ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности, относится к применению композиции традиционной китайской медицины и состава на ее основе в получении лекарственных препаратов для предупреждения и/или лечения пневмонии, вызванной новым видом коронавируса.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Что касается пневмонии, вызванной новым видом коронавируса, Международный комитет по таксономии вирусов назвал данный новый вид коронавируса коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2). В тот же день Всемирная организация здравоохранения (WHO) объявила, что официальным названием заболевания, вызываемым данным вирусом, которое быстро распространяется, является COVID-19 (коронавирусное заболевание 2019 года).
На основании результатов текущих эпидемиологических исследований клинические симптомы у пациентов с COVID-19 в основном представляют собой лихорадку, утомляемость и сухой кашель, при этом у небольшого числа пациентов имеются такие симптомы, как заложенность носа, насморк, боль в горле и диарея. Через 1 неделю у приблизительно половины пациентов развивается диспноэ и/или гипоксемия, и тяжелые случаи могут быстро прогрессировать до острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), септического шока и некорректируемого метаболического ацидоза, повышения вязкости крови и нарушения свертываемости крови. Лечение гипоксемии при COVID-19 имеет критическое значение, поскольку у пациентов, у которых диагностировано тяжелое течение заболевания, через одну неделю после начала заболевания развивается респираторный дистресс и/или гипоксемия и им требуется клиническая поддержка дыхания и кровообращения, интенсивное лечение осложнений, лечение сопутствующих заболеваний и предупреждение вторичных инфекций, основанное на симптоматическом лечении. По сравнению с пациентами с легким течением заболевания у пациентов с тяжелым течением заболевания имеются значительные интерстициальные изменения в обоих легких с многочисленными затемнениями по типу матового стекла, инфильтративными затемнениями и легочной консолидацией; при этом одновременно в организме усиливается Th1-ответ, повышается высвобождение провоспалительных факторов, и воспаление захватывает стенки альвеол и прилегающие пространства альвеол и постепенно вызывает утолщение альвеолярных перегородок и фиброз легких, сопровождающиеся нарушением функции легких и прогрессирующим диспноэ, и альвеолы не могут осуществлять процесс воздухообмена, при этом ослабление функции оксигенации дополнительно приводит к снижению содержания кислорода в крови, что приводит к гипоксемии, при этом у пациентов с тяжелым течением заболевания может быстро развиться острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), септический шок, некорректируемый метаболический ацидоз, нарушение свертываемости крови и полиорганная недостаточность. Кроме того, сообщалось, что устойчивое снижение индекса оксигенации может являться одним из ранних факторов, предупреждающих о тяжелых и критических случаях, и у пациентов с обострениями в течение более чем 12 часов индекс оксигенации составлял лишь 100-150 мм рт.ст. У таких пациентов с высокой вероятностью будет индуцироваться цитокиновый шторм (CSS) , обусловленный гипоксией, и CSS будет приводить к высвобождению больших количеств факторов воспаления в легких и содействовать воспалительному повреждению, такому как фиброз легких. Таким образом, во время лечения COVID-19 особенно важно сосредоточиться на изменениях индекса оксигенации, сатурации крови кислородом и других связанных индексах у пациентов для предупреждения и контроля в комбинации с улучшением состояния при развития гипоксемии и снижением вероятности перехода пациентов в пациентов тяжелого или даже критического типа.
В третьем - седьмом изданиях «Протокола диагностики и лечения пневмонии, вызванной новым видом коронавируса (пробная версия)», в частности, предлагаются принципы лечения с применением традиционной китайской медицины и протоколы лечения с доказанной эффективностью в соответствии с клиническими проявлениями у пациентов. Для лечения гипоксемии при пневмонии, вызванной новым видом коронавируса, в «Протоколе диагностики и лечения пневмонии, вызванной новым видом коронавируса (пробная версия 6)», опубликованном 18 февраля 2020 года, впервые упоминается «для пациентов с прогрессирующим ухудшением индекса оксигенации, быстрым прогрессированием при визуализации и сверхактивацией воспалительного ответа организма…».
Составная микрокапельная пилюля на основе Salvia (T89) представляет собой средство традиционной китайской медицины, разработанное компанией Tasly Ltd. для содействия кровообращения и устранения застоя крови, регуляции “ци” и облегчения боли. Ее применяют при чувстве стеснения в груди и стенокардии. Ее основными ингредиентами являются Salvia, Panax notoginseng и борнеол. Ее клинический эффект заключается в лечении острого инфаркта миокарда и острой ишемии миокарда.
T89 представляет собой лекарственный препарат, полученный из натуральных экстрактов. В настоящее время он заявлен для клинического исследования в FDA США под номером T89. Данный продукт применялся в Китае в течение более чем 25 лет и характеризуется хорошими показателями безопасности. Из-за инвазии вируса covid-19 пациенты с пневмонией, вызванной новым видом коронавируса, характеризуются повышенным уровнем ферментов миокарда с системными воспалительными ответами, и даже развивается полиорганная недостаточность и повреждение центральной нервной системы. Причинами этого являются системный тромбоз, нарушения микроциркуляции, шторм факторов воспаления, инвазия ROS и гипоксия после инвазии вируса. Данные заболевания приводят к повышенной смертности, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как заболевание сердечно-сосудистой системы, гипертензия и диабет. В настоящее время отсутствует рекомендуемое средство для лечения гипоксемии при COVID-19.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Для решения вышеуказанных технических задач в настоящем изобретении предусмотрено применение композиции традиционной китайской медицины в получении лекарственного препарата для лечения пневмонии, вызванной новым видом коронавируса, где композиция традиционной китайской медицины состоит из 50,0% - 99,9% по весу экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng и 0,1% - 50,0% по весу борнеола, где экстракт Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng содержит следующие компоненты, причем весовые соотношения каждого компонента составляют:
Danshensu (т.е. сальвиановая кислота A): сальвианоловая кислота T: протокатеховый альдегид: сальвианоловая кислота D: розмариновая кислота: сальвианоловая кислота B: сальвианоловая кислота A: нотогинзенозид R1: гинзенозид Rg1: гинзенозид Re: гинзенозид Rb1: гинзенозид Rd: дигидротаншинон I: таншинон I: криптотаншинон: таншинон IIA = (2-6):(0,5-2):(1-3):(0,2-1):(0,2-1):(0,5-2):(0,5-2):(0,2-1):(1-4):(0,1-0,5):(1-4):(0,1-1):(0,01-0,05):(0,05-0,1):(0,02-0,1):(0,1-0,5).
Что касается пациентов с пневмонией Covid-19, из-за инвазии вируса Covid-19 пациенты характеризуются повышенным уровнем сердечных ферментов, сопровождающимся системными воспалительными ответами, и даже развивается полиорганная недостаточность и повреждение центральной нервной системы. Причинами этого являются системный тромбоз, нарушения микроциркуляции, шторм факторов воспаления, инвазия ROS и гипоксия после инвазии вируса. Композиция традиционной китайской медицины по настоящему изобретению обеспечивает возможность эффективного облегчения симптомов у пациентов с пневмонией, вызванной новым видом коронавируса, улучшать состояние при нарушении микроциркуляции у пациентов, снижать образование легочного тромба и подавлять диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (DIC), таким образом, она снижает показатель смертности у пациентов с пневмонией, вызванной новым видом коронавируса, от средней до тяжелой степени.
Более того, композиция традиционной китайской медицины по настоящему изобретению обеспечивает возможность предупреждения или снижения образования тромба у пациентов с пневмонией, вызванной новым видом коронавируса, и снижать образование серозной жидкости, фибринозного экссудата и легочной гиалиновой мембраны в альвеолярном пространстве; снижать застой в альвеолярной перегородке, отек, снижать мононуклеарную и лимфоцитарную инфильтрацию и образование внутрисосудистого гиалинового тромба; а также обладает способностью подавлять агрегацию и адгезию тромбоцитов, таким образом, предупреждая образование системного тромбоза.
Более того, композиция традиционной китайской медицины по настоящему изобретению, за счет вазомоторной регуляции, обеспечивает возможность улучшения функции сосудов и улучшения микроциркуляторной перфузии крови, улучшения обмена кислорода и питательных веществ в сердце, легком и других органах, тем самым улучшая состояние при нарушении микроциркуляции у пациентов с пневмонией, вызванной новым видом коронавируса.
Более того, композиция традиционной китайской медицины по настоящему изобретению обеспечивает возможность подавления диссеминированного внутрисосудистое свертывание крови (DIC) у пациентов с пневмонией, вызванной новым видом коронавируса, и снижать показатель смертности.
Более того, в соответствии с симптомами в клинической классификации различают пневмонию легкой степени (слабо выраженные клинические симптомы, отсутствие проявлений пневмонии при визуализации); обыкновенную пневмонию (лихорадка, респираторные симптомы и наличие проявлений пневмонии при визуализации); пневмонию тяжелой степени (респираторный дистресс, RR ≥ 30 в мин; в состоянии покоя сатурация крови кислородом, измеренная с помощью пальцевого датчика сатурации ≤ 93%; артериальное парциальное давление кислорода (PaO2)/концентрация кислорода при вдохе (FiO2) ≤ 300 мм рт.ст.) и критическую пневмонию (наличие дыхательной недостаточности и необходимость искусственной вентиляции легких; наличие шока; комбинированная с недостаточностью других органов, требуется мониторинг и лечение в ICU). Композиция традиционной китайской медицины по настоящему изобретению обладает способностью лечить обыкновенную пневмонию, пневмонию средней и тяжелой степени.
Композиция традиционной китайской медицины по настоящему изобретению, где композиция традиционной китайской медицины состоит из 75,0% - 99,9% экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng и 0,1% - 25,0% борнеола в процентах по весу.
Композиция традиционной китайской медицины по настоящему изобретению состоит из 90,0% - 99,9% экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng и 0,1% - 10,0% борнеола в процентах по весу.
Композиция традиционной китайской медицины по настоящему изобретению, где экстракт Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng содержит следующие компоненты, и весовое соотношение каждого компонента составляет:
Danshensu: сальвианоловая кислота T: протокатеховый альдегид: сальвианоловая кислота D: розмариновая кислота: сальвианоловая кислота B: сальвианоловая кислота A: нотогинзенозид R1: гинзенозид Rg1: гинзенозид Re: гинзенозид Rb1: гинзенозид Rd: дигидротаншинон I: таншинон I: криптотаншинон: таншинон IIA= (3-4):(0,9-1,2):(1,4-2,0):(0,5-0,7):(0,5-0,9):(1-1,6):(0,7-1,2):(0,5-0,9):(1,8-2,8):(0,2-0,4):(1,7-2,2):(0,2-0,6):(0,03-0,04):(0,07-0,08):(0,05-0,06):(0,26-0,28).
Дополнительная предпочтительная композиция традиционной китайской медицины, где указанный экстракт Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng содержит следующие компоненты, и весовое соотношение каждого компонента составляет:
Danshensu: сальвианоловая кислота T: протокатеховый альдегид: сальвианоловая кислота D: розмариновая кислота: сальвианоловая кислота B: сальвианоловая кислота A; нотогинзенозид R1: гинзенозид Rg1: гинзенозид Re: гинзенозид Rb1: гинзенозид Rd: дигидротаншинон I: таншинон I: криптотаншинон: таншинон IIA= 3,6: 1,1: 1,7: 0,6: 0,7: 1,3: 0,9: 0,7: 2,4: 0,3: 1,8: 0,4: 0,03: 0,07: 0,06: 0,27.
В композиции традиционной китайской медицины по настоящему изобретению экстракт Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng получают из сырьевых материалов в соответствии со следующими частями по весу: 75-90 частей Salvia miltiorrhiza и 10-25 частей Panax notoginseng.
В композиции традиционной китайской медицины по настоящему изобретению экстракт Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng получают из сырьевых материалов в следующих частях по весу: 82-84 частей Salvia miltiorrhiza и 16-17 частей Panax notoginseng.
Композиция традиционной китайской медицины по настоящему изобретению может быть изготовлена в виде различных составов, таких как составы для инъекций, таблетки, капсулы, капельные пилюли/микрокапельные пилюли и микрокапельные капсулы и т.д., предпочтительно микрокапельные пилюли. Термин «микрокапельная пилюля» относится к капельной пилюле с меньшим объемом по сравнению с существующей капельной пилюлей. В частности, он относится к капельной пилюле с размером частицы, составляющим от 0,2 мм до 4 мм, в частности, капельной пилюле с размером частицы, составляющим от 0,2 мм до 2 мм, предпочтительно с размером частицы, составляющим от 1 мм до 2 мм.
Микрокапельную пилюлю по настоящему изобретению получают из композиции традиционной китайской медицины и матрицы капельной пилюли в весовом соотношении, составляющем 1:5-5:1.
Способ получения микрокапельной пилюли по настоящему изобретению, причем способ включает следующие стадии:
(1) стадию гомогенизации материала: сырьевые материалы и матрицу капельной пилюли помещают в бак для гомогенизации и равномерно перемешивают при 1000-5000 об/мин в течение 1-200 мин, затем сырьевые материалы гомогенизируют при 3000-10000 об/мин в течение 1-100 мин; при этом в ходе процесса гомогенизации температуру поддерживают при 60-100°C, с получением расплавленного раствора лекарственного средства, и при этом весовое соотношение сырьевого материала и матрицы капельной пилюли составляет от 1:5 до 5:1;
(2) стадию капельного выливания: вышеуказанный расплавленный раствор лекарственного средства переносят в капельницу при следующих условиях: температура капельницы составляет 70-300°C, частота вибрации капельного выливания составляет 2-2000 Гц, давление капельного выливания составляет 0,5-4,0 бар, а ускорение составляет 1-20 g, при этом микрокапельные пилюли получают при вибрации капельницы, а скорость капельного выливания соответствует скорости гомогенизации материала на стадии (1);
(3) стадию конденсации: капли быстро охлаждают в охлаждающем газе и отверждают с получением твердых капельных пилюль с размером частиц, составляющим от 0,2 мм до 4,0 мм, при этом температура охлаждающего газа составляет ниже 0°C.
На вышеуказанной стадии (1) матрица капельной пилюли предусматривает одну или несколько комбинаций PEG, сорбита, ксилита, лактита, мальтозы, крахмала, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, гидроксипропилметилцеллюлозы, аравийской камеди, альгиновой кислоты, декстрина, циклодекстрина, агара, лактозы; при этом предпочтительная матрица капельной пилюли представляет собой твердый PEG, такой как PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-5000, PEG-6000, PEG-7000 и PEG-8000, более предпочтительно одну или несколько комбинаций PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-6000 и PEG-8000, наиболее предпочтительно PEG-6000, PEG-4000 или комбинацию PEG-4000 и PEG-6000.
Дополнительный предпочтительный способ получения, причем способ включает следующие стадии:
(1) стадию гомогенизации материала: сырьевой материал и матрицу капельной пилюли помещают в бак для гомогенизации и равномерно перемешивают при 1000-5000 об/мин, а затем материал гомогенизируют при 3000-10000 об/мин в течение 20-80 мин; при этом в ходе процесса гомогенизации температуру поддерживают при 80-100°C, с получением расплавленного раствора лекарственного средства, и при этом весовое соотношение сырьевых материалов и матрицы капельной пилюли составляет от 1:3 до 3:1;
(2) стадию капельного выливания: вышеуказанный расплавленный раствор лекарственного средства переносят в капельницу при следующих условиях: температура капельницы составляет 70-200°C, частота вибрации капельного выливания составляет 20-300 Гц, давление капельного выливания составляет 0,5-4,0 бар, а ускорение составляет 1-15 g, при этом микрокапельные пилюли получают при вибрации капельницы, а скорость капельного выливания соответствует скорости гомогенизации материала на стадии (1);
(3) стадию конденсации: капли быстро охлаждают в охлаждающем воздухе и отверждают с получением твердых капельных пилюль с размером частиц, составляющим от 0,2 мм до 4,0 мм, и при этом температура охлаждающего воздуха составляет ниже 0°C.
На вышеуказанной стадии (1) весовое соотношение сырьевого материала и матрицы капельной пилюли составляет от 1:3 до 3:1, их равномерно перемешивают при 3000-5000 об/мин в течение 10-60 мин, а затем гомогенизируют при 4000-9000 об/мин в течение 5-30 мин, в ходе процесса гомогенизации поддерживают температуру при 70-90°C; при этом предпочтительно весовое соотношение сырьевых материалов и матрицы капельной пилюли составляет 1:(1-3), их равномерно смешивают при 3000-4000 об/мин в течение 10-30 мин, а затем материалы гомогенизируют при 4000-6000 об/мин в течение 6-30 мин, при этом в ходе процесса гомогенизации поддерживают температуру при 75-85°C.
На вышеуказанной стадии (2) температура капельницы составляет 70-100°C, предпочтительно 75-85°C; частота вибрации капельного выливания составляет 50-300 Гц, предпочтительно 100-200 Гц, более предпочтительно 90-200 Гц, более предпочтительно 130-140 Гц, наиболее предпочтительно 137 Гц; ускорение составляет 3,5-4,5 g, предпочтительно 4,0 g; давление капельного выливания составляет 1,0-3,0 бар, предпочтительно 1,8 бар; скорость капельного выливания составляет 10-40 кг/ч, предпочтительно 12-30 кг/ч, более предпочтительно 15-25 кг/ч.
На вышеуказанной стадии (3) газ представляет собой воздух, азот и инертный газ; охлаждающая температура составляет от 0 до-150°C, предпочтительно от -60 до -140°C, более предпочтительно от -80 до -120°C; диаметр капельной пилюли составляет от 1,0 мм до 2,0 мм.
Способ получения по настоящему изобретению также включает стадию сушки в качестве стадии (4), где пилюли сушат с помощью оборудования для сушки в псевдоожиженном слое при -20-100°C, предпочтительно -20-90°C, в течение 1-4 часов с получением простых пеллет.
Более предпочтительно на стадии (4) внедряют способ сушки с градиентным нагреванием: образование псевдоожиженного состояния при -20-30°C, сушка при 15-35°C в течение 10-120 мин, сушка при 35-55°C в течение 10-60 мин и сушка при 55-100°C в течение 0-60 мин; при этом предпочтительно способ сушки с градиентным нагреванием осуществляют следующим образом: образование псевдоожиженного состояния при 0-20°C, сушка при 25°C в течение 60 мин, сушка при 45°C в течение 30 мин и сушка при 55°C в течение 0-30 мин.
Способ получения по настоящему изобретению также включает стадию нанесения покрытия в качестве стадии (5), где на простые пеллеты, полученные на стадии (4), в псевдоожиженном состоянии наносят покрытие при температуре 30-65°C; при этом концентрация жидкости для нанесения покрытия составляет 5-25 вес. %, предпочтительно 18-20 вес. %, где материал для нанесения покрытия выбран из шеллака, ацетатфталата целлюлозы, метилакрилата, метилметакрилата или Opadry; при этом весовое соотношение материала для нанесения покрытия и простых пеллет составляет от 1:50 до 1:10, предпочтительно от 1:50 до 1:25.
Перед стадией (1) способ получения по настоящему изобретению может дополнительно включать стадию предварительного смешивания материала после добавления воды к лекарственному экстракту или порошку, перемешивание при 30-80°C в течение более 10 мин с получением премикса лекарственного средства.
С целью лучшего доказательства положительных эффектов настоящего изобретения для иллюстрации используются следующие примеры.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрена композиция традиционной китайской медицины. Композиция традиционной китайской медицины состоит из 50,0% - 99,9% экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng и 0,1% - 50,0% борнеола в пересчете на проценты по весу, где экстракт Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng содержит (в частях по весу):
Danshensu: сальвианоловая кислота T: протокатеховый альдегид: сальвианоловая кислота D: розмариновая кислота: сальвианоловая кислота B: сальвианоловая кислота A: нотогинзенозид R1: гинзенозид Rg1: гинзенозид Re: гинзенозид Rb1: гинзенозид Rd: дигидротаншинон I: таншинон I: криптотаншинон: таншинон IIA = (2-6):(0,5-2):(1-3):(0,2-1):(0,2-1):(0,5-2):(0,5-2):(0,2-1):(1-4):(0,1-0,5):(1-4):(0,1-1):(0,01-0,05):(0,05-0,1):(0,02-0,1):(0,1-0,5).
Предпочтительная композиция традиционной китайской медицины по настоящему изобретению состоит из 75,0% - 99,9% экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng и 0,1% - 25,0% борнеола в процентах по весу.
Более предпочтительная композиция традиционной китайской медицины по настоящему изобретению состоит из 90,0% - 99,9% экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng и 0,1% - 10,0% борнеола в процентах по весу.
В вышеупомянутой композиции традиционной китайской медицины экстракт Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng предпочтительно содержит (в частях по весу):
Danshensu: сальвианоловая кислота T: протокатеховый альдегид: сальвианоловая кислота D: розмариновая кислота: сальвианоловая кислота B: сальвианоловая кислота A: нотогинзенозид R1: гинзенозид Rg1: гинзенозид Re: гинзенозид Rb1: гинзенозид Rd: дигидротаншинон I: таншинон I: криптотаншинон: таншинон IIA=(3-4):(0,9-1,2):(1,4-2,0):(0,5-0,7):(0,5-0,9):(1-1,6):(0,7-1,2):(0,5-0,9):(1,8-2,8):(0,2-0,4):(1,7-2,2):(0,2-0,6):(0,03-0,04):(0,07-0,08):(0,05-0,06):(0,26-0,28).
В вышеупомянутой композиции традиционной китайской медицины экстракт Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng более предпочтительно содержит (в частях по весу):
Danshensu: сальвианоловая кислота T: протокатеховый альдегид: сальвианоловая кислота D: розмариновая кислота: сальвианоловая кислота B: сальвианоловая кислота A: нотогинзенозид R1: гинзенозид Rg1: гинзенозид Re: гинзенозид Rb1: гинзенозид Rd: дигидротаншинон I: таншинон I: криптотаншинон: таншинон IIA = 3,6: 1,1: 1,7: 0,6: 0,7: 1,3: 0,9: 0,7: 2,4: 0,3: 1,8: 0,4: 0,03: 0,07: 0,06: 0,27.
Вышеупомянутую композицию традиционной китайской медицины можно получать путем экстрагирования и переработки Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng с получением экстракта и последующего добавления борнеола для смешивания.
Композицию традиционной китайской медицины по настоящему изобретению предпочтительно получают следующим способом:
(1) сырьевые материалы Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng заваривают с водой в щелочных условиях, отвар фильтруют, фильтрат концентрируют и осаждают спиртом, надосадочную жидкость отфильтровывают и этанол извлекают с получением экстракта (или экстракт дополнительно высушивают), т. е. экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng;
(2) в экстракт Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng добавляют борнеол и их равномерно перемешивают,
где Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng можно кипятить в воде при одинаковых щелочных условиях соответственно или кипятить в воде при одинаковых щелочных условиях совместно.
Предпочтительно экстракт Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng можно получать следующим способом:
стадия (1): Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng кипятят 1-3 раза в водном растворе в щелочных условиях, каждый раз в течение 1-3 часов, фильтруют с получением фильтрата 1;
стадия (2): в гущу отвара для заваривания 1-3 раза добавляют воду, каждый раз в течение 1-3 часов, фильтруют с получением фильтрата II;
стадия (3): фильтрат I и фильтрат II объединяют и концентрируют, концентрированный раствор осаждают спиртом и оставляют отстояться, надосадочную жидкость отфильтровывают и этанол извлекают с получением концентрированного экстракта, или высушивают экстракт с получением экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng.
Где щелочной водный раствор на стадии (1) предусматривает без ограничения один или несколько водных растворов бикарбоната натрия, карбоната натрия, гидрофосфата натрия, дигидрофосфата натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида магния со значением pH, составляющим 7,5-9,0, при этом добавленное количество щелочи в вышеупомянутом щелочном водном растворе составляет 1-4,5 вес. % от такового для сырьевых материалов, предпочтительно 2,25-3 вес. %, для обеспечения полной экстракции натриевой соли Danshensu и сальвианоловой кислоты T.
На стадии (3) предпочтительно добавляют 50% - 100% этанола, предпочтительно 95% этанола и проводят осаждение спиртом, и предпочтительно осуществляют осаждение спиртом до концентрации этанола, составляющей от 60% до 75%.
Более предпочтительно экстракт Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng по настоящему изобретению получают следующим способом:
стадия (1): сырьевые материалы Salvia miltiorrhiza нарезают на кусочки длиной менее 5 см, предпочтительно 1-2 см, сырьевые материалы Panax notoginseng измельчают с получением гранул размером 1 см и отвешивают 2,25-3% по весу бикарбоната натрия в пересчете на суммарный вес сырьевых материалов; взвешенные сырьевые материалы Salvia miltiorrhiza, Panax notoginseng и бикарбонат натрия помещают в бак для экстракции, в каждый бак добавляют 5-кратное количество технологической воды, нагревают до кипения и продолжают кипятить в течение 2 ч ± 20 мин, и фильтруют смесь;
стадия (2): гущу отвара экстрагируют во второй раз, добавляют 4-кратное количество воды, нагревают до кипения и продолжают кипятить в течение 1 ч ± 15 мин, фильтруют смесь и отбрасывают гущу отвара;
стадия (3): раствор экстракта концентрируют при пониженном давлении до относительной плотности, составляющей 1,16-1,20 (80 ± 5°C), или содержания сахара, соответствующего 48% - 52%, с получением концентрированного раствора, и концентрированный раствор подают в бак для осаждения спиртом, добавляют соответствующее количество этанола для доведения содержания спирта до 65% - 70% и оставляют отстаиваться в течение 12-24 часов до состояния полного осаждения, отделяют надосадочную жидкость и отбрасывают осадок, и надосадочную жидкость концентрируют с получением экстракта или высушивают экстракт с получением экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng.
Где 5-кратное количество на стадии (1) относится к 5-кратному количеству от суммарного веса сырьевых материалов, аналогичным образом, 4-кратное количество на стадии (2) относится к 4-кратному количеству от суммарного веса гущи отвара.
Композицию традиционной китайской медицины по настоящему изобретению получают из следующих сырьевых материалов по весу: 75-90 частей Salvia miltiorrhiza, 10-25 частей Panax notoginseng и 0,1-4 частей борнеола.
Предпочтительную композицию традиционной китайской медицины получают из следующих сырьевых материалов по весу: 80-86 частей Salvia miltiorrhiza, 15-18 частей Panax notoginseng и 0,2-2 частей борнеола.
Наиболее предпочтительную композицию традиционной китайской медицины получают из следующих сырьевых материалов по весу: 82-84 частей Salvia miltiorrhiza, 16-17 частей Panax notoginseng и 0,4-1,2 частей борнеола.
Композиция традиционной китайской медицины по настоящему изобретению может представлять собой либо экстракт, либо порошок.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен фармацевтический состав на основе композиции традиционной китайской медицины, и фармацевтический состав содержит композицию традиционной китайской медицины по настоящему изобретению и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. В составе на ее основе на композицию традиционной китайской медицины по настоящему изобретению может приходиться 0,1% - 99,9% по весу, при этом остаток представляет собой фармацевтически приемлемые носители.
Фармацевтический состав по настоящему изобретению находится в форме фармацевтического состава c однократной дозой, и однократная доза относится к единице состава, такой как таблетка в случае таблеток, капсула в случае капсул, бутылка в случае жидкостей для перорального применения, саше в случае гранул и т.д., и он может быть получена любым способом, известным в области фармацевтики. Все способы включают стадию объединения композиции традиционной китайской медицины по настоящему изобретению с носителем, который состоит из одного или нескольких вспомогательных компонентов. В целом, процесс получения состава является следующим: композицию традиционной китайской медицины по настоящему изобретению равномерно и прочно объединяют с жидким носителем, или мелко измельченным твердым носителем, или их комбинацией, и затем при необходимости продукту придают форму требуемого состава. Композицию традиционной китайской медицины по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель обычно можно применять для получения фармацевтического состава по настоящему изобретению с использованием стандартных фармацевтических методик, включая смешивание, гранулирование и прессование. Специалистам в данной области хорошо известно, что формы и характеристики фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя зависят от количества активного ингредиента, с которым их смешивают, пути введения и других известных аспектов.
Формой фармацевтического состава может быть любая фармацевтически приемлемая стандартная лекарственная форма, включая таблетки, покрытые сахарной оболочкой таблетки, покрытые пленочной оболочкой таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой таблетки, капсулы, твердые желатиновые капсулы, мягкие желатиновые капсулы, жидкости для перорального применения, буккальные препараты, гранулы, электуарии, пилюли, порошки, мази, пеллеты, суспензии, быстрорастворимый порошок, растворы, составы для инъекций, суппозитории, эмульсии, мягкие мази, пластыри, кремы, спреи, капли, патчи. Состав по настоящему изобретению предпочтительно находится в стандартной лекарственной форме для перорального применения, такой как капсулы, таблетки, жидкости для перорального применения, гранулы, пилюли, порошки, пеллеты, мази и т.д.
Состав для перорального введения может содержать часто используемые вспомогательные вещества, такие как связующие, наполнители, разбавители, средства для таблетирования, смазывающие вещества, средства для улучшения распадаемости, красители, ароматизаторы и смачивающие средства, при необходимости таблетки могут быть покрыты оболочкой.
Подходящие наполнители включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие аналогичные наполнители. Подходящие средства для улучшения распадаемости включают крахмал, поливинилпирролидон и производные крахмала, такие как крахмалгликолят натрия. Подходящие смазывающие средства включают, например, стеарат магния. Подходящие фармацевтически приемлемые смачивающие средства включают додецилсульфат натрия.
Твердые композиции для перорального применения можно получать с помощью традиционных способов, таких как смешивание, заполнение, таблетирование и т.д. Повторное смешивание позволяет активному веществу распределяться по всем тем композициям, где применяются большие количества наполнителей.
Составы для перорального применения могут находиться в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или настоев, или, в качестве альтернативы, могут представлять собой сухой продукт, который может быть смешан с водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие составы могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие средства, например, сорбит, сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные пищевые жиры; эмульгаторы, такие как лецитин, дегилратированный сорбитмоноолеат или аравийская камедь; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), такие как миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, жирные сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоль или этанол; консерванты, такие как метилпарабен, или пропилпарабен, или сорбиновая кислота; при необходимости они могут содержать традиционные ароматизаторы или красители.
В случае инъекционных препаратов, полученная жидкая стандартная лекарственная форма содержит активное вещество по настоящему изобретению и стерильный носитель. В зависимости от носителя и концентрации соединение может быть суспендированным или растворенным. Растворы обычно получают путем растворения активного вещества в носителе, их подвергают стерилизующей фильтрации перед заполнением подходящего флакона или ампулы и герметично закрывают. Также в таком носителе могут быть растворены вспомогательные вещества, такие как местные анестетики, консерванты и буферные средства. Для улучшения стабильности композиция может быть заморожена после заполнения флакона, при этом воду удаляют в условиях вакуума.
Подходящий фармацевтически приемлемый носитель может быть выборочным образом добавлен в ходе получения лекарственного препарата, и фармацевтически приемлемый носитель выбран из маннита; сорбита; метабисульфита натрия; бисульфита натрия; тиосульфата натрия; гидрохлорида цистеина; тиогликолевой кислоты; метионина; витамина C; динатриевой соли EDTA; кальций-натриевой соли EDTA; карбоната, ацетата, фосфата моновалентных щелочных металлов или их водных растворов; хлористоводородной кислоты; уксусной кислоты; серной кислоты; фосфорной кислоты; аминокислоты; хлорида натрия; хлорида калия; лактата натрия; ксилита; мальтозы; глюкозы; фруктозы; декстрана; глицина; крахмала; сахарозы; лактозы; маннита; производные кремнийорганических соединений; целлюлозы и ее производных; альгината; желатина; поливинилпирролидона; глицерина; Tween 80; агара; карбоната кальция; бикарбоната кальция; поверхностно-активного вещества; полиэтиленгликоля; циклодекстрина; β-циклодекстрина; фосфолипидных материалов; каолина; талька; стеарата кальция; стеарата магния и т.д.
В настоящем изобретении композицию традиционной китайской медицины предпочтительно получают в виде состава, представляющего собой капельную пилюлю, и более предпочтительно в виде состава, представляющего собой микрокапельную пилюлю.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена составная микрокапельная пилюлю на основе Salvia miltiorrhiza, и составная микрокапельная пилюля на основе Salvia miltiorrhiza изготовлена из композиции традиционной китайской медицины и матрицы капельной пилюли при весовом соотношением, составляющим от 1:5 до 5:1. Предпочтительно составную микрокапельную пилюлю на основе Salvia miltiorrhiza по настоящему изобретению изготавливают из композиции традиционной китайской медицины и матрицы капельной пилюли с весовым соотношением, составляющим от 1:3 до 3:1; более предпочтительно составленную микрокапельную пилюлю на основе Salvia miltiorrhiza изготавливают из композиции традиционной китайской медицины и матрицы капельной пилюли при весовом соотношением, составляющим 1:(1-3).
Способ получения составной микрокапельной пилюли на основе Salvia miltiorrhiza по настоящему изобретению включает следующие стадии:
(1) стадию гомогенизации материала: сырьевые материалы и матрицу капельной пилюли помещают в бак для гомогенизации и равномерно перемешивают при 1000-5000 об/мин в течение 1-200 мин, затем сырьевые материалы гомогенизируют при 3000-10000 об/мин в течение 1-100 мин; при этом в ходе процесса гомогенизации температуру поддерживают при 60-100°C, с получением расплавленного раствора лекарственного средства, и при этом весовое соотношение сырьевого материала и матрицы капельной пилюли составляет от 1:5 до 5:1;
(2) стадию капельного выливания: вышеуказанный расплавленный раствор лекарственного средства переносят в капельницу при следующих условиях: температура капельницы составляет 70-300°C, частота вибрации капельного выливания составляет 2-2000 Гц, давление капельного выливания составляет 0,5 4,0 бар, а ускорение составляет 1-20 g, при этом микрокапельные пилюли получают при вибрации капельницы, а скорость капельного выливания соответствует скорости гомогенизации материала на стадии (1);
(3) стадию конденсации: капли быстро охлаждают в охлаждающем газе и отверждают с получением твердых капельных пилюль с размером частиц, составляющим от 0,2 мм до 4,0 мм, при этом температура охлаждающего газа составляет ниже 0°C.
Предпочтительно способ получения составной микрокапельной пилюли на основе Salvia miltiorrhiza по настоящему изобретению включает следующие стадии:
(1) стадию гомогенизации материала: сырьевые материалы и матрицу капельной пилюли помещают в бак для гомогенизации и равномерно перемешивают при 1000-5000 об/мин в течение 1-200 мин, затем сырьевые материалы гомогенизируют при 3000-10000 об/мин в течение 1-100 мин; при этом в ходе процесса гомогенизации температуру поддерживают при 80-100°C, с получением расплавленного раствора лекарственного средства, и при этом весовое соотношение сырьевого материала и матрицы капельной пилюли составляет от 1:3 до 3:1;
(2) стадию капельного выливания: вышеуказанный расплавленный раствор лекарственного средства переносят в капельницу при следующих условиях: температура капельницы составляет 70-200°C, частота вибрации капельного выливания составляет 2-300 Гц, давление капельного выливания составляет 0,5-4,0 бар, а ускорение составляет 1-15 g, при этом микрокапельные пилюли получают при вибрации капельницы, а скорость капельного выливания соответствует скорости гомогенизации материала на стадии (1);
(3) стадию конденсации: капли быстро охлаждают в охлаждающем газе и отверждают с получением твердых капельных пилюль с размером частиц, составляющим от 0,2 мм до 4,0 мм, при этом температура охлаждающего газа составляет ниже 0°C.
Где на вышеуказанной стадии (1) матрица капельной пилюли предусматривает одну или несколько комбинаций PEG, сорбита, ксилита, лактита, мальтозы, крахмала, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, гидроксипропилметилцеллюлозы, аравийской камеди, альгиновой кислоты, декстрина, циклодекстрина, агара, лактозы; при этом предпочтительная матрица капельной пилюли представляет собой твердый PEG, такой как PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-5000, PEG-6000, PEG-7000 и PEG-8000, более предпочтительно одну или несколько комбинаций PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-6000 и PEG-8000, наиболее предпочтительно PEG-6000, PEG-4000 или комбинацию PEG-4000 и PEG-6000. Гомогенизация на стадии (1) способна улучшать однородность содержимого от предыдущего значения RSD = от 10% до 7%.
Предпочтительно на вышеупомянутой стадии (1) весовое соотношение сырьевых материалов и матрицы капельной пилюли составляет от 1:3 до 3:1, и их гомогенизируют при 3000-5000 об/мин в течение 10-60 мин, затем сырьевые материалы гомогенизируют при 4000-9000 об/мин в течение 5-30 мин. В процессе гомогенизации температуру поддерживают при 70-90°C; наиболее предпочтительно весовое соотношение сырьевых материалов и матрицы капельной пилюли составляет 1:(1-3), и их гомогенизируют при 3000-4000 об/мин в течение 10-30 мин, затем сырьевые материалы гомогенизируют при 4000-6000 об/мин в течение 6-30 мин. В процессе гомогенизации температуру поддерживают при 75-85°C.
Где предпочтительно на вышеупомянутой стадии (2) температура капельницы составляет 70-100°C, предпочтительно 75-85°C; частота вибрации капельного выливания составляет 50-300 Гц, предпочтительно 100-200 Гц, более предпочтительно 90-200 Гц, более предпочтительно 130-140 Гц, наиболее предпочтительно 137 Гц; ускорение составляет 3,5-4,5 g, предпочтительно 4,0 g; давление капельного выливания составляет 1,0-3,0 бар, предпочтительно 1,8 бар; скорость капельного выливания составляет 10-40 кг/ч, предпочтительно 12-30 кг/ч, более предпочтительно 15-25 кг/ч.
На вышеупомянутой стадии (3) охлаждение газом относится к использованию криогенной охлаждаемой ловушки для быстрого охлаждения падающих капель с их отверждением. Температурный диапазон охлаждающего газа составляет 0°C или ниже, предпочтительно от 0 до -150°C, предпочтительно от -60°C до -140°C, более предпочтительно от -80°C до -120°C, и предпочтительно охлаждающий газ представляет собой воздух, азот или инертный газ. Размер частиц полученной микрокапельной пилюли составляет предпочтительно от 1,0 мм до 2,0 мм.
Более того, способ получения микрокапельной пилюли по настоящему изобретению также включает стадию сушки в качестве стадии (4), на которой пилюли сушат с помощью оборудования для сушки в псевдоожиженном слое при -20-100°C, предпочтительно -20-90°C, в течение 1-4 часов с получением простых пеллет. В частности, капельные пилюли с низкой температурой после завершения капельного выливания на стадии (3) сушат в псевдоожиженном слое при температуре 40-150°C, предпочтительно 40-60°C, при времени сушки, составляющем 1-4 часа, предпочтительно 1-3 часа и наиболее предпочтительно 2 ч, с получением простых пеллет.
На вышеупомянутой стадии (4) предпочтительно применяют способ сушки с градиентным нагреванием: образование псевдоожиженного состояния при -20-30°C, сушка при 15-35°C в течение 10-120 мин, сушка при 35-55°C в течение 10-60 мин и сушка при 55-100°C в течение 0-60 мин; при этом предпочтительно способ сушки с градиентным нагреванием проводят следующим образом: образование псевдоожиженного состояния при 0-20°C, сушка при 25°C в течение 60 мин, сушка при 45°C в течение 30 мин и сушка при 55°C в течение 0-30 мин. Данная стадия поддерживает капельные пилюли в псевдоожиженном состоянии, решает проблему прилипания капельных пилюль и также улучшает эффективность с обеспечением производительности, составляющей 30 кг/ч.
Способ получения по настоящему изобретению также включает стадию нанесения покрытия в качестве стадии (5), где на простые пеллеты, полученные на стадии (4), в псевдоожиженном состоянии наносят покрытие при температуре 30-65°C; при этом концентрация жидкости для нанесения покрытия составляет 5-25 вес. %, предпочтительно 18-20 вес. %, где материал для покрытия выбран из шеллака, ацетатфталата целлюлозы, метилакрилата, метилметакрилата или Opadry; при этом весовое соотношение материала для нанесения покрытия и простых пеллет составляет от 1:50 до 1:10, предпочтительно от 1:50 до 1:25.
Для лучшей реализации способа получения микрокапельной пилюли по настоящему изобретению предпочтительно перед стадией (1) способ получения по настоящему изобретению может дополнительно включать стадию предварительного смешивания материала после добавления воды к лекарственному экстракту или порошку, перемешивание при 30-80°C в течение более 10 мин с получением премикса лекарственного средства и поддержанием равномерной влажности. Данная стадия может компенсировать недостатки подачи сухого порошка.
Капельные пилюли, полученные с помощью способа по настоящему изобретению, могут быть непосредственно упакованы и также могут быть упакованы в капсульные оболочки с получением капсул. После изготовления капсульных составов может добавляться стадия последовательного взвешивания капсул, и заполненные капсулы взвешивают последовательно при высокой скорости перед упаковкой для удаления любых возможных капсул, не отвечающих требованиям.
ПРИМЕРЫ
Способ по настоящему изобретению дополнительно подробно описан ниже с помощью вариантов осуществления. Варианты осуществления используются только для иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
Способ выявления каждого компонента экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng
В следующих вариантах осуществления содержание каждого компонента каждой композиции традиционной китайской медицины: Danshensu, сальвианоловой кислоты T, протокатехового альдегида, сальвианоловой кислоты D, розмариновой кислоты, сальвианоловой кислоты B, сальвианоловой кислоты A, дигидротаншинона I, таншинона I, криптотаншинона, таншинона IIA, нотогинзенозида R1, гинзенозида Rg1, гинзенозида Re, гинзенозида Rb1, гинзенозида Rd, определяли в соответствии со следующим способом.
Выявление компонентов, представляющих собой фенольные кислоты и таншиноны
Приготовление растворов эталонных веществ и образца
Растворы эталонных веществ: определенное количество эталонных веществ, представляющих собой Danshensu, сальвианоловую кислоту T, протокатеховый альдегид, сальвианоловую кислоту D, розмариновую кислоту, сальвианоловую кислоту B, сальвианоловую кислоту A, дигидротаншинон I, таншинон I, криптотаншинон и таншинон IIA, точно отвешивали в мерную колбу объемом 10 мл соответственно, и растворяли в метаноле, и разбавляли до определенной градуировочной отметки, и растворяли и встряхивали при необходимости с получением растворов со следующими концентрациями: 0,0315 мг/мл Danshensu, 0,04596 мг/мл сальвианоловой кислоты T, 0,07556 мг/мл протокатехового альдегида, 0,04385 мг/мл сальвианоловой кислоты D, 0,04263 мг/мл розмариновой кислоты, 0,04248 мг/мл сальвианоловой кислоты B, 0,1118 мг/мл сальвианоловой кислоты A, 0,02098 мг/мл дигидротаншинона I, 0,02085 мг/мл таншинона I, 0,02442 мг/мл криптотаншинона, 0,01992 мг/мл таншинона IIA, затем фильтровали через мембрану с размером пор 0,22 мкм с получением эталонных растворов.
Раствор образца: образец экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng массой 0,1 г точно отвешивали в мерную колбу объемом 10 мл, и растворяли в чистой воде, и разбавляли до определенной градуировочной отметки, затем фильтровали через мембрану с размером пор 0,22 мкм с получением раствора образца.
Способ выявления: точно отбирали по 10 мкл каждого из растворов эталонных вещества и раствора образца соответственно и вводили в ультравысокоэффективный жидкостный хроматограф для проведения выявления.
Хроматографическая колонка: Agilent Zorbax SB C18 (4,6 × 250 мм, 5 мкм)
Скорость потока: 0,5 мл/мин
Температура колонки: 30°C
Длина волны выявления: 281 нм, и условия элюирования приведены в таблице 1:
Таблица 1
Выявление компонента, представляющего собой сапонины
Приготовление раствора эталонного вещества: соответствующее количество эталонного вещества нотогинзенозида R1, эталонного вещества гинзенозида Rg1, эталонного вещества гинзенозида Rb1, эталонного вещества гинзенозида Re, эталонного вещества гинзенозида Rd точно отвешивали и получали растворы, содержащие 0,5 мг, 2,0 мг, 1,0 мг, 0,5 мг, 0,5 мг, 0,5 мг и 1,0 мг на 1 мл соответственно, путем добавления метанола.
Приготовление раствора образца: 0,1 г исследуемого образца точно отвешивали, и растворяли в 10 мл 4% раствора аммиака, и пропускали через колонку с макропористой адсорбционной смолой типа D101 (внутренний диаметр составляет 0,7 см, высота колонки составляет 5 см), и отмывали с помощью 30 мл воды, затем элюировали с помощью 30 мл 30% метанола и элюировали с помощью 10 мл метанола. Метанольный раствор собирали в мерную колбу объемом 10 мл и равномерно встряхивали.
Тестирование условий хроматографии и пригодности системы: в качестве наполнителя применяли силикагель, связанный с октадецилсиланом; ацетонитрил применяли в качестве подвижной фазы A, воду применяли в качестве подвижной фазы B, градиентное элюирование проводили в соответствии с таблицей 2 ниже; скорость потока составляла 1,0 мл в минуту; длина волны выявления составляла 203 нм; температура колонки составляла 30°C; время регистрации составляло 75 мин.
Таблица 2. Справочная таблица для подвижной фазы при градиентном элюировании
Выявление: определение: по 10 мкл каждого из контрольного раствора и раствора образца точно отмеряли и вводили в жидкостный хроматограф.
Получение композиции традиционной китайской медицины по настоящему изобретению
Пример 1
820 г сырьевого материала Salvia miltiorrhiza нарезали на кусочки длиной менее 5 см, предпочтительно 1-2 см, 160 г сырьевого материала Panax notoginseng измельчали с получением гранул размером 1 см, и отвешивали бикарбонат натрия в количестве, составляющем 2,25% от суммарного веса сырьевых материалов. Взвешенные сырьевые материалы Salvia miltiorrhiza, Panax notoginseng и бикарбонат натрия помещали в бак для экстракции, в каждый бак добавляли 5-кратное количество технологической воды, нагревали до кипения и продолжали кипятить в течение приблизительно 2 ч, и смесь фильтровали, гущу отвара экстрагировали во второй раз путем добавления 5-кратного количества воды и нагревали до кипения, и продолжали кипятить в течение 1 ч, смесь фильтровали и гущу отвара отбрасывали; экстракт концентрировали при пониженном давлении до относительной плотности, составляющей 1,16-1,20 (80 ± 5°C), или содержания сахара, соответствующего 48-52%, с получением концентрированного раствора; концентрированный раствор вводили в бак для осаждения спиртом и доводили содержание спирта до 65-70% путем добавления надлежащего количества этанола, смесь оставляли отстояться в течение 12 часов до состояния полного осаждения, надосадочную жидкость отделяли путем отбрасывания осадка; надосадочную жидкость концентрировали с получением экстракта, который высушивали с получением экстракта Salvia miltiorrhiza.
Экстракт Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng измеряли с помощью вышеупомянутого способа выявления, где экстракт Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng содержит 36 мг/г Danshensu, 11 мг/г сальвианоловой кислоты T, 17 мг/г протокатехового альдегида, 6 мг/г сальвианоловой кислоты D, 7 мг/г розмариновой кислоты, 13 мг/г сальвианоловой кислоты B, 9 мг/г сальвианоловой кислоты A, 17 мг/г нотогинзенозида R, 24 мг/г гинзенозида Rg1, 3 мг/г гинзенозида Re, 18 мг/г гинзенозида Rb1, 4 мг/г гинзенозида Rd, 0,3 мг/г дигидротаншинона I, 0,7 мг/г таншинона I, 0,6 мг/г криптотаншинона и 2,7 мг/г таншинона IIA.
90 г экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng и 9 г борнеола перемешивали с получением композиции традиционной китайской медицины.
Пример 2
75 г экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng, полученного в примере 1, и 25 г борнеола равномерно перемешивали с получением композиции традиционной китайской медицины.
Пример 3
800,0 г Salvia miltiorrhiza и 150,0 г Panax notoginseng заваривали с водой в щелочных условиях (pH=9) 3 раза, каждый раз в течение 1 часа, и отвар фильтровали с получением фильтрата 1; гущу отвара заваривали в воде 3 раза, каждый раз в течение 1 часа, отвар фильтровали с получением фильтрата II; фильтрат I и фильтрат II объединяли и концентрировали, к концентрированному раствору добавляли этанол до концентрации спирта, составляющей 70%, и оставляли отстаиваться, надосадочную жидкость отбирали для фильтрации и этанол извлекали, затем концентрировали и высушивали с получением экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng.
Экстракт Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng измеряли с помощью вышеупомянутого способа выявления, где экстракт Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng содержит 40 мг/г Danshensu, 12 мг/г сальвианоловой кислоты T, 20 мг/г протокатехового альдегида, 7 мг/г сальвианоловой кислоты D, 9 мг/г розмариновой кислоты, 16 мг/г сальвианоловой кислоты B, 12 мг/г сальвианоловой кислоты A, 9 мг/г нотогинзенозида R1, 28 мг/г гинзенозида Rg1, 4 мг/г гинзенозида Re, 22 мг/г гинзенозида Rb1, 6 мг/г гинзенозида Rd, 0,4 мг/г дигидротаншинона I, 0,8 мг/г таншинона I, 0,6 мг/г криптотаншинона и 2,8 мг/г таншинона IIA.
99,9 г экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng и 0,1 г борнеола перемешивали с получением композиции традиционной китайской медицины.
Пример 4
90 г экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng, полученного в примере 3, и 10 г борнеола равномерно перемешивали с получением композиции традиционной китайской медицины.
Пример 5
750 г Salvia miltiorrhiza и 250 г Panax notoginseng заваривали с водой в щелочных условиях (pH=7,5) 2 раза, каждый раз в течение 2 часов, и отвар фильтровали с получением фильтрата 1; гущу отвара заваривали в воде 2 раза, каждый раз в течение 2 часов, отвар фильтровали с получением фильтрата II; фильтрат I и фильтрат II объединяли и концентрировали, к концентрированному раствору добавляли этанол до концентрации спирта, составляющей 70%, и оставляли отстаиваться, надосадочную жидкость отбирали для фильтрации и этанол извлекали, затем концентрировали и высушивали с получением экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng.
Экстракт Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng измеряли с помощью вышеупомянутого способа выявления, где содержание Danshensu, сальвианоловой кислоты T, протокатехового альдегида, сальвианоловой кислоты D, розмариновой кислоты, сальвианоловой кислоты B, сальвианоловой кислоты A, нотогинзенозида R1, гинзенозида Rg1, гинзенозида Re, гинзенозида Rb1, гинзенозида Rd, дигидротаншинона I, таншинона I, криптотаншинона и таншинона IIA, которые находились в экстракте Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng, составляло 30 мг/г, 9 мг/г, 14 мг/г, 5 мг/г, 5 мг/г, 10 мг/г, 7 мг/г, 5 мг/г, 18 мг/г, 2 мг/г, 17 мг/г, 2 мг/г, 0,3 мг/г, 0,7 мг/г, 0,5 мг/г и 2,6 мг/г соответственно.
50 г экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng, полученного в примере 1, и 50 г борнеола равномерно перемешивали с получением композиции традиционной китайской медицины.
Пример 6
99 г экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng, полученного в примере 5, и 1 г борнеола равномерно перемешивали с получением композиции традиционной китайской медицины.
Пример 7
83 части Salvia miltiorrhiza и 17 частей Panax notoginseng заваривали с водой в щелочных условиях (pH=7,5) 2 раза, каждый раз в течение 2 часов, и отвар фильтровали с получением фильтрата 1; гущу отвара заваривали в воде 2 раза, каждый раз в течение 2 часов, отвар фильтровали с получением фильтрата II; фильтрат I и фильтрат II объединяли и концентрировали, к концентрированному раствору добавляли этанол до концентрации спирта, составляющей 70%, и оставляли отстаиваться, надосадочную жидкость отбирали для фильтрации и этанол извлекали, затем концентрировали и высушивали с получением экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng; затем добавляли 1 часть борнеола и равномерно перемешивали с получением композиции традиционной китайской медицины. Борнеол был доступен на рынке.
Экстракт Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng измеряли с помощью вышеупомянутого способа выявления, где содержание Danshensu, сальвианоловой кислоты T, протокатехового альдегида, сальвианоловой кислоты D, розмариновой кислоты, сальвианоловой кислоты B, сальвианоловой кислоты A, нотогинзенозида R1, гинзенозида Rg1, гинзенозида Re, гинзенозида Rb1, гинзенозида Rd, дигидротаншинона I, таншинона I, криптотаншинона и таншинона IIA, которые находились в экстракте Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng, составляло 40 мг/г, 12 мг/г, 20 мг/г, 7 мг/г, 9 мг/г, 16 мг/г, 12 мг/г, 9 мг/г, 28 мг/г, 4 мг/г, 22 мг/г, 6 мг/г, 0,4 мг/г, 0,8 мг/г, 0,6 мг/г и 2,8 мг/г соответственно.
Пример 8
400 г сырьевого материала Salvia miltiorrhiza нарезали на кусочки длиной 1-2 см, 80 г сырьевого материала Panax notoginseng измельчали с получением гранул размером 1 см и отвешивали бикарбонат натрия в количестве, составляющем 3% от суммарного веса сырьевых материалов. Взвешенные сырьевые материалы Salvia miltiorrhiza, Panax notoginseng и бикарбонат натрия помещали в бак для экстракции, в каждый бак добавляли 5-кратное количество технологической воды, нагревали до кипения и продолжали кипятить в течение приблизительно 2 ч±20 мин, и смесь фильтровали, гущу отвара экстрагировали во второй раз путем добавления 4-кратного количества воды и нагревали до кипения, и продолжали кипятить в течение 1 ч ± 15 мин, смесь фильтровали и гущу отвара отбрасывали; экстракт концентрировали при пониженном давлении до относительной плотности, составляющей 1,16-1,20 (80 ± 5°C), или содержания сахара, соответствующего 50%, с получением концентрированного раствора; концентрированный раствор вводили в бак для осаждения спиртом и доводили содержание спирта до 68% путем добавления надлежащего количества этанола, смесь оставляли отстояться в течение 20 часов до состояния полного осаждения, надосадочную жидкость отделяли путем отбрасывания осадка; надосадочную жидкость концентрировали с получением экстракта, который высушивали с получением экстракта Salvia miltiorrhiza.
Экстракт Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng измеряли с помощью вышеупомянутого способа выявления, где содержание Danshensu, сальвианоловой кислоты T, протокатехового альдегида, сальвианоловой кислоты D, розмариновой кислоты, сальвианоловой кислоты B, сальвианоловой кислоты A, нотогинзенозида R1, гинзенозида Rg1, гинзенозида Re, гинзенозида Rb1, гинзенозида Rd, дигидротаншинона I, таншинона I, криптотаншинона и таншинона IIA, которые находились в экстракте Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng, составляло 20 мг/г, 5 мг/г, 10 мг/г, 2 мг/г, 0,2 мг/г, 5 мг/г, 5 мг/г, 2 мг/г, 1 мг/г, 1 мг/г, 10 мг/г, 1 мг/г, 0,1 мг/г, 0,5 мг/г, 0,2 мг/г и 1 мг/г соответственно.
90 г вышеупомянутого экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng и 10 г борнеола равномерно перемешивали с получением композиции традиционной китайской медицины.
Пример 9
500 г сырьевого материала Salvia miltiorrhiza нарезали на кусочки длиной 1-2 см, 102 г сырьевого материала Panax notoginseng измельчали с получением гранул размером 1 см, и отвешивали бикарбонат натрия в количестве, составляющем 2,5% от суммарного веса сырьевых материалов. Взвешенные сырьевые материалы Salvia miltiorrhiza, Panax notoginseng и бикарбонат натрия помещали в бак для экстракции, в каждый бак добавляли 6-кратное количество технологической воды, нагревали до кипения и продолжали кипятить в течение приблизительно 2 ч, и смесь фильтровали, гущу отвара экстрагировали во второй раз путем добавления 6-кратного количества воды и нагревали до кипения, и продолжали кипятить в течение 1 ч, смесь фильтровали и гущу отвара отбрасывали; экстракт концентрировали при пониженном давлении до относительной плотности, составляющей 1,16-1,20 (80 ± 5°C), или содержания сахара, соответствующего 48%, с получением концентрированного раствора; концентрированный раствор вводили в бак для осаждения спиртом и доводили содержание спирта до 65% путем добавления надлежащего количества этанола, смесь оставляли отстояться в течение 24 часов до состояния полного осаждения, надосадочную жидкость отделяли путем отбрасывания осадка; надосадочную жидкость концентрировали с получением экстракта, который высушивали с получением экстракта Salvia miltiorrhiza.
Экстракт Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng измеряли с помощью вышеупомянутого способа выявления, где содержание Danshensu, сальвианоловой кислоты T, протокатехового альдегида, сальвианоловой кислоты D, розмариновой кислоты, сальвианоловой кислоты B, сальвианоловой кислоты A, нотогинзенозида R1, гинзенозида Rg1, гинзенозида Re, гинзенозида Rb1, гинзенозида Rd, дигидротаншинона I, таншинона I, криптотаншинона и таншинона IIA, которые находились в экстракте Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng, составляло 60 мг/г, 20 мг/г, 30 мг/г, 10 мг/г, 10 мг/г, 20 мг/г, 20 мг/г, 10 мг/г, 40 мг/г, 5 мг/г, 40 мг/г, 10 мг/г, 0,5 мг/г, 1 мг/г, 1 мг/г и 5 мг/г соответственно.
99,9 г вышеупомянутого экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng и 0,1 г борнеола равномерно перемешивали с получением композиции традиционной китайской медицины.
Получение фармацевтического состава по настоящему изобретению
Пример 10
0,5 г композиции традиционной китайской медицины, описанной в любом из примеров 1-9, и 10,5 г PEG-6000 равномерно перемешивали и нагревали для растворения, затем перемещали в бак для капельного выливания для получения капельных пилюль и смесь выливали каплями в жидкий парафин с температурой 6-8°C, затем масло, находящееся внутри, удаляли с получением 400 капельных пилюль.
Пример 11
0,5 г композиции традиционной китайской медицины, описанной в любом из примеров 1-9, и 4,5 г глюкозы, 0,9 г тиосульфата натрия и 1 мл дистиллированной воды равномерно перемешивали и лиофилизировали, затем упаковали в 500 флаконов.
Пример 12
0,5 г композиции традиционной китайской медицины, описанной в любом из примеров 1-9, и 5,5 г маннита, 0,9 г эдетата натрия кальция и 2 мл дистиллированной воды равномерно перемешивали и лиофилизировали, затем упаковали в 300 флаконов.
Пример 13
0,5 г композиции традиционной китайской медицины, описанной в любом из примеров 1-9, и 50 г крахмала, 50 г сахарозы равномерно перемешивали, гранулировали и прессовали с получением таблеток.
Пример 14
0,5 г композиции традиционной китайской медицины, описанной в любом из примеров 1-9, и 50 г крахмала, 50 г сахарозы равномерно перемешивали, гранулировали и инкапсулировали с получением капсул.
Получение составной микрокапельной пилюли на основе Salvia miltiorrhiza по настоящему изобретению
Пример 15
Брали 82,5 г композиции традиционной китайской медицины, полученной в примере 1, и 165 г PEG-6000.
(1) Стадия предварительного смешивания: композицию традиционной китайской медицины предварительно смешивали с водой и перемешивали в теплоаккумуляторном баке с температурой 40±10°C в течение более 60 мин с поддержанием содержания воды в композиции традиционной китайской медицины на уровне 13,0 вес. %, при этом получали премикс композиции традиционной китайской медицины для следующих стадий.
(2) Стадия гомогенизации материала: В бак для гомогенизации сначала добавляли PEG-6000 с нагреванием до 90°C для обеспечения растворенного состояния, затем добавляли премикс композиции традиционной китайской медицины; для их перемешивания применяли низкоскоростную гомогенизацию (3200 об/мин), затем скорость гомогенизации повышали до 5000 об/мин с проведением гомогенизации в течение 6 минут после предыдущего перемешивания. В ходе процесса гомогенизации температуру материала поддерживали на уровне 80±5°C. Таким образом, получали расплавленный раствор лекарственного средства.
(3) Стадия капельного выливания: вышеупомянутый расплавленный раствор лекарственного средства вводили в капельницу, частоту вибрации капельницы регулировали до 137 Гц, температуру капельницы поддерживали на уровне 80°C, и расплавленный раствор лекарственного средства пропускали через капельницу под давлением (при этом давление капельного выливания составляло 1,8 бар) и выливали каплями из нижней части капельницы, и скорость капельного выливания соответствует скорости гомогенизации материала на стадии (1).
(4) Стадия конденсации: жидкое лекарственное средство, вылитое каплями в охлаждающую трубку, охлаждали с использованием инертного газа с низкой температурой, при этом охлаждающая температура составляла -115±5°C, с охлаждением вылитого каплями жидкого лекарственного средства до состояния твердых капельных пилюль.
(5) Стадия сушки: сушку в псевдоожиженном слое применяли для сушки капельной пилюли, после того, как материал образовал удовлетворительное жидкое состояние в псевдоожиженном слое, его нагревали до 25°C для сушки в течение 60 мин, затем нагревали до 45°C в течение 30 мин и затем нагревали до 55°C в течение 30 мин, затем его охлаждали до температуры ниже 30°C для выгрузки. Содержание воды в капельных пилюлях контролировали на уровне 3,0-7,0 вес. % с получением промежуточных пеллет.
(6) Стадия нанесения покрытия: расход порошка для нанесения покрытия рассчитывали в соответствии с количеством подаваемого покрытия и инструкцией, получали раствор для нанесения покрытия из Opadry с концентрацией, составляющей 18 вес. %, из расчета 4% от веса пеллет и перемешивали в течение 45 мин. Температуру входящего воздуха устанавливали на 25°C и отвечающие требованиям пеллеты вводили в псевдоожиженный слой, затем температуру входящего воздуха повышали до 48°C, когда температура материала достигала 38°C, начинали процесс нанесения покрытия. В ходе процесса нанесения покрытия температуру материала контролировали на уровне 35-45°C, после завершения процесса нанесения покрытия температуру снижали до уровня ниже 30°C для выгрузки, и пеллеты просеивали с получением промежуточных пеллет с нанесенным покрытием. Увеличение веса промежуточных пилюль с нанесенным покрытием контролировали на уровне 3,3±0,7 вес. %,, а содержание воды контролировали на уровне 3,0-7,0 вес. %.
(7) Стадия получения и упаковки капсул: капельные пилюли с диаметром частиц, составляющим от 1,0 мм до 2,0 мм, применяли для заполнения капсул и с помощью оборудования для проверки веса капсул выполняли непосредственную полную 100% проверку веса, затем упаковывали с получением конечного продукта.
Где в процессе капельного выливания состояние образования капельных пилюль отслеживали в режиме непосредственного мониторинга и регулирования в реальном времени с помощью стробоскопического освещения и визуального наблюдения; после нанесения покрытия на капельные пилюли могли добавлять стадию просеивания для улучшения однородности по размеру и округлости пеллет.
Пример 16
Составные микрокапельные пилюли на основе Salvia miltiorrhiza получали как в примере 15, за исключением того, что весовое соотношение композиции традиционной китайской медицины и PEG-6000 составляло 1:5.
Пример 17
Составные микрокапельные пилюли на основе Salvia miltiorrhiza получали как в примере 15, за исключением того, что весовое соотношение композиции традиционной китайской медицины и PEG-6000 составляло 5:1.
Пример 18
82,5 г композиции традиционной китайской медицины, полученной в примере 1, и 165 г смеси циклодекстрина и агара в соотношении 1:1 применяли для получения микрокапельных пилюль, и способ получения был следующим:
(1) стадия гомогенизации материала: композицию традиционной китайской медицины и смесь циклодекстрина и агара в соотношении 1:1 в качестве матрицы капельной пилюли помещали в бак для гомогенизации и равномерно перемешивали при 1000 об/мин в течение 1 мин, затем материалы гомогенизировали при 3000 об/мин в течение 1 мин; при этом в ходе процесса гомогенизации температуру поддерживали при 60°C, с получением расплавленного раствора лекарственного средства;
(2) стадия капельного выливания: вышеупомянутый расплавленный раствор лекарственного средства вводили в капельницу при следующих условиях: температура капельницы составляла 70°C, частота вибрации капельного выливания составляла 50 Гц, а давление капельного выливания составляло 1,8 бар, при этом расплавленный раствор лекарственного средства выливался каплями из капельницы при ее вибрации, а скорость капельного выливания соответствовала скорости гомогенизации материала на стадии (1);
(3) стадия конденсации: жидкое лекарственное средство, выливаемое каплями в охлаждающую трубку, быстро охлаждали в охлаждающем газе с отверждением вылитого каплями жидкого лекарственного средства с получением пеллет капельных пилюль с диаметром частиц 0,2 мм, при этом температура охлаждающего газа составляла 0°C.
Пример 19
82,5 г композиции традиционной китайской медицины, полученной в примере 1, и 165 г смеси циклодекстрина и лактозы в соотношении 1:1 применяли для получения составных микрокапельных пилюль на основе Salvia miltiorrhiza, и способ получения был следующим:
(1) стадия гомогенизации материала: композицию традиционной китайской медицины и смесь аравийской камеди и агара в соотношении 1:1 в качестве матрицы капельной пилюли помещали в бак для гомогенизации и равномерно перемешивали при 1000 об/мин в течение 1 мин, затем материалы гомогенизировали при 5000 об/мин в течение 200 мин; при этом в ходе процесса гомогенизации температуру поддерживали при 100°C, с получением расплавленного раствора лекарственного средства;
(2) стадия капельного выливания: вышеупомянутый расплавленный раствор лекарственного средства вводили в капельницу при следующих условиях: температура капельницы составляла 300°C, частота вибрации капельницы составляла 300 Гц, а давление капельного выливания составляло 4,0 бар, при этом расплавленный раствор лекарственного средства выливался каплями из капельницы при ее вибрации, а скорость капельного выливания соответствовала скорости гомогенизации материала на стадии (1);
(3) стадия конденсации: жидкое лекарственное средство, выливаемое каплями в охлаждающую трубку, быстро охлаждали в охлаждающем газе с отверждением вылитого каплями жидкого лекарственного средства с получением пеллет капельных пилюль с диаметром частиц 4,0 мм, при этом температура охлаждающего газа составляла -150°C.
Пример 20
82,5 г композиции традиционной китайской медицины, полученной в примере 1, и 165 г лактита применяли для получения составных микрокапельных пилюль на основе Salvia miltiorrhiza, и способ получения был следующим:
(1) стадия гомогенизации материала: композицию традиционной китайской медицины и лактит в качестве матрицы капельной пилюли помещали в бак для гомогенизации и равномерно перемешивали при 2500 об/мин в течение 100 мин, затем материалы гомогенизировали при 6000 об/мин в течение 50 мин; при этом в ходе процесса гомогенизации температуру поддерживали при 80°C с получением расплавленного раствора лекарственного средства;
(2) стадия капельного выливания: вышеупомянутый расплавленный раствор лекарственного средства вводили в капельницу при следующих условиях: температура капельницы составляла 150°C, частота вибрации капельницы составляла 150 Гц, а давление капельного выливания составляло 2 бар, при этом расплавленный раствор лекарственного средства выливался каплями из капельницы при ее вибрации, а скорость капельного выливания соответствовала скорости гомогенизации материала на стадии (1);
(3) стадия конденсации: жидкое лекарственное средство, выливаемое каплями в охлаждающую трубку, быстро охлаждали в охлаждающем газе с отверждением вылитого каплями жидкого лекарственного средства с получением пеллет капельных пилюль с диаметром частиц 2 мм, при этом температура охлаждающего газа составляла -100°C.
(4) стадия сушки: сушку в псевдоожиженном слое применяли для сушки капельной пилюли при 50°C в течение 2 ч с получением сухих пеллет капельных пилюль;
(5) стадия нанесения покрытия: на сухие пеллеты капельных пилюль наносили покрытие в псевдоожиженном слое, и весовое соотношение материала для нанесения покрытия и сухих пеллет капельных пилюль составляло 1:25, а концентрация раствора для нанесения покрытия составляла 10 вес. %, температура нанесения покрытия составляла 40°C, при этом получали капельные пилюли с нанесенным покрытием, а материал покрытия представлял собой Opadry.
Пример 21
82,5 г композиции традиционной китайской медицины, полученной в примере 1, и 165 г PEG-8000 применяли для получения составных микрокапельных пилюль на основе Salvia miltiorrhiza, и способ получения был следующим:
к порошку вышеупомянутой композиции традиционной китайской медицины добавляли воду и перемешивали при 60°C в течение более 10 мин с получением премикса композиции традиционной китайской медицины;
(1) стадия гомогенизации материала: композицию традиционной китайской медицины и PEG-8000 в качестве матрицы капельной пилюли помещали в бак для гомогенизации и равномерно перемешивали при 2500 об/мин в течение 100 мин, затем материалы гомогенизировали при 6000 об/мин в течение 50 мин; при этом в ходе процесса гомогенизации температуру поддерживали при 80°C, с получением расплавленного раствора лекарственного средства;
(2) стадия капельного выливания: вышеупомянутый расплавленный раствор лекарственного средства вводили в капельницу при следующих условиях: температура капельницы составляла 150°C, частота вибрации капельницы составляла 150 Гц, а давление капельного выливания составляло 2 бар, при этом расплавленный раствор лекарственного средства выливался каплями из капельницы при ее вибрации, а скорость капельного выливания соответствовала скорости гомогенизации материала на стадии (1);
(3) стадия конденсации: жидкое лекарственное средство, выливаемое каплями в охлаждающую трубку, быстро охлаждали в охлаждающем газе с отверждением вылитого каплями жидкого лекарственного средства с получением пеллет капельных пилюль с диаметром частиц 2 мм, при этом температура охлаждающего газа составляла -100°C.
(4) стадия сушки: сушку в псевдоожиженном слое применяли для сушки капельной пилюли при 50°C в течение 2 ч с получением сухих пеллет капельных пилюль;
(5) стадия нанесения покрытия: на сухие пеллеты капельных пилюль наносили покрытие в псевдоожиженном слое, и весовое соотношение материала для нанесения покрытия и сухих пеллет капельных пилюль составляло 1:25, а концентрация раствора для нанесения покрытия составляла 10 вес. %, температура нанесения покрытия составляла 40°C, при этом получали капельные пилюли с нанесенным покрытием, а материал покрытия представлял собой шеллак.
Пример 22
92 г композиции традиционной китайской медицины, полученной в примере 1, и 270 г PEG-1000 применяли для получения составных микрокапельных пилюль на основе Salvia miltiorrhiza, и способ получения был следующим:
к порошку вышеупомянутой композиции традиционной китайской медицины добавляли воду и перемешивали при 30°C в течение более 10 мин с получением премикса композиции традиционной китайской медицины;
(1) стадия гомогенизации материала: композицию традиционной китайской медицины и PEG-1000 помещали в бак для гомогенизации и равномерно перемешивали при 2500 об/мин в течение 100 мин, затем материалы гомогенизировали при 6000 об/мин в течение 20 мин; при этом в ходе процесса гомогенизации температуру поддерживали при 100°C, с получением расплавленного раствора лекарственного средства;
(2) стадия капельного выливания: вышеупомянутый расплавленный раствор лекарственного средства вводили в капельницу при следующих условиях: температура капельницы составляла 70°C, частота вибрации капельницы составляла 100 Гц, давление капельного выливания составляло 1,0 бар, ускорение составляло 1 g, а скорость капельного выливания составляла 10 кг/ч, при этом расплавленный раствор лекарственного средства выливался каплями из капельницы при ее вибрации, а скорость капельного выливания соответствовала скорости гомогенизации материала на стадии (1);
(3) стадия конденсации: выливаемое каплями жидкое лекарственное средство быстро охлаждали в охлаждающем газе с отверждением выливаемого каплями жидкого лекарственного средства с получением пеллет капельных пилюль с диаметром частиц 2 мм, при этом температура охлаждающего газа составляла -80°C.
(4) стадия сушки: способ сушки с градиентным нагреванием применяли для сушки капельной пилюли при -20°C с образованием псевдоожиженного состояния и сушили при 15°C в течение 10 мин, 35°C в течение 10 мин и 55°C в течение 30 мин с получением сухих пеллет капельных пилюль;
(5) стадия нанесения покрытия: на сухие пеллеты капельных пилюль наносили покрытие в псевдоожиженном слое, и весовое соотношение материала для нанесения покрытия и сухих пеллет капельных пилюль составляло 1:25, а концентрация раствора для нанесения покрытия составляла 10 вес. %, температура нанесения покрытия составляла 40°C, при этом получали капельные пилюли с нанесенным покрытием, а материал покрытия представлял собой ацетатфталат целлюлозы.
Пример 23
105 г композиции традиционной китайской медицины, полученной в примере 1, и 35 г смеси PEG-4000 и PEG-6000 в соотношении 1:1 применяли для получения составных микрокапельных пилюль на основе Salvia miltiorrhiza, и способ получения был следующим:
к порошку вышеупомянутой композиции традиционной китайской медицины добавляли воду и перемешивали при 80°C в течение более 10 мин с получением премикса композиции традиционной китайской медицины;
(1) стадия гомогенизации материала: композицию традиционной китайской медицины и смесь PEG-4000 и PEG-6000 в соотношении 1:1 помещали в бак для гомогенизации и равномерно перемешивали при 2500 об/мин в течение 100 мин, затем материалы гомогенизировали при 6000 об/мин в течение 80 мин; при этом в ходе процесса гомогенизации температуру поддерживали при 80°C, с получением расплавленного раствора лекарственного средства;
(2) стадия капельного выливания: вышеупомянутый расплавленный раствор лекарственного средства вводили в капельницу при следующих условиях: температура капельницы составляла 100°C, частота вибрации капельницы составляла 200 Гц, давление капельного выливания составляло 3,0 бар, ускорение составляло 20 g, а скорость капельного выливания составляла 40 кг/ч, при этом расплавленный раствор лекарственного средства выливался каплями из капельницы при ее вибрации, а скорость капельного выливания соответствовала скорости гомогенизации материала на стадии (1);
(3) стадия конденсации: выливаемое каплями жидкое лекарственное средство быстро охлаждали в охлаждающем газе с отверждением выливаемого каплями жидкого лекарственного средства с получением пеллет капельных пилюль с диаметром частиц 2 мм, при этом температура охлаждающего газа составляла -120°C.
(4) стадия сушки: способ сушки с градиентным нагреванием применяли для сушки капельной пилюли при 30°C с образованием псевдоожиженного состояния и сушили при 35°C в течение 10 мин, 55°C в течение 10 мин и 100°C в течение 60 мин с получением сухих пеллет капельных пилюль;
(5) стадия нанесения покрытия: на сухие пеллеты капельных пилюль наносили покрытие в псевдоожиженном слое, и весовое соотношение материала для нанесения покрытия и сухих пеллет капельных пилюль составляло 1:25, а концентрация раствора для нанесения покрытия составляла 10 вес. %, температура нанесения покрытия составляла 35°C, при этом получали капельные пилюли с нанесенным покрытием, а материал покрытия представлял собой метилакрилат.
Пример 24
Брали 600 г композиции традиционной китайской медицины, полученной в примере 1, 5 г борнеола и 600 г ксилита в качестве матрицы капельной пилюли.
(1) Стадия гомогенизации материала: в бак для гомогенизации сначала помещали ксилит и нагревали до 90°C для обеспечения растворенного состояния, затем добавляли композицию традиционной китайской медицины и равномерно перемешивали с получением расплавленного раствора лекарственного средства.
(2) Стадия капельного выливания: вышеупомянутый расплавленный раствор лекарственного средства вводили в капельницу под давлением, капельницу нагревали с помощью паровой рубашки при следующих условиях: температура капельницы составляла 40°C, а частота вибрации капельницы составляла 50 Гц, при этом расплавленный раствор лекарственного средства проходил через капельницу и выливался каплями из нижней части капельницы.
(3) Стадия конденсации: жидкое лекарственное средство, вылитое каплями в охлаждающую трубку, охлаждали с использованием инертного газа с низкой температурой, при этом охлаждающая температура составляла -20°C, с охлаждением выливаемого каплями жидкого лекарственного средства до состояния твердых капельных пилюль.
(4) Стадия сушки и нанесения покрытия: сушку в псевдоожиженном слое применяли для сушки капельной пилюли, с которой затем осуществляли процесс нанесения покрытия с загрузкой лекарственного средства, при этом температура сушки составляла 75°C, с получением микрокапельных пилюль с нанесенным покрытием с диаметром частиц, составляющим от 0,2 мм до 1,0 мм.
(5) Стадия упаковки: капельные пилюли с нанесенным покрытием применяли для заполнения капсул и с помощью оборудования для проверки веса капсул выполняли непосредственную полную 100% проверку веса, затем упаковывали с получением конечного продукта, при этом диаметр частиц микрокапельных пилюль составлял от 0,2 до 1,0 мм.
Где в процессе капельного выливания состояние образования капельных пилюль отслеживали в режиме непосредственного мониторинга и регулирования в реальном времени с помощью стробоскопического освещения и визуального наблюдения; после нанесения покрытия на капельные пилюли могли добавлять стадию просеивания для улучшения однородности по размеру и округлости пеллет.
Пример 25
Брали 600 г композиции традиционной китайской медицины, полученной в примере 1, 5 г борнеола и 3000 г PEG-6000 и PEG-4000 в качестве матрицы капельной пилюли.
(1) Стадия гомогенизации материала: в бак для гомогенизации сначала помещали PEG-6000 и PEG-4000 и нагревали до 120°C для обеспечения растворенного состояния, затем добавляли композицию традиционной китайской медицины и равномерно перемешивали с получением расплавленного раствора лекарственного средства.
(2) Стадия капельного выливания: вышеупомянутый расплавленный раствор лекарственного средства вводили в капельницу под давлением, капельницу нагревали с помощью паровой рубашки в условиях, при которых температура капельницы составляла 80°C и частота вибрации капельницы составляла 20 Гц, расплавленный раствор лекарственного средства проходил через капельницу и выливался каплями из нижней части капельницы.
(3) Стадия конденсации: жидкое лекарственное средство, вылитое каплями в охлаждающую трубку, охлаждали с использованием инертного газа с низкой температурой, при этом охлаждающая температура составляла -80°C, с охлаждением выливаемого каплями жидкого лекарственного средства до состояния твердых капельных пилюль.
(4) Стадия сушки и нанесения покрытия: сушку в псевдоожиженном слое применяли для сушки капельной пилюли, с которой затем осуществляли процесс нанесения покрытия с загрузкой лекарственного средства, при этом температура сушки составляла 150°C, с получением микрокапельных пилюль с нанесенным покрытием с диаметром частиц, составляющим от 0,5 мм до 1,0 мм.
(5) Стадия упаковки: капельные пилюли с нанесенным покрытием применяли для заполнения капсул и с помощью оборудования для проверки веса капсул выполняли непосредственную полную 100% проверку веса, затем упаковывали с получением конечного продукта.
Где в процессе капельного выливания состояние образования капельных пилюль отслеживали в режиме непосредственного мониторинга и регулирования в реальном времени с помощью стробоскопического освещения и визуального наблюдения; после нанесения покрытия на капельные пилюли могли добавлять стадию просеивания для улучшения однородности по размеру и округлости пеллет.
Пример 26
Брали 600 г композиции традиционной китайской медицины, полученной в примере 1, 5 г борнеола и 120 г PEG-1000 в качестве матрицы капельной пилюли.
(1) Стадия гомогенизации материала: в бак для гомогенизации сначала помещали PEG-1000 и нагревали до 40°C для обеспечения растворенного состояния, затем добавляли композицию традиционной китайской медицины и равномерно перемешивали с получением расплавленного раствора лекарственного средства.
(2) Стадия капельного выливания: вышеупомянутый расплавленный раствор лекарственного средства вводили в капельницу под давлением, капельницу нагревали с помощью паровой рубашки в условиях, при которых температура капельницы составляла 40-60°C и частота вибрации капельницы составляла 200 Гц, расплавленный раствор лекарственного средства проходил через капельницу и выливался каплями из нижней части капельницы.
(3) Стадия конденсации: жидкое лекарственное средство, вылитое каплями в охлаждающую трубку, охлаждали с использованием инертного газа с низкой температурой, при этом охлаждающая температура составляла -100°C, с охлаждением выливаемого каплями жидкого лекарственного средства до состояния твердых капельных пилюль.
(4) Стадия сушки и нанесения покрытия: сушку в псевдоожиженном слое применяли для сушки капельной пилюли, с которой затем осуществляли процесс нанесения покрытия с загрузкой лекарственного средства, при этом образование псевдоожиженное состояние происходило при 30°C, а сушку осуществляли при 25°C в течение 60 мин, 45°C в течение 30 мин и 55°C в течение 30 мин, с получением микрокапельных пилюль с нанесенным покрытием с диаметром частиц от 3,0 мм до 4,0 мм.
(5) Стадия упаковки: капельные пилюли с нанесенным покрытием применяли для заполнения капсул и с помощью оборудования для проверки веса капсул выполняли непосредственную полную 100% проверку веса, затем упаковывали с получением конечного продукта.
Где в процессе капельного выливания состояние образования капельных пилюль отслеживали в режиме непосредственного мониторинга и регулирования в реальном времени с помощью стробоскопического освещения и визуального наблюдения; после нанесения покрытия на капельные пилюли могли добавлять стадию просеивания для улучшения однородности по размеру и округлости пеллет.
Пример 27
Брали 600 г композиции традиционной китайской медицины, полученной в примере 1, 5 г борнеола и 3000 г PEG-6000 и PEG-4000 в качестве матрицы капельной пилюли.
(1) Стадия гомогенизации материала: в бак для гомогенизации сначала помещали PEG-6000 и PEG-4000 и нагревали до 120°C для обеспечения растворенного состояния, затем добавляли композицию традиционной китайской медицины и равномерно перемешивали при 1000 об/мин в течение 1 мин, затем гомогенизировали при 3000 об/мин в течение 1 мин с получением расплавленного раствора лекарственного средства.
(2) Стадия капельного выливания: вышеупомянутый расплавленный раствор лекарственного средства вводили в капельницу под давлением, капельницу нагревали с помощью паровой рубашки в условиях, при которых температура капельницы составляла 70°C, частота вибрации капельницы составляла 50 Гц и давление капельного выливания составляло 0,5 бар, расплавленный раствор лекарственного средства проходил через капельницу и выливался каплями из нижней части капельницы.
(3) Стадия конденсации: жидкое лекарственное средство, вылитое каплями в охлаждающую трубку, охлаждали с использованием инертного газа с низкой температурой, при этом охлаждающая температура составляла 0°C, с охлаждением выливаемого каплями жидкого лекарственного средства до состояния твердых капельных пилюль.
(4) Стадия сушки и нанесения покрытия: сушку в псевдоожиженном слое применяли для сушки капельной пилюли, с которой затем осуществляли процесс нанесения покрытия с загрузкой лекарственного средства, при этом температура сушки составляла 150°C, с получением микрокапельных пилюль с нанесенным покрытием с диаметром частиц, составляющим 0,2 мм.
(5) Стадия упаковки: капельные пилюли с нанесенным покрытием применяли для заполнения капсул и с помощью оборудования для проверки веса капсул выполняли непосредственную полную 100% проверку веса, затем упаковывали с получением конечного продукта.
Пример 28
Брали 600 г композиции традиционной китайской медицины, полученной в примере 1, 5 г борнеола и 1800 г PEG-6000 в качестве матрицы капельной пилюли.
(1) Стадия гомогенизации материала: в бак для гомогенизации сначала помещали PEG-6000 и нагревали до 120°C для обеспечения растворенного состояния, затем добавляли композицию традиционной китайской медицины и равномерно перемешивали при 5000 об/мин в течение 200 мин, затем гомогенизировали при 10000 об/мин в течение 1 мин с получением расплавленного раствора лекарственного средства.
(2) Стадия капельного выливания: вышеупомянутый расплавленный раствор лекарственного средства вводили в капельницу под давлением, капельницу нагревали с помощью паровой рубашки в условиях, при которых температура капельницы составляла 300°C, частота вибрации капельницы составляла 300 Гц и давление капельного выливания составляло 4,0 бар, расплавленный раствор лекарственного средства проходил через капельницу и выливался каплями из нижней части капельницы.
(3) Стадия конденсации: жидкое лекарственное средство, вылитое каплями в охлаждающую трубку, охлаждали с использованием инертного газа с низкой температурой, при этом охлаждающая температура составляла -150°C, с охлаждением выливаемого каплями жидкого лекарственного средства до состояния твердых капельных пилюль.
(4) Стадия сушки и нанесения покрытия: сушку в псевдоожиженном слое применяли для сушки капельной пилюли, с которой затем осуществляли процесс нанесения покрытия с загрузкой лекарственного средства, при этом температура сушки составляла 150°C, с получением микрокапельных пилюль с нанесенным покрытием с диаметром частиц, составляющим 4,0 мм.
(5) Стадия упаковки: капельные пилюли с нанесенным покрытием применяли для заполнения капсул и с помощью оборудования для проверки веса капсул выполняли непосредственную полную 100% проверку веса, затем упаковывали с получением конечного продукта.
Пример 29
Брали 600 г композиции традиционной китайской медицины, полученной в примере 1, 5 г борнеола и 2400 г PEG-4000 в качестве матрицы капельной пилюли.
(1) Стадия гомогенизации материала: в бак для гомогенизации сначала помещали PEG-4000 и нагревали до 120°C для обеспечения растворенного состояния, затем добавляли композицию традиционной китайской медицины и равномерно перемешивали при 3000 об/мин в течение 10 мин, затем гомогенизировали при 4000 об/мин в течение 5 мин, при этом в ходе процесса гомогенизации температуру поддерживали при 70-90°C, с получением расплавленного раствора лекарственного средства.
(2) Стадия капельного выливания: вышеупомянутый расплавленный раствор лекарственного средства вводили в капельницу под давлением, капельницу нагревали с помощью паровой рубашки в условиях, при которых температура капельницы составляла 70°C, частота вибрации капельницы составляла 90 Гц и давление капельного выливания составляло 1,0 бар, расплавленный раствор лекарственного средства проходил через капельницу и выливался каплями из нижней части капельницы.
(3) Стадия конденсации: жидкое лекарственное средство, вылитое каплями в охлаждающую трубку, охлаждали с использованием инертного газа с низкой температурой, при этом охлаждающая температура составляла -140°C, с охлаждением выливаемого каплями жидкого лекарственного средства до состояния твердых капельных пилюль.
(4) Стадия сушки: сушку в псевдоожиженном слое применяли для сушки капельных пилюль, при этом температура сушки составляла 150°C, с получением микрокапельных пилюль с нанесенным покрытием с диаметром частиц 1,0 мм.
Пример 30
Брали 600 г композиции традиционной китайской медицины, полученной в примере 1, 5 г борнеола и 2400 г PEG-4000 в качестве матрицы капельной пилюли.
(1) Стадия гомогенизации материала: в бак для гомогенизации сначала помещали PEG-4000 и нагревали до 120°C для обеспечения растворенного состояния, затем добавляли композицию традиционной китайской медицины и равномерно перемешивали при 4000 об/мин в течение 60 мин, затем гомогенизировали при 9000 об/мин в течение 30 мин, при этом в ходе процесса гомогенизации температуру поддерживали при 90°C, с получением расплавленного раствора лекарственного средства.
(2) Стадия капельного выливания: вышеупомянутый расплавленный раствор лекарственного средства вводили в капельницу под давлением, капельницу нагревали с помощью паровой рубашки в условиях, при которых температура капельницы составляла 100°C, частота вибрации капельницы составляла 200 Гц и давление капельного выливания составляло 3,0 бар, расплавленный раствор лекарственного средства проходил через капельницу и выливался каплями из нижней части капельницы.
(3) Стадия конденсации: жидкое лекарственное средство, вылитое каплями в охлаждающую трубку, охлаждали с использованием инертного газа с низкой температурой, при этом охлаждающая температура составляла -140°C, с охлаждением выливаемого каплями жидкого лекарственного средства до состояния твердых капельных пилюль.
(4) Стадия сушки: сушку в псевдоожиженном слое применяли для сушки капельных пилюль, при этом температура сушки составляла 150°C, с получением микрокапельных пилюль с нанесенным покрытием с диаметром частиц 2,0 мм.
Пример 31
Брали 600 г композиции традиционной китайской медицины, полученной в примере 1, 5 г борнеола и 2000 г PEG-6000 в качестве матрицы капельной пилюли.
(1) Стадия гомогенизации материала: в бак для гомогенизации сначала помещали PEG-6000 и нагревали до 90°C для обеспечения растворенного состояния, затем добавляли композицию традиционной китайской медицины и равномерно перемешивали с получением расплавленного раствора лекарственного средства.
(2) Стадия капельного выливания: вышеупомянутый расплавленный раствор лекарственного средства вводили в капельницу под давлением, капельницу нагревали с помощью паровой рубашки в условиях, при которых температура капельницы составляла 80°C и частота вибрации капельницы составляла 50 Гц, расплавленный раствор лекарственного средства проходил через капельницу и выливался каплями из нижней части капельницы.
(3) Стадия конденсации: жидкое лекарственное средство, вылитое каплями в охлаждающую трубку, охлаждали с использованием инертного газа с низкой температурой, при этом охлаждающая температура составляла -20°C, с охлаждением выливаемого каплями жидкого лекарственного средства до состояния твердых капельных пилюль.
(4) Стадия сушки и нанесения покрытия: сушку в псевдоожиженном слое применяли для сушки капельной пилюли, с которой затем осуществляли процесс нанесения покрытия с загрузкой лекарственного средства, при этом температура сушки составляла 75°C, с получением микрокапельных пилюль с нанесенным покрытием с диаметром частиц, составляющим от 1,0 до 2,0 мм.
(5) Стадия упаковки: капельные пилюли с нанесенным покрытием применяли для заполнения капсул и с помощью оборудования для проверки веса капсул выполняли непосредственную полную 100% проверку веса, затем упаковывали с получением конечного продукта.
Где в процессе капельного выливания состояние образования капельных пилюль отслеживали в режиме непосредственного мониторинга и регулирования в реальном времени с помощью стробоскопического освещения и визуального наблюдения; после нанесения покрытия на капельные пилюли могли добавлять стадию просеивания для улучшения однородности по размеру и округлости пеллет.
Пример 32
Брали 82,5 г композиции традиционной китайской медицины, полученной в примере 1, и 165 г PEG-6000.
Стадия гомогенизации материала: в бак для гомогенизации сначала добавляли PEG-6000 с нагреванием до 90°C для обеспечения растворенного состояния, затем добавляли композицию традиционной китайской медицины; для их перемешивания применяли низкоскоростную гомогенизацию (3200 об/мин), затем скорость гомогенизации повышали до 5000 об/мин для проведением гомогенизации в течение 6 минут после предыдущего смешивания. В ходе процесса гомогенизации температуру материала поддерживали на уровне 80±5°C. Таким образом, получали расплавленный раствор лекарственного средства.
(3) Стадия капельного выливания: вышеупомянутый расплавленный раствор лекарственного средства вводили в капельницу, частоту вибрации капельницы регулировали до 137 Гц, температуру капельницы поддерживали на уровне 80°C, и расплавленный раствор лекарственного средства пропускали через капельницу под давлением (при этом давление капельного выливания составляло 1,8 бар) и выливали каплями из нижней части капельницы, и скорость капельного выливания соответствует скорости гомогенизации материала на стадии (1).
(4) Стадия конденсации: жидкое лекарственное средство, вылитое каплями в охлаждающую трубку, охлаждали с использованием инертного газа с низкой температурой, при этом охлаждающая температура составляла -115±5°C, с охлаждением вылитого каплями жидкого лекарственного средства до состояния твердых капельных пилюль.
(5) Стадия сушки: сушку в псевдоожиженном слое применяли для сушки капельной пилюли, после того, как материал образовал удовлетворительное жидкое состояние в псевдоожиженном слое, его нагревали до 25°C для сушки в течение 60 мин, затем нагревали до 45°C в течение 30 мин и затем нагревали до 55°C в течение 30 мин, затем его охлаждали до температуры ниже 30°C для выгрузки. Содержание воды в капельных пилюлях контролировали на уровне 3,0-7,0 вес. % с получением промежуточных пеллет.
(6) Стадия нанесения покрытия: расход порошка для нанесения покрытия рассчитывали в соответствии с количеством подаваемого покрытия и инструкцией, получали раствор для нанесения покрытия из Opadry с концентрацией, составляющей 18 вес. %, из расчета 4% от веса пеллет и перемешивали в течение 45 мин. Температуру входящего воздуха устанавливали на 25°C и отвечающие требованиям пеллеты вводили в псевдоожиженный слой, затем температуру входящего воздуха повышали до 48°C, когда температура материала достигала 38°C, начинали процесс нанесения покрытия. В ходе процесса нанесения покрытия температуру материала контролировали на уровне 35-45°C, после завершения процесса нанесения покрытия температуру снижали до уровня ниже 30°C для выгрузки, и пеллеты просеивали с получением промежуточных пеллет с нанесенным покрытием. Увеличение веса промежуточных пилюль с нанесенным покрытием контролировали на уровне 3,3±0,7 вес. %,, а содержание воды контролировали на уровне 3,0-7,0 вес. %.
(7) Стадия получения и упаковки капсул: капельные пилюли с диаметром частиц, составляющим от 1,0 мм до 2,0 мм, применяли для заполнения капсул и с помощью оборудования для проверки веса капсул выполняли непосредственную полную 100% проверку веса, затем упаковывали с получением конечного продукта.
Где в процессе капельного выливания состояние образования капельных пилюль отслеживали в режиме непосредственного мониторинга и регулирования в реальном времени с помощью стробоскопического освещения и визуального наблюдения; после нанесения покрытия на капельные пилюли могли добавлять стадию просеивания для улучшения однородности по размеру и округлости пеллет.
В результате научных исследований и тестирования эффективности, выполненных исследователями, обнаружили, что микрокапельные пилюли, полученные в примерах 15-32, характеризуются положительными эффектами, такими как хорошая эффективность, высокая биодоступность, небольшая доза лекарственного средства, требуемая для пациентов, и хорошая приверженность лечению, которые подобны таковым у существующих составных капельных пилюль на основе Salvia miltiorrhiza.
Примеры исследования эффективности лекарственного средства
Пример 01 исследования эффективности лекарственного средства. Эффект продукта из примера 32 на показатель смертности у крыс в рамках модели DIC, индуцированного LPS
1. Экспериментальные материалы и способы
1.1. Экспериментальные животные
Крысы SD, категория SPF, самцы, 220-250 г. Номер сертификата животных: 110011200105605444.
1.2. Тестируемое вещество
Продукт, полученный в соответствии с примером 32 (далее в данном документе называемый микрокапельной пилюлей)
1.3. Схема введения доз
Доза, вводимая крысам в данном эксперименте, составляла 837 мг микрокапельных пилюль/кг.
1.4. Экспериментальный способ
Способ получения лекарственного средства: 837 мг микрокапельных пилюль точно отвешивали, помещали в контейнер и добавляли количество чистой воды, подходящее для полного растворения микрокапельных пилюль в условиях ультразвука, при этом конечный объем доводили до 10 мл.
Экспериментальный способ: Четырнадцать крыс (n=7) произвольным образом разделили на модельную группу и группу получения микрокапельной пилюли в соответствии с источниками литературы и предыдущими экспериментальными исследованиями. После того, как экспериментальных животных в каждой группе взвешивали, модель DIC воспроизводили путем инъекции 30 мг/кг LPS в хвостовую вену в соответствии с весом тела. Модельная группа получала инъекцию 30 мг/кг LPS в хвостовую вену, а группе получения микрокапельной пилюли осуществляли введение с помощью желудочного зонда через 20 мин после воспроизведения модели в соответствии с весом тела каждой крысы, и вводимая доза составляла 837 мг/кг, а вводимый объем составлял 10 мл/кг. Показатели смертности экспериментальных животных в каждой группе наблюдали до 72 ч после воспроизведения модели.
2. Результаты экспериментов
Влияние микрокапельных пилюль на показатели смертности у крыс в рамках модели DIC, индуцированного LPS
Результаты эксперимента показали, что показатели смертности модельной группы составляли 57,1% при введении 30 мг/кг LPS в хвостовую вену и 14,3% при пероральном введении микрокапельных пилюль из расчета 837 мг микрокапельных пилюль/кг, как наблюдали до 72 ч после воспроизведения модели.
Таблица 3. Эффекты микрокапельных пилюль на показатели смертности у крыс в рамках модели DIC, индуцированного LPS
3. Выводы
В условиях данного эксперимента однократное пероральное введение микрокапельных пилюль по настоящему изобретению после воспроизведения модели значительно повышало показатель выживаемости крыс SD, индуцированных LPS.
Пример 02 исследования эффективности лекарственного средства. Эффект продукта из примера 32 на показатель смертности у мышей в рамках модели DIC, индуцированного LPS
1. Экспериментальные материалы и способы
1.1. Экспериментальные животные
Мыши Kunming, категория SPF, самцы, 18-22 г. Номер сертификата животных: 110011200107075313.
1.2. Тестируемое вещество
Продукт, полученный в соответствии с примером 32 (далее в данном документе называемый микрокапельной пилюлей)
1.3. Схема введения доз
Доза, вводимая мышам в данном эксперименте, составляла 1660,5 мг микрокапельных пилюль/кг.
1.4. Экспериментальный способ
Способ получения лекарственного средства: 1660,5 мг микрокапельных пилюль точно отвешивали, помещали в контейнер и добавляли количество чистой воды, подходящее для полного растворения микрокапельных пилюль в условиях ультразвука, при этом конечный объем доводили до 10 мл.
Экспериментальный способ: Четырнадцать мышей Kunming (n=8) произвольным образом разделили на модельную группу и группу получения микрокапельной пилюли. После того, как экспериментальных животных в каждой группе взвешивали, модель DIC воспроизводили путем внутрибрюшинной инъекции 35 мг/кг LPS в соответствии с весом тела. Модельная группа получала внутрибрюшинную инъекцию 35 мг/кг LPS, а группе получения микрокапельной пилюли осуществляли введение с помощью желудочного зонда через 20 мин после воспроизведения модели в соответствии с весом тела каждой мыши, и вводимая доза составляла 1660,5 мг/кг, а вводимый объем составлял 10 мл/кг. Показатели смертности экспериментальных животных в каждой группе наблюдали вплоть до 72 ч после воспроизведения модели.
2. Результаты экспериментов
Влияние микрокапельных пилюль на показатели смертности у мышей в рамках модели DIC, индуцированного LPS
Результаты эксперимента показали, что показатели смертности модельной группы составляли 87,5% при внутрибрюшинной инъекции 35 мг/кг LPS и 12,5% при пероральном введении 1660,5 мг микрокапельных пилюль/кг вводили до 72 ч после воспроизведения модели.
Таблица 4. Эффекты микрокапельных пилюль на показатели смертности у мышей в рамках модели DIC, индуцированного LPS
3. Выводы
В условиях данного эксперимента однократное пероральное введение микрокапельных пилюль по настоящему изобретению после воспроизведения модели значительно повышало показатель выживаемости мышей Kunming, индуцированных LPS.
Пример 03 исследования эффективности лекарственного средства. Эффект продукта из примера 32 на показатель смертности у мышей в рамках модели DIC, индуцированного LPS
1. Экспериментальные материалы и способы
1.1. Экспериментальные животные
Крысы SD, категория SPF, самцы, 220-250 г. Номер сертификата животных: 110011200105605444.
1.2. Тестируемое вещество
Продукт, полученный в соответствии с примером 32 (далее в данном документе называемый микрокапельной пилюлей)
1.3. Схема введения доз
Доза, вводимая крысам в данном эксперименте, составляла 837 мг микрокапельных пилюль/кг.
1.4. Экспериментальный способ
Способ получения лекарственного средства: 837 мг микрокапельных пилюль точно отвешивали, помещали в контейнер и добавляли количество чистой воды, подходящее для полного растворения микрокапельных пилюль в условиях ультразвука, при этом конечный объем доводили до 10 мл.
Экспериментальный способ: Девять крыс (n=3) произвольным образом разделили на нормальную группу, модельную группу и группу получения микрокапельной пилюли. После того, как экспериментальных животных в каждой группе взвешивали, модель DIC воспроизводили путем инъекции 5 мг/кг LPS в хвостовую вену в соответствии с весом тела. Модельная группа получала инъекцию 5 мг/кг LPS в хвостовую вену, а группе получения микрокапельной пилюли осуществляли введение с помощью желудочного зонда через 20 мин после воспроизведения модели в соответствии с весом тела каждой крысы, и вводимая доза составляла 837 мг/кг, а вводимый объем составлял 10 мл/кг. Отбор плазмы крови осуществляли в каждой группе экспериментальных животных через 4 ч после воспроизведения модели для тестирования PT.
2. Результаты экспериментов
Влияние микрокапельных пилюль на протромбиновое время (PT) у крыс в рамках модели DIC, индуцированного LPS
Результаты эксперимента показали, что значение PT у крыс из модельной группы увеличивалось через 4 ч после инъекции 5 мг/кг LPS в хвостовую вену по сравнению с нормальной группой, а пероральное введение 837 мг микрокапельных пилюль/кг значимо нормализировало увеличение времени PT, обусловленное LPS.
Таблица 5. Эффекты микрокапельных пилюль на значения PT у крыс в рамках модели DIC, индуцированного высокой дозой LPS
**: в сравнении с нормальной группой, P<0,01; ##: в сравнении с модельной группой, P<0,01
3. Выводы
В условиях данного эксперимента значения PT у крыс из модельной группы увеличивались по сравнению с нормальной группой, а пероральное введение 837 мг микрокапельных пилюль/кг по настоящему изобретению значимо нормализовало увеличении времени PT, обусловленное LPS.
Пример 04 исследования эффективности лекарственного средства Эффект продукта из примера 32 на индекс системного диффузного свертывания крови (уровень D-димера) у пациентов с пневмонией тяжелой степени, вызванной новым видом коронавируса
Следующее испытание эффективности представляет собой клиническое испытание, проводимое в духе гуманизма в условиях, разрешенных путем клинического одобрения FDA США. Критериями включения были: в первую очередь пациенты, госпитализированные с пневмонией тяжелой степени, вызванной новым видом коронавируса, и со значительными нарушениями системного кровообращения и состояниями диффузного свертывания крови. Медицинское значение настоящего изобретения в лечении пневмонии, вызванной новым видом коронавируса, заключалось в добавлении продукта, полученного в соответствии с примером 32, из расчета 300 мг/доза, три раза в день, при одновременном соблюдении пациентом необходимых медицинских условий, и в нормализации с точки зрения продолжительности пребывания и снижения индекса системного диффузного свертывания крови, уровня D-димера.
Таблица 6. Таблица изменений уровня D-димера
*Указывает на то, что текущие данные недоступны.
В ходе данного испытания ни один пациент не испытывал ухудшение или был переведен в ICU (обычно относительный показатель составляет 4%);
В ходе данного испытания ни один пациент не умер (обычно относительный показатель составляет 2%);
В ходе данного испытания средняя продолжительность пребывания составляла 2,1 дня (обычно 7 дней).
В целом, средняя продолжительность пребывания у пациентов, включенных в данное исследование, снижалась от семи дней в контрольной группе до двух дней, при этом наблюдалось значительное снижение биохимического уровня D-димера и нормализация системного диффузного свертывания крови, за исключением одного пациента, который выбыл из исследования. На сегодняшний день ни один из пациентов не испытал ухудшение состояния, не был помещен в палату интенсивной терапии или умер, что демонстрирует клиническое значение настоящего изобретения в лечении пневмонии, вызванной новым видом коронавируса.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению композиции традиционной китайской медицины в получении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения состояния диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у пациентов с пневмонией, вызванной коронавирусом COVID-19. Применение композиции традиционной китайской медицины в получении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения состояния диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у пациентов с пневмонией, вызванной коронавирусом COVID-19, где композиция традиционной китайской медицины состоит из 90 г по весу экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng и 9 г по весу борнеола, при этом экстракт Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng содержит следующие компоненты, причем весовые соотношения каждого компонента составляют: 36 мг/г Danshensu; 11 мг/г сальвианоловой кислоты T; 17 мг/г протокатехового альдегида; 6 мг/г сальвианоловой кислоты D; 7 мг/г розмариновой кислоты; 13 мг/г сальвианоловой кислоты B; 9 мг/г сальвианоловой кислоты A; 17 мг/г нотогинзенозида R1; 24 мг/г гинзенозида Rg1; 3 мг/г гинзенозида Re; 18 мг/г гинзенозида Rb1; 4 мг/г гинзенозида Rd; 0,3 мг/г дигидротаншинона I; 0,7 мг/г таншинона I; 0,6 мг/г криптотаншинона; 2,7 мг/г таншинона IIA. Полученный лекарственный препарат на основе применяемой композиции традиционной китайской медицины эффективен для предупреждения и/или лечения состояния диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у пациентов с пневмонией, вызванной коронавирусом COVID-19. 12 з.п. ф-лы, 6 табл., 32 пр.
1. Применение композиции традиционной китайской медицины в получении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения состояния диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у пациентов с пневмонией, вызванной коронавирусом COVID-19, где композиция традиционной китайской медицины состоит из 90 г по весу экстракта Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng и 9 г по весу борнеола, при этом экстракт Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng содержит следующие компоненты, причем весовые соотношения каждого компонента составляют:
36 мг/г Danshensu; 11 мг/г сальвианоловой кислоты T; 17 мг/г протокатехового альдегида; 6 мг/г сальвианоловой кислоты D; 7 мг/г розмариновой кислоты; 13 мг/г сальвианоловой кислоты B; 9 мг/г сальвианоловой кислоты A; 17 мг/г нотогинзенозида R1; 24 мг/г гинзенозида Rg1; 3 мг/г гинзенозида Re; 18 мг/г гинзенозида Rb1; 4 мг/г гинзенозида Rd; 0,3 мг/г дигидротаншинона I; 0,7 мг/г таншинона I; 0,6 мг/г криптотаншинона; 2,7 мг/г таншинона IIA.
2. Применение по п. 1, где оно обеспечивает возможность предупреждения или снижения образования тромба у пациентов с пневмонией, вызванной коронавирусом COVID-19.
3. Применение по п. 1, где оно обеспечивает возможность нормализации нарушения микроциркуляции у пациентов с пневмонией, вызванной коронавирусом COVID-19.
4. Применение по п. 1, где пневмония, вызванная коронавирусом COVID-19, представляет собой обыкновенную пневмонию или пневмонию средней и тяжелой степени.
5. Применение по любому из пп. 1-4, где композиция традиционной китайской медицины изготовлена в виде фармацевтически приемлемого состава.
6. Применение по п. 5, где состав представляет собой капельную пилюлю или микрокапельную пилюлю, предпочтительно микрокапельную пилюлю, и микрокапельная пилюля получена из композиции традиционной китайской медицины и матрицы капельной пилюли при весовом соотношении, составляющем от 1:5 до 5:1.
7. Применение по п. 6, где способ получения микрокапельной пилюли включает следующие стадии:
(1) стадия гомогенизации материала: сырьевые материалы и матрицу капельной пилюли помещают в бак для гомогенизации и равномерно перемешивают при 1000-5000 об/мин в течение 1-200 мин, затем сырьевые материалы гомогенизируют при 3000-10000 об/мин в течение 1-100 мин; при этом в ходе процесса гомогенизации поддерживают температуру 60-100°C, с получением расплавленного раствора лекарственного средства, и при этом весовое соотношение сырьевого материала и матрицы капельной пилюли составляет от 1:5 до 5:1;
(2) стадия капельного выливания: вышеуказанный расплавленный раствор лекарственного средства переносят в капельницу при следующих условиях: температура капельницы составляет 70-300°C, частота вибрации капельного выливания составляет 2-2000 Гц, давление капельного выливания составляет 0,5-4,0 бар, а ускорение составляет 1-20 g, при этом микрокапельные пилюли получают при вибрации капельницы, а скорость капельного выливания соответствует скорости гомогенизации материала на стадии (1);
(3) стадия конденсации: капли быстро охлаждают в охлаждающем газе и отверждают с получением твердых капельных пилюль с размером частиц, составляющим от 0,2 до 4,0 мм, при этом температура охлаждающего газа ниже 0°C.
8. Применение по п. 7, где на вышеуказанной стадии (1) матрица капельной пилюли предусматривает одну или несколько комбинаций PEG, сорбита, ксилита, лактита, мальтозы, крахмала, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, гидроксипропилметилцеллюлозы, аравийской камеди, альгиновой кислоты, декстрина, циклодекстрина, агара, лактозы; при этом предпочтительная матрица капельной пилюли представляет собой твердый PEG, такой как PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-5000, PEG-6000, PEG-7000 и PEG-8000, более предпочтительно одну или несколько комбинаций PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-6000 и PEG-8000, наиболее предпочтительно PEG-6000, PEG-4000 или комбинацию PEG-4000 и PEG-6000.
9. Применение по п. 7, где способ получения микрокапельной пилюли включает следующие стадии:
(1) стадия гомогенизации материала: сырьевой материал и матрицу капельной пилюли помещают в бак для гомогенизации и равномерно перемешивают при 1000-5000 об/мин, а затем материал гомогенизируют при 3000-10000 об/мин в течение 20-80 мин; при этом в ходе процесса гомогенизации поддерживают температуру 80-100°C, с получением расплавленного раствора лекарственного средства, и при этом весовое соотношение сырьевых материалов и матрицы капельной пилюли составляет от 1:3 до 3:1;
(2) стадия капельного выливания: вышеуказанный расплавленный раствор лекарственного средства переносят в капельницу при следующих условиях: температура капельницы составляет 70-200°C, частота вибрации капельного выливания составляет 20-300 Гц, давление капельного выливания составляет 0,5-4,0 бар, а ускорение составляет 1-15 g, при этом микрокапельные пилюли получают при вибрации капельницы, а скорость капельного выливания соответствует скорости гомогенизации материала на стадии (1);
(3) стадия конденсации: капли быстро охлаждают в охлаждающем воздухе и отверждают с получением твердых капельных пилюль с размером частиц, составляющим от 0,2 до 4,0 мм, и при этом температура охлаждающего воздуха ниже 0°C.
10. Применение по п. 9, где способ получения дополнительно включает стадию сушки в качестве стадии (4), на которой пилюли сушат с помощью оборудования для сушки в псевдоожиженном слое при - 20-100°C, предпочтительно - 20-90°C, в течение 1-4 часов с получением простых пеллет.
11. Применение по п. 10, где на стадии (4) используют способ сушки с градиентным нагреванием: образование псевдоожиженного состояния при - 20-30°C, сушка при 15-35°C в течение 10-120 мин, сушка при 35-55°C в течение 10-60 мин и сушка при 55-100°C в течение 0-60 мин; при этом предпочтительно способ сушки с градиентным нагреванием осуществляют следующим образом: образование псевдоожиженного состояния при 0-20°C, сушка при 25°C в течение 60 мин, сушка при 45°C в течение 30 мин и сушка при 55°C в течение 0-30 мин.
12. Применение по п. 11, где способ получения дополнительно включает стадию нанесения покрытия в качестве стадии (5), где на простые пеллеты, полученные на стадии (4), в псевдоожиженном состоянии наносят покрытие при температуре 30-65°C; при этом концентрация жидкости для нанесения покрытия составляет 5-25 вес. %, предпочтительно 18-20 вес. %, где материал для нанесения покрытия выбран из шеллака, ацетатфталата целлюлозы, метилакрилата, метилметакрилата или Opadry; при этом весовое соотношение материала для нанесения покрытия и простых пеллет составляет от 1:50 до 1:10, предпочтительно от 1:50 до 1:25.
13. Применение по любому из пп. 8-12, где перед стадией (1) способ получения может дополнительно включать стадию предварительного смешивания материала после добавления воды к лекарственному экстракту или порошку, перемешивание при 30-80°C в течение более 10 мин с получением премикса лекарственного средства.
| KR 20130071032 А, 28.06.2013 | |||
| КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ УКАЗАННОЙ КОМПОЗИЦИИ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2003 |
|
RU2328300C2 |
| CN 104274520 A, 14.01.2015 | |||
| YQ ZHANG | |||
| Способ изготовления электрических сопротивлений посредством осаждения слоя проводника на поверхности изолятора | 1921 |
|
SU19A1 |
| CN 104274518 A, 14.01.2015. | |||
