ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к области добавок для корма для животных и, в частности, относится к предшественнику соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, кормовой композиции на его основе и его применению.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Растение хмеля производит органические кислоты, известные как хмелевые кислоты. Хмелевые кислоты включают α-кислоты и β-кислоты и используются для замены антибиотиков в корме для животных для обеспечения биологических характеристик стерилизации, антибактериальной активности или регулирования метаболитов. Среди хмелевых кислот β-кислоты обладают более сильной антибактериальной активностью. Из-за плохой стабильности и растворимости хмелевые кислоты обычно смешивают с кормом для животных после измельчения или распыляют и оборачивают или смешивают с кормом для животных в виде 1% водного раствора их калиевых солей. Вышеуказанные варианты применения хмелевых кислот являются неудобными в животноводстве. Было предположено, что производные дигидрированных, тетрагидрированных или гексагидрированных хмелевых кислот проявляют изменения в отношении активности, стабильности, растворимости или других свойств. Однако, к сожалению, скоро стало известно, что гексагидрированные β-кислоты и их соли металлов (называемые гексагидро-β-кислотами) нестабильны под действием тепла. Кроме того, при хранении при комнатной температуре гексагидро-β-кислоты, смешанные с кормом, быстро разлагались, что приводило к снижению содержания гексагидро-β-кислот в корме. Быстрое разложение гексагидро-β-кислот в корме при комнатной температуре не может удовлетворять требованиям к кормовым добавкам. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что основные компоненты гексагидро-β-кислот представляют собой гексагидролупулон, гексагидроколупулон и гексагидроадлупулон, при этом причиной нестабильности гексагидро-β-кислот в корме при комнатной температуре является нестабильность гексагидролупулона, что приводит к снижению содержания гексагидро-β-кислот. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что гексагидроколупулон или комбинация гексагидроколупулона и гексагидроадлупулона в премиксах обеспечивала подобный или даже лучший эффект в отношении продуктивности животного по сравнению с гексагидро-β-кислотами. Однако снижение содержания гексагидроколупулона и/или гексагидроадлупулона в корме при хранении ограничивает их применение в животноводческой промышленности.
Ввиду вышеуказанного предлагается настоящее изобретение.
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Цели, представленные в данном документе, включают обеспечение предшественника соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам.
Цели, представленные в данном документе, также включают обеспечение кормовой композиции, содержащей предшественник соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам.
Цели, представленные в данном документе, также включают обеспечение применения предшественника соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, или кормовой композиции на его основе в получении добавки для корма для животных.
Цели, представленные в данном документе, также включают обеспечение применения предшественника соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, или кормовых композиций на его основе в получении корма для животных.
Цели, представленные в данном документе, также включают обеспечение способа улучшения продуктивности животного.
Для достижения по меньшей мере одной из целей, представленных в данном документе, предложены следующие технические решения.
В одном аспекте в данном документе представлен предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам, или его сольват, или его приемлемая для корма соль, где R1 представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, при этом алкильная группа является замещенной или незамещенной; каждый из R2 и R3 независимо выбран из Н и линейного или разветвленного алифатического карбонила, при этом карбонил является замещенным или незамещенным.
В другом аспекте в данном документе представлена кормовая композиция, где кормовая композиция содержит необязательное приемлемое для корма вспомогательное вещество и предшественник формулы (I), или его сольват, или его приемлемую для корма соль.
В другом аспекте в данном документе представлено применение предшественника формулы (I), его сольвата, его приемлемой для корма соли и кормовой композиции в получении добавок для корма для животных, где кормовая композиция содержит предшественник формулы (I), или его сольват, или его приемлемую для корма соль.
В другом аспекте в данном документе представлено применение предшественника формулы (I), его сольвата, его приемлемой для корма соли и кормовой композиции в получении корма для животных, где кормовая композиция содержит предшественник формулы (I), или его сольват, или его приемлемую для корма соль.
В другом аспекте в данном документе представлен способ улучшения продуктивности животного, включающий:
кормление животного предшественником, представленным в данном документе, или его сольватом, или его приемлемой для корма солью, или
кормление животного кормовой композицией, представленной в данном документе, или
кормление животного кормом, содержащим кормовую композицию, представленную в данном документе.
По сравнению с уровнем техники техническими эффектами, представленными в данном документе, являются следующие:
В данном документе обнаружено, что предшественник соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, полученного при эстерификации с помощью алифатической кислоты, проявляет превосходную стабильность при высокой температуре для преодоления проблемы, полученной вследствие разложения соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, в процессе гранулирования при высокой температуре. Кроме того, в данном документе обнаружено, что как пропионат, так и бутират предшественников соединений, относящихся к гексагидро-β-кислотам, полученных при эстерификации с помощью алифатической кислоты, а также их приемлемая для корма соль, и их сольват, стабильны при высокотемпературной обработке корма и обеспечивают эффекты, по существу эквивалентные таковым у соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, при фермерском разведении.
Любой вариант осуществления любого аспекта, представленного в данном документе, может быть объединен с другими вариантами осуществления при условии, что между ними нет противоречия.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Вышеизложенное в данном документе описывает только некоторые аспекты, представленные в данном документе, но не ограничивается этими аспектами. Вышеуказанные аспекты и другие аспекты будут описаны более подробно и полно далее.
Подробное описание изобретения.
Определенные варианты осуществления, представленные в данном документе, будут описаны более подробно, их примеры будут проиллюстрированы с помощью приложенных структур и формул. Настоящее изобретение предназначено для охвата всех альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые включены в объем настоящего изобретения, как определено прилагаемой формулой изобретения. Кроме того, некоторые технические признаки, раскрытые в данном документе, которые для ясности описаны отдельно во множестве независимых вариантов осуществления, также можно обеспечивать в комбинации в отдельном варианте осуществления или в любой подходящей подкомбинации.
Соединение
Соединение, включенное в данный документ, представляет собой предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам.
R1 представляет собой линейный или разветвленный алкил, где алкил является замещенным или незамещенным; каждый из R2 и R3 независимо выбран из Н и линейного или разветвленного алифатического карбонила, где алифатический карбонил является замещенным или незамещенным.
Кроме того, R1 выбран из замещенного или незамещенного С1-С2алкила; каждый из R2 и R3 независимо выбран из Н и линейного или разветвленного С3-С4карбонила, где С3-С4карбонил является замещенным или незамещенным.
"Соединение, относящееся к гексагидро-β-кислотам", включенное в данный документ, относится к основному компоненту гексагидро-β-кислот, т.е. гексагидроколупулону (I1-1), гексагидроадлупулону (I1-2) и гексагидролупулону (I1-3), при этом их формулы являются следующими:
В общем, термин "замещенный" указывает на то, что один или несколько заменяемых атомов водорода в указанной формуле были замещены конкретной группой, при этом одна замещенная группа может быть замещена группой в каждом ее замещаемом положении, и когда есть больше одного положения для замещения одной или более конкретными группами в заданной формуле, тогда их группы могут быть идентичными или различными.
Термин "Ca-Сbалкил" в данном документе представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу из а-b атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, например, термин "С3-С4алкил" означает линейную или разветвленную алкильную группу из 3-4 атомов углерода. Термин "Ca-Сbкарбонил" означает линейную или разветвленную алифатическую карбонильную группу из а-b атомов углерода, такую как С(=O)СН2СН3, С(=O)(СН2)2СН3, С(=O)СН2(СН3)2 и т.д.
В некоторых вариантах осуществления в предшественнике формулы (I) R1 представляет собой СН3, и каждый из R2 и R3 независимо выбран из Н и линейного или разветвленного С3-С4карбонила, где С3-С4карбонил является замещенным или незамещенным.
Кроме того, каждый из R2 и R3 независимо выбран из Н и незамещенного линейного С3-С4карбонила, и предпочтительно оба одновременно не представляют собой Н.
В некоторых примерах R3 представляет собой Н, и R2 представляет собой незамещенный линейный С3-С4карбонил.
В некоторых других примерах каждый из R2 и R3 независимо выбран из незамещенного линейного С3-С4карбонила и предпочтительно одного и того же.
В некоторых вариантах осуществления в предшественнике формулы (I) R1 представляет собой CH2CH3, и каждый из R2 и R3 независимо выбран из Н и линейного или разветвленного С3-С4карбонила, при этом С2-С4карбонил является замещенным или незамещенным.
Кроме того, каждый из R2 и R3 независимо выбран из Н и незамещенного линейного С3-С4карбонила, и предпочтительно оба одновременно не представляют собой Н.
В некоторых примерах R3 представляет собой Н, и R2 представляет собой незамещенный линейный С3-С4карбонил.
В некоторых других примерах каждый из R2 и R3 независимо выбран из незамещенного линейного С3-С4карбонила и предпочтительно одного и того же.
В некоторых других конкретных примерах предшественники соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, описанные в данном документе, включают:
Получение и очистка соединения
Предшественник соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, включенный в данный документ, можно получать с помощью нижеуказанной процедуры.
(1) Коммерчески доступный экстракт хмеля в качестве сырьевого материала экстрагируют с помощью органических растворителей с получением β-кислот.
(2) β-кислоты гидрируют с получением гексагидро-β-кислот.
(3) Гексагидро-β-кислоты подвергают перекристаллизации или препаративной хроматографии с получением соединений, относящихся к гексагидро-β-кислотам, при этом соединения известны как гексагидроколупулон (I1-1), гексагидроадлупулон (I1-2) и гексагидролупулон (I1-3).
(4) Соединение, относящееся к гексагидро-β-кислотам, эстерифицируют с помощью одного стехиометрического или двух стехиометрических эквивалентов линейной или разветвленной жирной кислоты с получением предшественника соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, при этом жирная кислота является замещенной или незамещенной.
Соединение, относящееся к гексагидро-β-кислотам, с центрами асимметрии представляет собой мезомер, рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, один энантиомер, один диастереомер или диастереомер; и следует отметить, что предшественники изомерных форм посредством вышеуказанной стадии (4) включены в данный документ. Соединение, относящееся к гексагидро-β-кислотам, можно получать коммерчески или получать путем полусинтеза с помощью сырьевых материалов растительного происхождения или полным синтезом опытными химиками.
В некоторых вариантах осуществления процедура получения предшественника соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, представленного в данном документе, также включает стадии обработки, известные как выделение, очистка или перекристаллизация продукта. Продукт можно получать в виде неочищенного продукта из реакционной системы путем удаления растворителя. Для получения твердого вещества с более высокой химической чистотой и меньшим содержанием примесей неочищенные продукты растворяют, кристаллизуют или осаждают, либо перекристаллизовывают и разделяют в спиртовом растворителе, водно-спиртовом растворителе или других органических растворителях, которые могут использоваться для перекристаллизации продукта при подходящих условиях температуры, освещения и механических вибраций с получением предшественника соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, в определенной кристаллической форме. Предшественник соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, в определенной кристаллической форме относится к указанному предшественнику или его сольвату. Его сольват можно выбирать из гидрата предшественника и предшественника с этанолом.
Термин "сольват", включенный в данный документ, относится к ассоциату сокристалла, образованному путем приведения в контакт соединения, представленного в данном документе, со стехиометрическим или нестехиометрическим количеством растворителя посредством нековалентных межмолекулярных сил из-за внешних условий и внутренних условий. Растворители, которые образуют сольват, включают без ограничения воду, ацетон, этанол, метанол, диметилсульфоксид, этилацетат, уксусную кислоту, изопропанол и пр. Термин "гидрат" относится к комплексу или кристаллу с водой, т.е. соединению со стехиометрическим или нестехиометрическим количеством молекул воды посредством нековалентных межмолекулярных сил.
Для получения более чистого твердого вещества с низким содержанием примеси процедура получения предшественника, представленного в данном документе, может также включать стадию высаливания. Стадия высаливания обеспечивает получение приемлемой для корма соли предшественника соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, с соответствующим органическим основанием, неорганическим основанием, органической кислотой или неорганической кислотой согласно принципу кислотно-основной нейтрализации, кислотно-основной координации или кислотно-основного хелатирования для осаждения. При этом неорганическая кислота включает без ограничения соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту или их комбинацию. При этом органическое основание включает без ограничения аммиак или триэтиламин. При этом неорганическое основание включает без ограничения гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния или гидроксид кальция.
Приемлемая для корма соль относится к соли, образованной предшественником соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, представленного в данном документе, и органическим основанием, неорганическим основанием, органической кислотой или неорганической кислотой, где основания или кислоты являются нетоксичными для животных. Термин "приемлемый для корма" относится к тому, что вещество или композиция должны быть химически или токсикологически подходящими и соответствующими для полученного корма или сельскохозяйственного животного.
В некоторых вариантах осуществления стадия обработки предшественника соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, представленного в данном документе, также включает процесс высаливания с образованием кислотно-основной соли и/или хелатной кислотно-основной соли с неорганической кислотой или органической кислотой. При этом органическая кислота включает без ограничения уксусную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, малоновую кислоту, яблочную кислоту, 2-гидроксипропионовую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, гликолевую кислоту, салициловую кислоту, глюкуроновую кислоту, галактоновую кислоту, лимонную кислоту, виннокаменную кислоту, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, бензойную кислоту, п-толуиловую кислоту, коричную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту или их комбинацию.
Применение соединения
Предшественник соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, представленного в данном документе, его сольвата или его приемлемой для корма соли можно применять в получении добавки для корма для животных.
"Животное", включенное в данный документ, относится к человеку или сельскохозяйственному животному, которое неспособно превращать неорганические вещества в органические и может только использовать органические вещества в качестве пищи для жизнедеятельности, такой как проглатывание, пищеварение, поглощение, дыхание, кровообращение, экскреция, ощущение, движение и размножение. "Сельскохозяйственные животные" включают домашнюю птицу, домашний скот, водяных животных и других животных, которые на законных основаниях содержатся в неволе, включая домашних животных, таких как кошки и собаки. Термин "домашний скот" относится, например, к любому из свиней, крупного рогатого скота, лошадей, коз, овец, оленей и любых видов из множества полезных грызунов. Термин "домашняя птица" включает, например, цыплят, уток, гусей, перепелов, голубей и пр. Термин "водяное животное" включает, например, рыбу, креветок, черепах, трехкоготных черепах и пр.
Применение предшественника соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, представленного в данном документе, его сольвата или его приемлемой для корма соли состоит в получении не имеющей пищевого значения кормовой добавки для улучшения продуктивности животного на каждой стадии роста, при этом животное может быть выбрано из домашнего скота, домашней птицы, животного из водных культур или домашнего животного на разных стадиях роста.
В дополнительных вариантах осуществления домашний скот включает без ограничения свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей, кроликов, куниц и ослов; домашняя птица включает без ограничения цыплят, индюков, уток, гусей, перепелов или голубей; животные из водных культур включают без ограничения рыбу, креветок, черепах, крабов, трехкоготных черепах, лягушек-быков, угрей и гольцов; домашние животные включают без ограничения собак или кошек различных подвидов.
В одном варианте осуществления применение предшественника соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, представленного в данном документе, его сольвата или его приемлемой для корма соли состоит в получении добавки для корма для улучшения продуктивности свиней с обеспечением эффекта улучшения потребления пищи, общего суточного набора веса и эффективности использования кормов.
В другом варианте осуществления добавка для корма, полученная из предшественника соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, представленного в данном документе, его сольвата или его приемлемой для корма соли может значительно улучшить продуктивность бройлера или несушки.
В другом варианте осуществления применение предшественника соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, представленного в данном документе, его сольвата или приемлемой для корма соли состоит в получении добавки для корма, при этом корм может улучшить продуктивность рыбы.
Кормовые композиции по настоящему изобретению
В данном документе представлена стабильная кормовая композиция, содержащая предшественник формулы (I), его сольват или его приемлемые для корма соли и необязательно приемлемое для корма вспомогательное вещество, где приемлемое для корма вспомогательное вещество представляет собой носитель, разбавитель, наполнитель и растворитель или их комбинацию.
"Композиция" при использовании в данном документе относится к набору соединений, содержащему одно или несколько соединений в качестве активных ингредиентов.
Термины "содержать", "включенный", "включающий", "включать", "содержащий", "с" и их варианты при использовании в данном документе являются открытым выражением, которое не только включает то, что определено в данном документе, но и не исключает другие аспекты. Однако следует отметить, что кормовая композиция, представленная в данном документе, исключает гексагидролупулон или его соль или сложный эфир. В одном или более вариантах осуществления, за исключением предшественника формулы (I), кормовая композиция, представленная в данном документе, не содержит других соединений, относящихся к гексагидро-β-кислотам, или их солей и сложных эфиров (за исключением другого соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, в количестве, которое является постоянной примесью).
"Стабильная кормовая композиция" при использовании в данном документе относится к композиции для потребления животными, которая достаточно стабильна при получении и в которой целостность соединений может поддерживаться в течение достаточно длительного периода времени для цели, описанной более подробно в данном документе.
"Носитель" при использовании в данном документе относится к кормовому веществу, которое проявляет требуемую химическую стабильность и всасываемость и способно нести активные ингредиенты, при этом диспергируемость ингредиента улучшена. Носители представляют собой органические или неорганические носители. Органический носитель является материалом, богатым на неочищенные волокна, включая без ограничения кукурузную муку, муку из стержней кукурузных початков, пшеничные отруби, муку из рисовой шелухи, обезжиренные рисовые отруби, побочный продукт измельчения риса, муку из стеблей кукурузы, муку из шелухи арахиса и пр. Неорганический носитель представляет собой минерал, который главным образом классифицируется на соли кальция и оксиды кремния и используется для получения премикса следовых элементов, в том числе без ограничения карбоната кальция, силиката, вермикулита, цеолита, сепиолита и пр.
"Разбавитель" при использовании в данном документе относится к веществу, которое распределяет исходную добавку равномерно и разбавляет высококонцентрированную исходную добавку в низкоконцентрированный премикс, который отделяет следовые компоненты друг от друга и снижает взаимодействия между или среди активных ингредиентов для повышения стабильности активных ингредиентов без влияния на физико-химические свойства вовлеченных веществ. Разбавитель представляет собой органический разбавитель или неорганический разбавитель. Органические разбавители включают без ограничения кукурузную муку, дегерминированную кукурузную муку, декстрозу (глюкозу), сахарозу, семолину с отрубями, поджаренную соевую муку, вторичную муку, кукурузную глютеновую муку и пр. Неорганические разбавители включают без ограничения известняк, дигидрофосфат кальция, порошок из скорлупы, каолин (белую глину), хлорид натрия и сульфат натрия.
Наполнители выбраны из группы, состоящей из смачивающего средства, адгезива, дезинтегрирующего средства, дезинтегрирующего средства, антиадгезионного средства и их комбинации. При этом смачивающее средство представляет собой средство, которое может вызывать характеристическую вязкость вещества, адгезив представляет собой средство, которое может связывать другие средства вместе, дезинтегрирующее средство представляет собой средство, которое разрушает все вещество на множество мелких частиц, удерживающая добавка представляет собой средство, которое снижает трение между частицами, и антиадгезионное средство представляет собой средство, которое препятствует адгезии материалов, включая без ограничения стеарат магния, тальк, растительное масло, лаурилсульфат магния, крахмал, крахмальное молоко, воду, неорганические соли, декстрин, сахарную пудру и пр.
"Растворитель" при использовании в данном документе относится к растворителю, требуемому для растворения или диспергирования твердых веществ, включая без ограничения воду, глицерин, этанол и пр.
В некоторых вариантах осуществления предшественник, включенный в кормовую композицию, представляет собой предшественник гексагидроколупулона, или его сольват, или его приемлемую для корма соль.
В одном варианте осуществления предшественник, включенный в кормовую композицию, представляет собой монопропионат гексагидроколупулона формулы (I2-1), или его сольват, или его приемлемую для корма соль.
В одном варианте осуществления предшественник, включенный в кормовую композицию, представляет собой монобутират гексагидроколупулона формулы (I2-2), или его сольват, или его приемлемую для корма соль.
В одном варианте осуществления предшественник, включенный в кормовую композицию, представляет собой дипропионат гексагидроколупулона формулы (I2-5), или его сольват, или его приемлемую для корма соль.
В одном варианте осуществления предшественник, включенный в кормовую композицию, представляет собой дибутират гексагидроколупулона формулы (I2-6), или его сольват, или его приемлемую для корма соль.
В некоторых вариантах осуществления предшественник, включенный в кормовую композицию, представляет собой предшественник гексагидроадлупулона, или его сольват, или его приемлемую для корма соль.
В одном варианте осуществления предшественник, включенный в кормовую композицию, представляет собой монопропионат гексагидроадлупулона формулы (I2-3), или его сольват, или его приемлемую для корма соль.
В одном варианте осуществления предшественник, включенный в кормовую композицию, представляет собой монобутират гексагидроадлупулона формулы (I2-4), или его сольват, или его приемлемую для корма соль.
В одном варианте осуществления предшественник, включенный в кормовую композицию, представляет собой дипропионат гексагидроадлупулона формулы (I2-7), или его сольват, или его приемлемую для корма соль.
В одном варианте осуществления предшественник, включенный в кормовую композицию, представляет собой дибутират гексагидроадлупулона формулы (I2-8), или его сольват, или его приемлемую для корма соль.
В некоторых вариантах осуществления предшественник, включенный в кормовую композицию, представляет собой комбинацию гексагидроколупулона, его сольвата или его приемлемой для корма и предшественника гексагидроадлупулона, его сольвата или его приемлемой для корма.
В частности, комбинация предшественника гексагидроколупулона и предшественника гексагидроадлупулона включает без ограничения комбинацию монопропионата гексагидроколупулона и монопропионата гексагидроадлупулона, комбинацию монобутирата гексагидроколупулона и монобутирата гексагидроадлупулона, комбинацию дипропионата гексагидроколупулона и сложного моно- или диэфира гексагидроадлупулона и комбинацию дибутирата гексагидроколупулона и дибутирата гексагидроадлупулона.
В некоторых вариантах осуществления предшественник, включенный в кормовую композицию, представляет собой комбинацию предшественника гексагидроколупулона, его сольвата или его приемлемой для корма соли и предшественника гексагидроадлупулона, его сольвата или его приемлемой для корма соли, при этом вес предшественника гексагидроколупулона предполагается равным 1 единице, а вес предшественника гексагидроадлупулона составляет не более 0,5 единицы и не менее 0,01 единицы.
В некоторых вариантах осуществления предшественник, включенный в кормовую композицию, представляет собой комбинацию предшественника гексагидроколупулона, его сольвата или его приемлемой для корма соли и предшественника гексагидроадлупулона, его сольвата или его приемлемой для корма соли, при этом вес предшественника гексагидроколупулона предполагается равным 1 единице, а вес предшественника гексагидроадлупулона составляет 0,5 единицы.
В некоторых вариантах осуществления предшественник, включенный в кормовую композицию, представляет собой комбинацию предшественника гексагидроколупулона, его сольвата или его приемлемой для корма соли и предшественника гексагидроадлупулона, его сольвата или его приемлемой для корма соли, при этом вес предшественника гексагидроколупулона предполагается равным 1 единице, вес предшественника гексагидроадлупулона составляет 0,25 единицы.
В некоторых вариантах осуществления вышеуказанная кормовая композиция дополнительно содержит дополнительную кормовую добавку для животных и/или ингредиенты корма для животных.
Кормовая добавка для животного представляет собой пищевую добавку, общую кормовую добавку или фармацевтическую добавку для корма.
Пищевая добавка относится к продукту, в небольшом или следовом количестве, который добавляется в рецептированный корм, чтобы удовлетворять потребность в некоторых питательных веществах или чтобы улучшать использование корма и чтобы достигать прямого действия питательных веществ на животных, включая без ограничения аминокислоты, соли аминокислот и их аналоги, витамины и подобные витаминам вещества, микроэлементы и их комплексы (хелаты), микробные ферментные препараты или небелковый азот.
Общая кормовая добавка, также известная как добавка, не являющаяся пищевой, относится к продукту, не являющемуся пищевым, добавляемому в корм для улучшения использования корма, для обеспечения эффекта в отношении качества и свойств корма и для обеспечения хорошего эффекта в отношении здоровья или метаболизма животного, и включает без ограничения усилитель роста, средство от насекомых, ароматизатор, привлекающее вещество, регулятор, препарат для корма, консервант и антиоксидант для корма и добавку препарата китайской медицины на основе трав.
В некоторых вариантах осуществления дополнительная кормовая добавка, включенная в кормовую композицию, выбрана из группы, состоящей из пищевой добавки, добавки, не являющейся пищевой, медицинских кормовых добавок и их комбинации.
Кроме того, в частности, добавка, не являющаяся пищевой, представляет собой усилитель роста, включая без ограничения масляную кислоту, бутират кальция, бутират натрия, дубильную кислоту, п-тимол, сложный эфир п-тимола, соль п-тимола, 2-гидроксибензойную кислоту, бензойную кислоту или бензоат кальция, оксид цинка, сульфат цинка и хлорид цинка.
В одном варианте осуществления добавка, не являющаяся пищевой, представляет собой бутират кальция.
В другом варианте осуществления добавка, не являющаяся пищевой, представляет собой дубильную кислоту.
Кроме того, в частности, фармацевтическая добавка для корма включает без ограничения премикс ветеринарного лекарственного средства с носителем или разбавителем и используется в корме в течение длительного времени для предотвращения заболевания животного и для обеспечения хорошего эффекта в отношении роста животного.
Кроме того, в частности, фармацевтическая добавка для корма представляет собой антибиотик для корма, включая без ограничения полимиксин, салиномицин, авиламицин, бацитрацин, виргиниамицин, нозигептид, флавомицин, энтрамицин, китасамицин, олаквиндокс, окситетрациклин или хлортетрациклин.
В некоторых вариантах осуществления ингредиенты корма для животных представляют собой зерна, семена масличных культур, бобовые, клубни/клубневые корни, другие семена, фураж/грубые корма, другие растения/водоросли и их обработанные продукты, представляют собой также молочные продукты, продукты земных животных, продукты из рыбы и других водных организмов и их побочные продукты, представляют собой также микроэлементы, продукты микробиологической ферментации и их побочные продукты и другие пищевые ингредиенты.
Применение кормовых композиций
В данном документе представлено применение вышеуказанной стабильной кормовой композиции, где кормовая композиция содержит необязательное приемлемое для корма вспомогательное вещество и предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам, его сольваты и его приемлемые для корма соли.
В некоторых вариантах осуществления вышеуказанная стабильная кормовая композиция используется в получении кормовых добавок для животных, где кормовая композиция содержит необязательное приемлемое для корма вспомогательное вещество и предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам, его сольваты и его приемлемые для корма соли.
Кроме того, кормовые добавки для животного представляют собой добавки, используемые для повышения продуктивности животных, и включают без ограничения кормовые добавки для домашнего скота, домашней птицы, водного животного и домашнего животного.
В частности, вышеуказанная стабильная кормовая композиция используется для получения кормовых добавок для домашнего скота, включая без ограничения свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей, кроликов, норок и прочих на различных стадиях роста, при этом кормовая композиция содержит необязательное приемлемое для корма вспомогательное вещество и предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам, его сольваты и его приемлемые для корма соли.
В частности, вышеуказанная стабильная кормовая композиция используется в получении кормовых добавок для домашней птицы, включая без ограничения цыплят, уток, гусей, голубей и прочих на различных стадиях роста, при этом кормовая композиция содержит необязательное приемлемое для корма вспомогательное вещество и предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам, его сольваты и его приемлемые для корма соли.
В частности, вышеуказанная стабильная кормовая композиция используется в получении кормовых добавок для водных животных, включая без ограничения рыбу, креветок, крабов, трехкоготных черепах, угрей и прочих на различных стадиях роста, при этом кормовая композиция содержит необязательное приемлемое для корма вспомогательное вещество и предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам, его сольваты и его приемлемые для корма соли.
В частности, вышеуказанная стабильная кормовая композиция используется в получении кормовых добавок для домашних животных, включая без ограничения искусственно выведенных собак или кошек, при этом кормовая композиция содержит необязательное приемлемое для корма вспомогательное вещество и предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам, его сольваты и его приемлемые для корма соли.
В некоторых вариантах осуществления добавки для корма для животных, полученные из вышеуказанной стабильной кормовой композиции, представляют собой премиксы, мультипремиксы, водные растворы или гранулы, при этом кормовая композиция содержит необязательное приемлемое для корма вспомогательное вещество и предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам, его сольваты и его приемлемые для корма соли.
В некоторых вариантах осуществления вышеуказанная стабильная кормовая композиция используется в получении кормов для животных, при этом кормовая композиция содержит необязательное приемлемое для корма вспомогательное вещество и предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам, его сольваты и его приемлемые для корма соли.
Корм, представленный в данном документе, относится к продукту, который обрабатывают и получают путем индустриализации для потребления животными.
Корма для животных, полученные из вышеуказанной стабильной кормовой композиции, содержащей необязательное приемлемое для корма вспомогательное вещество и предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам, его сольваты и его приемлемые для корма соли, представляют собой корма для домашнего скота, домашней птицы, водного животного, домашнего животного и пр.
В частности, вышеуказанная стабильная кормовая композиция используется в получении кормов для домашнего скота, при этом кормовая композиция содержит необязательное приемлемое для корма вспомогательное вещество и предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам, его сольваты и его приемлемые для корма соли, и домашний скот включает без ограничения свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей, кроликов, норок и прочих на различных стадиях роста.
В частности, вышеуказанная стабильная кормовая композиция используется в получении кормов для домашней птицы, при этом домашняя птица включает без ограничения цыплят, уток, гусей, голубей и прочих на различных стадиях роста, и кормовая композиция содержит необязательное приемлемое для корма вспомогательное вещество и предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам, его сольваты и его приемлемые для корма соли.
В частности, вышеуказанная стабильная кормовая композиция используется в получении кормов для водных животных, при этом водные животные включают без ограничения рыбу, креветок, крабов, трехкоготных черепах, угрей и прочих на различных стадиях роста, и кормовая композиция содержит необязательное приемлемое для корма вспомогательное вещество и предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам, его сольваты и его приемлемые для корма соли.
В частности, вышеуказанная стабильная кормовая композиция используется в получении кормов для домашних животных, при этом домашние животные включают без ограничения выращенных в питомниках собак или котов, и кормовая композиция содержит необязательное приемлемое для корма вспомогательное вещество и предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам, его сольваты и его приемлемые для корма соли.
В некоторых вариантах осуществления корма для животных, полученные из вышеуказанной стабильной кормовой композиции, представляют собой однокомпонентные корма, концентрированные корма, рецептированные корма, мультипремиксы или концентрированные добавки, при этом кормовая композиция содержит необязательное приемлемое для корма вспомогательное вещество и предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам, его сольваты и его приемлемые для корма соли.
В частности, рецептированные корма представляют собой полные рецептированные корма.
Способы улучшения продуктивности сельскохозяйственных животных
В некоторых вариантах осуществления кормов вышеуказанную стабильную кормовую композицию и добавку для корма, полученную из кормовой композиции, фермеры вводят животному вместе с кормом для значительного повышения продуктивности животного, при этом кормовая композиция содержит необязательное приемлемое для корма вспомогательное вещество и предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам, его сольваты и его приемлемые для корма соли.
Необязательно кормовая композиция представляет собой премикс добавки для корма, мультипремикс добавки для корма, гранулу или водный раствор и вводится животному вместе с кормом.
В одном варианте осуществления кормовая композиция представляет собой премикс добавки для корма.
В одном варианте осуществления кормовая композиция представляет собой мультипремикс добавки для корма.
В некоторых вариантах осуществления добавка для корма представляет собой премикс, мультипремикс, гранулу или водный раствор и смешивается с кормом для животного для кормления животных.
Животные представляют собой домашний скот, домашнюю птицу, водных животных или домашних животных.
В частности, домашний скот включает без ограничения свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей, кроликов, куниц и подобных на различных стадиях роста; домашняя птица включает без ограничения цыплят, уток, гусей, голубей и подобных на различных стадиях роста; водные животные включают без ограничения рыбу, креветок, крабов, трехкоготных черепах, угрей и подобных на различных стадиях роста; домашние животные включают без ограничения искусственно выведенных собак или кошек.
В одном варианте осуществления добавка для корма вводится фермером поросенку-отъемышу вместе с кормом для значительного повышения среднего суточного прироста веса и эффективного кормления поросенка-отъемыша, при этом добавка содержит предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам, его сольваты и его приемлемые для корма соли.
В одном варианте осуществления вышеуказанная стабильная кормовая композиция и добавка для корма, полученная из кормовой композиции, вводятся фермером бройлеру вместе с кормом для значительного снижения коэффициента усвоения корма для повышения эффективности корма бройлера, при этом кормовая композиция содержит необязательное приемлемое для корма вспомогательное вещество и предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам, его сольваты и его приемлемые для корма соли.
В одном варианте осуществления вышеуказанная стабильная кормовая композиция и добавка для корма, полученная из кормовой композиции, вводятся рыбе вместе с кормом, при этом кормовая композиция содержит необязательное приемлемое для корма вспомогательное вещество и предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам, его сольваты и его приемлемые для корма соли.
В одном варианте осуществления вышеуказанная стабильная кормовая композиция и добавка для корма, полученная из кормовой композиции, вводятся собаке вместе с кормом, при этом кормовая композиция содержит необязательное приемлемое для корма вспомогательное вещество и предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам, его сольваты и его приемлемые для корма соли.
В некоторых других вариантах осуществления кормов корм для животного, полученный из вышеуказанной стабильной кормовой композиции, вводится фермером животному вместе с кормом для значительного повышения продуктивности животного, при этом состав содержит необязательное приемлемое для корма вспомогательное вещество и предшественник соединения формулы (I), относящегося к гексагидро-β-кислотам, его сольваты и его приемлемые для корма соли.
Необязательно кормовая композиция представляет собой концентрированный корм, рецептированный корм, мультипремикс или концентрированную добавку и непосредственно вводится животному в виде корма для животного.
Премикс добавки для корма при использовании в данном документе относится к однородной смеси, полученной путем смешивания предшественника соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, представленного в данном документе, другой добавки для корма, носителя и/или разбавителя, при этом комбинация содержит главным образом два или более двух видов пищевых добавок для корма и подобного в определенном соотношении, при этом пищевая добавка представляет собой минеральный микроэлемент, витамин, микроорганизм, аминокислоту и подобное в количестве, достаточном для удовлетворения потребности животного в основных питательных веществах, которые ему вводятся, на конкретных физиологических стадиях и вводится в рецептированный корм, концентрированную добавку или питьевую воду животного в количестве не менее 0,1% и не более 10%.
Концентрированный корм при использовании в данном документе относится к корму, полученному главным образом путем смешивания белков, минералов, кормовых добавок и подобного в определенном соотношении.
Рецептированный корм при использовании в данном документе относится к корму, полученному путем смешивания множества ингредиентов корма для животного, добавок для корма и подобного в определенном соотношении для удовлетворения потребности в питательных веществах сельскохозяйственного животного.
Концентрированная добавка при использовании в данном документе относится к корму, полученному путем смешивания множества ингредиентов корма для животного, добавок для корма и подобного в определенном соотношении для достижения эффекта дополнения для питательных веществ травоядного.
В одном варианте осуществления кормовая композиция представляет собой полный рецептированный корм.
Варианты осуществления, представленные в данном документе, будут описаны более подробно ниже с примерами, но специалисты в данной области поймут, что следующие примеры используются только для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения. В примерах, если конкретные условия не указаны, их следует проводить при обычных условиях или условиях, рекомендованных производителем. Если вовлеченные реагенты или инструменты представлены без названий производителей, они все являются обычными продуктами и могут закупаться коммерчески.
Пример А. Полусинтез предшественника соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам,
Специалистам в данной области техники будет понятно, что все другие способы получения соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, представленного в данном документе, рассматриваются в настоящем изобретении, как определено приложенной формулой изобретения. Например, не иллюстративный синтез соединений, относящихся к гексагидро-β-кислотам, представленных в данном документе, может проводиться специалистами в данной области с помощью модифицированных способов, таких как способы, включающие надлежащую защиту других групп, применение других реагентов, постоянные модификации условий реакции и пр.
А1. Получение β-кислот
В 5-л химический стакан последовательно добавляли 1 кг экстракта хмеля, 3 л чистой воды и 1 л этанола при перемешивании с растворением экстракта хмеля. В реакционную смесь по каплям добавляли 0,5 л раствора KOH с получением рН 13, оставляли на некоторое время и затем фильтровали для удаления нерастворимых веществ. Через фильтрат прокачивали газообразный СО2 с получением рН 8,5, охлаждали и оставляли на 2 часа, а затем фильтровали со сбором неочищенного продукта.
Вышеуказанный неочищенный продукт растворяли в 200 мл н-гексана и полученный органический раствор промывали водой (150 мл ×3); а затем концентрировали с получением пасты. Пасту затем растворяли в 300 мл раствора KOH при рН 12,5. Полученную смесь промывали н-гексаном (200 мл ×3) и органическую фазу откидывали. В полученную водную фазу добавляли кислоту с получением рН 8,5 и экстрагировали н-гексаном (200 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали путем вакуумного выпаривания с получением 400 г кристаллической β-кислоты. Результат анализа HPLC показал, что кристаллическая β-кислота главным образом содержала колупулон, адлупулон и лупулон.
А2. Получение гексагидро-β-кислот
50 г кристаллической β-кислоты растворяли в 300 мл 95% раствора этанола с последующим добавлением 1,7 10% Pd/C. Смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию контролировали до конца с помощью HPLC. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 46 г гексагидро-β-кислот в виде кристалла.
A3. Разделение и очистка основных компонентов гексагидро-β-кислот
А3.1. Получение гексагидроколупулона
Гексагидро-β-кислоты перекристаллизовывали в н-гексане с получением гексагидроколупулона с чистотой 98,6%. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ (ppm) 3,94-4,01 (m, 1Н), 2,39 (t, 2Н), 1,78-1,82 (m, 4Н), 1,47-1,51 (m, 1H), 1,28-1,35 (m, 4Н), 1,11 (q, 6Н), 0,95-1,01 (m, 4Н), 0,91 (d, 18Н); LC-MS (ESI, пол. ион) масса/заряд: 407 [М+Н]+.
A3.2. Получение гексагидролупулона
Гексагидролупулон с чистотой 99,1% получали из гексагидро-β-кислот с помощью препаративной хроматографии. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ (ppm) 3,86-3,90 (m, 1H), 2,39 (t, 2Н), 1,80-1,83 (m, 4Н), 1,59-1,60 (m, 2Н), 1,47-1,52 (m, 5Н), 1,11 (d, 3Н), 0,90-0,96 (m, 7Н), 0,86 (d, 18Н); LC-MS (ESI, пол. ион) масса/заряд: 421 [М+Н]+.
А3.3. Получение гексагидроадлупулона
Гексагидроадлупулон с чистотой 98,9% получали из гексагидро-β-кислот с помощью препаративной хроматографии. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ (ppm) 2,82-2,84 (m, 2Н), 2,37-2,40 (m, 2Н), 2,00-2,05 (m, 1Н), 1,80-1,88 (m, 4H), 1,77-1,80 (m, 1H), 1,34-1,51 (q, 2H), 1,29-1,33 (m, 2H), 0,90-0,96 (m, 4H), 0,86-0,90 (m, 24H); LC-MS (ESI, пол. ион) масса/заряд: 421 [M+H]+.
А4. Получение предшественников соединений, относящихся к гексагидро-β-кислотам
А4.1. Получение моноацетата гексагидроколупулона
2,0 г (4,92 ммоль, 1,0 экв.) гексагидроколупулона растворяли в 10 мл дихлометана с последующим добавлением 0,59 г (5,90 ммоль, 1,2 экв.) триэтиламина; смесь охлаждали до -5°С - 0°С при перемешивании. 0,47 г (5,90 ммоль, 1,2 экв.) ацетилхлорида растворяли в 2 мл дихлорметана; полученный раствор добавляли медленно и по каплям в реакционную систему. Затем полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и реакцию контролировали до конца с помощью тонкослойной хроматографии. 5 мл чистой воды добавляли в реакционную смесь и органическую фазу отделяли после перемешивания, промывали водой (15 мл ×3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали путем вакуумного выпаривания для удаления органических растворителей с получением 1,35 г маслянистого продукта с выходом 61,3%.
А4.2. Получение монопропионата гексагидроколупулона
2,0 г (4,92 ммоль, 1,0 экв.) гексагидроколупулона растворяли в 10 мл дихлометана с последующим добавлением 0,48 г (5,90 ммоль, 1,2 экв.) триэтиламина; смесь охлаждали до -5°С - 0°С при перемешивании. 0,55 г (5,90 ммоль, 1,2 экв.) пропионилхлорида растворяли в 3 мл дихлорметана и добавляли медленно и по каплям в реакционную систему. Полученную реакционную систему нагревали до комнатной температуры и реакцию контролировали до конца с помощью тонкослойной хроматографии. 5 мл чистой воды добавляли в реакционную систему и органическую фазу отделяли после перемешивания, промывали водой (15 мл ×3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали путем вакуумного выпаривания для удаления органических растворителей с получением 1,52 г маслянистого продукта с выходом 66,8%.
А4.3. Получение монобутирата гексагидроколупулона
2,0 г (4,92 ммоль, 1,0 экв.) гексагидроколупулона растворяли в 10 мл дихлометана с последующим добавлением 0,60 г (5,90 ммоль, 1,2 экв.) триэтиламина; смесь охлаждали до -5°С - 0°С при перемешивании. 0,62 г (5,90 ммоль, 1,2 экв.) бутирилхлорида растворяли в 3 мл дихлорметана и добавляли медленно и по каплям в реакционную систему. Полученную реакционную систему нагревали до комнатной температуры и реакцию контролировали до конца с помощью тонкослойной хроматографии. 5 мл чистой воды добавляли в реакционную систему и органическую фазу отделяли после перемешивания, промывали водой (15 мл ×3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали путем вакуумного выпаривания для удаления органических растворителей с получением 1,29 г маслянистого продукта с выходом 55,1%.
А4.4. Получение дипропионата гексагидроколупулона
2,5 г (6,15 ммоль, 1,0 экв.) гексагидроколупулона помещали в 50 мл сухую реакционную емкость. В емкость с удаленным кислородом и влагой с помощью азота последовательно добавляли 20 мл н-гептана и 0,1 г (0,82 ммоль, 0,13 экв.) 4-диметиламинопиридина. Реакционную систему охлаждали до 0°С, а затем в полученную реакционную систему последовательно добавляли по каплям 1,37 г (14,76 ммоль, 2,4 экв.) пропионилхлорида и 1,49 г (14,76 ммоль, 2,4 экв.) триэтилмина. Полученную реакционную систему перемешивали и реакцию контролировали до конца с помощью тонкослойной хроматографии. Реакционный раствор фильтровали для удаления гидрохлорида триэтиламина, а затем концентрировали путем вакуумного выпаривания для удаления растворителей с получением желтого и маслянистого неочищенного продукта. Неочищенный продукт подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол (вес./вес.)=10/1) с получением 1,39 г дипропионата гексагидроколупулона с выходом 43,7%.
А4.5. Получение дибутирата гексагидроколупулона
2,5 г (6,15 ммоль, 1,0 экв.) гексагидроколупулона помещали в 50 мл сухую реакционную емкость. В емкость с удаленным кислородом и влагой с помощью азота последовательно добавляли 20 мл н-гептана и 0,1 г (0,82 ммоль, 0,13 экв.) 4-диметиламинопиридина. Реакционную систему охлаждали до 0°С, а затем в полученную реакционную систему последовательно добавляли по каплям 1,57 г (14,76 ммоль, 2,4 экв.) бутирилхлорида и 1,49 г (14,76 ммоль, 2,4 экв.) триэтиламина. Полученную систему перемешивали и реакцию контролировали до конца с помощью тонкослойной хроматографии. Полученный реакционный раствор фильтровали для удаления гидрохлорида триэтиламина, а затем концентрировали путем вакуумного выпаривания для удаления растворителей с получением желтого и маслянистого неочищенного продукта. Неочищенный продукт подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол (вес./вес.)=10/1) с получением 1,59 г дипропионата гексагидроколупулона с выходом 47,2%.
А4.6. Получение монопропионата гексагидроадлупулона
2,5 г (5,94 ммоль, 1,0 экв.) гексагидроадлупулона растворяли в 15 мл дихлорметана с последующим добавлением 0,72 г (7,13 ммоль, 1,2 экв.) триэтиламина; смесь охлаждали до -5°С - 0°С при перемешивании. 0,66 г (7,13 ммоль, 1,2 экв.) пропионилхлорида растворяли в 6 мл дихлорметана и добавляли медленно и по каплям в реакционную систему. Полученную реакционную систему нагревали до комнатной температуры и реакцию контролировали до конца с помощью тонкослойной хроматографии. 5 мл чистой воды добавляли в реакционную систему и органическую фазу отделяли после перемешивания, промывали водой (20 мл ×3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали путем вакуумного выпаривания для удаления органических растворителей с получением 1,66 г маслянистого продукта с выходом 58,5%.
А4.7. Получение монобутирата гексагидроадлупулона
2,5 г (5,94 ммоль, 1,0 экв.) гексагидроадлупулона растворяли в 15 мл дихлорметана с последующим добавлением 0,72 г (7,13 ммоль, 1,2 экв.) триэтиламина; смесь охлаждали до -5°С - 0°С при перемешивании. 0,76 г (7,13 ммоль, 1,2 экв.) бутирилхлорида растворяли в 8 мл дихлорметана и добавляли медленно и по каплям в реакционную систему. Полученную реакционную систему нагревали до комнатной температуры и реакцию контролировали до конца с помощью тонкослойной хроматографии. 6 мл чистой воды добавляли в реакционную систему и органическую фазу отделяли после перемешивания, промывали водой (30 мл ×3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали путем вакуумного выпаривания для удаления органических растворителей с получением 1,45 г маслянистого продукта с выходом 49,6%.
А4.8. Получение дипропионата гексагидроадлупулона
2,5 г (5,94 ммоль, 1,0 экв.) гексагидроадлупулона помещали в 50 мл сухую реакционную емкость. В емкость с удаленным кислородом и влагой с помощью азота последовательно добавляли 25 мл н-гептана и 0,15 г (0,82 ммоль, 0,14 экв.) 4-диметиламинопиридина. Реакционную систему охлаждали до 0°С, а затем в полученную систему последовательно добавляли по каплям 1,32 г (14,26 ммоль, 2,4 экв.) пропионилхлорида и 1,44 г (14,26 ммоль, 2,4 экв.) триэтиламина. Полученную реакционную систему перемешивали и реакцию контролировали до конца с помощью тонкослойной хроматографии. Полученный реакционный раствор фильтровали для удаления гидрохлорида триэтиламина, а затем концентрировали путем вакуумного выпаривания для удаления растворителей с получением желтого и маслянистого неочищенного продукта. Неочищенный продукт подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол (вес./вес.)=10/1) с получением 1,42 г дипропионата гексагидроадлупулона с выходом 44,9%.
А4.9. Получение дибутирата гексагидроадлупулона
2,5 г (5,94 ммоль, 1,0 экв.) гексагидроадлупулона помещали в 50 мл сухую реакционную емкость. В емкость с удаленным кислородом и влагой с помощью азота последовательно добавляли 25 мл н-гептана и 0,1 г (0,82 ммоль, 0,14 экв.) 4-диметиламинопиридина. Реакционную систему охлаждали до 0°С, а затем в полученную систему последовательно добавляли по каплям 1,52 г (14,26 ммоль, 2,4 экв.) бутирилхлорида и 1,44 г (14,26 ммоль, 2,4 экв.) триэтиламина. Полученную реакционную систему перемешивали и реакцию контролировали до конца с помощью тонкослойной хроматографии. Полученный реакционный раствор фильтровали для удаления гидрохлорида триэтиламина, а затем концентрировали путем вакуумного выпаривания для удаления растворителей с получением желтого и маслянистого неочищенного продукта.
Неочищенный продукт подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол (вес./вес.)=10/1) с получением 1,72 г дибутирата гексагидроадлупулона с выходом 51,7%.
А4.10. Получение монодеканоата гексагидроколупулона
2,5 г (6,15 ммоль, 1,0 экв.) гексагидроколупулона растворяли в 10 мл дихлорметана с последующим добавлением 0,75 г (7,38 ммоль, 1,2 экв.) триэтиламина; смесь охлаждали до -5°С - 0°С при перемешивании. 1,41 г (7,38 ммоль, 1,2 экв.) деканоилхлорида растворяли в 8 мл дихлорметана и добавляли медленно и по каплям в реакционную систему. Полученную реакционную систему нагревали до комнатной температуры и реакцию контролировали до конца с помощью тонкослойной хроматографии. 5 мл чистой воды добавляли в реакционную систему и органическую фазу отделяли после перемешивания, промывали водой (15 мл ×3), высушивали над безводным сульфатом натрия, обесцвечивали силикагелем и концентрировали путем вакуумного выпаривания для удаления органических растворителей с получением 1,87 г маслянистого продукта с выходом 54,2%.
A4.11. Получение монолаурата гексагидроколупулона
2,5 г (6,15 ммоль, 1,0 экв.) гексагидроколупулона растворяли в 10 мл дихлорметана с последующим добавлением 0,75 г (7,38 ммоль, 1,2 экв.) триэтиламина; смесь охлаждали до -5°С - 0°С при перемешивании. 1,61 г (7,38 ммоль, 1,2 экв.) лауроилхлорида растворяли в 8 мл дихлорметана и добавляли медленно и по каплям в реакционную систему. Полученную реакционную систему нагревали до комнатной температуры и реакцию контролировали до конца с помощью тонкослойной хроматографии. 5 мл чистой воды добавляли в реакционную систему и органическую фазу отделяли после перемешивания, промывали водой (15 мл ×3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали путем вакуумного выпаривания для удаления органических растворителей с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол (вес./вес.)=10/0,8) с получением 2,00 г маслянистого продукта с выходом 55,3%.
Примечание: способы получения монопентаноата гексагидроколупулона и моногексаноата гексагидроколупулона были идентичными способу получения монобутирата гексагидроколупулона.
Пример В. Получение кормовых композиций предшественников соединений, относящихся к гексагидро-β-кислотам,
В кормовых композициях, представленных в данном документе, содержание предшественника соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, составляет не менее 0,00001%, и может регулироваться согласно потребностям в питательных веществах животных на различных стадиях роста или пригодности свойств продукта в кормовой промышленности (такой как добавки для кормов, ингредиенты для кормовой добавки, ингредиенты для корма), и может также регулироваться согласно весовому отношению других питательных веществ и непитательных веществ в разных кормовых композициях для удовлетворения потребности в составах кормов. Составы кормов в данном документе будут дополнительно описаны ниже с основными гранулированными премиксами в качестве примеров; однако любые замены или дополнения компонентов состава или любых подобных составов рассматриваются в соответствии с целью настоящего изобретения, при этом компоненты состава используются для достижения несинергичекого эффекта друг относительно друга.
Способ получения кормовой композиции: ингредиент(ы) и вспомогательное вещество(а) равномерно смешивали в смесителе. Полученную смесь и водный раствор 1,3% (вес.) гидроксипропилметилцеллюлозы в соотношении 100:35 помещали в пресс-гранулятор, где процесс смешивания и нарезания проводили в течение 3-5 минут. После завершения гранулирования продукт высушивали в псевдоожиженном слое в течение 30 минут, а затем пропускали через сита на 16 меш.
Ингредиенты: предшественники соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, полученные в примере А.
Вспомогательные вещества (носители): кукурузный крахмал. Составы: как показано в таблице 1.
Пример С. Исследование термической стабильности и фотостабильности предшественников соединений, относящихся к гексагидро-β-кислотам
1. Материалы
Оборудование и реагенты: камера для тестирования стабильности лекарственного средства; высокоэффективная жидкофазная хроматография (HPLC); метанол (хроматографической чистоты); фосфорная кислота (аналитической чистоты).
Ингредиенты для тестирования: гексагидроколупулон; моноацетат гексагидроколупулона; монопропионат гексагидроколупулона; монобутират гексагидроколупулона.
2. Оборудование
2.1. Получение образцов и экспериментальные методики
Получение образца 1% премикса ингредиента: 1 г ингредиента соответствующим образом взвешивали и равномерно перемешивали с 99 г муки из стержней кукурузных початков в смесителе с получением образца 1% премикса ингредиента для тестирования.
Тестирование термической стабильности при 60°С: образцы ингредиента и их 1% премикс соответствующим образом распределяли в чашках Петри с образованием тонких слоев, которые меньше или равняются 5 мм, и выдерживали при 60°С. Две повторности для образца брали параллельно на 5 день и 10 день для анализа с помощью HPLC. Результаты показаны в таблице 2.
Тестирование фото стабильности: образцы ингредиента и их 1% премикс соответствующим образом распределяли в чашках Петри с образованием тонких слоев, которые меньше или равняются 5 мм, и выдерживали при облучении в 4500 люкс. Три повторности для образца отбирали параллельно на 5 день и 10 день для анализа с помощью HPLC. Результаты показаны в таблице 2.
2.2. Получение стандартных растворов
25,0 мг ингредиента точно взвешивали и растворяли в подходящем количестве метанола путем ультразвуковой обработки. Раствор затем переносили в объемную колбу и разводили до 25 мл метанолом с получением исходного раствора. Образцы из исходного раствора разводили метанолом соответственно до концентрации 100 ppm, 500 ppm и 1000 ppm рабочего раствора, а затем рабочие растворы фильтровали с помощью 0,22 мкм органических мембран. Между концентрацией образца и значением ответа их площадей пиков HPLC линейную зависимость регулировали и определяли для получения стандартной кривой.
2.3. Получение образца раствора
25,0 мг ингредиента и 2,0000 г образца 1% его премикса соответствующим образом точно взвешивали и растворяли в 25 мл метанола путем обработки ультразвуком в течение 10 минут. Полученные растворы фильтровали с помощью органических мембран и затем анализировали с помощью HPLC.
2.4. Условия тестирования для HPLC
Колонка: колонка Symmetry C18 (Waters; 250 мм * 4,6 мм, 5 мкм).
Подвижная фаза: 0,02% фосфорная кислота: метанол=5:95 (об.:об.).
Длина волны: 235 нм.
Температура колонки: 25°С.
Объем введения: 10 мкл.
Расход: 1 мл/минуту.
3. Результаты
Как показано в таблице 2, в качестве активного ингредиента 1% премикса замена гексагидроколупулона была более чем 5% в 10-дневный период тестирования термической стабильности при 60°С и более чем 15% при тестировании фотостабильности на 10 день. Замена каждого из моноацетата, монопропионата и монобутирата гексагидроколупулона, не важно в качестве ингредиента или в качестве активного ингредиента в премиксе, составляла не более чем 5% как при тестировании термической стабильности, так и тестировании фотостабильности. Было показано, что производные сложных эфиров короткоцепочечных алифатических кислот достигали эффекта термической стабильности и фотостабильности для удовлетворения требований добавки для корма.
Пример D. Исследование стабильности в течение длительного времени предшественника соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, в корме
1. Материалы
Оборудование и реагенты: камера для тестирования стабильности лекарственного средства; высокоэффективная жидкофазная хроматография (HPLC); метанол (хроматографической чистоты); фосфорная кислота (аналитической чистоты); н-гексан (хроматографической чистоты); изопропанол (хроматографической чистоты).
Ингредиенты для тестирования: гексагидроколупулон; моноацетат гексагидроколупулона; монопропионат гексагидроколупулона; монобутират гексагидроколупулона; монопентаноат гексагидроколупулона (предоставленный Химическим отделом компании Guangzhou Insighter Biotechnology Co., Ltd); моногексаноат гексагидроколупулона (предоставленный Химическим отделом компании Guangzhou Insighter Biotechnology Co., Ltd); монолаурат гексагидроколупулона; динатревая соль монофосфата гексагидроколупулона (предоставленный Химическим отделом компании Guangzhou Insighter Biotechnology Co., Ltd); диэтиловый сложный эфир монофосфата гексагидроколупулона (предоставленный Химическим отделом компании Guangzhou Insighter Biotechnology Co., Ltd).
Корма: предварительно смешанный корм от ZUSF (смесь измельченного корма А и измельченного корма В в весовом соотношении 2:1, где корм А был 5,33% мультипремиксовым кормом для поросят от Hao-Ru-Zhen-Jing ZUSF, а В был 2,67% мультипремиксовым кормом для поросят от Hao-Ru-Zhen-Jing ZUSF); подкормка для поросят от CP FEED; корм для бройлеров от INSIGHTER; 4% предварительно смешанный корм от GUANGDONG CO-POWER.
2. Оборудование
2.1. Получение образцов и экспериментальные методики
Получение образца 1% премикса ингредиента: 1 г ингредиента соответствующим образом взвешивали и равномерно перемешивали с 99 г муки из стержней кукурузных початков в смесителе с получением образца 1% премикса ингредиента.
Получение образца 500 ppm корма из ингредиента: образец 1% премикса ингредиента разводили поэтапно с использованием предварительно смешанного корма от ZUSF, до 5000 ppm и 500 ppm с получением образца 500 ppm корма из ингредиента для дальнейшего тестирования.
Получение образца 100 ppm корма из ингредиента: образец 1% премикса ингредиента разводили поэтапно с использованием подкормки для поросят от CP FEED до 1000 ppm, а затем 100 ppm с получением образца 100 ppm корма из ингредиента для дальнейшего тестирования.
Получение образца 100 ppm корма из ингредиента: образец 1% премикса ингредиента разводили поэтапно с использованием корма для бройлеров от INSIGHTER, до 1000 ppm и 100 ppm с получением образца 100 ppm корма из ингредиента для дальнейшего тестирования.
Получение образца 2000 ppm корма из ингредиента: образец 1% премикса ингредиента разводили поэтапно с использованием 4% предварительно смешанного корма от GUANGDONG CO-POWER до 5000 ppm и 2000 ppm с получением образца 2000 ppm корма из ингредиента для дальнейшего тестирования.
Способ: три повторности каждого образца корма тестировали при условии 25°С±2°С и RH 60%±10%, при этом повторности каждого образца корма отбирали параллельно для анализа с помощью HPLC на 5 день, 10 день, 15 день, 30 день, 60 день и 90 день. Результаты показаны в таблице 3.
2.2. Получение стандартных растворов
25,0 мг ингредиента точно взвешивали и растворяли в подходящем количестве метанола или н-гексана путем ультразвуковой обработки. Раствор затем переносили в объемную колбу и разводили до 50 мл с получением 500 ppm (вес.) исходного раствора. Образцы из исходного раствора разводили метанолом или н-гексаном соответственно до концентрации 10 ppm, 25 ppm, 50 ppm, 100 ppm и 250 ppm рабочего раствора, а затем рабочие растворы фильтровали с помощью 0,22 мкм органических мембран. Между концентрацией образца и значением ответа их площадей пиков HPLC линейную зависимость регулировали и определяли для получения стандартной кривой.
2.3. Получение образцов растворов
50000 г образцов, которые отбирали с различными временными интервалами, соответствующим образом точно взвешивали и растворяли в 25 мл метанола или н-гексана путем обработки ультразвуком в течение 10 минут. Полученные растворы фильтровали с помощью органических мембран и затем анализировали с помощью HPLC.
2.4. Условия тестирования для HPLC
Обращенно-фазовая хроматография:
Оборудование: Waters е2695 с детектором PDA.
Подвижная фаза: 0,02% фосфорная кислота: метанол=5:95 (об.:об.).
Колонка: колонка Symmetry C18 (Waters; 250 мм × 4,6 мм, 5 мкм).
Длина волны: 235 нм.
Температура колонки: 25°С.
Объем введения: 10 мкл.
Расход: 1 мл/минуту.
Нормально-фазовая хроматография:
Оборудование: Shimadzu LC-14C/SPD-15C.
Колонка: колонка SuperSil NH2 (5 мкм; 250 мм × 4,6 мм).
Подвижная фаза: н-гексан:изопропанол=60:40 (об.:об.).
Длина волны: 235 нм.
Температура колонки: 25°С.
Объем введения: 20 мкл.
Расход: 1 мл/минуту.
3. Результаты
Как показано в таблице 3
В ходе периода тестирования содержание гексагидроколупулона в корме в течение 30 дней значительно снижается, а таковое фосфатных производных гексагидроколупулона в кормах значительно снижается в начале тестирования. Алифатически эстерифицированные производные гексагидроколупулона сохраняли хорошую стабильность при комнатной температуре, при этом стабильность моноацетата, монопентаноата и моногексаноата гексагидроколупулона была относительно плохой в некоторых кормах.
Пример Е. Эффект предшественников соединений, относящихся к гексагидро-β-кислотам, на продуктивность свиней
480 гибридных поросят Дюрок × Ландрас × Йоркшир беконного типа возрастом 67 дней с одинаковым весом тела произвольно делили на 16 групп с 3 повторностями на группу, по 10 поросят на повторность, и равным количеством самцов и самок. Свинарник и инструменты стерилизовали перед исследованием. В исследовании поросят держали в отдельных зонах в одном и том же свинарнике при одинаковых условиях кормления и ухода, давали свободный доступ к корму и воде и кормили дважды в день. Группы были известны как контрольная группа (группа 1) и тестовые группы 2-16. Поросят из контрольной группы кормили только базовым рецептированным кормом, тогда как поросят из тестовых групп 2-16 кормили соответственно базовым рецептированным кормом, смешанным с разными добавками, при этом активный ингредиент добавок представлял собой соединение, относящееся к гексагидро-β-кислотам, или предшественник соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, представленный в данном документе, и их содержание в корме составляло 5 или 25 ppm, как показано в таблице 4.
Исследование длилось 14 дней. В ходе исследования каждую тестовую группу не кормили другими антиоксидантами или усилителями роста. На 14-й день каждую тестовую группу не кормили кормом, но давали воду в течение 12 часов, и каждой повторности взвешивали как одну единицу для расчета среднего суточного потребления пищи (ADFI, г/день на поросенка), среднего суточного прироста веса (ADG, г/день на поросенка) и коэффициента усвоения корма (FCR).
Среднее суточное потребление пищи=(общий вес предоставленного корма - вес оставшегося корма) / (дни исследования × число поросят в каждой повторности)
Средний суточный прирост веса=(окончательный средний вес тела - исходный средний вес тела) / дни исследования
Коэффициент усвоения корма=среднее суточное потребление пищи / средний суточный прирост веса
Результаты показаны в таблице 4.
Как показано в таблице 4, влияние тестируемых образцов на продуктивность поросят оценивали в отношении трех факторов: потребление пищи, прирост веса и эффективность использования кормов. Потребление пищи поросятами в группах сложноэфирных производных гексагидроколупулона или гексагидроадлупулона повышались по сравнению с таковым у поросят в контрольной группе, группе гексагидроколупулона или группе гексагидроадлупулона. При таком же содержании в корме моноацетатные производные, монопропионатные производные, монобутиратные производные гексагидроколупулона или гексагидроадлупулона достигали по существу идентичного или лучшего эффекта на коэффициент усвоения корма поросятами по сравнению с таковым гексагидроколупулона или гексагидроадлупулона. Однако эффекты моногексаноата, монодеканоата и монолаурата гексагидроколупулона на характеристики поросят не были настолько значительными, как эффекты его моноацетата и монобутирата, вероятно, из-за неполного или медленного гидролиза этих сложноэфирных соединений в кишечнике животных.
Пример F. Эффект предшественников соединений, относящихся к гексагидро-β-кислотам, на продуктивность бройлеров
Один фактор использовали для проведения исследования. 540 желтых бройлеров возрастом 1 день с одинаковым средним весом тела 50 г произвольно делили на 6 групп с 6 повторностями на группу, равным количеством самцов и самок и по 15 желтых бройлеров на повторность. Курятник и инструменты стерилизовали перед исследованием. В ходе исследования бройлеров держали в отдельных зонах в одном курятнике при одинаковых условиях кормления и ухода. В ходе исследования каждую тестовую группу кормили базовым рецептированным кормом, состоящим из кукурузы и соевых бобов, и не кормили другими антиоксидантами или усилителями роста. Группы были известны как контрольная группа (группа 1) и тестовые группы 2-6, при этом контрольную группу кормили только базовым рецептированным кормом, тогда как тестовые группы 2-6 кормили базовыми составами корма, смешанными соответствующим образом с гексагидроколупулоном, моноацетатом гексагидроколупулона или монобутиратом гексагидроколупулона, как показано в таблице 5.
Исследование длилось 30 дней. Бройлерам давали свободный доступ к корму и воде и кормили дважды в день. Для расчета среднего суточного потребления пищи (ADFI, г/день на бройлера), среднего суточного прироста веса (ADG, г/день на бройлера) и коэффициента усвоения корма (FCR) бройлеров возрастом 31 день (12 часов без кормежки, но с доступом к воде) из каждой повторности взвешивали как одну единицу и рассчитывали количество корма, потребленного ими.
Коэффициент усвоения корма (FCR)=среднее суточное потребление пищи / средний суточный прирост веса
Результаты показаны в таблице 5.
Как показано в таблице 5, влияние тестируемых образцов на продуктивность бройлеров оценивали в отношении трех факторов: потребление пищи, прирост веса и эффективность использования кормов. Достигнутые эффекты моноацетата и монобутирата гексагидроколупулона на продуктивность бройлеров были равны таковым для гексагидроколупулона.
Промышленная применимость
Предшественники гексагидроколупулона и/или гексагидроадлупулона, представленные в данном документе, обеспечивали эффект в отношении продуктивности животных, по существу идентичный гексагидроколупулону и/или гексагидроадлупулону. В качестве активного ингредиента кормовой композиции предшественники гексагидроколупулона и/или гексагидроадлупулона, представленные в данном документе, использовались не только для избегания проблем соединений, относящихся к гексагидро-β-кислотам, таких как плохая термическая стабильность в процессе гранулирования корма и плохая стабильность при длительном хранении, а также чтобы достичь влияния на продуктивность, по существу равного соединениям гексагидро-β-кислот.
Изобретение относится к соединению-предшественнику соединения, относящегося к гексагидро-бета-кислотам, кормовой композиции на его основе и его применению в получении корма для животных. Предложен предшественник соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, охарактеризованный формулой (I), или его приемлемая для корма соль. В формуле (I): R3 представляет собой Н, R1 представляет собой метил и R2 выбран из С(=O)СН2СН3 или С(=O)(СН2)2CH3. Предложенные соединения проявляют хорошую стабильность в условиях высокой температуры и преодолевают проблему разложения активных ингредиентов вследствие гранулирования при высокой температуре соединения, относящегося к гексагидро-бета-кислотам, в процессе обработки корма, а также обеспечивают эффект в отношении продуктивности животных, по существу идентичный гексагидроколупулону и/или гексагидроадлупулону. 5 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 табл., 6 пр.
1. Предшественник соединения, относящегося к гексагидро-β-кислотам, охарактеризованный формулой (I), или его приемлемая для корма соль
где R3 представляет собой Н,
R1 представляет собой метил и R2 выбран из С(=O)СН2СН3 или С(=O)(СН2)2CH3.
2. Кормовая композиция, содержащая необязательное приемлемое для корма вспомогательное вещество и предшественник по п. 1 или его приемлемую для корма соль.
3. Кормовая композиция по п. 2, где кормовая композиция дополнительно содержит дополнительную добавку и/или ингредиент для корма для животных.
4. Кормовая композиция по п. 3, где дополнительная добавка представляет собой пищевую добавку, добавку, не являющуюся пищевой, фармацевтическую добавку для корма или их комбинацию.
5. Применение предшественника п. 1 или кормовой композиции по любому из пп. 2-4 в получении добавки для корма для животных.
6. Применение предшественника п. 1 или кормовой композиции по любому из пп. 2-4 в получении корма для животных.
7. Способ повышения продуктивности животного, где способ включает: кормление животного предшественником по п. 1, кормление животного кормовой композицией по любому из пп. 2-4 или кормление животного кормом, содержащим кормовую композицию по любому из пп. 2-4.
| CN 104710307 A, 17.06.2015 | |||
| EP 3098214 A1, 30.11.2016 | |||
| DATABASE REGISTRY [Online], RN 1622944-30-2, введено 15.09.2014, найдено 12.01.2024 | |||
| DATABASE REGISTRY [Online], RN 1622944-28-8, введено 15.09.2014, найдено 12.01.2024 | |||
| DATABASE REGISTRY [Online], RN 1622943-98-9, введено 15.09.2014, найдено 12.01.2024 | |||
| DATABASE REGISTRY [Online], RN |
