ГИБРИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ ФУРАН-2(3Н)-ОНА И ХРОМЕН-4(4Н)-ТИОНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК C07D311/22 A61K31/352 A61P31/04 

Область техники

Группа изобретений относится к новым биологически активным соединениям - гибридным системам на основе фуран-2(3Н)-она и хромен-4(4Н)-тиона, обладающим антибактериальным действием, а именно антибактериальной активностью в отношении культуры клеток Escherichia coli K-12, и предназначено для использования в медицине в качестве антибактериального средства, воздействуя на культуру клеток Escherichia Coli, содержащего 2 фармакофорных фрагмента.

Уровень техники

Известна группа антибактериальных средств - нитрофураны, проявляющие антибактериальную активность по отношению к различным видам бактериальных культур. Общая структурная формула нитрофуранов:

Известны препараты фурагин (см. патент СССР № 599509, МПК C07D 405/06, опубл. 30.10.1980), фурацилин (см. патент РФ № 2673491, МПК A61K 31/175, опубл. 27.11.2018) и фурадонин (см. патент РФ № 2633745, МПК C07D 405/12, опубл. 17.10.2017).

У группы нитрофуранов имеются побочные реакции, а именно, возможны диспепсические явления (снижение аппетита, тошнота, рвота), аллергические реакции (кожная сыпь, гиперемия и зуд кожи), нарушения функций печени, ЦНС (см. Регистр лекарственных средств России: РЛС. Available at: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_332.htm (accessed 16.01.2019).

Известны гибридные соединения на основе 4Н-хромен-4-она, изоструктурного аналога 4Н-хромен-4-тиона, и тетразола, обладающие антибактериальной активностью в отношении грамотрицательных (E. coli) и грамположительных (B. Subtilis, S. aureus) бактерий. Наиболее высокую активность в отношении бактерий E. coli при концентрации 10 мкг/мл проявил 2-(4-(1H-тетразол-5-ил)фенил)-6-хлор-3-гидрокси-7-метил-4H-хромен-4-он (A), зона ингибирования которого составила 12 мм, что ниже, чем у препарата сравнения - гатифлоксацина - 13 мм (10 мкг/мл), а при концентрации 20 мкг/мл, исследование показало, что умеренную активность проявил 2-(4-(1H-тетразол-5-ил)фенил)-3-гидрокси-4H-хромен-4-он (Б), зона ингибирования которого составила 18 мм, что также ниже, чем у препарата сравнения - гатифлоксацина - 21 мм (20 мкг/мл). Наиболее высокую активностью при концентрациях 10 и 20 мкг/мл в отношении бактерий B. Subtilis, S. Aureus проявил 2-(4-(1H-тетразол-5-ил)фенил)-6,8-дихлор-3-гидрокси-4H-хромен-4-он (В), зоны ингибирования которого составляют 9 и 22 мм (препарат сравнения - 12 и 25 мм) и 13 и 23 мм (препарат сравнения - 13 и 23 мм) соответственно. (см. Ashok D. at al. Microwave Assisted One Pot Synthesis of Tetrazole Based 3-hydroxy-4H-chromen-4-ones by Modified Algar-Flynn-Oyamada Reaction and their Antimicrobial Activity // J. Mex. Chem. Soc. - 2019. - V. 63. - N. 4. - P. 123-131).

В отношении грамотрицательных бактерий E. coli исследована антибактериальная активность in vitro десяти пиримидин-пиперазиновых гибридных соединений на основе хризина - растительного флавоноида, содержащего в своей структуре 4Н-хромен-4-оновый фрагмент, методом разведения в бульоне. В качестве препаратов сравнения использовались гентамицин, ципрофлоксацин, хлорамфеникол, норфлоксацин, ампициллин, нистатин и гризеофульвин. Все десять соединений проявили умеренную и хорошую активность, при этом значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) находились в диапазоне 6,25-250 мкг/мл. При значениях МИК 6,25 мкг/мл и 12,5 мкг/мл, соответственно, соединения 7-((6-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)окси)-5-гидрокси-4H-хромен-4-он (Г) и 7-((6-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)окси)-5-гидрокси-4H-хромен-4-он (Д) продемонстрировали наибольшую эффективность в отношении бактерий E. coli, превосходящую ампициллин (40 мкг/мл), хлорамфеникол (50 мкг/мл) и ципрофоксацин (25 мкг/мл). (см. Patel K. B. at al. Chrysin based pyrimidine-piperazine hybrids: design, synthesis, in vitro antimicrobial and in silico E. coli topoisomerase II DNA gyrase efficacy // Mol. Divers. - 2023).

Согласно литературным данным, введение атома серы в гибридные соединения может существенно увеличить их биологическую активность. Известны серосодержащие гибридные соединения на основе 4Н-хромен-4-она, обладающие антибактериальными свойствами, которые были исследованы в отношении грамотрицательных (E. coli, S. flexneri) и грамположительных (S. aureus) бактерий. Активность оценивали in vitro диско-диффузионным методом (ДДМ) при концентрациях 2,5×10^-5, 5×10^-5 и 1×10^-4 мкг/мл. Ципрофлоксацин и хлорамфеникол использовали в качестве препаратов сравнения. Значения МИК определяли турбидиметрическим методом. В отношении бактерий E. coli максимальное ингибирование составляло 85,5% (5×10^-5 мкг/мл, МИК 62 мкг/мл), которое наблюдалось для 4-оксо-N-фенил-4H-хромен-3-карботиоамида (Е). 3-(5-фенил-3H-1,2,4-дитиазол-3-ил)-4H-хромен-4-он (Ж), содержащий дитиазольный фрагмент, также проявил значительную активность в отношении бактерий E. coli, максимальное ингибирование которого составило 56,7% (5×10^-5 мкг/мл, МИК 88 мкг/мл). В отношении бактерий S. flexneri максимальное ингибирование равнялось 98,55% (МИК 52 мкг/мл) и 85,50% (МИК 58 мкг/мл) для 3-(5-фенил-3H-1,2,4-дитиазол-3-ил)-4H-хромен-4-она (Ж) и 7-хлор-6-фтор-3-(5-фенил-3H-1,2,4-дитиазол-3-ил)-4H-хромен-4-она (З) соответственно, в той же концентрации. В отношении бактерий S. aureus наибольшую активность проявил 6-метил-3-(5-фенил-3H-1,2,4-дитиазол-3-ил)-4H-хромен-4-он (И) - максимальное ингибирование 92,7% (5×10^-5 мкг/мл, МИК 54 мкг/мл). (см. Raj T. at al. Mechanism of unusual formation of 3-(5-phenyl-3H-[1,2,4]dithiazol-3-yl)chromen-4-ones and 4-oxo-4H-chromene-3-carbothioic acid N-phenylamides and their antimicrobial evaluation // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - - V. 44. - N. 8. - P. 3209-3216).

Раскрытие сущности

Технической проблемой группы изобретений является разработка способа для получения новых гибридных соединений на основе фуран-2(3Н)-она и хромен-4(4Н)-тиона, обладающих антибактериальным действием в отношении бактериальной культуры Escherichia coli K-12.

Техническим результатом является получение гибридных соединений на основе фуран-2(3Н)-она и хромен-4(4Н)-тиона, обладающих высоким антибактериальным действием.

Техническая проблема достигается тем, что гибридные соединения на основе фуран-2(3Н)-она и хромен-4(4Н)-тиона, обладающие антибактериальным действием в отношении культуры клеток Escherichia coli K-12, представляют собой соединения формулы:

где R¹=H, R²=H (1), или R¹=Cl, R²=H (2), или R¹=CH₃, R²=H (3), или R¹=CH₃, R²=CH₃ (4), или R¹=OCH₃, R²=H (5).

Способ получения гибридных соединений, согласно решению, включает одностадийный синтез из (E)-3-((2-оксо-5-арилфуран-3(2H)-илиден)метил)-4H-хромен-4-онов и реагента Лавессона (LR), взятых в эквимолярном соотношении в абсолютизированном толуоле в реакторе закрытого типа в течение от 8 мин до 20 мин при температуре 105°С.

Краткое описание чертежей

Группа изобретений поясняется чертежами, где представлены графики определения концентраций соединений, вызывающих 50% ингибирования роста бактериальной культуры Escherichia coli, при этом:

- на фиг. 1 представлен график определения концентрации гибридного соединения № 1, вызывающего 50% ингибирования роста бактериальной культуры Escherichia coli;

- на фиг. 2 представлен график определения концентрации гибридного соединения № 2, вызывающего 50% ингибирования роста бактериальной культуры Escherichia coli;

- на фиг. 3 представлен график определения концентрации гибридного соединения № 3, вызывающего 50% ингибирования роста бактериальной культуры Escherichia coli;

- на фиг. 4 представлен график определения концентрации гибридного соединения № 4, вызывающего 50% ингибирования роста бактериальной культуры Escherichia coli;

- на фиг. 5 представлен график определения концентрации гибридного соединения № 5, вызывающего 50% ингибирования роста бактериальной культуры Escherichia coli.

- на фиг. 6 представлен график определения концентрации препарата сравнения - фурадонина, вызывающего 50% ингибирования роста бактериальной культуры Escherichia coli.

Осуществление изобретения

Способ получения гибридных соединений на основе фуран-2(3Н)-она и хромен-4(4Н)-тиона синтезированы впервые с использованием реактора закрытого типа Monowave 50 (Anton Paar) с хорошими выходами 50-87% за 8-20 мин, что определяет технологичность их получения.

При этом, соединение № 1 - (E)-5-фенил-3-((4-тиоксо-4H-хромен-3-ил)метилен)фуран-2(3H)-он синтезирован одностадийным методом в результате двухкомпонентной реакции (E)-3-((2-оксо-5-фенилфуран-3(2H)-илиден)метил)-4H-хромен-4-она и реагента Лавессона (LR) в абсолютизированном толуоле при использовании реактора закрытого типа Monowave 50 (Anton Paar).

Соединение № 2 - (E)-5-(4-хлорфенил)-3-((4-тиоксо-4H-хромен-3-ил)метилен)фуран-2(3H)-он синтезирован одностадийным методом в результате двухкомпонентной реакции (E)-3-((5-(4-хлорфенил)-2-оксофуран-3(2H)-илиден)метил)-4H-хромен-4-она и реагента Лавессона (LR) в абсолютизированном толуоле при использовании реактора закрытого типа Monowave 50 (Anton Paar).

Соединение № 3 - (E)-3-((4-тиоксо-4H-хромен-3-ил)метилен)-5-(п-толил)фуран-2(3H)-он синтезирован одностадийным методом в результате двухкомпонентной реакции (E)-3-((2-оксо-5-(п-толил)фуран-3(2H)-илиден)метил)-4H-хромен-4-она и реагента Лавессона (LR) в абсолютизированном толуоле при использовании реактора закрытого типа Monowave 50 (Anton Paar).

Соединение № 4 - (E)-5-(3,4-диметилфенил)-3-((4-тиоксо-4H-хромен-3-ил)метилен)фуран-2(3H)-он синтезирован одностадийным методом в результате двухкомпонентной реакции (E)-3-((5-(3,4-диметилфенил)-2-оксофуран-3(2H)-илиден)метил)-4H-хромен-4-она и реагента Лавессона (LR) в абсолютизированном толуоле при использовании реактора закрытого типа Monowave 50 (Anton Paar).

Соединение № 5 - (E)-5-(4-метоксифенил)-3-((4-тиоксо-4H-хромен-3-ил)метилен)фуран-2(3H)-он синтезирован одностадийным методом в результате двухкомпонентной реакции (E)-3-((5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2H)-илиден)метил)-4H-хромен-4-она и реагента Лавессона (LR) в абсолютизированном толуоле при использовании реактора закрытого типа Monowave 50 (Anton Paar).

Состав полученных гибридных соединений на основе фуран-2(3Н)-она и хромен-4(4Н)-тиона и их строение подтверждены данными элементного и рентгеноструктурного анализа, ЯМР ¹Н, ¹³С, ИК - спектроскопии.

Получение новых гибридных соединений на основе фуран-2(3Н)-она и хромен-4(4Н)-тиона и испытание их антибактериальной активности иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез (E)-5-фенил-3-((4-тиоксо-4H-хромен-3-ил)метилен)фуран-2(3H)-она (1)

В виалу из борсиликатного стекла помещают 0,3 г (1 ммоль) (E)-3-((2-оксо-5-фенилфуран-3(2H)-илиден)метил)-4H-хромен-4-она, 0,4 г (1 ммоль) реагента Лавессона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид) и 5 мл абсолютизированного толуола, помещают в виалу с реакционной смесью магнитную мешалку. Виалу герметично закрывают силиконовой пробкой, помещают в реактор Monovave 50 (Anton Paar). Проводят реакцию при температуре 105°С в течение 8 минут при скорости перемешивания 600 об/мин. Выпавшие оранжевые кристаллы (E)-5-фенил-3-((4-тиоксо-4H-хромен-3-ил)метилен)фуран-2(3H)-она отфильтровывают, перекристаллизовывают из толуола, сушат. Получают 0.24 г (72%) (E)-5-фенил-3-((4-тиоксо-4H-хромен-3-ил)метилен)фуран-2(3H)-она (1) Тпл. 217-218°С (толуол). ИК-спектр (KBr) v/ см^-1: 1757 (O-C=O), 1601 (C=C_{γ-пирон}), 1175 (C=S); Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 7.29 (д, 1Н, CH_Ar), 7.42 (с, 1Н, CH_фуран), 7.45-7.54 (м, 5Н, CH_Ar), 7.72-7.77 (м, 3Н, CH_Ar + =СН-), 8.54 (д, 1Н, CH_Ar), 8.92 (с, 1Н, CH_хромен). Найдено, %: С 72.11, Н 3.42, S 9.54. C₂₀H₁₂O₃S. Вычислено, %: С 72.27, Н 3.64, S 9.65.

Пример 2. Синтез (E)-5-(4-хлорфенил)-3-((4-тиоксо-4H-хромен-3-ил)метилен)фуран-2(3H)-она (2)

Аналогично методике синтеза в примере 1 к 0.3 г (1 ммоль) (E)-3-((5-(4-хлорфенил)-2-оксофуран-3(2H)-илиден)метил)-4H-хромен-4-она добавляют 0.4 г (1 ммоль) реагента Лавессона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид). Получают 0.26 г (87%) (E)-5-(4-хлорфенил)-3-((4-тиоксо-4H-хромен-3-ил)метилен)фуран-2(3H)-она (2). Время реакции составляет 20 мин. Т.пл. 234-235°С (толуол). ИК-спектр (KBr) v/ см^-1: 1759 (O-C=O), 1607 (C=C_{γ-пирон}), 1172 (C=S); Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 7.59-7.63 (м, 4Н, CH_Ar + CH_фуран), 7.81-7.85 (м, 4Н, CH_Ar + =СН-), 7.94 (т, 1Н, CH_Ar), 8.53 (д, 1Н, CH_Ar), 8.92 (с, 1Н, CH_хромен). Найдено, %: С 65.21, Н 3.08, Cl 9.38, S 8.41. C₂₀H₁₁ClO₃S. Вычислено, %: С 65.49, Н 3.02, Cl 9.67, S 8.74.

Пример 3. Синтез (E)-3-((4-тиоксо-4H-хромен-3-ил)метилен)-5-(п-толил)фуран-2(3H)-она (3)

Аналогично методике синтеза в примере 1 к 0.3 г (1 ммоль) (E)-3-((2-оксо-5-(п-толил)фуран-3(2H)-илиден)метил)-4H-хромен-4-она добавляют 0.4 г (1 ммоль) реагента Лавессона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид). Получают 0.19 г (63%) (E)-3-((4-тиоксо-4H-хромен-3-ил)метилен)-5-(п-толил)фуран-2(3H)-она (3). Время реакции составляет 10 мин. Т.пл. 226-227°С (толуол). ИК-спектр (KBr) v/ см^-1: 1759 (O-C=O), 1598 (C=C_{γ-пирон}), 1190 (C=S); Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.36 (с, 3Н, СН₃), 7.34 (д, 2Н, CH_Ar), 7.48 (с, 1Н, CH_фуран), 7.61 (т, 1Н, CH_Ar), 7.72 (д, 2Н, CH_Ar), 7.79-7.82 (м, 2Н, CH_Ar + =CH-), 7.93 (т, 1Н, CH_Ar), 8.53 (д, 1Н, CH_Ar), 8.92 (с, 1Н, CH_хромен). Найдено, %: С 72.69, Н 4.10, S 9.30. C₂₁H₁₄O₃S. Вычислено, %: С 72.81, Н 4.07, S 9.26.

Пример 4. Синтез (E)-5-(3,4-диметилфенил)-3-((4-тиоксо-4H-хромен-3-ил)метилен)фуран-2(3H)-она (4)

Аналогично методике синтеза в примере 1 к 0.3 г (1 ммоль) (E)-3-((5-(3,4-диметилфенил)-2-оксофуран-3(2H)-илиден)метил)-4H-хромен-4-она добавляют 0.4 г (1 ммоль) реагента Лавессона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид). Получают 0.20 г (67%) (E)-5-(3,4-диметилфенил)-3-((4-тиоксо-4H-хромен-3-ил)метилен)фуран-2(3H)-она (4). Время реакции составляет 10 мин. Т.пл. 209-210°С (толуол). ИК-спектр (KBr) v/ см^-1: 1761 (O-C=O), 1605 (C=C_{γ-пирон}), 1172 (C=S); Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.27 (с, 6Н, 2СН₃), 7.28 (д, 1Н, CH_Ar), 7.46 (с, 1Н, CH_фуран), 7.53-7.62 (м, 3Н, CH_Ar), 7.78 (с, 1Н, =CH-), 7.81 (д, 1Н, CH_Ar), 7.94 (т, 1Н, CH_Ar), 8.53 (д, 1Н, CH_Ar), 8.92 (с, 1Н, CH_хромен). Найдено, %: С 73.37, Н 4.28, S 8.78. C₂₂H₁₆O₃S. Вычислено, %: С 73.31, Н 4.47, S 8.90.

Пример 5. Синтез (E)-5-(4-метоксифенил)-3-((4-тиоксо-4H-хромен-3-ил)метилен)фуран-2(3H)-она (5)

Аналогично методике синтеза в примере 1 к 0.3 г (1 ммоль) (E)-3-((5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2H)-илиден)метил)-4H-хромен-4-она добавляют 0.4 г (1 ммоль) реагента Лавессона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид). Получают 0.15 г (50%) (E)-5-(4-метоксифенил)-3-((4-тиоксо-4H-хромен-3-ил)метилен)фуран-2(3H)-онаф (5). Время реакции составляет 10 мин. Т.пл. 224-225°С (толуол). ИК-спектр (KBr) v/ см^-1: 1754 (O-C=O), 1603 (C=C_{γ-пирон}), 1169 (C=S); Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.82 (с, 3Н, ОСН₃), 7.09 (д, 2Н, CH_Ar), 7.40 (с, 1Н, CH_фуран), 7.61 (т, 1Н, CH_Ar), 7.75-7.83 (м, 4Н, CH_Ar + =СН-), 7.94 (т, 1Н, CH_Ar), 8.54 (д, 1Н, CH_Ar), 8.92 (с, 1Н, CH_хромен). Найдено, %: С 69.49, Н 3.54, S 8.64. C₂₁H₁₄O₄S. Вычислено, %: С 69.60, Н 3.89, S 8.85.

Контроль за ходом реакций осуществлялся методом ТСХ, элюент - гексан : этилацетат : ацетон (3:1:1), проявитель - ультрафиолетовый облучатель ТСХ-254/365.

Пример 6. Биологические испытания заявленных соединений

Антибактериальную активность гибридных соединений на основе фуран-2(3Н)-она и хромен-4(4Н)-тиона определяли на жидких питательных средах методом серийных разведений. В качестве препарата сравнения взято широко применяемое в медицинской практике средство группы нитрофуранов - фурадонин, который является близким структурным аналогом заявляемых соединений №1-5, содержащий фурановый фрагмент.

В 96-луночный плоскодонный планшет для культивирования клеток было внесено 0,300 мл среды LB и 0,012 мл раствора анализируемого соединения в ДМСО с концентрацией 10 мг/мл (раствор готовили путем растворения 2,0 мг исследуемого соединения в 0,2 мл ДМСО). Затем был сделан ряд из двукратных разведений по 0,150 мл в диапазоне концентраций от 0,0004 мг/мл до 0,8 мг/мл. В каждую лунку планшета было внесено по 0,150 мл бактериальной суспензии (10⁶ кл/мл) Escherichia coli K-12 (депонирован в IBPPM 204). В результате добавления бактериальной суспензии конечный диапазон исследуемых концентраций составил от 0,0002 до 0,400 мг/мл.

Планшет инкубировали в течение 6 часов при 37°С. Измеряли оптическую плотность растворов на микропланшетном ридере Multiskan Ascent (Thermo, Финляндия) при длине волны 595 нм (OD₅₉₅) сразу после внесения бактерий и после 6 часов инкубирования. Контролем служили лунки с бактериальной культурой без внесения растворов исследуемого соединения. По окончанию инкубирования рассчитывали изменение OD₅₉₅ в каждой лунке. За проявление антибактериальной активности принималось более низкое повышение OD₅₉₅, чем в контрольных лунках.

Тестируемые вещества вносились в 5 повторах, эксперимент повторяли 3 раза.

В Таблице 1 представлены результаты определения антибактериальной активности соединений №1-5, для которых графически определены значения EC₅₀ (концентрация соединения, вызывающая 50% ингибирование роста бактериальной культуры), которую рассчитывали графически - по пересечению прямой, соответствующей 50% средней OD контрольных лунок, графиком зависимости процента ингибирования исследуемого соединения от его концентрации.

На фиг. 1 кривая 1 соответствует лункам растворов соединения №1, с внесения в них бактериальной культуры, кривая 2 - лункам бактериальной культуры без внесения в них растворов соединения №1 (контроль). По линии «контроль 1/2" определено значение EC₅₀ для (E)-5-фенил-3-((4-тиоксо-4H-хромен-3-ил)метилен)фуран-2(3H)-она.

На фиг. 2 кривая 1 соответствует лункам растворов соединения №2, с внесения в них бактериальной культуры, кривая 2 - лункам бактериальной культуры без внесения в них растворов соединения №2 (контроль). По линии «контроль 1/2" определено значение EC₅₀ для (E)-5-(4-хлорфенил)-3-((4-тиоксо-4H-хромен-3-ил)метилен)фуран-2(3H)-она.

На фиг. 3 кривая 1 соответствует лункам растворов соединения №3, с внесения в них бактериальной культуры, кривая 2 - лункам бактериальной культуры без внесения в них растворов соединения №3 (контроль). По линии «контроль 1/2" определено значение EC₅₀ для (E)-3-((4-тиоксо-4H-хромен-3-ил)метилен)-5-(п-толил)фуран-2(3H)-она.

На фиг. 4 кривая 1 соответствует лункам растворов соединения №4, с внесения в них бактериальной культуры, кривая 2 - лункам бактериальной культуры без внесения в них растворов соединения №4 (контроль). По линии «контроль 1/2" определено значение EC₅₀ для (E)-5-(3,4-диметилфенил)-3-((4-тиоксо-4H-хромен-3-ил)метилен)фуран-2(3H)-она.

На фиг. 5 кривая 1 соответствует лункам растворов соединения №5, с внесения в них бактериальной культуры, кривая 2 - лункам бактериальной культуры без внесения в них растворов соединения №5 (контроль). По линии «контроль 1/2" определено значение EC₅₀ для (E)-5-(4-метоксифенил)-3-((4-тиоксо-4H-хромен-3-ил)метилен)фуран-2(3H)-она.

На фиг. 6 кривая 1 соответствует лункам растворов фурадонина, с внесения в них бактериальной культуры, кривая 2 - лункам бактериальной культуры без внесения в них растворов фурадонина (контроль). По линии «контроль 1/2" определено значение EC₅₀ для препарата сравнения- фурадонина.

Таблица 1. Антибактериальная активность соединений №1-5 и препарата сравнения - фурадонина

№ соединения EC₅₀ в отношении Escherichia coli K-12, мг/мл 1 0,140 2 0,040 3 0,097 4 0,317 5 0,070 Фурадонин 0,010

Из представленных в таблице 1 данных видно, что заявляемые гибридные соединения на основе фуран-2(3Н)-она и хромен-4(4Н)-тиона №1-5 обладают высоким антибактериальным действием в концентрациях 0,317-0,040 мг/мл, т.е. не уступают по активности препарату широкого спектра действия - фурадонину. Следует отметить, что наибольшую активность по отношению к грамотрицательной бактерии Escherichia coli K-12 проявляют гибридные соединения №2 и № 5.

Таким образом, впервые получены гибридные соединения на основе фуран-2(3Н)-она и хромен-4(4Н)-тиона, обладающие антибактериальным действием по отношению к культуре клеток Escherichia coli, что позволяет расширить ассортимент используемых в медицинской практике антибактериальных препаратов на качественно новом уровне.

Группа изобретений относится к новым биологически активным соединениям - гибридным системам на основе фуран-2(3Н)-она и хромен-4(4Н)-тиона формулы

где R¹=H, R²=H (1), или R¹=Cl, R²=H (2), или R¹=CH₃, R²=H (3), или R¹=CH₃, R²=CH₃ (4), или R¹=OCH₃, R²=H (5), а также способу получения указанных соединений, обладающих антибактериальным действием, а именно антибактериальной активностью в отношении культуры клеток Escherichia coli K-12, и предназначено для использования в медицине в качестве антибактериального средства. Техническим результатом является получение гибридных соединений, обладающих высоким антибактериальным действием. 2 н.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл., 6 пр.

1. Гибридные соединения на основе фуран-2(3Н)-она и хромен-4(4Н)-тиона, обладающие антибактериальным действием в отношении культуры клеток Escherichia coli K-12, представляют собой соединения формулы:

где R¹=H, R²=H (1), или R¹=Cl, R²=H (2), или R¹=CH₃, R²=H (3), или R¹=CH₃, R²=CH₃ (4), или R¹=OCH₃, R²=H (5).

2. Способ получения гибридных соединений, включающий одностадийный синтез из (E)-3-((2-оксо-5-арилфуран-3(2H)-илиден)метил)-4H-хромен-4-онов и реагента Лавессона (LR), взятых в эквимолярном соотношении в абсолютизированном толуоле в реакторе закрытого типа в течение от 8 мин до 20 мин при температуре 105°С.