Способ неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза при ишемической болезни сердца Российский патент 2024 года по МПК A61B5/145 G01N33/50 

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для неинвазивной диагностики атеросклеротического поражения коронарных артерий (КА) у больных ишемической болезнью сердца (ИБС).

Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении, ИБС сохраняет свои лидирующие позиции среди причин смертности во всем мире [1]. Морфологической основой заболевания является атеросклероз, который многие годы протекает бессимптомно и к моменту клинического проявления достаточно выражен [2].

В настоящее время «золотым стандартом» диагностики ИБС является коронароангиография (КАГ), которая позволяет определить характер, место и степень стеноза КА и решить вопрос о выборе дальнейшего метода лечения. Исследование относится к инвазивным методам визуализации, требующее интракоронарного введения рентгенконтрастного вещества, дорогостоящей аппаратуры и высококвалифицированного медицинского персонала. В РФ проводится около 500 тыс. КАГ ежегодно [3]. При этом, только в половине случаев диагностируются обструктивные стенозы КА, требующие хирургического лечения [4]. В остальных случаях выявляются интактные, либо необструктивные поражения сосудов. Критериями диагностики необструктивного поражения КА являются стеноз просвета <50% при КАГ или значения фракционного резерва кровотока (ФРК) ≥0,8 [5].

Идентифицировать пациентов с гемодинамически незначимым коронарным атеросклерозом довольно сложно, но существуют неинвазивные способы диагностики ИБС. Например, к таким относится мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) ангиография КА. С помощью данного исследования можно достоверно диагностировать анатомическое и функционально значимое атеросклеротическое поражение сосудов сердца. Однако, при выявлении обструктивных стенозов с целью определения показаний к реваскуляризации миокарда необходимо проведение КАГ, что требует дополнительных материальных затрат, повторного введения рентген- контрастного вещества, обладающего нефротоксичными свойствами, и высокой лучевой нагрузки для пациента.

Известен инструментальный способ диагностики начальных изменений сосудистой стенки с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) – светочувствительная внутрисосудистая визуализация in vivo со сверхвысокой разрешающей способностью 10-20 мкм. ОКТ-изображение сопоставимо с гистологическим исследованием ткани [6]. Данный метод позволяет идентифицировать морфологию атеросклеротической бляшки с высокой степенью точности, чувствительность метода составляет 71–79%, специфичность – 97–98% [7].

Недостатком данного способа является небольшая глубина проникновения – всего 2–3 мм, что затрудняет оценку бляшек в крупных артериях (диаметром более 4 мм). Интерпретация изображений зависит от опытности специалиста, проводящего исследование, и включает элемент субъективизма, что необходимо учитывать в диагностике.

Известен способ диагностики необструктивного коронарного атеросклероза у мужчин с подозрением на ИБС, включающий определение в сыворотке крови индекса атерогенности, клиническое обследование с целью выявления артериальной гипертензии, использование результатов скрининговой эхокардиографии для выявления признаков атеросклеротического поражения восходящего отдела аорты, а также учитывается возраст пациента. Используя вышеуказанные параметры, с помощью формулы рассчитывается суммарный скрининговый балл, позволяющий диагностировать наличие или отсутствие необструктивных изменений коронарных сосудов у отдельной категории лиц [8].

Недостатком данного способа является низкая специфичность и чувствительность метода. К тому же способ применим только у мужчин, тогда как, согласно эпидемиологическим исследованиям, распространенность ИБС наблюдается у 56,8% мужчин и у 64,1% женщин в возрасте 55 лет и старше [9].

Известен способ неинвазивной ранней диагностики поражения коронарного микрососудистого русла у пациентов с необструктивным атеросклерозом коронарных артерий, заключающийся в определении в сыворотке крови концентрации растворимого стимулирующего фактора роста, экспрессируемого геном 2 (ST2), посредством иммуноферментного способа (ИФА). При наличии у пациента уровня растворимого ST2 31,304 нг/мл и более (чувствительность 55,0%, специфичность 90,3%; точность 76,3%; AUC=0,730; р=0,004) диагностируют поражение коронарного микрососудистого русла. Данный маркер у пациентов с ИБС ассоциируют с периартериолярным фиброзом, он может быть повышен на ранних стадиях развития атеросклероза при нормальных КА [10].

Недостатком данного способа является использование только одного показателя биомаркера, что позволяет лишь косвенно оценить степень поражения КА.

Наиболее близким к заявляемому техническому решению является способ прогнозирования наличия и выраженности коронарного атеросклероза у больных ИБС, включающий определение в венозной крови уровня липопротеинов низкой плотности, уровня гомоцистеина, уровня шаперонной активности, уровня кетондинитрофенилгидразона основного характера, также учитывается пол и приверженность к курению пациента. В качестве прогнозируемой переменной используют вероятность наступления события (Р) в процентах, которая рассчитывается по разработанным формулам [11].

Недостатками данного способа являются сложные формулы для расчета и малая приспособленность для амбулаторно-клинического звена.

Задачей предлагаемого изобретения является создание достоверного и информативного способа неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза при ишемической болезни сердца, позволяющего выявить пациентов с начальными признаками атеросклероза КА, определить показания к проведению КАГ, своевременно проводить медикаментозную вторичную профилактику ИБС и патогенетическое лечение.

Поставленная задача достигается тем, что в сыворотке крови пациента определяют уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), уровень нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), с помощью опроса пациента оценивают его приверженность к курению и физическую активность, полученные значения используют для расчёта коэффициента регрессивной зависимости К в условных единицах по формуле:

K=0,863+1,781* BDNF/VEGF + 0,299*ЛПВП + 0,003*ИК - 0,464*ФА, где: 0,863– константа; 1,781; 0,299; 0,003; 0,464 – коэффициенты регрессии; индекс BDNF/VEGF – соотношение сывороточных уровней нейротрофического фактора головного мозга и уровня роста эндотелия сосудов, измеренных в нг/мл и мЕ/мл, соответственно; ЛПВП – уровень липопротеинов высокой плотности в ммоль/л; ИК – индекс курения, определяемый как количество лет курения x количество выкуриваемых сигарет в день/20; ФА – физическая активность, принимающая значение 0 при активном образе жизни, значение 1 – при гиподинамии, при этом гиподинамией считается занятие физическим спортом и/или ежедневная ходьба менее 3,5 ч в неделю; при значении К>1,481 диагностируют необструктивный коронарный атеросклероз, при значении К<1,481 диагностируют обструктивный коронарный атеросклероз.

В предлагаемом способе впервые в диагностике ИБС используются такие биомаркеры, как нейротрофический фактор головного мозга BDNF (от анг. Brain-derived neurotrophic factor), фактор роста эндотелия сосудов –VEGF (от анг. Vascular endothelial growth factor). Биомаркеры отражают влияние нервной системы на патогенез развития и прогрессирования атеросклероза КА. По данным литературы, BDNF определяется не только в нервной ткани, также экспрессируется эндотелиальными клетками коронарных сосудов, активируется тропомиозин-киназным рецептором В (TrkB) и участвует в регуляции ангиогенеза у больных с коронарным атеросклерозом [12]. Ангиогенное действие BDNF опосредуется воздействием на эндотелиальные клетки сосудов и стимулирует экспрессию VEGF, одного из основных факторов ангиогенеза при коронарном атеросклерозе [13]. Полученные литературные данные явились основанием для использования BDNF и VEGF в диагностике ИБС.

Учёт таких факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, как курение и гиподинамия, является немаловажным в диагностике ИБС – одного из основных заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Заявляемый способ был апробирован при исследовании 99 пациентов c диагнозом стабильной ИБС, которым в плановом порядке была проведена КАГ. Среди обследованных – 61 мужчина и 38 женщин, возраст от 58 до 66 лет. В контрольную группу вошли 30 условно здоровых добровольцев, сопоставимые по полу и возрасту - 15 мужчин, 15 женщин, возраст от 57 до 65 лет. Пациентам проводились клинико-лабораторные и инструментальные обследования в соответствии со стандартами диагностики стабильной ИБС.

Лабораторное исследование включало измерение натощак ЛПВП, иммуноферментный анализ BDNF и VEGF. КАГ проводилась по стандартной методике с использованием ангиографической установки “Philips Allura Xper FD 20”. Анализ ангиограмм выполнялся с помощью программного обеспечения «Xcelera» (Philips, Нидерланды). Обструктивными стенозами считали сужение диаметра ≥50% просвета основных артерий и/или ствола левой КА, в противном случае стенозы считались необструктивными. По данным КАГ 69 пациентов были отнесены в группу обструктивного поражения КА, 30 – необструктивного поражения. Всем обследованным определялся индекс курения и физическая активность. Впоследствии вычислялся коэффициент регрессионной зависимости К по формуле: K=0,863+1,781*BDNF/VEGF + 0,299*ЛПВП + 0,003*ИК - 0,464*ФА.
У 28 пациентов с необструктивным коронарным атеросклерозом выявлен коэффициент свыше 1,481 и у 63 больных с обструктивным коронарным атеросклерозом – менее 1,481, что соответствовало данным КАГ. У пациентов группы контроля был получен коэффициент более 1,481. Количество ложноотрицательных результатов – 6, ложноположительных – 2. Чувствительность метода составила 91,3%, специфичность – 93,3%. Точность метода – 91,1%.

Способ осуществляют следующим образом.

У пациентов ИБС определяют содержание ЛПВП, BDNF, VEGF в сыворотке крови. Для этого натощак осуществляют забор венозной крови в стандартную вакуумную пробирку без коагулянта, отстаивают образец в течение 20 минут при комнатной температуре, центрифугируют в течение 15 мин на скорости 2000 об/мин. При необходимости аликвоты образцов хранят при - 20°C. Проводят ИФА «сэндвичевого» типа с использованием тест-систем для количественного подсчета BDNF (EH42RB Human ELISA Kit for Brain Derived Neurotrophic Factor, CША), VEGF с применением набора Вектор-БЕСТ (Россия). Количественное содержание BDNF выражается в нг/мл, VEGF – в мЕ/мл. Приверженность к курению вычисляют в виде индекса курения по формуле: количество лет курения x количество выкуриваемых сигарет в день/20. C помощью опросника оценивают физическую активность пациента: гиподинамией считается занятие физическим спортом и/или ежедневная ходьба менее 3,5 часов в неделю. В случае низкой активности пациенту присваивают 1 балл, при высокой физической нагрузке - 0. Далее по формуле рассчитывают коэффициент регрессивной зависимости К, в условных единицах: K=0,863+1,781* BDNF/VEGF + 0,299*ЛПВП + 0,003*ИК - 0,464*ФА.

При значении К>1,481 диагностируют необструктивный коронарный атеросклероз, при значении К<1,481 диагностируют обструктивный коронарный атеросклероз.

Таким образом, способ не требует дорогостоящего оборудования, доступен в проведении в обычной лаборатории. Преимуществом предлагаемого изобретения является повышение эффективности диагностики ИБС, что дает возможность:

- определить показания к проведению КАГ, диагностировать ранние проявления коронарного атеросклероза, проводить вторичную профилактику кардиоваскулярных рисков,

- cнизить финансовые затраты здравоохранения на проведение дорогостоящего инвазивного обследования больных, в том числе трудоспособного населения.

Способ подтверждается клиническими примерами.

Пример 1. Пациентка С., 61 год, направлена на проведении КАГ в плановом порядке на основании предъявляемых жалоб на чувство тяжести в области сердца, возникающих после физической и психоэмоциональной нагрузок, проходящих самостоятельно в покое. По данным предоставленного архива ЭКГ пленок выявлено, что за последние три года регистрировался синусовый ритм, полная блокада левой ножки пучка Гиса. Заключение ЭХОКГ: умеренная гипертрофия миокарда, увеличение левого предсердия, фракция выброса удовлетворительная (60% по Тейхольцу). Нарушений локальной сократимости, пороков сердца не выявлено. В анализах крови: ЛПВП– 1,01 ммоль/л, индекс BDNF/VEGF - 0,22. Пациентка не курила, вела активный образ жизни. Был рассчитан коэффициент K=0,863+1,781*0,22 + 0,299*1,01 + 0,003*0 - 0,464*0 =1,556, который свидетельствовал о наличии у пациентки необструктивного коронарного атеросклероза, который подтвердился данными КАГ. По результатам КАГ выявлен стеноз передней межжелудочковой перегородки в среднем сегменте 40%, остальные артерии без изменений. Таким образом, подтвердился необструктивный коронарный атеросклероз (К>1,481).

Пример 2.

Пациент З., 67 лет, предъявлял жалобы на чувство дискомфорта за грудиной во время тренировки на беговой дорожке, которое возникало через 15 мин от начала занятия. Врачом поликлиники направлен на проведении КАГ, ЭКГ, ЭХОКГ. Результаты исследований в пределах нормы. ВЭМ – проба неполная. На 2 ступени нагрузки зарегистрированы желудочковые экстрасистолы по типу тригемении. АД до 170/90 мм рт ст. Проба прекращена. Пациент курил в прошлом, стаж курения 20 лет по 20 сигарет в день, индекс курения составил 20. Ежедневно проходил расстояние более 6000–8000 шагов в течение 1 часа (гиподинамия – 0 баллов). В анализах ЛПВП– 0,77 ммоль/л, индекс BDNF/VEGF – 0,24. Рассчитанный коэффициент регрессии К=0,863+1,781*0,24+0,299*0,77+0,003*20-0,464*0=1,575, что указывает на наличие необструктивного коронарного атеросклероза. По данным КАГ выявлен стеноз правой коронарной артерии в среднем сегменте – 30%, в дистальном – 40%, остальные артерии без гемодинамически значимых сужений. Таким образом, подтвердился необструктивный коронарный атеросклероз (К>1,481).

Пример 3.

Пациент Г., 55 лет, предъявлял жалобы на боли за грудиной при подъеме на 3 этаж, проходящие в покое. В течение последних 5 лет отмечал повышенные показатели АД, периодически принимал гипотензивную терапию. В течение последних шести месяцев отмечал снижение толерантности к физическим нагрузкам. ЭКГ – синусовый ритм, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. ЭХОКГ– умеренная гипертрофия межжелудочковой перегородки, левое предсердие расширено. Фракция выброса 65% по Тейхольцу. Зон нарушения локальной сократимости не выявлено. Курил 10 лет, по 10 сигарет в день (ИК=10), вел малоподвижный образ жизни (ФА=1). В анализах крови ЛПВП – 1,17 ммоль/л, BDNF/VEGF – 0,09. Рассчитан K=0,863+1,781*0,09 + 0,299*1,17 + 0,003*10 - 0,464*1=0,939. По данным коэффициента (К<1,481) у пациента предполагался обструктивный атеросклероз коронарных сосудов. Результаты КАГ: ствол левой коронарной артерии не изменен, передняя межжелудочковая перегородка – кальциноз небольшого диаметра, рассыпной тип, диффузно изменена на протяжении среднего и дистального сегментов со стенозами до 80%; диагональная ветвь – кальциноз, стеноз 90% в переднем сегменте, огибающая артерия – стеноз в среднем сегменте 90%, правая артерия – без гемодинамически значимых сужений.

Таким образом, подтвердился обструктивный стеноз КА (К<1,481).

Список литературы:

1. World Health Organization. The top 10 causes of death. 2018. Available at: https://www.who.int/news–room/fact–sheets/detail/the–top–10–causes–of–death. Accessed March 15, 2019.

2. Метельская В.А. Атеросклероз: мультимаркерные диагностические панели. Российский кардиологический журнал. 2018, № 8, с. 65-73.  doi: 10.15829/1560-4071-2018-8-65-73.

3. Алекян Б.Г., Григорьян А.М., Стаферов А.В., Карапетян Н.Г. Рентгенэндоваскулярная диагностика и лечение сердца и сосудов в Российской Федерации – 2020 год. Эндоваскулярная хирургия. 2021, спец. вып. № 8, S5–S248.

4. Сумин А. Н. Проблема интактных коронарных артерий еще остается или близка к решению? Российский кардиологический журнал.  2021, Том 26, № 2, с. 128-133.

5. Ong P., Camici P.G., Beltrame J.F., Crea F., Shimokawa H., Sechtem U. et al. Coronary Vasomotion Disorders International Study Group (CO- VADIS). International standardization of diagnostic criteria for microvascular angina. Int. J. Cardiol. 2018, 250, с.16–20. doi: 10.1016/j.ij- card.2017.08.068.

6. Мустафина И.А., Загидуллин Н.Ш., Павлов В.Н. и др. Оптическая когерентная томография в диагностике структуры коронарной бляшки. Клиническая медицина. 2017, 95(8), с.687-692. https://cyberleninka.ru/article/n/opticheskaya-kogerentnaya-tomografiya-v-diagnostike-struktury-koronarnoy-blyashki.

7. Jang IK, Bouma BE, Kang DH, Park SJ, Park SW, Seung KB, Choi KB, Shishkov M, Schlendorf K, Pomerantsev E, Houser SL, Aretz HT, Tearney GJ. Visualization of coronary atherosclerotic plaques in patients using optical coherence tomography: comparison with intravascular ultrasound. J Am Coll Cardiol. 2002 Feb 20;39(4):604-9. doi: 10.1016/s0735-1097(01)01799-5.

8. Патент РФ на изобретение № 2690405, МПК A61B5/00, опубл. 03.06.2019, Бюл. № 16.

9. Шальнова С.А., Деев А.Д., Капустина А.В., Евстифеева С.Е., Муромцева Г.А., Туаева Е.М., Баланова Ю.А., Константинов В.В., Киселева Н.В., Школьникова М.А. Ишемическая болезнь сердца у лиц 55 лет и старше. Распространенность и прогноз. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014, Том 13, № 4, с.21-28. doi:10.15829/1728-8800-2014-4-21-28.

10. Патент РФ на изобретение № 2781411, МПК G01N33/68, G01N33/573, опубл. 11.10.2022, Бюл. № 29.

11. Патент РФ на изобретение № 2721648, МПК G01N33/00, G01N33/48, опубл. 21.05.2020, Бюл. № 15.

12. Usui T, Naruo A, Okada M, et. al. Brain-derived neurotrophic factor promotes angiogenic tube formation through generation of oxidative stress in human vascular endothelial cells. Acta Physiol (Oxf). 2014;211(2):385-94. doi: 10.1111/apha.12249.

13. Deindl E. Mechanistic insights into the functional role of vascular endothelial growth factor and its signalling partner brain-derived neurotrophic factor in angiogenic tube formation. Acta Physiol (Oxf). 2014;211(2):268-70. doi: 10.1111/apha.12299.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, клинической и лабораторной диагностике. В сыворотке крови определяют уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), уровень нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), с помощью опроса пациента оценивают его приверженность к курению и физическую активность. По оригинальной формуле определяют коэффициент регрессионной зависимости (K). При получении результата K больше 1,481 диагностируют необструктивный коронарный атеросклероз, при значении K меньше 1,481 диагностируют обструктивный коронарный атеросклероз. Способ позволяет неинвазивно диагностировать ранние проявления коронарного атеросклероза при ишемической болезни сердца, что в свою очередь дает возможность повысить эффективность диагностики, определить показания к проведению коронароангиографии и провести вторичную профилактику кардиоваскулярных рисков. 3 пр.

Способ неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза при ишемической болезни сердца, отличающийся тем, что в сыворотке крови определяют уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), уровень нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), с помощью опроса пациента оценивают его приверженность к курению и физическую активность, далее рассчитывают коэффициент регрессионной зависимости K в условных единицах по формуле:

K=0,863+1,781*BDNF/VEGF+0,299*ЛПВП+0,003*ИК-0,464*ФА,

где 0,863 - константа; 1,781; 0,299; 0,003; 0,464 - коэффициенты регрессии; BDNF/VEGF - соотношение сывороточных уровней нейротрофического фактора головного мозга и уровня фактора роста эндотелия сосудов, измеренных в нг/мл и мЕ/мл соответственно; ЛПВП - уровень липопротеинов высокой плотности в ммоль/л; ИК - индекс курения, определяемый как количество лет курения × количество выкуриваемых сигарет в день/20; ФА - физическая активность, принимающая значение 0 при активном образе жизни, значение 1 - при гиподинамии, при этом гиподинамией считается занятие физическим спортом и/или ежедневная ходьба менее 3,5 часов в неделю; при значении K>1,481 диагностируют необструктивный коронарный атеросклероз, при значении K<1,481 диагностируют обструктивный коронарный атеросклероз.