Способ диагностики стенозирующего атеросклероза периферических артерий с использованием методики оценки толщины Ахилловых сухожилий, нормализованной к площади поверхности тела Российский патент 2023 года по МПК A61B5/26 A61B5/21 A61B8/00 G01N33/92 

Изобретение относится к медицине, в частности к клинической медицине (специальности: терапия, кардиология, ультразвуковая диагностика), и может быть использовано в практике врача-кардиолога, терапевта для диагностики стенозирующего периферического атеросклероза у пациентов с различным кардиоваскулярным риском.

Определение линейных размеров Ахилловых сухожилий (толщины, ширины и площади поперечного сечения) активно используется для выявления пациентов с семейной гиперхолестеринемией (СГХС). Увеличение толщины Ахилловых сухожилий более 9,0 мм является критерием наличия сухожильной ксантомы. В свою очередь сухожильные ксантомы являются одним из «больших» признаков СГХС согласно критериям DLCN (Голландских липидных клиник для диагностики гетерозиготной СГХС). Наличие одного данного признака соответствует 6 баллам согласно вышеуказанным критериям и в сочетании с гиперхолестеринемией позволяет диагностировать «определенную» СГХС [1]. Увеличение толщины Ахилловых сухожилий >7,5 мм у мужчин и >7,0 мм у женщин позволяет прогнозировать наличие патогенных мутаций в генах FDFR и/или PCSK9 с чувствительностью 85,0% и специфичностью 88,0% [2].

В последние несколько лет активно изучаются перспективы исследования Ахилловых сухожилий в общей популяции. Так в исследовании Fujiwara et al., направленном на оценку взаимосвязей между толщиной Ахилловых сухожилий и тяжестью коронарного атеросклероза у пациентов с острым коронарным синдромом без СГХС, были выявлены статистически значимо более высокие значения толщины Ахилловых сухожилий среди пациентов с многососудистым поражением коронарных артерий в сравнении с однососудистым. При этом балл по шкале SYNTAX положительно коррелировал со средней (r=0,368; р=0,0011) и максимальной (r=0,388; р=0,0005) толщиной Ахилловых сухожилий. Согласно регрессионному анализу значения толщины Ахилловых сухожилий были независимым предиктором бремени коронарного атеросклероза, оцененного по баллам шкалы SYNTAX [3]. Также в работе A.S. Koc et al. толщина и жесткость Ахилловых сухожилий продемонстрировали высокую диагностическую эффективность в отношении выявления коронарного атеросклероза (AUC 0,665 и 0,730 соответственно) [4]. В работе Т. Hashimoto et al. увеличение толщины Ахилловых сухожилий более 9,0 мм у пациентов с ИБС, перенесших стентирование коронарных артерий, ассоциировалось с увеличением относительного риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерть от ССЗ, инфаркт миокарда, инсульт, коронарная реваскуляризация) в 2,09 раза (95% ДИ 1,09-4,00; р=0,026) за 1 год наблюдения [5]

В настоящее время в практической медицине используется способ ультразвукового исследования Ахилловых сухожилий по методике, предложенной М. Junyent et al., 2005 г. Пациент располагается в горизонтальном положении на животе, стопы свободно свисают с края кушетки. Ахилловы сухожилия с обеих сторон осматривают в продольном и поперечном сечении от бугристости пяточной кости до места слияния икроножной и камбаловидной мышцы линейным датчиком с частотой 10 MHz. Толщину Ахиллова сухожилия (передне-задний размер, ПЗР) измеряют во время сканирования в продольном сечении и поперечном сечении [6]. В настоящее время при использовании толщины Ахилловых сухожилий с целью улучшения диагностики атеросклеротического поражения различных сосудистых бассейнов используются только абсолютные значения ПЗР.

Известно, что пол, возраст и антропометрические показатели оказывают существенное влияние на различные характеристики Ахилловых сухожилий. Рост и вес - одни из ключевых детерминант толщины Ахилловых сухожилий и их биомеханических характеристик [7]. Нормализация толщины Ахилловых сухожилий по отношению к антропометрическим показателям может способствовать увеличению диагностической эффективности оценки толщины Ахилловых сухожилий.

В связи с вышеизложенным, нами предложен способ ультразвуковой оценки толщины Ахилловых сухожилий, нормализованных к площади поверхности тела. Площадь поверхности тела (ППТ) определяли по формуле, валидизированной для использования в клинической практике: Du Bois and DuBois (ППТ [м²]=вес [кг]0,425 × рост [см]0,725 × 0,007184) [8].

Методика расчета толщины Ахилловых сухожилий, нормализованной к ППТ, и оценка ее диагностической ценности в отношении бессимптомного стенозирующего атеросклероза периферических артерий, включает в себя несколько этапов (фигура 1).

Для оценки эффективности предложенного способа измерения толщины Ахилловых сухожилий был проведен ROC-анализ, сравнивающий диагностическую ценность стандартного способа измерения по М. Junyent et al. и модифицированного (ПЗР/ППТ) в отношении бессимптомного стенозирующего атеросклероза периферических артерий. Исследование проведено на выборке пациентов в возрасте старше 40 лет, не имеющих симптомного атеросклеротического поражения сонных артерий и/или артерий нижних конечностей (n=388) (фигура 2, фигура 3).

По результатам ROC-анализа было показано, что нормализация ПЗР к ППТ приводила к увеличению диагностической эффективности теста (увеличение AUC на 0,095, увеличению индекса Юдена на 0,199), а также демонстрировала оптимальное соотношение чувствительности и специфичности теста (75,0% и 77,3%).

На завершающем этапе исследования проводилось построение модифицированных моделей, направленных на выявление бессимптомного стенозирующего атеросклероза периферических артерий, и их сравнение с базовой моделью посредством ROC-анализа.

Базовая модель включала в себя оценку общего сердечно-сосудистого риска согласно национальным клиническим рекомендациям [9]. Модифицированные модели были построены с использованием пакета для анализа данных Scikit-learn v1.2.0 для языка Python. Датасет с полными данными (376 образцов, 13 признаков) был разделен на тестовый и тренировочный наборы в соотношении 45/55 соответственно с использованием стратификации по целевой переменной (наличие стеноза ≥50%). Количественные переменные были нормализованы, качественные переменные с двумя классами были закодированы с помощью 1 и 0. Для коррекции дисбаланса в целевой переменной (~3% объектов первого класса) к тренировочному набору был применен подход ресемплинга SMOTE (Synthetic Minority Oversampling Technique, https://www.jair.org/index.php/jair/article/view/10302) в реализации пакета для Python imblearn (https://imbalanced - learn.org/stable/references/generated/imblearn.over_sampling.SMOTE.html) с увеличением количества объектов минорного класса (класс "1") до 30% от преобладающего класса (класс "0"). Тестовый набор оставался без изменений. В результате выполненных процедур тренировочный набор содержал 199 объектов "0" класса и 59 объектов "1" класса, полученных из 7 первоначальных объектов; тестовый набор содержал 6 объектов " 1" класса и 164 объекта "0" класса. Обучение и подбор гиперпараметров проводились с использованием стратифицированной трехкратной кросс-валидации и метрики "f1-score" в качестве функции потерь. Для различных моделей был проведен отбор признаков с учетом их значимости для построенных моделей.

Полученная итоговая модифицированная модель представляет собой модель логистической регрессии с L2-регуляризацией (Ridge регрессия, параметр “С”=1.0). Модель включает в себя следующие переменные: "Пол", "Возраст", "уровни ХС ЛПНП (холестерин липопротеинов низкой плотности)", "Артериальная гипертензия (АГ)", "Курение", "ПЗР/ППТ Ахилловых сухожилий". "Пол", "АГ" и "Курение" являются факторными переменными с двумя классами и закодированы 1 и 0 ("Пол": 1 - мужчина, 0 - женщина; "Курение": 1 - курит, 0 - не курит). "Возраст", "уровни ХС ЛПНП", "ПЗР/ППТ" являются количественными переменными; для тренировочного набора данных эти переменные были нормализованы, для тестового набора данных применялась нормализация с использованием весов из тренировочных данных (математическое ожидание и стандартное отклонение для каждого признака). Сравнение базовой и модифицированной моделей проводилось с помощью построения ROC-кривых и анализа данных (фигура 4, фигура 5).

В фигуре 5 представлены метрики качества классификации (accuracy, precision, полнота, F-мера, чувствительность, специфичность, AUC: площадь под ROC-кривой, р для AUC), посчитанные на тестовом наборе данных. Модифицированная модель превосходит базовую модель на тестовых данных по всем метрикам, кроме accuracy и specificity; accuracy не является метрикой выбора для данных с выраженным дисбалансом в целевой переменной [10]. Также модифицированная модель, в отличие от базовой, демонстрирует статистически значимое значение AUC (р<0,05).

В конечной формуле нормализация по тренировочному набору учтена с помощью введения дополнительных коэффициентов для признаков "Возраст", "уровни ХС ЛПНП" и "ПЗР/ППТ":

F(y)=1/(1+e^-y);

где у - это линейная функция от показателя пола, возраста, ХС ЛПНП, АГ, курения, ПЗР/ППТ:

у=-3.94450475 + (пол × 0.3931333) + (((возраст - 50.30582524) / 7.19011356) × 2.91514542) + (((ХС ЛПНП - 3.88708738) / 1.33584098) × (-0.34024546)) + (АГ × 0.57338156) + (курение × 0.89937418) + (((ПЗР/ППТ - 0.26897141) / 0.04623961) × 1.09916227),

где пол: мужской-1, женский-0;

ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности, ммоль/л;

АГ – артериальная гипертензия, при наличии – 1, при отсутствии - 0;

ПЗР/ППТ - среднее значение толщины Ахилловых сухожилий справа и слева,

нормализованное к площади поверхности тела;

курение: при наличии – 1, при отсутствии – 0;

при значении F=0,5 и более диагностируют наличие бессимптомного стенозирующего атеросклероза периферических артерий, а при F менее 0,5 диагностируют отсутствие бессимптомного стенозирующего атеросклероза периферических артерий.

Примеры конкретного осуществления представлены в фигурах 6 и 7.

В обоих приведенных примерах у пациентов были выявлены атеросклеротические бляшки (АСБ) в артериях каротидного бассейна, стенозирующие сосуд ≥50% по диаметру. Наличие АСБ, стенозирующих артерии ≥50% по диаметру, свидетельствует об очень высоком сердечно-сосудистом риске (ССР) [9]. Базовая модель оценки сердечно-сосудистого риска (ССР) приводила к недооценке фактического ССР. В то время как модель, включающая ПЗР/ППТ, позволяла верно классифицировать пациентов в категорию больных, имеющих стенозы периферических артерий ≥50% по диаметру.

Список источников/литературы

1. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. European heart journal. 2013;34:3478-3490a.

2. Tada H, Hori M, Matsuki K, Ogura M, Nohara A, Kawashiri MA, Harada-Shiba M. Achilles Tendon Thickness Assessed by X-ray Predicting a Pathogenic Mutation in Familial Hypercholesterolemia Gene. J Atheroscler Thromb. 2021 Jul 1. doi: 10.5551/jat.62869

3. Fujiwara R, Yahiro R, Horio T, Miyauchi M, Yoshimura R, Matsuoka Y, Yokouchi G, Sakamoto Y, Matsumoto N, Fukuda K, Izumiya Y, Yoshiyama M, Fujimoto K, Kasayuki N. Achilles tendon thickness is associated with coronary lesion severity in acute coronary syndrome patients without familial hypercholesterolemia. J Cardiol. 2022 Feb;79(2):311-317.

4. Кос AS, Pekoz ВС, Donmez Y, Yasar S, Ardic M, Gorgulu FF, Icen YK, Sumbul HE, Кос M. Usability of Achilles tendon strain elastography for the diagnosis of coronary artery disease. J Med Ultrason (2001). 2019 Jul;46(3):343-351. doi: 10.1007/s10396-019-00931-9

5. Hashimoto T, Minami Y, Asakura K, Katamine M, Kato A, Katsura A, Sato T, Muramatsu Y, Kakizaki R, Fujiyoshi K, Ishida K, Kameda R, Meguro K, Shimohama T, Ako J. Achilles tendon thickening is associated with higher incidence of adverse cardiovascular event in patients with coronary artery disease. Heart Vessels. 2021 Feb;36(2):163-169. doi: 10.1007/s00380-020-01679-w

6. Junyent M, Gilabert R, Zambon D, et al. The use of Achilles tendon sonography to distinguish familial hypercholesterolemia from other genetic dyslipidemias. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005;25(10):2203-8. doi:10.1161/01.ATV.0000183888.48105.d1

7. Patel NN, Labib SA. The Achilles Tendon in Healthy Subjects: An Anthropometric and Ultrasound Mapping Study. J Foot Ankle Surg. 2018 Mar-Apr; 57(2):285-288. doi: 10.1053/j.jfas.2017.10.005.

8. Faisal W, Tang HM, Tiley S, et al. Not All Body Surface Area Formulas Are the Same, but Does It Matter? J Glob Oncol 2016; 2(6): 436-437. DOI:10.1200/JGO.2016.005876

9. Драпкина O.M., Концевая A.B., Калинина A.M. и др. Профилактика хронических неинфекционных заболеваний в Российской Федерации. Национальное руководство 2022. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(4):3235. doi: 10.15829/1728-8800-2022-3235. EDN DNBVAT

10. Akosa JS. Predictive accuracy: a misleading performance measure for highly imbalanced data. In: Proceedings of the SAS Global Forum 2017 Conference. Cary, North Carolina: SAS Institute Inc.: 2017. p.942-2017.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, кардиологии и ультразвуковой диагностике, и может быть использовано для диагностики стенозирующего атеросклероза периферических артерий. Осуществляют оценку показателей пола, возраста, уровня ХС ЛПНП, статуса артериальной гипертензии и курения, а также оценки толщины Ахилловых сухожилий, нормализованной к площади поверхности тела. С использованием полученных показателей осуществляют расчёт вероятности выявления бессимптомного стенозирующего атеросклероза (F) по заданной формуле. При значении F 0,5 и более диагностируют наличие бессимптомного стенозирующего атеросклероза периферических артерий, а при F менее 0,5 диагностируют отсутствие бессимптомного стенозирующего атеросклероза периферических артерий. Способ позволяет повысить точность диагностики бессимптомного стенозирующего атеросклероза периферических артерий путем увеличения диагностической эффективности оценки толщины Ахилловых сухожилий за счет использования показателя толщины указанной структуры, нормализованной на площадь поверхности тела. 7 ил.

Способ диагностики бессимптомного стенозирующего атеросклероза периферических артерий, включающий оценку следующих параметров: пол, возраст, ХС ЛПНП, АГ, курение, и отличающийся тем, что при данном способе проводят дополнительную оценку толщины Ахилловых сухожилий, нормализованной к площади поверхности тела, на основании вышеперечисленных показателей выведена модель прогнозирования бессимптомного стенозирующего атеросклероза периферических артерий, причем вероятность выявления бессимптомного стенозирующего атеросклероза определяется по формуле:

F(y) = 1/(1+e^-y);

где y - это линейная функция от показателя пола, возраста, уровня ХС ЛПНП, АГ, курения, ПЗР/ППТ:

y = - 3.94450475 + (пол × 0.3931333) + (((возраст -50.30582524) / 7.19011356) × 2.91514542) + (((ХС ЛПНП - 3.88708738) / 1.33584098) × (-0.34024546)) + (АГ × 0.57338156) + (курение × 0.89937418) + (((ПЗР/ППТ - 0.26897141) /0.04623961) × 1.09916227),

где пол: мужской – 1, женский – 0;

ХС ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности, ммоль/л;

АГ – артериальная гипертензия, при наличии – 1, при отсутствии - 0;

ПЗР/ППТ - среднее значение толщины Ахилловых сухожилий справа и слева, нормализованное к площади поверхности тела;

курение: при наличии – 1, при отсутствии – 0;

при значении F 0,5 и более диагностируют наличие бессимптомного стенозирующего атеросклероза периферических артерий (класс «1»), а при F менее 0,5 диагностируют отсутствие бессимптомного стенозирующего атеросклероза периферических артерий (класс «0»).