БИАРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕЛОК-БЕЛКОВОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ YAP/TAZ-TEAD Российский патент 2024 года по МПК C07D307/81 C07D401/14 C07D403/04 C07D405/04 C07D405/10 C07D405/12 C07D405/14 C07D407/12 C07D413/04 C07D417/04 C07D491/04 A61K31/343 A61K31/443 A61P35/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение предусматривает биарильные производные соединения, их применение для ингибирования белок-белкового взаимодействия YAP/TAZ-TEAD (PPI) и способы лечения заболевания с применением указанных соединений.

Предпосылки к созданию изобретения

Рост нормальных тканей, а также восстановление и ремоделирование тканей требуют специфичного контроля и регулируемого баланса транскрипционной активности. Транскрипционный выход координируется через ряд ключевых сигнальных модулей, один из которых представляет собой путь Hippo. Генетические исследования с участием Drosophila и млекопитающих определили консервативную основную сигнальную кассету, состоящую из киназ MST1/2 и LATS1/2, которые подавляют транскрипционные коактиваторы YAP и TAZ (официальное название гена: WWTR1).

Активированный путь Hippo приводит к фосфорилированию и секвестированию/разложению YAP и TAZ в цитоплазме. При инактивации пути Hippo YAP и TAZ перемещаются в ядро и связываются с факторами транскрипции, а именно членами семейства TEAD (TEAD1-4). В свою очередь, комплексы YAP/TAZ-TEAD способствуют транскрипции нижестоящих генов, вовлеченных в клеточную пролиферацию, гибель и дифференциацию. Хотя YAP и TAZ также могут взаимодействовать с рядом других факторов, TEAD, как правило, считаются ключевыми медиаторами ростостимулирующего и онкогенного потенциала YAP и TAZ (путь, рассмотренный в Yu et al., 2015; Holden and Cunningham, 2018).

Соответственно гиперактивацию YAP и/или TAZ (и последующая гиперактивность транскрипционного комплекса YAP/TAZ-TEAD) обычно наблюдали в нескольких видах рака человека. Об этом свидетельствуют уровни и ядерная локализация YAP/TAZ, которые повышены во множестве опухолей, в том числе груди, легкого (например, немелкоклеточный рак легкого; NSCLC), яичника, колоректальных, поджелудочной железы, простаты, желудка, пищевода, печени и кости (саркомы) (Steinhardt et al., 2008; Harvey et al., 2013; Moroishi et al., 2015; подробно рассмотрены в Zanconato et al., 2016 и ссылках в нем).

В то время как генетические изменения основных компонентов пути Hippo до сих пор были обнаружены с ограниченной частотой в первичных образцах, наиболее распространенным злокачественным образованием рака, связанным с инактивирующими мутациями в NF2 или LATS1/2 и связанной гиперактивностью YAP/TEAD, является злокачественная мезотелиома плевры (MPM) (рассмотрено в Sekido, 2018). Точно так же ряд опухолей человека характеризуется амплификацией YAP в локусе 11q22.1 (например, гепатоцеллюлярные карциномы, медуллобластомы, плоскоклеточные карциномы пищевода), TAZ (WWTR1) в локусе 3q25.1 (например, рабдомиосаркомы, трижды негативный рак молочной железы) или слияниями генов с участием YAP или TAZ (эпителиоидные гемангиоэндотелиомы, эпендимальные опухоли) (рассмотрено в Yu et al., 2015 и ссылках в нем). Как и в случае с MPM, ожидается, что такие опухоли также будут зависеть от их повышенной активности YAP/TAZ-TEAD.

Ожидается, что нарушение белок-белкового взаимодействия (PPI) YAP/TAZ-TEAD как самого дистального эффекторного узла пути Hippo устранит онкогенный потенциал этого комплекса. Соединения согласно настоящему изобретению предназначены и оптимизированы для связывания с TEAD и селективного нарушения их взаимодействия с YAP и TAZ, что предположительно приводит к получению лекарственных средств, применимых в лечении вышеуказанных видов рака. В частности, такие виды рака могут характеризоваться (но без ограничения) некоторыми описанными аберрациями.

Примечательно, что опухолевые клетки с активированным YAP/TAZ-TEAD проявляют устойчивость к химиотерапевтическим лекарственным средствам, что, возможно, связанно с YAP/TAZ, который обуславливает характеристики раковых стволовых клеток. Более того, активация YAP/TAZ-TEAD также обуславливает устойчивость к молекулярно нацеленным терапевтическим средствам, таким как ингибиторы BRAF, MEK или EGFR, о чем свидетельствуют результаты различных генетических и фармакологических скринингов (Kapoor et al., 2014; Shao et al., 2014; Lin et al., 2015). Это, в свою очередь, указывает на то, что подавление активности YAP/TAZ-TEAD - либо параллельно, либо последовательно для других видов лечения рака - может оказывать благотворное терапевтическое воздействие посредством снижения роста опухолей, устойчивых к другим видам лечения.

Подавление активности YAP/TAZ-TEAD при нарушении PPI с помощью вышеуказанных соединений LMW может также затруднить ускользание опухоли из-под иммунного надзора. Об этом, например, свидетельствуют опубликованные данные о том, что YAP способствует экспрессии хемокина CXCL5, что приводит к рекрутированию миелоидных клеток, подавляющих T-клетки (Wang et al., 2016). Также было продемонстрировано, что YAP в Treg (регуляторных Т-клетках) поддерживает экспрессию FOXP3 посредством передачи сигналов активина и функции Treg. Соответственно, дефицит YAP приводит к дисфункциональным Treg, которые более не способны подавлять противоопухолевый иммунитет. Следовательно, селективное подавление активности YAP/TEAD может способствовать укреплению противоопухолевого иммунитета посредством предотвращения функции Treg (Ni et al., 2018). Данные в современной литературе также позволяют предположить, что YAP активирует экспрессию PD-L1 и посредством данного механизма непосредственно опосредует уклонение от цитотоксических иммунных ответов с участием T-клетки, например, в клетках меланомы, устойчивых к ингибиторам BRAF (Kim et al., 2018).

См., например,

Yu, F-X., Zhao, B. and Guan, K.-L. (2015). Hippo pathway in organ size control, tissue homeostasis, and cancer. Cell, 163, 811-828.

Holden, J.K. and Cunningham, C.N. (2018). Targeting the Hippo pathway and cancer through the TEAD family of transcription factors. Cancers (Basel), 10, E81.

Steinhardt, A.A., Gayyed, M.F., Klein, A.P., Dong, J., Maitra, A., Pan, D., Montgomery, E.A., Anders, R.A. (2008). Expression of Yes-associated protein in common solid tumors. Hum. Pathol., 39, 1582-1589.

Harvey, K.F., Zhang, X., and Thomas, D.M. (2013). The Hippo pathway and human cancer. Nat. Rev. Cancer, 13, 246-257.

Moroishi, T., Hansen, C.G., and Guan, K.-L. (2015). Nat. Rev. Cancer, 15, 73-79.

Zanconato, F., Cordenonsi, M., and Piccolo, S. (2016). YAP/TAZ at the roots of cancer. Cancer Cell, 29, 783-803.

Sekido, Y. (2018). Cancers (Basel), 10, E90.

Kapoor, A., Yao, W., Ying, H., Hua, S., Liewen, A., Wang, Q., Zhong, Y., Wu, C.J., Sadanandam, A., Hu, B. et al. (2014). Yap1 activation enables bypass of oncogenic Kras addiction in pancreatic cancer. Cell, 158, 185-197.

Shao, D.D., Xue, W., Krall, E.B., Bhutkar, A., Piccioni, F., Wang, X., Schinzel, A.C., Sood, S., Rosenbluh, J., Kim, J.W., et al. (2014). KRAS and YAP1 converge to regulate EMT and tumor survival. Cell, 158, 171-184.

Lin, L., Sabnis, A.J., Chan, E., Olivas, V., Cade, L., Pazarentzos, E., Asthana, S., Neel, D., Yan, J.J., Lu, X. et al. (2015). The Hippo effector YAP promotes resistance to RAF- and MEK-targeted cancer therapies. Nat. Genet., 47, 250-256.

Wang, G., Lu, X., Dey, P., Deng, P., Wu, C.C., Jiang, S., Fang, Z., Zhao, K., Konaprathi, R., Hua, S., et al. (2016). Cancer Discov., 6, 80-95.

Ni, X., Tao, J., Barbi, J., Chen, Q., Park B.V., Li, Z., Zhang, N., Lebid, A., Ramaswamy, A., Wei, P., et al. (2018). YAP is essential for Treg-mediated suppression of antitumor immunity. Cancer Discov., 8, 1026-1043.

Kim, M.H., Kim, C.G., Kim, S.K., Shin, S.J., Choe, E.A., Park, S.H., Shin, E.C., and Kim, J. (2018). Cancer Immunol Res., 6, 255-266.

Сущность изобретения

Существует постоянная потребность в разработке новых ингибиторов белок-белкового взаимодействия (PPI) YAP/TAZ-TEAD, которые являются хорошими кандидатами лекарственных средств. Для таких кандидатов могут быть найдены варианты применения inter alia в лечении рака, в частности в лечении мезотелиомы (включающей злокачественную мезотелиому плевры), рака поджелудочной железы, саркомы и немелкоклеточного рака легкого (например, NSCLC с мутацией NF2).

В настоящем изобретении предусмотрены соединения, их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтические композиции и их комбинации, где соединения представляют собой ингибиторы белок-белкового взаимодействия YAP/TAZ-TEAD. В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены способы лечения, предотвращения или снижения тяжести видов рака, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества ингибитора YAP/TAZ-TEAD PPI. В целях лечения соединения YAP/TAZ-TEAD PPI по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с лекарственными средствами для иммунотерапии рака, такими как ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (например, антитела к PD-1).

В данном документе описаны разнообразные варианты осуществления настоящего изобретения.

В определенных аспектах в данном документе предусмотрено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

где A, Q, W, X, Y, Z, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ являются такими, как определено в данном документе.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с определением формулы (I) или ее подформул (Ia), (Ia*), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Id), или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в данном документе, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с определением формулы (I) или ее подформул (Ia), (Ia*), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Id), или его фармацевтически приемлемой соли и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлена комбинация, в частности фармацевтическая комбинация, содержащая соединение в соответствии с определением формулы (I) или ее подформул (Ia), (Ia*), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Id), или его фармацевтически приемлемой соли и одно или несколько терапевтически активных средств.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу подавления активности белок-белкового взаимодействия YAP/TAZ-TEAD у субъекта, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или ее подформул (Ia), (Ia*), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Id), как определено в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения или заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, где нарушение или заболевание представляет собой рак или опухоль, которые выбраны из мезотелиомы (включая мезотелиому плевры, злокачественную мезотелиому плевры, перитонеальную мезотелиому, перикардиальную мезотелиому и мезотелиому влагалищной оболочки), карциномы (включая плоскоклеточную карциному шейки матки, эндометриальную карциному, плоскоклеточную карциному пищевода, аденокарциному пищевода, уротелиальную карциному мочевого пузыря и плоскоклеточную карциному кожи), поромы (доброкачественной поромы), порокарциномы (включая злокачественную порокарциному), супратенториальной эпендимомы (включая супратенториальную эпендимому у детей), эпителиоидной гемангиоэндотелиомы (EHE), эпендимальной опухоли, солидной опухоли, рака молочной железы (включая трижды негативный рак молочной железы), рака легкого (включая немелкоклеточный рак легкого), рака яичника, колоректального рака (включая колоректальную карциному), меланомы, рака поджелудочной железы (включая аденокарциному поджелудочной железы), рака предстательной железы, рака желудка, рака пищевода, рака печени (включая гепатоцеллюлярную карциному, холангиокарциному и гепатобластому), нейробластомы, шванномы, рака почки, саркомы (включая рабдомиосаркому, эмбриональную рабдомиосаркому (ERMS), остеосаркому, недифференцированные плеоморфные саркомы (UPS), саркому Капоши, саркому мягких тканей и редкую саркому мягких тканей), рака кости, рака головного мозга, медуллобластомы, глиомы, менингиомы и рака головы и шеи (включая плоскоклеточную карциному головы и шеи), (более конкретно, рака груди, рака легкого, рака яичника, колоректального рака, злокачественной мезотелиомы плевры, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака желудка, рака пищевода, рака печени и рака кости), и где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как определено в данном документе, или ее подформул (Ia), (Ia*), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Id), или его фармацевтически приемлемой соли.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу подавления образования комплекса YAP/TAZ-TEAD у субъекта, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или ее подформул (Ia), (Ia*), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Id), как определено в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу подавления образования комплекса YAP/TAZ-TEAD у субъекта, при этом способ включает введение субъекту соединения формулы (I) или ее подформул (Ia), (Ia*), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Id), как определено в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

Подробное описание изобретения

В первом аспекте настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,

где

W выбран из O и CH-R_w;

X выбран из CH и N;

Y выбран из CH и N;

Z выбран из CH₂, O и NH;

где если Y представляет собой N, W представляет собой CH-R_w, и Z представляет собой O;

A выбран из

(i) фенила, причем фенил необязательно замещен галогеном или галогенC₁-C₃алкокси;

(ii) 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, предпочтительно из N и S, причем ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено гидрокси, C₁-C₃алкокси или оксо; и

(iii) галогенбензодиоксольного фрагмента формулы

R_w выбран из (i) водорода, (ii) гидрокси, (iii) C₁-C₃алкокси, (iv) гидроксиC₁-C₃алкила, (v) C₁-C₃алкила, и (vi) C₁-C₃алкокси-C₁-C₃алкила;

Q выбран из

(i) -C(R⁷)₂-N(R⁸)-R₁;

(ii) 9- или 10-членного частично насыщенного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом N; и

(iii) 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из N, O, S, -S(=O) и -S(=O)₂, при условии, что присутствует по меньшей мере один гетероатом N, где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C₁-C₃алкила, C₁-C₃алкокси, галогена и C₁-C₃алкилена, с образованием мостика между двумя атомами кольца насыщенного гетероциклического кольца, с образованием тем самым мостиковой бициклической структуры;

R₁ выбран из (i) водорода, (ii) C₁-C₆алкила (где алкил в одном варианте осуществления необязательно является дейтерированным, например пердейтерированным) и (iii) (CH₂)_0-2R_1a;

R_1a выбран из

(i) гидроксиC₁-C₄алкила;

(ii) C₁-C₃алкокси;

(iii) 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и O, причем насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено однократно или более чем однократно C₁-C₃алкилом, (CH₂)_0-1C(O)ди(C₁-C₃алкил)амино, SO₂C₁-C₃алкилом, C(O)C₁-C₃алкилом или оксо;

(iv) C₃-C₆циклоалкила, необязательно независимо замещенного однократно или более чем однократно гидрокси, гидроксиC₁-C₄алкилом, C₁-C₆алкокси (предпочтительно C₁-C₄алкокси), C(O)OC₁-C₃алкилом, CO₂H; SO₂C₁-C₃алкилом, галогенC₁-C₃алкилом, NHR^1b, (CH₂)_0-1C(O)NR^1cR^1d (предпочтительно C(O)NR^1cR^1d), C₁-C₆алкилом, галогенC₁-C₃алкокси-C₁-C₃алкилом, галогеном, 5- или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O, и S, или двумя группами R^1e,

где две R^1e, присоединенные при одном и том же атоме углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N (который является предпочтительным) и O, или C₃-C₆циклоалкил, причем насыщенное гетероциклическое кольцо или циклоалкил необязательно замещены гидрокси или оксо;

R^1b выбран из (i) C(O)C₁-C₃алкила и (ii) SO₂C₁-C₃алкила;

каждый из R^1c и R^1d независимо выбран из (i) водорода, (ii) C₁-C₃алкила и (iii) гидроксиC₁-C₄алкила, предпочтительно из (i) водорода и (ii) C₁-C₃алкила;

R₂ выбран из (i) водорода и (ii) галогена;

R₃ выбран из (i) галогена, (ii) галогенC₁-C₃алкила, в частности, из галогена и моно-, ди- или предпочтительно тригалогенметила и (iii) циано;

R₄ выбран из (i) водорода, (ii) галогена и (iii) C₁-C₃алкила, в частности, из водорода, галогена и метила;

R₅ выбран из

(i) водорода;

(ii) C₁-C₆алкокси, необязательно замещенного C₃-C₆циклоалкилом, CO₂H; SO₂C₁-C₃алкилом, 5- или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, предпочтительно по меньшей мере один гетероатом N, или 5- или 6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и O, причем кольцо необязательно замещено C(O)C₁-C₃алкилом;

(iii) галогена;

(iv) гидроксиC₁-C₆алкокси (где алкоксильная часть в одном варианте осуществления необязательно является дейтерированной, например пердейтерированной);

(v) галогенC₁-C₆алкокси, необязательно замещенного гидрокси;

(vi) S-галогенC₁-C₃алкила, необязательно замещенного гидрокси;

(vii) C₁-C₃алкоксиC₁-C₃алкокси;

(viii) NR^5aR^5b;

(ix) C₁-C₃алкила;

(x) 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, предпочтительно по меньшей мере один гетероатом N; и

(xi) гидрокси;

каждый из R^5a и R^5b независимо выбран из (i) водорода и (ii) C₁-C₃алкила;

или

R^5a и R^5b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, причем насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно дополнительно несет гидроксильную группу;

R₆ выбран из (i) водорода, (ii) циано, (iii) C(O)NHR^6a, (iv) NHR^6b и (v) C₁-C₃алкокси, замещенного NH₂ или гидрокси;

R^6a выбран из (i) водорода, (ii) C₁-C₃алкила, (iii) C₃-C₆циклоалкила, (iv) 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, предпочтительно по меньшей мере один гетероатом N, причем ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено C₁-C₃алкилом;

R^6b представляет собой C₁-C₃алкил, замещенный NH₂ или гидрокси;

каждый R⁷ независимо выбран из водорода и C₁-C₃алкила; и

R⁸ представляет собой водород или C₁-C₃-алкил, в частности, водород или метил.

Если R₂ представляет собой галоген, R₂ предпочтительно представляет собой фтор. Если R₃ представляет собой галоген, R₃ предпочтительно представляет собой хлор. Если R₄ представляет собой галоген, R₄ предпочтительно представляет собой фтор. В предпочтительном варианте осуществления R₃ представляет собой хлор, и R₄ представляет собой фтор. В более предпочтительном варианте осуществления R₂ представляет собой водород или фтор, R₃ представляет собой хлор, и R₄ представляет собой фтор.

В одном варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), где Y представляет собой CH.

В дополнительном варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), где Y представляет собой CH, и W представляет собой CH-R_w.

В дополнительном варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), где Y представляет собой CH, W представляет собой CH-R_w, и Z представляет собой O.

Во втором аспекте настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I) как показано выше или его фармацевтически приемлемая соль, где

W представляет собой CH-R_w;

X выбран из CH и N;

Y представляет собой CH;

Z выбран из O и NH;

A выбран из (i) фенила, причем фенил необязательно замещен галогеном или галогенC₁-C₃алкокси;

(ii) 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, предпочтительно из N и S, причем ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено гидрокси, C₁-C₃алкокси или оксо; и

(iii) галогенбензодиоксольного фрагмента формулы

R_w выбран из (i) водорода, (ii) гидрокси, (iii) C₁-C₃алкокси, (iv) гидрокси-C₁-C₃алкила, (v) C₁-C₃алкила и (vi) C₁-C₃алкокси-C₁-C₃алкила;

Q выбран из (i) -C(R⁷)₂-N(R⁸)-R¹, (ii) 9- или 10-членного частично насыщенного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом N, предпочтительно где N присутствует в α-положении по отношению к атому, связывающему Q с остальной частью молекулы, и (iii) 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, при условии, что присутствует по меньшей мере один гетероатом N, предпочтительно где N присутствует в α-положении по отношению к атому, связывающему Q с остальной частью молекулы, и где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C₁-C₃алкила, C₁-C₃алкокси, галогена и метилена (-CH₂-), с образованием мостика между двумя атомами кольца насыщенного гетероциклического кольца, с образованием тем самым мостиковой бициклической структуры;

R₁ выбран из водорода, C₁-C₆алкила и (CH₂)_0-2R_1a, где

R_1a выбран из (i) C₁-C₃алкокси, (ii) C₃-C₆циклоалкила, необязательно независимо замещенного однократно или более чем однократно гидрокси, гидроксиC₁-C₄алкилом, C₁-C₄алкокси, C(O)OC₁-C₃алкилом, CO₂H, C(O)NR^1cR^1d, C₁-C₆алкилом, галогеном, галогенC₁-C₃алкокси-C₁-C₃алкилом, SO₂C₁-C₃алкилом, галогенC₁-C₃алкилом, NHR^1b, C(O)NR^1cR^1d, 5- или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, или двумя группами R^1e, где две группы R^1e присоединены при одном и том же атоме углерода и образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N (предпочтительно) и O, или C₃-C₆циклоалкил, причем насыщенное гетероциклическое кольцо или циклоалкил необязательно замещены гидрокси или оксо, и (iii) 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и O, причем насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено однократно или более чем однократно C₁-C₃алкилом, (CH₂)_0-1C(O)ди(C₁-C₃алкил)амино, SO₂C₁-C₃алкилом, C(O)C₁-C₃алкилом или оксо;

R^1b выбран из C(O)C₁-C₃алкила и SO₂C₁-C₃алкила;

каждый из R^1c и R^1d независимо выбран из (i) водорода, (ii) C₁-C₃алкила и (iii) гидроксиC₁-C₄алкила;

R₂ представляет собой водород или предпочтительно галоген;

R₃ представляет собой галоген, галогенC₁-C₃алкил, в частности, моно-, ди- или в частности тригалогенметил, или циано;

R₄ выбран из водорода, галогена и C₁-C₃алкила (причем последний, в частности, представляет собой метил);

R₅ выбран из (i) водорода, (ii) галоген-C₁-C₆алкокси, необязательно замещенного гидрокси, (iii) S-галогенC₁-C₃алкила, необязательно замещенного гидрокси, (iv) C₁-C₃алкоксиC₁-C₃алкокси, (v) C₁-C₆алкокси, необязательно замещенного SO₂C₁-C₃алкилом, C₃-C₆циклоалкилом, CO₂H или 5- или 6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и O, причем кольцо необязательно замещено C(O)C₁-C₃алкилом, (vi) C₁-C₃алкила, (vii) гидроксиC₁-C₆алкокси, (viii) 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, предпочтительно по меньшей мере один гетероатом N, и (ix) гидрокси;

R₆ представляет собой циано, C(O)NHR^6a, NHR^6b или C₁-C₃алкокси, замещенный NH₂ или гидрокси;

R^6a выбран из (i) водорода, (ii) C₁-C₃алкила, (iii) C₃-C₆циклоалкила и (iv) 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, предпочтительно по меньшей мере один гетероатом N, причем ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено C₁-C₃алкилом;

R^6b представляет собой C₁-C₃алкил, замещенный NH₂ или гидрокси;

каждый R⁷ независимо выбран из водорода или C₁-C₃алкила; и

R⁸ представляет собой водород или C₁-C₃-алкил, в частности, водород или метил.

Третий аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), как представлено выше, или его фармацевтически приемлемой соли,

где

W представляет собой CH-R_w;

X выбран из CH и N;

Y представляет собой CH;

Z выбран из O и NH;

A представляет собой фенил, причем фенил необязательно замещен галогеном или галогенC₁-C₃алкокси;

R_w выбран из (i) водорода, (ii) C₁-C₃алкокси, (iii) гидрокси-C₁-C₃алкила, (iv) C₁-C₃алкила и (v) C₁-C₃алкокси-C₁-C₃алкила;

Q выбран из (i) -C(R⁷)₂-NH-R₁ и (ii) 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранные из N, O и S, при условии, что присутствует по меньшей мере один гетероатом N, предпочтительно где N присутствует в α-положении по отношению к атому, связывающему Q с остальной частью молекулы, и где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C₁-C₃алкила и галогена;

R₁ выбран из (i) C₁-C₆алкила и (ii) R_1a;, где

R_1a выбран из C₃-C₆циклоалкила, необязательно независимо замещенного однократно или более чем однократно гидрокси, C₁-C₆алкилом или галогеном;

R₂ представляет собой водород или предпочтительно галоген;

R₃ представляет собой галоген;

R₄ выбран из (i) водорода и (ii) галогена;

R₅ выбран из галоген-C₁-C₆алкокси, гидрокси, C₁-C₆алкокси и гидроксиC₁-C₆алкокси;

R₆ представляет собой C(O)NHR^6a;

R^6a выбран из (i) водорода и (ii) C₁-C₃алкила;

и

каждый R⁷ независимо выбран из водорода или C₁-C₃алкила.

Для второго и третьего аспекта настоящего изобретения особенно предпочтительными являются следующие варианты осуществления:

Если R₂ представляет собой галоген, R₂ предпочтительно представляет собой фтор. Если R₃ представляет собой галоген, R₃ предпочтительно представляет собой хлор. Если R₄ представляет собой галоген, R₄ предпочтительно представляет собой фтор. В предпочтительном варианте осуществления R₃ представляет собой хлор, и R₄ представляет собой фтор. В более предпочтительном варианте осуществления R₂ представляет собой водород или фтор, R₃ представляет собой хлор, и R₄ представляет собой фтор.

В одном варианте осуществления второго или третьего аспекта настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), где Y представляет собой CH.

В дополнительном варианте осуществления второго или третьего аспекта настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), где Y представляет собой CH, и W представляет собой CH-R_W.

В дополнительном варианте осуществления второго или третьего аспекта настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), где Y представляет собой CH, W представляет собой CH-R_W, и Z представляет собой O.

В четвертом аспекте настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где

W представляет собой CH-R_w;

X выбран из CH и N;

Y представляет собой CH;

Z выбран из O и NH;

A представляет собой фенил, причем фенил необязательно замещен галогеном или (ii) галогенC₁-C₃алкокси, в частности, незамещенный фенил;

R_w выбран из (i) водорода, (ii) C₁-C₃алкила и (iii) гидрокси-C₁-C₃алкила;

Q выбран из (i) -C(R⁷)₂-NH-R₁ и (ii) 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранные из N и O, при условии, что присутствует по меньшей мере один гетероатом N и он находится в α-положении по отношению к атому углерода, связывающему Q с остальной частью молекулы, где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C₁-C₃алкила и галогена;

R₁ выбран из (i) C₁-C₆алкила и (ii) R_1a;, где

R_1a представляет собой C₃-C₆циклоалкил, необязательно независимо замещенный однократно или более чем однократно гидрокси, C₁-C₆алкилом или галогеном;

R₂ представляет собой галоген, в частности, фтор;

R₃ представляет собой галоген, в частности, хлор;

R₄ представляет собой галоген, в частности, фтор;

R₅ выбран из C₁-C₆алкокси и гидроксиC₁-C₆алкокси;

R₆ представляет собой C(O)NHR^6a;

R^6a выбран из (i) водорода и (ii) C₁-C₃алкила;

и

каждый R⁷ представляет собой водород.

Если не указано иное, термины "соединения согласно настоящему изобретению", или "соединения по настоящему изобретению", или "соединения формулы (I)" относятся к соединениям формулы (I), (Ia), (Ia*), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Id) и их солям (все они предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми), а также к всем стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), атропизомерам, ротамерам, таутомерам и изотопно меченным соединениям (включая замещения дейтерием), а также изначально образованным фрагментам.

В частности, соединения формулы (Ic) и (Id) представляют собой стереоспецифические атропоизомеры. Соединения формулы (I), (Ia), (Ia*), (Ia-1), (Ib) включают все их стереоизомеры, включая диастереоизомеры, атропоизомеры, энантиомеры, смеси и рацемические смеси.

Специалист в данной области техники может обнаружить присутствие диастереоизомеров с помощью таких инструментальных методов, как ЯМР. Специалист в данной области техники может разделять диастереоизомеры, используя хроматографические методы, такие как HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография), тонкослойная хроматография, SFC (сверхкритическая флюидная хроматография), GC (газовая хроматография) или методику перекристаллизации. Специалист в данной области техники может разделять энантиомеры с помощью таких инструментальных методов, как хиральная HPLC, хиральная SFC, хиральная GC.

Соединения настоящего изобретения, в частности орто-замещенные биарильные соединения, могут демонстрировать конформационную вращательную изомерию, называемую в данном документе атропоизомерией (Eliel, E. and Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., pp.1142-55). В некоторых случаях, в зависимости от заместителей R₄ и R₆, такие биарильные соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют атропоизомерию.

Таким образом, соединения формулы (I) и ее подформул (Ia), (Ia*), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Id) и их изомерные смеси (включая диастереомерные смеси, энантиомерные смеси и рацемические смеси) также образуют часть настоящего изобретения.

Определения

Используемый в данном документе термин "C₁-C₆алкил" относится к радикалу с линейной или разветвленной углеводородной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенных связей, содержащему от одного до шести атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы посредством одинарной связи. Термины "C₁-C₃алкил" и "C₁-C₄алкил" следует истолковывать соответственно. Примеры C₁-C₆алкила включают без ограничения метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил) и гексил.

В целом, если не указано иное в данном документе или иное явно не противоречит контексту, для заместителей, содержащих две или более подгрупп, последняя названная группа представляет собой точку присоединения радикала, например, "алкиларил" означает одновалентный радикал формулы алкил-арил-, тогда как "арилалкил" означает одновалентный радикал формулы арил-алкил-.

Используемый в данном документе термин "гидроксиC₁-C₄алкил" относится к радикалу формулы -R_a-OH, где R_a представляет собой C₁-C₄алкил, как определено выше. Примеры гидроксиC₁-C₄алкила включают без ограничения гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил и 3-гидроксипропил.

Используемый в данном документе термин "гидроксиC₁-C₃алкил" относится к радикалу формулы -R_a-OH, где R_a представляет собой C₁-C₃алкил, как определено выше. Примеры гидроксиC₁-C₃алкила включают без ограничения гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил и 3-гидроксипропил.

Используемый в данном документе термин "C₃-C₆циклоалкил" относится к насыщенной моноциклической углеводородной группе из 3-6 атомов углерода. Примеры C₃-C₆циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Используемый в данном документе термин "C₁-C₆алкокси" относится к радикалу формулы -OR_a, где R_a представляет собой C₁-C₆алкильный радикал, в целом определенный выше. Термины "C₁-C₃алкокси" и "C₁-C₄алкокси" следует истолковывать соответственно. Примеры C₁-C₆алкокси включают без ограничения метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси и гексокси.

Используемый в данном документе термин "C₁-C₃-алкокси-C₁-C₃алкил" относится к C₁-C₃-алкильному радикалу, определение которому дано выше, где один из атомов водорода C₁-C₃-алкильного радикала заменен на C₁-C₃-алкокси.

"Галоген" или "галогено" относится к фтору, хлору, брому или йоду. Предпочтительно галоген представляет собой фтор, хлор или бром. Более предпочтительно галоген представляет собой фтор или хлор.

Термин "оксо" относится к радикалу =O.

Термин "сульфонил" относится к радикалу -S(═O)₂-.

Термин "амино" относится к радикалу -NH₂.

Термин "NHR^1b" относится к радикалу -N(H)R^1b. Подобным образом термин, такой как "NR^5aR^5b", относится к радикалу -N(R^5a)R^5b.

Используемый в данном документе термин "галогенC₁-C₃алкил" или "галогенC₁-C₃алкил" относится к C₁-C₃алкильному радикалу, как определено выше, замещенному одним или несколькими радикалами галогена, определенными выше. Примеры галогенC₁-C₃алкила включают без ограничения трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, 1,1-дифторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фторпропил, 3,3-дифторпропил и 1-фторметил-2-фторэтил.

Используемый в данном документе термин "галогенC₁-C₆алкокси" относится к C₁-C₆алкокси, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода C₁-C₆алкоксильного радикала замещен радикалом галогена, как определено выше. Термин "галогенC₁-C₃алкокси" следует истолковывать соответственно. Примеры галогенC₁-C₆алкокси включают без ограничения трифторметокси, дифторметокси, трифторэтокси, 2-фторпропокси, 3,3-дифторпропокси.

Используемый в данном документе термин "гидроксиC₁-C₆алкокси" относится к C₁-C₆алкоксильному радикалу, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода C₁-C₆алкоксильного радикала заменен на OH. Термин "гидроксиC₁-C₃алкокси следует истолковывать соответственно. Примеры гидроксиC₁-С₆алкокси включают без ограничения гидроксиметокси-, гидроксиэтокси-, 2-гидроксипропокси-группы.

Используемый в данном документе термин "C₁-C₃алкоксиC₁-C₃алкокси" относится к C₁-C₃алкоксильному радикалу, как определено выше, где один из атомов водорода C₁-C₃алкоксильного радикала заменен на -O-C₁-C₃алкил. Пример C₁-C₃алкоксиC₁-C₃алкокси включает без ограничения 2-метоксиэтокси.

Используемый в данном документе термин "галогенC₁-C₃алкокси-C₁-C₃алкил" относится к C₁-C₃алкильному радикалу, как определено выше, где один из атомов водорода C₁-C₃алкильного радикала заменен на галогенC₁-C₃алкокси, как определено выше. Примеры галогенC₁-C₃алкокси-C₁-C₃алкила включают без ограничения (дифторметокси)метил (т.е. CHF₂-O-CH₂-).

Используемый в данном документе термин "C(O)NR^1cR^1d" относится к a радикалу формулы -R_a1-N(R_a2)₂, где R_a1 представляет собой карбонильный радикал и каждый R_a2 представляет собой R^1c или R^1d радикал, каждый из которых может быть одинаковым или разным, как определено в данном документе.

Используемый в данном документе термин "C(O)ди(C₁-C₃алкил)амино" относится к радикалу формулы -R_a1-N(R_a2)₂, где R_a1 представляет собой карбонильный радикал и каждый R_a2 представляет собой C₁-C₃алкил, как определено в данном документе, и каждый из них может быть одинаковым или разным.

Используемый в данном документе термин "C(O)C₁-C₃алкил" относится к радикалу формулы -R_a1-C₁-C₃алкил, где R_a1 представляет собой карбонильный радикал, а C₁-C₃алкил является таким, как определено выше.

Используемый в данном документе термин "C(O)NHR^6a" относится к радикалу формулы -R_a1-N(H)-R^6a, где R_a1 представляет собой карбонильный радикал, а R^6a является таким, как определено в данном документе.

Используемый в данном документе термин "S-галогенC₁-C₃алкил" относится к радикалу формулы -S-галогенC₁-C₃алкил, где галогенC₁-C₃алкил является таким, как определено выше.

Используемый в данном документе термин "C(O)OC₁-C₃алкил" относится к радикалу формулы -R_a1-O-C₁-C₃алкил, где R_a1 представляет собой карбонильный радикал, а C₁-C₃алкил является таким, как определено выше.

Используемый в данном документе термин "SO₂C₁-C₃алкил" относится к радикалу формулы -S(=O)₂-R_a2, где R_a2 представляет собой C₁-C₃алкил, как определено выше.

Термин "C₁-C₃алкилен", используемый в данном документе, относится к бивалентному радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенных связей и содержащему от одного до трех атомов углерода. В вариантах осуществления, в которых 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо Q (или Q₁) замещено C₁-C₃алкиленом, образующим мостик между двумя кольцевыми атомами насыщенного гетероциклического кольца, образуя, таким образом, мостиковую бициклическую структуру, C₁-C₃алкилен предпочтительно представляет собой пропилен (-CH₂-CH₂-CH₂-), этилен (-CH₂-CH₂-) или метилен (-CH₂-).

Термин "(CH₂)_0-2R_1a" относится к радикалу формулы -(CH₂)_0-2R_1a, т.е. радикал R_1a присоединен к остальной части молекулы через связь, метиленовый линкер или этиленовый линкер.

Термин "(CH₂)_0-1C(O)ди(C₁-C₃алкил)амино" относится к радикалу формулы -(CH₂)_0-1-R_a3 и R_a3 представляет собой C(O)ди(C₁-C₃алкил)аминовый радикал, как определено выше.

Термин (CH₂)_0-1C(O)NR^1cR^1d относится к радикалу формулы -(CH₂)_0-1C(O)NR^1cR^1d.

Используемый в данном документе термин "5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и O", относится к моноциклическому кольцу и включает без ограничения пиперазинил, пиперидил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, диоксанил и морфолинил. Предпочтительно этот термин включает пиперидил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил и морфолинил. Термины "5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и O" и "6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и O", следует истолковывать соответственно.

Используемый в данном документе термин "4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из N, O, S, -S(=O) и -S(=O)₂", относится к моноциклическому кольцу и включает без ограничения азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, S-оксотиоморфолинил или S, S-диoксoтиоморфолинил. Во избежание неоднозначности толкования в некоторых вариантах осуществления, в которых N присутствует в α-положении по отношению к атому, связывающему Q с остальной частью молекулы, это может быть представлено следующей формулой

.

Используемый в данном документе термин "5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, предпочтительно из N или S" относится к моноциклическому ароматическому кольцу. Примеры данного термина включают без ограничения оксазолил, изозаолил, пиримидинил, пиридазинил, тетразолил, пиразинил, триазолил, имидазолил, пиразолил, пиридинил и тиазолил.

Используемый в данном документе термин "5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O, и S" относится к ароматическому моноциклическому кольцу и включает без ограничения пиримидинил, пиридазинил, тетразолил, пиразинил, триазолил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, оксазолил и тиазолил. Точка присоединения к имидазолильному кольцу предпочтительно находится при атоме азота имидазолильного кольца.

Используемый в данном документе термин "5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и S" относится к моноциклическому ароматическому кольцу и включает без ограничения пиримидинил, пиридазинил, тетразолил, пиразинил, триазолил, имидазолил, пиразолил, пиридинил и тиазолил.

Используемый в данном документе термин "6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом N", относится к моноциклическому ароматическому кольцу и включает без ограничения пиримидинил, пиридазинил, пиразинил и пиридинил.

Используемый в данном документе термин "5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом N" (где N также может представлять собой NH) относится к моноциклическому ароматическому кольцу и включает без ограничения тетразолил, триазолил, имидазолил, пиразолил.

Используемый в данном документе термин "5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом N" относится к моноциклическому ароматическому кольцу и включает без ограничения пиримидинил, пиридазинил, тетразолил, пиразинил, триазолил, имидазолил, пиразолил и пиридинил.

Используемое в данном документе ароматическое гетероциклическое кольцо в заместителе, определенном как "5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O, или S, предпочтительно из N или S", может быть необязательно замещено гидрокси, C₁-C₃алкокси или оксо.

Следует понимать, что замещение указанного ароматического гетероцикла посредством оксо подразумевает включение 5- или 6-членных колец, в которых существует ароматический таутомер, как, например, в системе 1H-пиридин-2-она (см., например, пример 92).

Используемый в данном документе термин "5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо" по отношению к вариантам осуществления, где R^5a и R^5b вместе с атомом N (где N также может представлять собой NH), к которому они присоединены, образуют указанное кольцо, включает в качестве примеров без ограничения азетидинильное кольцо, пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо.

Используемый в данном документе термин "9- или 10-членный частично насыщенный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом N" относится к системе частично насыщенного ароматического бициклического гетероциклического кольца, посредством чего 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом N, является конденсированным с бензольным кольцом или гетероароматическим кольцом. В некоторых вариантах осуществления, в которых N присутствует в α-положении по отношению к атому, связывающему Q с остальной частью молекулы, это может быть представлено следующей формулой или , в которой изображенное пунктиром кольцо представляет собой бензо- или гетероарильное кольцо. Иллюстративными примерами являются индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.п. Предпочтительно это или .

Используемый в данном документе термин "необязательно замещенный" включает значения незамещенный или замещенный.

Используемый в данном документе термин "более чем однократно" включает 2, 3, 4, 5 или 6 раза. Предпочтительно он включает 2 или 3 раза.

Используемый в данном документе термин "более чем один" включает 2, 3, 4, 5 или 6. Предпочтительно он включает 2 или 3.

Используемый в данном документе термин "по меньшей мере один гетероатом" включает 1, 2, 3, 4 или 5, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 1 или 2 гетероатома.

Применение всех возможных примеров или примерных формулировок (например "такой как" или "предпочтительно") в данном документе предназначено только для лучшего объяснения настоящего изобретения и не предполагает ограничения объема настоящего изобретения, заявленного иным образом.

Используемый в данном документе термин защитная группа для азота (PG) в соединении формулы (IV) или ее подформул относится к группе, которая должна защищать соответствующие функциональные группы от нежелательных вторичных реакций, таких как ацилирование, образование простых эфиров, этерификация, окисление, сольволиз и подобные реакции. Ее можно удалять в условиях снятия защиты. В зависимости от используемой защитной группы специалист должен знать, как удалить защитную группу для получения несвязанной аминной группы NH₂, следуя известным процедурам. Они включают ссылки на учебники по органической химии и литературные процедуры, такие как J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, Wiley, New York 2007; in "The Peptides"; Volume 3 (редакторы: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981 и в "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4^th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 и более поздние его издания.

Предпочтительные защитные группы для азота, как правило, включают: C₁-C₆алкил (например, трет-бутил), предпочтительно C₁-C₄алкил, более предпочтительно C₁-C₂алкил, наиболее предпочтительно C₁алкил, который моно-, ди- или три-замещен триалкилсилил-C₁-C₇алкокси (например. триметилсилилэтокси),

арил, предпочтительно фенил или гетероциклическую группу (например, бензил, кумил, бензгидрил, пирролидинил, тритил, пирролидинилметил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол), где арильное кольцо или гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими, например двумя или тремя, остатками, например, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₇алкила, гидрокси, C₁-C₇алкокси (например, пара-метоксибензил (PMB)), C₂-C₈-алканоилокси, галогена, нитро, циано и CF₃,

арил-C₁-C₂-алкоксикарбонил (предпочтительно фенил-C₁-C₂-алкоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил (Cbz), бензилоксиметил (BOM), пивалоилоксиметил (POM)), C₁-C₁₀-алкенилоксикарбонил, C₁-C₆алкилкарбонил (например, ацетил или пивалоил), C₆-C₁₀-арилкарбонил, C₁-C₆-алкоксикарбонил (например, трет-бутоксикарбонил (Boc), метилкарбонил, трихлорэтоксикарбонил (Troc), пивалоил (Piv), аллилоксикарбонил), C₆-C₁₀-арилC₁-C₆-алкоксикарбонил (например, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc)), аллил или циннамил, сульфонил или сульфенил, сукцинимидильную группу, силильные групы (например, триарилсилил, триалкилсилил, триэтилсилил (TES), триметилсилилэтоксиметил (SEM), триметилсилил (TMS), триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил).

В соответствии с настоящим изобретением предпочтительная защитная группа (PG) может быть выбрана из группы, включающей трет-бутилоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), пара-метоксибензил (PMB), метилоксикарбонил и бензил. Предпочтительно защитная группа (PG) представляет собой трет-бутилоксикарбонил (Boc).

Термин "фенил" относится к радикалу формулы -C₆Н₅.

Термин "галогенбензoдиоксол" относится к 1,3-бензoдиоксольному радикалу формулы

где галоген является таким, как определено выше. Предпочтительно обе группы галогенов представляют собой фтор.

Термин "стереоизомер" или "стереоизомеры" относится к соединениям, которые характеризуются идентичным химическим составом, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве.

Термин "диастереоизомер" или "диастереомер" относится к стереоизомерам, которые не являются зеркальным отображением друг друга. Диастереоизомеры характеризуются разными физическими свойствами и некоторыми отличиями в химическом поведении. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью аналитических методов, таких как хроматография или кристаллизация.

Термин "энантиомер" относится к одной молекуле из пары молекулярных объектов, которые являются зеркальными отображениями друг друга, и их нельзя наложить друг на друга.

Термин "энантиомерная смесь" относится к смеси, обогащенной одним энантиомером, к композиции, которая содержит большую долю или повышенное процентное содержание одного из энантиомеров соединений по настоящему изобретению по сравнению с другим энантиомером, или к рацемату.

Термин "диастереомерная смесь" относится к смеси, обогащенной диастереомером, или к смеси диастереоизомеров в равном соотношении.

Термин "обогащенная диастереомером" относится к композиции, которая содержит большую долю или повышенное процентное содержание одного из диастереомеров соединений по настоящему изобретению по сравнению с другим диастереоизомером(-ами).

Термин "атропоизомер" относится к стереоизомеру, полученному в результате затрудненного вращения вокруг одинарных связей, где барьер, препятствующий вращению, достаточно высок, чтобы позволить выделять отдельные изомеры. Как правило, вращение вокруг одинарной связи в молекуле предотвращается или сильно замедляется в результате стерических взаимодействий с другими частями молекулы, при этом заместители на обоих концах одинарной связи асимметричны, что приводит к понятию зеркально-поворотной симметрии, называемой "осью хиральности".

Используемый в данном документе термин "YAP" относится к yes-ассоциированному белку, также известному как YAP1 или YAP65.

Всякий раз, когда YAP упоминается в данном документе, он также относится к комплексу YAP/TAZ.

Используемый в данном документе термин "YAP/TAZ-TEAD" относится к комплексу YAP/TAZ с фактором транскрипции TEAD.

Используемый в данном документе термин "NF2/LATS1/LATS2" относится к "NF2", "LATS1" или "LATS2" или любой их комбинации.

Используемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой один или несколько веществ, выбранных из всех растворителей, дисперсионных сред, покрытий, поверхностно-активных веществ, антиоксидантов, консервантов (например, антибактериальных средств, противогрибковых средств), изотонических средств, средств, замедляющих абсорбцию, солей, консервантов, стабилизаторов лекарственных средств, связующих средств, формообразующих, разрыхлителей, смазывающих средств, подсластителей, ароматизаторов, красителей и т.п. и их комбинаций, которые будут известны специалистам в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp.1289-1329). За исключением случаев, когда традиционный носитель несовместим с активным ингредиентом, предполагается его применение в терапевтических или фармацевтических составах.

Термин "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению означает количество соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например, снижение или ингибирование активности фермента или белка, или уменьшать интенсивность проявления симптомов, облегчать состояния, замедлять или задерживать прогрессирование заболевания или предупреждать заболевание и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое при введении субъекту является эффективным для (1) по меньшей мере частичного облегчения, ингибирования, предупреждения и/или уменьшения интенсивности проявления состояния, или нарушения, или заболевания, (i) опосредованного белок-белковым взаимодействием (PPI) YAP/TAZ-TEAD, или (ii) связанного с активностью YAP/TAZ-TEAD PPI, или (iii) характеризующегося активностью YAP/TAZ-TEAD PPI, или (2) снижения или ингибирования активности YAP/TAZ-TEAD PPI, или (3) снижения или ингибирования экспрессии YAP/TAZ-TEAD. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку, или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду является эффективным в отношении по меньшей мере частичного снижения или подавления активности YAP/TAZ-TEAD PPI.

Используемый в данном документе термин "субъект" относится к животному. Как правило, животное является млекопитающим. Субъект также относится, например, к приматам (например, людям, мужчинам или женщинам), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.п. В определенных вариантах осуществления субъектом является примат. В еще других вариантах осуществления субъектом является человек.

Используемые в данном документе термины "подавлять", "подавление" или "подавляющий" означают снижение выраженности или супрессию рассматриваемого состояния, симптома, или нарушения, или заболевания или значительное уменьшение исходного уровня активности в отношении биологической активности или процесса.

Используемые в данном документе термины "лечить", "осуществлять лечение" или "лечение" любого заболевания или нарушения относятся в одном варианте осуществления к снижению тяжести заболевания или нарушения (т.е. замедлению, или остановке, или снижению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления термины "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" относятся к облегчению или снижению тяжести по меньшей мере одного физического параметра, включая такие, которые могут не ощущаться пациентом. В еще одном варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" означает модулирование заболевания или нарушения либо физическим путем (например, стабилизацию явно выраженного симптома), физиологическим путем (например, стабилизацию физического параметра) либо с помощью и того, и другого. В еще одном другом варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" относятся к предупреждению или задержке возникновения, или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения.

Как используется в данном документе субъект "нуждается в" лечении, если в результате такого лечения такой субъект получит пользу с биологической, медицинской точки зрения, или улучшится качество его жизни.

Используемые в данном документе термины в форме единственного числа и подобные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в контексте формулы изобретения), следует истолковывать как охватывающие как форму единственного числа, так и форму множественного числа, если в данном документе не указано иное или это явно не противоречит контексту.

Если названия соединений имеют символ *, обозначенный рядом со стереохимической конфигурацией, например, в названии N1-(2-((2S*,4S*)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенил)этан-1,2-диамин (пример 2a), то он относится к рацемической смеси обоих энантиомеров, т.е. N1-(2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенил)этан-1,2-диамину и N1-(2-((2R,4R)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенил)этан-1,2-диамину соответственно. Название N1-(2-((2S*,4R*)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенил)этан-1,2-диамин (пример 2b) следует истолковывать соответственно.

Если структуры соединения изображены с неопределенной абсолютной стереохимией, например, как в примере 2a

(нет клиновидных связей), то это означает наличие рацемической смеси единственного диастереоизомера с указанной относительной стереохимией.

Во избежание неоднозначности толкования, если соединения изображены с клиновидной связью, например, как в примере 2a-1, то это означает наличие единственного диастереомера с абсолютной стереохимией, как указано в химической структуре. Таким образом, соединение из примера 2a-1 со структурой, как показано ниже,

представляет собой соединение N1-(2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенил)этан-1,2-диамин.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть названы, используя правило хиральности Кана-Ингольда-Прелога (CIP), пользуясь стереохимическими обозначениями (P) или (M) Nomenclature of Organic Chemistry: IUPAC Recommendations and Preferred Names 2013 (the IUPAC "Blue Book"), Cambridge, UK: Royal Soc. of Chem., 2014, https://doi.org/10.1039/9781849733069, Chapter P-9, "Specification of Configuration and Conformation", https://doi.org/10.1039/9781849733069-01156).

Стереохимические обозначения "цис" и "транс" могут быть использованы для описания относительной конфигурации заместителей при циклоалкильном кольце соединений, приведенных в данном документе в качестве примеров, которые несут дизамещенный 1,4-циклогексильный или 1,3-циклобутильный фрагмент. Стереохимические обозначения "цис" или "транс" описывают относительную группировку заместителей с наивысшим приоритетом CIP в каждом из двух замещенных положениях циклоалкильного кольца. Например, в случае примера 114a стереохимическое обозначение "транс" означает, что гидроксильная и аминогруппа при циклогексильном кольце расположены на противоположных сторонах плоскости циклогексильного кольца; при этом в случае примера 114b стереохимическое обозначение "цис" означает, что гидроксильная и аминогруппа расположены на одной и той же стороне плоскости циклогексильного кольца.

Пример 114a: 2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)бензамид.

Пример 114b: 2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((цис)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)бензамид

Альтернативно могут использоваться следующие названия соединений из примера 114a и примера 114b:

Пример 114a: (2P)-2-[(2S,3S)-5-хлор-6-фтор-2-({[(1r,4S)-4-гидрокси-4-метилциклогексил]амино}метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил]-3-фтор-4-[(2S)-2-гидроксипропокси]бензамид.

Пример 114b: (2P)-2-[(2S,3S)-5-хлор-6-фтор-2-({[(1s,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил]амино}метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил]-3-фтор-4-[(2S)-2-гидроксипропокси]бензамид.

Если стереоцентр в положении 2 при дигидробензофурановом кольце соединений согласно настоящему изобретению нарисован так, как изображено ниже (то есть с клиновидными связями)

,

то это также может быть представлено как

или как

.

Таким образом, будет понятно что, когда это применимо, стереохимия при этом положении соединения согласно настоящему изобретению может быть изображена либо с обычной связью с заместителем "A" или "Q", либо с клиновидной связью с заместителем "A" или заместителем "Q".

В одном варианте осуществления первого, второго, третьего или четвертого аспекта настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль,

где заместители определены, как указано выше, в первом, втором, третьем или четвертом вариантах осуществления настоящего изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления A представляет собой фенильное кольцо.

В дополнительном варианте осуществления первого, второго, третьего или четвертого аспекта настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (Ia*) или его фармацевтически приемлемая соль,

где заместители определены, как указано выше, в первом, втором, третьем или четвертом вариантах осуществления настоящего изобретения.

Если R₂ представляет собой галоген, R₂ предпочтительно представляет собой фтор. Если R₃ представляет собой галоген, R₃ предпочтительно представляет собой хлор. Если R₄ представляет собой галоген, R₄ предпочтительно представляет собой фтор. В предпочтительном варианте осуществления R₃ представляет собой хлор, и R₄ представляет собой фтор. В более предпочтительном варианте осуществления R₂ представляет собой фтор, R₃ представляет собой хлор, и R₄ представляет собой фтор.

В предпочтительном варианте осуществления A представляет собой фенильное кольцо.

В другом варианте осуществления первого, второго, третьего или четвертого аспекта настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (Ia-1) или его фармацевтически приемлемая соль,

где заместители определены, как указано выше, в первом, втором, третьем или четвертом вариантах осуществления настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления первого, второго, третьего или четвертого аспекта настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (Ia-1) или его фармацевтически приемлемая соль,

где заместители определены, как указано выше, в первом, втором, третьем или четвертом вариантах осуществления настоящего изобретения.

Если R₂ представляет собой галоген, R₂ предпочтительно представляет собой фтор. Если R₃ представляет собой галоген, R₃ предпочтительно представляет собой хлор. В предпочтительном варианте осуществления R₃ представляет собой хлор. В более предпочтительном варианте осуществления R₂ представляет собой фтор, и R₃ представляет собой хлор.

В другом варианте осуществления первого, второго, третьего или четвертого аспекта настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль,

где заместители определены, как указано выше, в первом, втором, третьем или четвертом вариантах осуществления настоящего изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления A представляет собой фенильное кольцо.

В дополнительном варианте осуществления первого, второго, третьего или четвертого аспекта настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (Ic) или его фармацевтически приемлемая соль,

где заместители определены, как указано выше, в первом, втором, третьем или четвертом вариантах осуществления настоящего изобретения, и предпочтительно R₃ и R₄ имеют значение, отличное от водорода, как раскрыто для соответствующего аспекта изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления A представляет собой фенильное кольцо.

В другом варианте осуществления A представляет собой фенильное кольцо, и X представляет собой CH.

В другом варианте осуществления A представляет собой фенильное кольцо, и X представляет собой N.

В дополнительном варианте осуществления первого, второго, третьего или четвертого аспекта настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (Id) или его фармацевтически приемлемая соль,

где заместители определены, как указано выше, в первом, втором, третьем или четвертом вариантах осуществления настоящего изобретения, и предпочтительно R₃ и R₄ имеют значение, отличное от водорода, как раскрыто для соответствующего аспекта изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления A представляет собой фенильное кольцо.

В другом варианте осуществления A представляет собой фенильное кольцо, и X представляет собой CH.

В другом варианте осуществления A представляет собой фенильное кольцо, и X представляет собой N.

В данном документе описаны различные пронумерованные варианты осуществления настоящего изобретения. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с одним, более чем одним или всеми другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.

Вариант осуществления 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,

где

W выбран из O и CH-R_w;

X выбран из CH и N;

Y выбран из CH и N;

Z выбран из CH₂, O и NH;

где если Y представляет собой N, W представляет собой CH-R_w, и Z представляет собой O;

A выбран из

(i) фенила, причем фенил необязательно замещен галогеном или галогенC₁-C₃алкокси;

(ii) 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, предпочтительно из N и S, причем ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено гидрокси, C₁-C₃алкокси или оксо; и

(iii) галогенбензодиоксольного фрагмента формулы

R_w выбран из (i) водорода, (ii) гидрокси, (iii) C₁-C₃алкокси, (iv) гидрокси-C₁-C₃алкила, (v) C₁-C₃алкила и (vi) C₁-C₃алкокси-C₁-C₃алкила;

Q выбран из (i) -C(R⁷)₂-N(R⁸)-R₁, (ii) 9- или 10-членного частично насыщенного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом N, и (iii) 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из N, O, S, -S(=O) и -S(=O)₂, при условии, что присутствует по меньшей мере один гетероатом N, где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C₁-C₃алкила, C₁-C₃алкокси, галогена и C₁-C₃алкилена, с образованием мостика между двумя атомами кольца насыщенного гетероциклического кольца, с образованием тем самым мостиковой бициклической структуры;

R₁ выбран из (i) водорода, (ii) C₁-C₆алкила (где алкил в одном варианте осуществления необязательно является дейтерированным, например пердейтерированным) и (iii) (CH₂)_0-2R_1a;

R_1a выбран из (i) гидроксиC₁-C₄алкила, (ii) C₁-C₃алкокси, (iii) 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и O, причем насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено однократно или более чем однократно C₁-C₃алкилом, (CH₂)_0-1C(O)ди(C₁-C₃алкил)амино, SO₂C₁-C₃алкилом, C(O)C₁-C₃алкилом или оксо, (iv) C₃-C₆циклоалкила, необязательно независимо замещенного однократно или более чем однократно гидрокси, гидроксиC₁-C₄алкилом, C₁-C₆алкокси, предпочтительно C₁-C₄алкокси, C(O)OC₁-C₃алкилом, CO₂H, SO₂C₁-C₃алкилом, галогенC₁-C₃алкилом, NHR^1b, (CH₂)_0-1C(O)NR^1cR^1d, предпочтительно C(O)NR^1cR^1d, C₁-C₆алкилом, галогенC₁-C₃алкокси-C₁-C₃алкилом, галогеном, 5- или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, или двумя группами R^1e,

где две R^1e, присоединенные при одном и том же атоме углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N (который является предпочтительным) и O, или C₃-C₆циклоалкил, причем насыщенное гетероциклическое кольцо или циклоалкил необязательно замещены гидрокси или оксо;

R^1b выбран из (i) C(O)C₁-C₃алкила и (ii) SO₂C₁-C₃алкила;

каждый из R^1c и R^1d независимо выбран из (i) водорода, (ii) C₁-C₃алкила и (iii) гидроксиC₁-C₄алкила, предпочтительно из (i) водорода и (ii) C₁-C₃алкила;

R₂ выбран из (i) водорода и (ii) галогена;

R₃ выбран из (i) галогена, (ii) галогенC₁-C₃алкила, в частности, из галогена и моно-, ди- или предпочтительно тригалогенметила и (iii) циано;

R₄ выбран из (i) водорода, (ii) галогена и (iii) C₁-C₃алкила, в частности, из водорода, галогена и метила;

R₅ выбран из (i) водорода, (ii) C₁-C₆алкокси, необязательно замещенного C₃-C₆циклоалкилом, CO₂H, SO₂C₁-C₃алкилом, 5- или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, предпочтительно по меньшей мере один гетероатом N, или 5- или 6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и O, причем кольцо необязательно замещено C(O)C₁-C₃алкилом;

(iii) галогена, (iv) гидроксиC₁-C₆алкокси (где часть алкокси в одном варианте осуществления необязательно является дейтерированной, например пердейтерированной), (v) галогенC₁-C₆алкокси, необязательно замещенного гидрокси, (vi) S-галогенC₁-C₃алкила, необязательно замещенного гидрокси, (vii) C₁-C₃алкоксиC₁-C₃алкокси, (viii) NR^5aR^5b, (ix) C₁-C₃алкила, (x) 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, предпочтительно по меньшей мере один гетероатом N, и (xi) гидрокси;

каждый из R^5a и R^5b независимо выбран из (i) водорода и (ii) C₁-C₃алкила;

или

R^5a и R^5b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, причем насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно дополнительно несет гидроксильную группу;

R₆ выбран из (i) водорода, (ii) циано, (iii) C(O)NHR^6a, (iv) NHR^6b и (v) C₁-C₃алкокси, замещенного NH₂ или гидрокси;

R^6a выбран из (i) водорода, (ii) C₁-C₃алкила, (iii) C₃-C₆циклоалкила, (iv) 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, предпочтительно по меньшей мере один гетероатом N, причем ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено C₁-C₃алкилом;

R^6b представляет собой C₁-C₃алкил, замещенный NH₂ или гидрокси;

каждый R⁷ независимо выбран из водорода и C₁-C₃алкила; и

R⁸ представляет собой водород или C₁-C₃-алкил, в частности, водород или метил.

Вариант осуществления 2. Соединение формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль,

W представляет собой CH-R_w;

X выбран из CH и N;

Y представляет собой CH;

Z выбран из O и NH;

A выбран из

(i) фенила, причем фенил необязательно замещен галогеном или галогенC₁-C₃алкокси;

(ii) 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, предпочтительно из N и S, причем ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено гидрокси, C₁-C₃алкокси или оксо; и

(iii) галогенбензодиоксольного фрагмента формулы

R_w выбран из (i) водорода, (ii) гидрокси, (iii) C₁-C₃алкокси, (iv) гидрокси-C₁-C₃алкила, (v) C₁-C₃алкила и (vi) C₁-C₃алкокси-C₁-C₃алкила;

Q выбран из (i) -C(R⁷)₂-N(R⁸)-R¹, (ii) 9- или 10-членного частично насыщенного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом N, предпочтительно где N присутствует в α-положении по отношению к атому, связывающему Q с остальной частью молекулы, и (iii) 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, при условии, что присутствует по меньшей мере один гетероатом N, предпочтительно где N присутствует в α-положении по отношению к атому, связывающему Q с остальной частью молекулы, и где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C₁-C₃алкила, C₁-C₃алкокси и галогена;

R₁ выбран из водорода, C₁-C₆алкила и (CH₂)_0-2R_1a, где

R_1a выбран из (i) C₁-C₃алкокси, (ii) C₃-C₆циклоалкила, необязательно независимо замещенного однократно или более чем однократно гидрокси, гидроксиC₁-C₄алкилом, C₁-C₄алкокси, C(O)OC₁-C₃алкилом, CO₂H, C(O)NR^1cR^1d, C₁-C₆алкилом, галогеном, галогенC₁-C₃алкокси-C₁-C₃алкилом, SO₂C₁-C₃алкилом, галогенC₁-C₃алкилом, NHR^1b, C(O)NR^1cR^1d, 5- или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, или двумя R^1e; (iii) 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и O, причем насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено однократно или более чем однократно C₁-C₃алкилом, (CH₂)_0-1C(O)ди(C₁-C₃алкил)амино, SO₂C₁-C₃алкилом, C(O)C₁-C₃алкилом или оксо;

R^1b выбран из C(O)C₁-C₃алкила и SO₂C₁-C₃алкила;

каждый из R^1c и R^1d независимо выбран из (i) водорода, (ii) C₁-C₃алкила и (iii) гидроксиC₁-C₄алкила,

где две R^1e, присоединенные при одном и том же атоме углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N (предпочтительно) и O, или C₃-C₆циклоалкил, причем насыщенное гетероциклическое кольцо или циклоалкил необязательно замещены гидрокси или оксо;

R₂ представляет собой водород или предпочтительно галоген;

R₃ представляет собой галоген, галогенC₁-C₃алкил, в частности, моно-, ди- или предпочтительно тригалогенметил, или циано;

R₄ выбран из водорода, галогена и C₁-C₃алкила (в частности, метила);

R₅ выбран из (i) водорода, (ii) галоген-C₁-C₆алкокси, необязательно замещенного гидрокси, (iii) S-галогенC₁-C₃алкила, необязательно замещенного гидрокси, (iv) C₁-C₃алкоксиC₁-C₃алкокси, (v) C₁-C₆алкокси, необязательно замещенного SO₂C₁-C₃алкилом, C₃-C₆циклоалкилом, CO₂H или 5- или 6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и O, причем кольцо необязательно замещено C(O)C₁-C₃алкилом, (vi) C₁-C₃алкила, (vii) гидроксиC₁-C₆алкокси, (viii) 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, предпочтительно по меньшей мере один гетероатом N, и (ix) гидрокси;

R₆ представляет собой циано, C(O)NHR^6a, NHR^6b или C₁-C₃алкокси, замещенный NH₂ или гидрокси;

R^6a выбран из (i) водорода, (ii) C₁-C₃алкила, (iii) C₃-C₆циклоалкила и (iv) 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, предпочтительно по меньшей мере один гетероатом N, причем ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено C₁-C₃алкилом;

R^6b представляет собой C₁-C₃алкил, замещенный NH₂ или гидрокси;

каждый R⁷ независимо выбран из водорода или C₁-C₃алкила; и

R⁸ представляет собой водород или C₁-C₃-алкил, в частности, метил.

Вариант осуществления 3. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль,

где

W представляет собой CH-R_w;

X выбран из CH и N;

Y представляет собой CH;

Z выбран из O и NH;

A представляет собой фенил, причем фенил необязательно замещен галогеном или галогенC₁-C₃алкокси;

R_w выбран из (i) водорода, (ii) C₁-C₃алкокси, (iii) гидрокси-C₁-C₃алкила, (iv) C₁-C₃алкила и (v) C₁-C₃алкокси-C₁-C₃алкила;

Q выбран из (i) -C(R⁷)₂-NH-R₁ и (ii) 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранные из N, O и S, при условии, что присутствует по меньшей мере один гетероатом N, предпочтительно где N присутствует в α-положении по отношению к атому, связывающему Q с остальной частью молекулы, и где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C₁-C₃алкила и галогена;

R₁ выбран из (i) C₁-C₆алкила, (ii) R_1a;, где

R_1a выбран из C₃-C₆циклоалкила, необязательно независимо замещенного однократно или более чем однократно гидрокси, C₁-C₆алкилом или галогеном;

R₂ представляет собой водород или предпочтительно галоген;

R₃ представляет собой галоген;

R₄ выбран из (i) водорода и (ii) галогена;

R₅ выбран из гидрокси, C₁-C₆алкокси и гидроксиC₁-C₆алкокси;

R₆ представляет собой C(O)NHR^6a;

R^6a выбран из (i) водорода и (ii) C₁-C₃алкила;

и

каждый R⁷ независимо выбран из водорода или C₁-C₃алкила.

Вариант осуществления 4. Соединение формулы I в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-3,

где

W представляет собой CH-R_w;

X выбран из CH и N;

Y представляет собой CH;

Z выбран из O и NH;

A представляет собой фенил, причем фенил необязательно замещен галогеном или галогенC₁-C₃алкокси, в частности, незамещенный фенил;

R_w выбран из (i) водорода и (ii) C₁-C₃алкила или представляет собой гидрокси-C₁-C₃алкил;

Q выбран из (i) -C(R⁷)₂-NH-R₁ и (ii) 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранные из N и O, при условии, что присутствует по меньшей мере один гетероатом N и он находится в α-положении по отношению к атому углерода, связывающему Q с остальной частью молекулы, где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C₁-C₃алкила и галогена;

R₁ выбран из (i) C₁-C₆алкила, (ii) R_1a;, где

R_1a выбран из C₃-C₆циклоалкила, необязательно независимо замещенного однократно или более чем однократно гидрокси, C₁-C₆алкилом или галогеном;

R₂ представляет собой галоген, в частности, фтор;

R₃ представляет собой галоген, в частности, хлор;

R₄ представляет собой галоген, в частности, фтор;

R₅ выбран из C₁-C₆алкокси и гидроксиC₁-C₆алкокси;

R₆ представляет собой C(O)NHR^6a;

R^6a выбран из (i) водорода и (ii) C₁-C₃алкила;

и

каждый R⁷ представляет собой водород.

Вариант осуществления 5. Соединение в соответствии с вариантами осуществления 1, 2, 3 или 4 формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль,

Вариант осуществления 6. Соединение в соответствии с вариантами осуществления 1, 2, 3, 4 или 5 формулы (Ia-1) или его фармацевтически приемлемая соль,

Вариант осуществления 7. Соединение в соответствии с вариантами осуществления 1, 2, 3, 4 или 5 формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль,

Вариант осуществления 8. Соединение в соответствии с вариантами осуществления 1, 2, 3, 4 или 5 формулы (Ic) или его фармацевтически приемлемая соль,

Вариант осуществления 9. Соединение в соответствии с вариантами осуществления 1, 2, 3, 4 или 5 формулы (Id) или его фармацевтически приемлемая соль,

Вариант осуществления 10. Соединение в соответствии с вариантами осуществления 1, 2, 3 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой CH.

Вариант осуществления 11. Соединение в соответствии с вариантами осуществления 1, 2, 3 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой CH, и W представляет собой CH-R_W.

Вариант осуществления 12. Соединение в соответствии с вариантами осуществления 1, 2, 3 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой CH, W представляет собой CH-R_W, и Z представляет собой O.

Вариант осуществления 13. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-5, 7-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой фенильное кольцо, причем фенильное кольцо является незамещенным.

Вариант осуществления 14. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₃ представляет собой хлор.

Вариант осуществления 15. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-5, 7-14 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₄ представляет собой фтор.

Вариант осуществления 16. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₂ представляет собой фтор.

Вариант осуществления 17. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-5, 8-16 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой CH.

Вариант осуществления 18. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-5, 8-16 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой N.

Вариант осуществления 19. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₅ выбран из (i) C₁-C₆алкокси, необязательно замещенного C₃-C₆циклоалкилом, CO₂H; SO₂C₁-C₃алкилом, 5- или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O, и S, или 5- или 6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и O, причем кольцо необязательно замещено C(O)C₁-C₃алкилом, (ii) гидроксиC₁-C₆алкокси, (iii) галогенC₁-C₆алкокси, необязательно замещенным гидрокси, (iv) C₁-C₃алкоксиC₁-C₃алкокси.

Вариант осуществления 20. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 19 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₅ выбран из (i) C₁-C₆алкокси, необязательно замещенного C₃-C₆циклоалкилом, CO₂H, SO₂C₁-C₃алкилом, 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом N, или 5- или 6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и O, причем кольцо необязательно замещено C(O)C₁-C₃алкилом;

(ii) гидроксиC₁-C₆алкокси, (iii) галогенC₁-C₆алкокси, необязательно замещенного гидрокси; (iv) C₁-C₃алкоксиC₁-C₃алкокси.

Вариант осуществления 21. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₅ выбран из (i) C₁-C₆алкокси, (ii) гидроксиC₁-C₆алкокси, (iii) галогенC₁-C₆алкокси, необязательно замещенного гидрокси; (iv) C₁-C₃алкоксиC₁-C₃алкокси.

Вариант осуществления 22. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-21 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₅ представляет собой гидроксиC₁-C₆алкокси или C₁-C₆-алкокси, предпочтительно где R₅ представляет собой гидроксиC₁-C₆алкокси.

Вариант осуществления 23. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-22 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₆ выбран из (i) циано, (ii) C(O)NHR^6a, предпочтительно R₆ представляет собой C(O)NHR^6a.

Вариант осуществления 24. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 23 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^6a выбран из (i) водорода, (ii) C₁-C₃алкила, (iii) C₃-C₆циклоалкила, (iv) 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом N, причем ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено C₁-C₃алкилом.

Вариант осуществления 25. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-24 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^6a представляет собой водород или C₁-C₃алкил.

Вариант осуществления 26. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-25 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^6a представляет собой C₁-C₃алкил.

Вариант осуществления 27. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-26, или его фармацевтически приемлемая соль, где R^6a представляет собой метил.

Вариант осуществления 28. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-27 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой (i) -C(R⁷)₂-N(R₈)-R₁, предпочтительно Q представляет собой -C(R⁷)₂-NH-R₁, (ii) 9- или 10-членный частично насыщенный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом N; и (iii) 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, при условии, что присутствует по меньшей мере один гетероатом N, где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C₁-C₃алкила, C₁-C₃алкокси, галогена и C₁-C₃алкилена, с образованием мостика между двумя атомами кольца насыщенного гетероциклического кольца, с образованием тем самым мостиковой бициклической структуры.

Вариант осуществления 29. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-28 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой -C(R⁷)₂-N(R₈)-R₁, предпочтительно Q представляет собой -C(R⁷)₂-NH-R₁ или выбран из группы, состоящей из:

Вариант осуществления 30. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-29 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой -C(R⁷)₂-N(R₈)-R₁, предпочтительно Q представляет собой -C(R⁷)₂-NH-R₁ или выбран из группы, состоящей из:

, и .

Вариант осуществления 31. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-30 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой -C(R⁷)₂-N(R₈)-R₁, предпочтительно Q представляет собой -C(R⁷)₂-NH-R₁ или выбран из группы, состоящей из:

Вариант осуществления 32. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой

Вариант осуществления 33. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₁ выбран из (i) водорода, (ii) C₁-C₆алкила, (iii) (CH₂)_0-2R_1a;

где

R_1a выбран из (i) гидроксиC₁-C₄алкила, (ii) C₁-C₃алкокси, (iii) 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и O, причем насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено однократно или более чем однократно C₁-C₃алкилом, (CH₂)C(O)ди(C₁-C₃алкил)амино, SO₂C₁-C₃алкилом, C(O)C₁-C₃алкилом или оксо;

(iv) C₃-C₆циклоалкила, необязательно независимо замещенного однократно или более чем однократно гидрокси, гидроксиC₁-C₄алкилом, C₁-C₆алкокси, предпочтительно C₁-C₄алкокси, C(O)OC₁-C₃алкилом, CO₂H, SO₂C₁-C₃алкилом, галогенC₁-C₃алкилом, NHR^1b, C(O)NR^1cR^1d, C₁-C₆алкилом, галогенC₁-C₃алкокси-C₁-C₃алкилом, галогеном, 5-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом N, или двумя R^1e,

где две группы R^1e присоединены при одном и том же атоме углерода и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом N или C₃-C₆циклоалкил, причем насыщенное гетероциклическое кольцо или циклоалкил необязательно замещены гидрокси или оксо.

Вариант осуществления 34. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 33 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₁ выбран из (i) C₁-C₆алкила, (ii) (CH₂)_0-2R_1a;

где

R_1a выбран из (i) гидроксиC₁-C₄алкила, (ii) C₃-C₆циклоалкила, предпочтительно циклогексила, необязательно независимо замещенного однократно или более чем однократно гидрокси, гидроксиC₁-C₄алкилом, C₁-C₆алкокси, предпочтительно C₁-C₄алкокси, C(O)OC₁-C₃алкилом, CO₂H, SO₂C₁-C₃алкилом, галогенC₁-C₃алкилом, NHR^1b, C(O)NR^1cR^1d, C₁-C₆алкилом, галогенC₁-C₃алкокси-C₁-C₃алкилом, галогеном, 5-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом N, или R^1e,

где две группы R^1e присоединены при одном и том же атоме углерода и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом N, причем насыщенное гетероциклическое кольцо замещено оксо, или C₃-C₆циклоалкил, причем циклоалкил замещен гидрокси.

Вариант осуществления 35. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-31, 33 или 34 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₁ выбран из (i) C₁-C₆алкила, (ii) (CH₂)₀R_1a;

где

R_1a представляет собой C₃-C₆циклоалкил, предпочтительно циклогексил, необязательно независимо замещенный однократно или более чем однократно гидрокси, гидроксиC₁-C₄алкилом, C₁-C₆алкокси, предпочтительно C₁-C₄алкокси, C(O)OC₁-C₃алкилом, CO₂H; SO₂C₁-C₃алкилом, галогенC₁-C₃алкилом, NHR^1b, C(O)NR^1cR^1d, C₁-C₆алкилом, галогенC₁-C₃алкокси-C₁-C₃алкилом или галогеном.

Вариант осуществления 36. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-31, 33-35 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₁ выбран из (i) C₁-C₆алкила, (ii) (CH₂)₀R_1a;

где

R_1a представляет собой C₃-C₆циклоалкил, предпочтительно циклогексил, необязательно независимо замещенный однократно или более чем однократно гидрокси, гидроксиC₁-C₄алкилом, C₁-C₆алкокси, предпочтительно C₁-C₄алкокси, C(O)OC₁-C₃алкилом, галогенC₁-C₃алкилом, C₁-C₆алкилом или галогеном.

Вариант осуществления 37. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-31, 33-36 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₁ представляет собой (CH₂)₀R_1a, где

R_1a представляет собой циклогексил, необязательно независимо замещенный однократно или более чем однократно гидрокси, гидроксиC₁-C₄алкилом, C₁-C₆алкокси, предпочтительно C₁-C₄алкокси, C(O)OC₁-C₃алкилом, галогенC₁-C₃алкилом, C₁-C₆алкилом или галогеном.

Вариант осуществления 38. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-31, 33-37 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₁ представляет собой (CH₂)₀R_1a, где

R_1a представляет собой циклогексил, независимо замещенный два раза гидрокси; гидроксиC₁-C₄алкилом, C₁-C₄алкокси, галогенC₁-C₃алкилом, C₁-C₆алкилом или галогеном.

Вариант осуществления 39. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-31, 33-38 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₁ представляет собой (CH₂)₀R_1a, где

R_1a представляет собой циклогексил, независимо замещенный два раза гидрокси и C₁-C₆алкилом.

Вариант осуществления 40. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-31, 33-39 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₁ представляет собой

.

Вариант осуществления 41. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-31, 33-40 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₁ представляет собой

.

Вариант осуществления 42. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-31, 33-41 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R⁷ независимо выбран из водорода и C₁-C₃алкила.

Вариант осуществления 43. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-31, 33-42 или его фармацевтически приемлемая соль, где обе группы R⁷ представляют собой водород.

Вариант осуществления 44. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-31, 33-42 или его фармацевтически приемлемая соль, где одна R⁷ представляет собой водород, а другая представляет собой C₁-C₃алкил.

Вариант осуществления 45. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-31, 33-42, 44 или его фармацевтически приемлемая соль, где одна R⁷ представляет собой водород, а другая представляет собой метил.

Вариант осуществления 46. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-31, 33-43 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой -CH₂-NH-R₁, где R₁ является таким, как определено в любом из вариантов осуществления 33-41.

Вариант осуществления 47. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-31, 33-43, 46 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой

.

Вариант осуществления 48. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-31, 33-43, 46, 47 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой

.

Вариант осуществления 49. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-31, 33-36, 42, 43, 46 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой -CH₂-NH-C₁-C₆алкил.

Вариант осуществления 50. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-31, 33-36, 42, 43, 46, 49 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой -CH₂-NH-CH₃.

Вариант осуществления 51. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выбрано из примеров соединений или из соединений, перечисленных в пункте 8 формулы изобретения.

Вариант осуществления 52. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выбрано из:

N1-(2-((2S*,4S*)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенил)этан-1,2-диамина;

N1-(2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенил)этан-1,2-диамина;

2-((2S*,4S*)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-хлор-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3,4-дифторбензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-метоксиэтокси)бензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)бензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((R)-2-гидроксипропокси)бензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((R)-2-фторпропокси)бензамида;

трифторацетатной соли 2-(3-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-карбамоил-2-фторфенокси)уксусной кислоты;

4-(((R)-4-ацетилморфолин-2-ил)метокси)-2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторбензамида;

4-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-метоксиникотинамида;

4-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-6-(дифторметокси)-5-фторникотинамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метокси-N-метилбензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-N-циклопропил-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3,4-дифтор-N-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)бензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метокси-N-(пиридин-3-ил)бензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-2-(((транс-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-2-(((цис-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

(транс)-4-((((2S,4S)-4-(6-карбамоил-2-фтор-3-метоксифенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты;

(цис)-4-((((2S,4S)-4-(6-карбамоил-2-фтор-3-метоксифенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты;

2-((2R,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-(тиазол-4-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-(2-фторфенил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(циклопропилметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-метоксиэтокси)бензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамида;

4-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-метоксиникотинамида;

4-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)никотинамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)-N-метилбензамида;

4-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)-N-метилникотинамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

4-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-(2-метоксиэтокси)никотинамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамида;

4-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)никотинамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)-N-метилбензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)-N-метилбензамида;

4-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)-N-метилникотинамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-(метилсульфонил)циклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-(((4-(фторметил)-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-2-(((4-ацетамидоциклогексил)амино)метил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-(((4-(метилсульфонамидо)циклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-2-(((4-(диметилкарбамоил)циклогексил)амино)метил)-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-(((2-оксо-1-азаспиро[4.5]декан-8-ил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-2-(((1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)амино)метил)-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-(((4-(гидроксиметил)циклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-(((3-(2-гидроксипропан-2-ил)циклобутил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-3-(гидроксиметил)циклобутил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((цис)-3-(гидроксиметил)циклобутил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-2-((((2R,4r,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)метил)-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамида;

4-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-метоксиникотинамида;

4-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((цис)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-метоксиникотинамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((цис)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(((R)-тетрагидрофуран-2-ил)метокси)бензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(((R)-тетрагидрофуран-2-ил)метокси)бензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-этил-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((цис)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-этил-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)бензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((цис)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)бензамида;

2-((2S,4S)-2-(((1-ацетилпиперидин-4-ил)амино)метил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(пиримидин-2-илметокси)бензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((цис)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(пиримидин-2-илметокси)бензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-2-((трет-бутиламино)метил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-2-((((транс)-4-(1H-тетразол-1-ил)циклогексил)амино)метил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-2-(((транс-3-((дифторметокси)метил)циклобутил)амино)метил)-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-(((6-гидроксиспиро[3.3]гептан-2-ил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,3S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,3S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-метоксиэтокси)бензамида;

2-((2R,3S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-3-гидрокси-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,3S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-3-гидрокси-2-(2-(трифторметокси)фенил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-3-гидрокси-2-((((транс)-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-3-гидрокси-2-((((цис)-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2R,3S,4S)-5-хлор-3-гидрокси-2-((((транс)-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2R,3S,4S)-5-хлор-3-гидрокси-2-((((цис)-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-2-((циклобутиламино)метил)-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,3S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,3S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-2-((циклобутиламино)метил)-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-((((транс)-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-((((цис)-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,3S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((цис)-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,3S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-2-((((цис)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,3S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,3S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-метоксиэтокси)бензамида;

2-((2S,3S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамида;

4-((2S,3S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-(2-метоксиэтокси)никотинамида;

2-((2R,3S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамида;

2-((2R,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-((метиламино)метил)-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-метоксиэтокси)бензамида;

2-((2R,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-((метиламино)метил)-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)-N-метилбензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)бензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((цис)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)бензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-(((транс-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((цис)-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-метоксиэтокси)бензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((цис)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-метоксиэтокси)бензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-(((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-(((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-2-((циклобутиламино)метил)-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамида;

4-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)никотинамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)бензoнитрила;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-(((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)-N-метилбензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)-N-метилбензамида;

2-((2S,3S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)бензамида;

2-(2-((2S,3S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3,4-дифторфенокси)этан-1-ола;

2-((2R,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-(6-гидроксипиридин-2-ил)-3-метил-2-((метиламино)метил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2R,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-метоксиэтокси)бензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-(пиридин-3-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-2-((циклогексиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-((((цис)-4-метоксициклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-((((транс)-4-метоксициклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

метил-(цис)-4-((((2S,4S)-4-(6-карбамоил-2,3-дифторфенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)амино)циклогексан-1-карбоксилата;

метил-(транс)-4-((((2S,4S)-4-(6-карбамоил-2,3-дифторфенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)амино)циклогексан-1-карбоксилата;

2-((2S,4S)-2-((((транс)-4-карбамоилциклогексил)амино)метил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-2-((((цис)-4-карбамоилциклогексил)амино)метил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-2-((((транс)-4-(метилкарбамоил)циклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-2-((((цис)-4-(метилкарбамоил)циклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-2-((((цис)-3-(дифторметил)циклобутил)амино)метил)-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-2-((((транс)-3-(дифторметил)циклобутил)амино)метил)-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамида;

2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси-1,1,2,2-d4)-N-метилбензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

4-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)-N-метилникотинамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-(((метил-d3)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида; и

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-(((метил-d3)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси-1,1,2,2-d4)бензамида.

Вариант осуществления 53. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

4-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)-N-метилникотинамида; 2-((2S,3R,4S)-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметил)-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,3R,4S)-5-хлор-6-фтор-3-(гидроксиметил)-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензамида;

2-((2S,4S)-2-(азетидин-2-ил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)-N-метилбензамида;

2-((2S,3S,4S)-2-(азетидин-2-ил)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)-N-метилбензамида;

2-((2S,3S,4S)-2-(азетидин-2-ил)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)-N-метилбензамида;

(2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)бензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)-N-метилбензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)-N-метилбензамида;

4-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)-N-метилникотинамида;

2-((4-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-5-(метилкарбамоил)пиридин-2-ил)окси)уксусной кислоты;

4-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-гидрокси-N-метилникотинамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-(4-гидроксипирролидин-2-ил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-(4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-ил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)бензамида;

(2S,4R)-2-((S)-5-хлор-6-фтор-2,4-дифенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-фторпирролидина;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-((S)-пиперидин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)-N-метилбензамида;

(3-((S)-5-хлор-6-фтор-2,4-дифенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)морфолина;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-(морфолин-3-ил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2-(пирролидин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2-(пирролидин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2-(пирролидин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2-(пирролидин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)бензамида;

2-((2S,4S)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,3S,4S)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-метоксиэтокси)бензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)индолин-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)индолин-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)индолин-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)-N-метилбензамида;

4-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)индолин-4-ил)-5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)-N-метилникотинамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метокси-N-метилбензамида; и

2-((2S,3S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида.

Вариант осуществления 54. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из:

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)бензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)-N-метилбензамида;

2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида;

4-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)-N-метилникотинамида;

4-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)-N-метилникотинамида; и

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)индолин-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамида.

Вариант осуществления 55. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-54.

Вариант осуществления 56. Комбинация, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-54 и одно или несколько терапевтически активных средств.

Вариант осуществления 57. Комбинация в соответствии с вариантом осуществления 56, где одно или несколько терапевтически активных средств выбраны из противоракового средства.

Вариант осуществления 58. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-54 или его фармацевтически приемлемая соль в совместной или последовательной комбинации с противораковым терапевтическим средством.

Вариант осуществления 59. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-54 для применения в качестве лекарственного препарата.

Вариант осуществления 60. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-54 для применения в подавлении активности белок-белкового взаимодействия YAP/TAZ-TEAD у субъекта.

Вариант осуществления 61. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-54 для применения в лечении нарушения или заболевания, которое лечат посредством подавления белок-белкового взаимодействия YAP/TAZ-TEAD у субъекта, при этом предпочтительно нарушение или заболевание представляет собой рак.

Вариант осуществления 62. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-54 для применения в лечении нарушения или заболевания, которое представляет собой рак или опухоль.

Вариант осуществления 63. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 62, где рак или опухоль представляют собой рак или опухоль, несущие (i) одно или несколько слияний YAP/TAZ; (ii) одну или несколько мутаций усечения или делеций NF2/LATS1/LATS2; или (iii) одно или несколько функциональных слияний YAP/TAZ.

Вариант осуществления 64. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 62 или 63, где рак или опухоль выбраны из мезотелиомы (включая мезотелиому плевры, злокачественную мезотелиому плевры, перитонеальную мезотелиому, перикардиальную мезотелиому и мезотелиому влагалищной оболочки), карциномы (включая плоскоклеточную карциному шейки матки, эндометриальную карциному, плоскоклеточную карциному пищевода, аденокарциному пищевода, уротелиальную карциному мочевого пузыря и плоскоклеточную карциному кожи), поромы (доброкачественной поромы), порокарциномы (включая злокачественную порокарциному), супратенториальной эпендимомы (включая супратенториальную эпендимому у детей), эпителиоидной гемангиоэндотелиомы (EHE), эпендимальной опухоли, солидной опухоли, рака молочной железы (включая трижды негативный рак молочной железы), рака легкого (включая немелкоклеточный рак легкого), рака яичника, колоректального рака (включая колоректальную карциному), меланомы, рака поджелудочной железы (включая аденокарциному поджелудочной железы), рака предстательной железы, рака желудка, рака пищевода, рака печени (включая гепатоцеллюлярную карциному, холангиокарциному и гепатобластому), нейробластомы, шванномы, рака почки, саркомы (включая рабдомиосаркому, эмбриональную рабдомиосаркому (ERMS), остеосаркому, недифференцированные плеоморфные саркомы (UPS), саркому Капоши, саркому мягких тканей и редкую саркому мягких тканей), рака кости, рака головного мозга, медуллобластомы, глиомы, менингиомы и рака головы и шеи (включая плоскоклеточную карциному головы и шеи).

Вариант осуществления 65. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 61-64, где заболевание или рак выбраны из рака молочной железы, рака легкого (включая немелкоклеточный рак легкого), рака яичника, колоректального рака, злокачественной мезотелиомы плевры, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака желудка, рака пищевода, рака печени, саркомы и рака кости, предпочтительно где рак представляет собой злокачественную мезотелиому плевры или эпителиоидную гемангиоэндотелиому (EHE).

Вариант осуществления 66. Способ подавления активности белок-белкового взаимодействия YAP/TAZ-TEAD у субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-54.

Вариант осуществления 67. Способ модулирования активности белок-белкового взаимодействия YAP/TAZ-TEAD у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-54.

Вариант осуществления 68. Способ подавления, уменьшения или устранения белок-белкового взаимодействия YAP/TAZ-TEAD, при этом способ включает введение субъекту соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-54 или его фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 69. Способ лечения заболевания или нарушения, на которое влияет модуляция активности белок-белкового взаимодействия YAP/TAZ-TEAD, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-54 или его фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 70. Способ лечения заболевания или нарушения, на которое влияет подавление, уменьшение или устранение белок-белкового взаимодействия YAP/TAZ-TEAD у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-54 или его фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 71. Способ согласно варианту осуществления 69 или 70, где заболевание или нарушение представляет собой рак или опухоль.

Вариант осуществления 72. Способ лечения рака или опухоли у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-54.

Вариант осуществления 73. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 71 или 72, где рак или опухоль выбраны из мезотелиомы (включая мезотелиому плевры, злокачественную мезотелиому плевры, перитонеальную мезотелиому, перикардиальную мезотелиому и мезотелиому влагалищной оболочки), карциномы (включая плоскоклеточную карциному шейки матки, эндометриальную карциному, плоскоклеточную карциному пищевода, аденокарциному пищевода, уротелиальную карциному мочевого пузыря и плоскоклеточную карциному кожи), поромы (доброкачественной поромы), порокарциномы (включая злокачественную порокарциному), супратенториальной эпендимомы (включая супратенториальную эпендимому у детей), эпителиоидной гемангиоэндотелиомы (EHE), эпендимальной опухоли, солидной опухоли, рака молочной железы (включая трижды негативный рак молочной железы), рака легкого (включая немелкоклеточный рак легкого), рака яичника, колоректального рака (включая колоректальную карциному), меланомы, рака поджелудочной железы (включая аденокарциному поджелудочной железы), рака предстательной железы, рака желудка, рака пищевода, рака печени (включая гепатоцеллюлярную карциному, холангиокарциному и гепатобластому), нейробластомы, шванномы, рака почки, саркомы (включая рабдомиосаркому, эмбриональную рабдомиосаркому (ERMS), остеосаркому, недифференцированные плеоморфные саркомы (UPS), саркому Капоши, саркому мягких тканей и редкую саркому мягких тканей), рака кости, рака головного мозга, медуллобластомы, глиомы, менингиомы и рака головы и шеи (включая плоскоклеточную карциному головы и шеи).

Вариант осуществления 74. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 71-73, где рак представляет собой рак молочной железы, рак легкого (включая немелкоклеточный рак легкого), рак яичника, колоректальный рак, злокачественную мезотелиому плевры, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак желудка, рак пищевода, рак печени, саркому и рак кости, предпочтительно где рак представляет собой злокачественную мезотелиому плевры или эпителиоидную гемангиоэндотелиому (EHE).

Вариант осуществления 75. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-54 для получения лекарственного препарата, предпочтительно для лечения заболевания, или рака, или опухоли, как описано в данном документе (например, как определено в любом из вариантов осуществления 73 или 74).

В соединениях в соответствии с любым из перечисленных вариантов осуществления 1-50 A предпочтительно представляет собой незамещенное фенильное кольцо.

Фармацевтически приемлемые соли

В зависимости от выбора исходных материалов и процедур соединения могут находиться в форме одного из возможных изомеров или в виде их смесей, например, в виде чистых оптических изомеров, или в виде смесей изомеров, таких как рацематы и смеси диастереомеров, в зависимости от числа асимметрических центров. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, энантиомерно обогащенные смеси, диастереомерные смеси и оптически чистые формы. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделены с применением общепринятых методик. В случае если соединение содержит дизамещенный или тризамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Настоящее изобретение охватывает цис- и транс- конфигурации заместителей в циклоалкильных группах, а также их смеси. Все таутомерные формы также входят в объем изобретения. В частности, когда гетероарильное кольцо, содержащее N в качестве атома кольца, представляет собой, например, 2-пиридон, то объемом изобретения охвачены таутомеры, в которых карбонил изображен в виде гидроксигруппы (например, 2-гидроксипиридин).

Используемые в данном документе термины "соль" или "соли" относятся к соли присоединения кислоты или соли присоединения основания соединения по настоящему изобретению. "Соли" включают, в частности, "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и которые, как правило, не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения. Во многих случаях соединения согласно настоящему изобретению способны образовывать кислотные и/или основные соли вследствие присутствия амино- и/или карбоксильных групп или подобных им групп.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, с помощью которых можно получать такие соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту, трифторуксусную кислоту и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями.

Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, соли аммония и металлов из групп I-XII периодической таблицы элементов. В определенных вариантах осуществления соли получают с использованием натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; в частности, подходящие соли включают аммониевые, калиевые, натриевые, кальциевые и магниевые соли.

Органические основания, с помощью которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, в том числе встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглюмин, пиперазин и трометамин.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлены соединения в форме соли, представляющей собой ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капринат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, соль миндальной кислоты, мезилат, метилсульфат, соль муциновой кислоты, соль нафтойной кислоты, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себацинат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат трифенатат, трифторацетат или ксинафоат.

Изотопно-меченные соединения

Любая формула, приведенная в данном документе, также подразумевает присутствие немеченых форм, а также меченых изотопом форм соединений. Меченые изотопом соединения характеризуются структурами, изображенными с помощью формул, приведенных в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, характеризующимся выбранными атомной массой или массовым числом. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I соответственно. Настоящее изобретение включает различные меченные изотопом соединения, определенные в данном документе, например, соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как ³H и ¹⁴C, или соединения, в которых присутствуют изотопы, не являющиеся радиоактивными, такие как ²H и ¹³C. Такие изотопно-меченные соединения применимы в исследованиях метаболизма (с использованием ¹⁴C), исследованиях кинетики реакций (с использованием, например, ²H или ³H), методиках выявления или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), в том числе в анализах распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или в радиоизотопном лечении пациентов. В частности, соединение, меченное ¹⁸F, может быть, в частности, необходимо для исследований PET или SPECT. Меченые изотопом соединения формулы (I), как правило, можно получать с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области техники, или посредством способов, аналогичных описанным в сопутствующих примерах, с использованием подходящих меченых изотопом реагентов вместо немеченых реагентов, используемых ранее.

Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности, дейтерием (т.е. ²H или D), может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, обусловленные более высокой метаболической стабильностью, например, увеличение периода полувыведения in vivo, или снижение требований в отношении дозировки, или улучшение в отношении терапевтического индекса. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривается в качестве заместителя соединения формулы (I). Концентрация такого более тяжелого изотопа, конкретно дейтерия, может быть определена посредством коэффициента изотопного обогащения. Применяемый в данном документе термин "коэффициент изотопного обогащения" означает отношение содержания изотопа к распространенности в природе указанного изотопа. В случае если заместитель в соединении по настоящему изобретению представляет собой указанный дейтерий, такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (введение 52,5% дейтерия при каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (введение 60% дейтерия), по меньшей мере 4500 (введение 67,5% дейтерия), по меньшей мере 5000 (введение 75% дейтерия), по меньшей мере 5500 (введение 82,5% дейтерия), по меньшей мере 6000 (введение 90% дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (введение 95% дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (введение 97% дейтерия), по меньшей мере 6600 (введение 99% дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (введение 99,5% дейтерия).

Изобретение также относится к соединениям любого из упомянутых вариантов осуществления, в которых один или несколько атомов водорода в одном или нескольких заместителях заменены дейтерием, например все атомы водорода в одном или нескольких алкильных заместителях заменены дейтерием (соответствующий фрагмент/фрагменты затем пердейтерируют).

Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с настоящим изобретением включают таковые, где растворитель для кристаллизации может быть замещен изотопом, например, D₂O, d₆-ацетон, d₆-DMSO.

Все способы, описанные в данном документе, можно осуществлять в любом подходящем порядке, если в данном документе не указано иное или это иным образом явно не противоречит контексту. Использование всех без исключения примеров или вводных слов перед примерами (например, "такой как"), предусмотренных в данном документе, предназначено исключительно для лучшего объяснения настоящего изобретения и не накладывает ограничения на объем настоящего изобретения, заявленного иным образом.

Любой асимметрический центр в соединениях согласно настоящему изобретению может существовать в виде рацемической смеси, или в виде смеси энантиомеров, или в энантиомерно обогащенной форме. В некоторых вариантах осуществления, например, если присутствует смесь энантиомеров, каждый асимметрический центр присутствует в энантиомерном избытке не менее 10%, энантиомерном избытке не менее 20%, энантиомерном избытке не менее 30%, энантиомерном избытке не менее 40%, энантиомерном избытке не менее 50%, энантиомерном избытке не менее 60% энантиомерном избытке не менее 70% энантиомерном избытке не менее 80% энантиомерном избытке не менее 90% энантиомерном избытке не менее 95% или энантиомерном избытке не менее 99%. В некоторых вариантах осуществления, например, если присутствует энантиомерно обогащенная форма, то каждый асимметрический центр присутствует в энантиомерном избытке не менее 50%, энантиомерном избытке не менее 60% энантиомерном избытке не менее 70% энантиомерном избытке не менее 80% энантиомерном избытке не менее 90% энантиомерном избытке не менее 95% или энантиомерном избытке не менее 99%.

Соответственно, соединение согласно настоящему изобретению, применяемое в данном документе, может находиться в форме одного из возможных изомеров, энантиомеров, атропоизомеров, диастереоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде практически чистых диастереоизомеров, оптических изомеров (энантиомеров), рацематов или их смесей.

Любые полученные в результате смеси изомеров могут быть разделены на основании физико-химических отличий составляющих на чистые или по сути чистые оптические изомеры, диастереоизомеры, рацематы, например, посредством хроматографии и/или фракционной кристаллизации.

Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений можно разделять на оптические энантиомеры с помощью известных способов, например, путем разделения их диастереомерных солей, полученных с помощью оптически активной кислоты или основания, и высвобождения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, таким образом можно использовать основный фрагмент для разделения соединений согласно настоящему изобретению на их оптические энантиомеры, например, с помощью фракционной кристаллизации соли, полученной с использованием оптически активной кислоты, например винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, ди-O, O'-п-толуоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты или камфор-10-сульфокислоты. Рацемические продукты также можно разделять с помощью хиральной хроматографии, например жидкостной хроматографии высокого давления (ВЭЖХ) с применением хирального адсорбента.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению, в том числе их соли, также могут быть получены в форме их гидратов или включают другие растворители, применяемые для их кристаллизации. Соединения согласно настоящему изобретению могут по своей природе или по технологическому замыслу образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (в том числе водой); следовательно, предполагается, что настоящее изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения согласно настоящему изобретению (в том числе его фармацевтически приемлемых солей) с одной или несколькими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой молекулы растворителя, широко используемые в фармацевтической области техники, которые, как известно, являются безвредными для реципиента, например, вода, этанол и т.п. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду.

Специалист в данной области техники может обнаружить присутствие сольватов с помощью таких инструментальных методов, как ЯМР.

Соединения согласно настоящему изобретению, в том числе их соли, гидраты и сольваты, могут по своей природе или по технологическому замыслу образовывать полиморфы.

Способы получения

Как правило, соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со схемами, представленными ниже.

Представленные ниже схемы предназначены представлять отдельные диастереомеры/энантиомеры, а также их изомерные смеси. Разделение диастереомеров/энантиомеров можно проводить в соответствии с методиками, описанными в настоящем документе. Если не определено иное, в общих схемах, описанных ниже, R₂, R₃, R₄, R₅, R₇, R_w, A, Q, W, X, Y и Z являются такими, как определено в данном документе. В частности, R₂, R₃, R₄, R₅, R₇, R_w, A, Q, W, X, Y и Z являются такими, как определено в любом из перечисленных вариантах осуществления 1-50. Защитную группу для амина также называют в данном документе защитной группой для азота или PG.

Схема 1. Общий синтез соединений формулы (I)

Стадия 1. Соединение формулы (IV) находится в кросс-сочетании с соединением формулы (V) с применением подходящего катализатора, такого как катализатор Pd и основание. R_a может представлять собой бороновую кислоту или боронатный сложный эфир, тогда как R_c представляет собой галогенид-ион, такой как бромид или йодид. Альтернативно R_a может представлять собой галогенид-ион, такой как бромид или йодид, тогда как R_c представляет собой бороновую кислоту или боронатный сложный эфир. Соединения формулы (III), как правило, состоят из смеси диастереоизомеров в случае, если R₄ и/или R₆' отличны от водорода.

R₆' может представлять собой любую функциональную группу, способную к превращению в R₆, где R₆ является таким, как определено в данном документе. В частности, R₆ определен в соответствии с любым из перечисленных вариантов осуществления 1-49.

Стадия 2. После кросс-сочетания (стадия 1) функциональные группы R₆' могут быть превращены в функциональные группы R₆.

Стадия 3. Соединение формулы (I) может быть получено посредством преобразования группы Q₁ в Q, например, когда Q₁ содержит амин, защищенный азотом, в условиях удаления защитной группы.

Синтез соединений формулы (I) более подробно описан ниже.

Схема 2. Общий синтез соединений формулы (I)

Стадия 1. Соединение формулы (IV) находится в кросс-сочетании с арилгалогенидом формулы (V) с применением подходящего катализатора Pd, такого как N-XantPhos-Pd-G3, и основания, такого как фосфат калия. Соединения формулы (III), как правило, состоят из смеси диастереоизомеров в случае, если R₄ и/или R⁶' отличны от водорода.

Стадия 2. После кросс-сочетания (стадия 1) функциональные группы R₆' могут быть превращены в функциональные группы R₆ (например, R₆'=нитрил может быть превращен в R₆=амидная группа с применением катализатора гидридо(диметилфосфиновая кислота-kP)[водородбис(диметилфосфинито-kP)]платины(II) в EtOH и воде; или R₆'=сложный эфир может быть превращен в R₆=замещенные амиды) с получением соединений формулы (II).

Стадия 3. Если Q₁ содержит амин, защищенный азотом, защитную группу для амина соединений формулы (II) отщепляют с получением соединений формулы (I) со свободным амином. Например, группа Boc может быть отщеплена в кислых условиях, бензильные группы могут быть удалены посредством гидрогенизации в присутствии металла, такого как палладий.

В случае Q=C(R⁷)₂-NH₂, группа NH₂ соединений формулы (I) затем может быть дополнительно функционализирована в соответствии с процедурами, описанными в данном документе, и схемами, представленными ниже, а также в соответствии со способами, как правило, известными специалистам в данной области техники.

Схема 3. Соединения формулы (I) с алкильной группой, присоединенной к аминогруппе

Стадия 1 и стадия 2. Соединение формулы (IV-a) находится в кросс-сочетании с соединением формулы (V) с получением соединения формулы (III-a) с применением условий, аналогичных указанным на схеме 2, стадии 1. Соединение формулы (III-a) затем алкилируют с получением соединения формулы (III-b).

Стадия 1' и стадия 2'. Соединение формулы (IV-a) алкилируют с получением соединения формулы (IV-b), которое превращают в соединение формулы (III-b) посредством кросс-сочетания с соединением формулы (V) с применением условий, аналогичных указанным на схеме 2, стадии 1.

Типичные условия реакции для алкилирования предусматривают основание, такое как гидрид натрия, и алкилгалогенид, такой как метилиодид.

Стадия 3 и стадия 4. Соединение формулы (III-b) может быть превращено в соединение формулы (II-a) посредством взаимопревращения функциональной группы, такой как R₆', в функциональную группу R₆ (стадия 3, относится к схеме 2 и приведенным в ней конкретным примерам) с последующим отщеплением защитной группы (стадия 4), как указано на схеме 2, стадии 3.

Схема 4. Соединения формулы (I), где R₁=незамещенный или замещенный циклоалкил

Соединения формулы (I) могут быть синтезированы посредством восстановительного аминирования с подходящими кетонами, такими как, например, производные циклогексанона формулы (R₉-I). Данная реакция предусматривает подходящий восстановитель, такой как триацетоксиборгидрид натрия.

Схема 5. Соединения формулы (I) - дигидробензофураны (альтернатива схеме 4)

Стадия 1. Соединения формулы (III-c) могут быть синтезированы посредством кросс-сочетания бороната формулы (IV-c) с ароматическим галогенидом формулы (V-a) с применением условий реакции, аналогичных указанным на схеме 2, стадии 1.

Стадия 2. Окисление спирта формулы (III-c) обеспечивает получение альдегида формулы (III-d). Типичными условиями реакции являются оксалилхлорид/DMSO/триэтиламин в дихлорметане (условия окисления по Сверну).

Стадия 3. Соединения формулы (III-e) могут быть получены посредством восстановительного аминирования альдегида формулы (III-d) с амином, таким как, например, циклогексиламин формулы (R₉-II), с применением условий реакции, аналогичных указанным на схеме 4.

Стадия 4. Превращение функциональных групп R₆' в функциональные группы R₆, как указано на схеме 2, стадии 2, обеспечивает получение соединения формулы (I-c-I).

Схема 6. Соединения формулы (I) - дигидробензофураны (альтернатива схемам 4 и 5)

Стадия 1. Альдегид формулы (IV-e) может быть получен посредством окисления спирта формулы (IV-d) с применением условий реакции, аналогичных показанным на схеме 5, стадии 2.

Стадия 2. Восстановительное аминирование альдегида формулы (IV-e) с циклогексиламином формулы (R₉-II) с применением условий реакции, аналогичных указанным на схеме 4, обеспечивает получение соединения формулы (IV-f).

Стадия 3. Соединение формулы (IV-f) может быть превращено в соответствующий боронат формулы (IV-g) с применением подходящего палладиевого катализатора, такого как, например, аддукт PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂, бис(пинаколато)дибор, и основания, такого как, например, ацетат калия.

Стадия 4 и стадия 5. Эти стадии могут быть выполнены, как показано на схемах выше.

Схема 7. Соединения формулы IV

Стадия 1. Сульфинамид формулы (IV-h) может быть получен посредством осуществления реакции альдегида формулы (IV-e) с 2-метилпропан-2-сульфинамидом.

Стадия 2. Азиридин формулы (IV-i) может быть образован посредством осуществления реакции сульфинамида формулы (IV-h) с йодидом триметилсульфоксония и гидридом натрия (реакция Кори-Чайковского).

Стадия 3. Окисление соединения формулы (IV-i) до соответствующего сульфонамида формулы (IV-j) может быть достигнуто с применением окисляющего реагента, такого как, например, m-CPBA.

Стадия 4. Соединение формулы (IV-k) может быть получено посредством осуществления реакции соединения формулы (IV-j) с йодидом триметилсульфоксония и гидридом натрия (реакция Кори-Чайковского).

Стадия 5. Боронат формулы (IV-l) может быть синтезирован из соединения формулы (IV-k) посредством отщепления сульфоновой группы (например, посредством применения трифторметансульфоновой кислоты) с последующей повторной защитой амина (например, с помощью группы Boc) и превращением брома в соответствующий боронат, как указано на схеме 6, стадии 3.

Схема 8. Соединения формулы IV

Стадия 1. Амид Вайнреба формулы (IV-n) может быть получен посредством осуществления реакции кислоты формулы (IV-m) с N, O-диметилгидроксиламином с применением стандартного сочетания пептидов.

Стадия 2. Дигидро-2H-пиррол формулы (IV-o) может быть синтезирован посредством присоединения по Гриньяру соответствующих частиц Mg 1-(3-бромпропил)-2,2,5,5-тетраметил-1,2,5-азадисилолидина к амиду Вайнреба формулы (IV-n) с последующим образованием внутримолекулярного имина.

Стадия 3. Дигидро-2H-пиррол формулы (IV-o) может быть восстановлен с применением, например, борогидрида натрия, с последующей защитой азота в пирролидине подходящей защитной группой, такой как, например, группа Boc, для получения соединения формулы (IV-p).

Стадия 4. Соединение формулы (IV-q) может быть получено из соединения формулы (IV-p) с применением условий реакции, аналогичных показанным на схеме 6, стадии 3.

Схема 9. Соединения формулы IV

Стадия 1. Аминоспирт формулы (IV-r) может быть синтезирован посредством добавления по Гриньяру соответствующих частиц Mg 1-(3-бромпропил)-2,2,5,5-тетраметил-1,2,5-азадисилолидина к альдегиду формулы (IV-e).

Стадия 2. Кетон формулы (IV-s) может быть синтезирован из соединения формулы (IV-r) посредством Boc-защиты с последующим окислением спирта с применением, например, условий окисления по Сверну (оксалилхлорид/DMSO/TEA).

Стадия 3 и стадия 4. Соединение формулы (IV-p) может быть получено из соединения формулы (IV-s) посредством удаления группы Boc с последующей циклизацией с применением условий, как указано на схеме 8, стадиях 2 и 3, и повторной защитой пирролидина с помощью, например, группы Boc. Боронат формулы (IV-q) может быть синтезирован, как указано на схеме 6, стадии 3.

Схема 10. Соединения формулы IV

Стадия 1. Синтез спирта (IV-v) может быть достигнут посредством раскрытия эпоксидного кольца соединения формулы (IV-u) с получением подходящих металлоорганических частиц посредством обработки (IV-t) реагентом, таким как литийорганический или магнийорганический реагент (необязательно в присутствии соли переходного металла, такой CuI, с образованием органокупратного реагента), цинкорганический, органокупратный или церийорганический реагент. Например, реагент может представлять собой алкиллитий (t-BuLi), реагент Гриньяра, реагент диалкилцинка, реагент диалкилкупрата или триалкилцерия. Подходящие металлоорганические частицы также могут быть превращены в другие подходящие металлоорганические частицы посредством трансметаллирования с галогенидами магния, галогенидами цинка, галогенидами меди и галогенидами церия. Предпочтительно реагент представляет собой реагент Гриньяра, например iPrMgCl. Каждый из Hal¹ и Hal² может представлять собой I, Cl или Br при условии, что галогенид-ион Hal¹ является менее электроотрицательным (и, следовательно, более реакционно-способным по отношению к металлоорганическому реагенту), чем галогенид-ион Hal². Например, если Hal¹ представляет собой I, то Hal² должен представлять собой Cl или Br. Если Hal² представляет собой Cl, то Hal¹ должен представлять собой Br или I. Предпочтительно Hal¹ представляет собой I, и Hal² представляет собой Br.

Стадия 2. Окисление спирта формулы (IV-v) до кетона формулы (IV-w) может быть достигнуто посредством подходящего способа окисления вторичных спиртов, например, с применением периодинана Десса-Мартина.

Стадия 3. Соединение формулы (IV-x) может быть получено посредством добавления подходящих металлоорганических частиц, полученных посредством обработки соединения формулы A-X (где X=Cl, Br, I) алкиллитием, реагентом Гриньяра или реагентом триалкилцерия. Например, соединение формулы (IV-x) может быть получено посредством добавления по Гриньяру реагента Гриньяра формулы AMgX (где X=Cl, Br, I), например AMgBr, где A является таким, как описано в данном документе, к кетону формулы (IV-w). Например, реагент Гриньяра может представлять собой PhMgBr.

Стадия 4. Дигидробензофуран формулы (IV-y) может быть получен посредством внутримолекулярной циклизации (IV-x) с применением подходящего основания, такого как KOtBu.

Стадия 5. Хлорирование (IV-y) с применением N-хлорсукцинимида обеспечивает получение соединения формулы (IV-p").

Стадия 6. Соединение формулы (IV-q) может быть получено из соединения формулы (IV-p") с применением условий реакции, аналогичных показанным на схеме 6, стадии 3.

Предпочтительно соединения формулы (IV) получены в соответствии со схемой 10a.

Схема 10a. Соединения формулы IV

Стадия 1. Эпоксидное раскрытие соединения формулы (IV-u)-a с частицами магния, полученными посредством обработки йодида (IV-t)-a с помощью iPrMgCl в присутствии CuI, обеспечивает получение спирта формулы (IV-v)-a.

Стадия 2. Окисление спирта формулы (IV-v) до кетона формулы (IV-w) может быть достигнуто, например, с применением периодинана Десса-Мартина.

Стадия 3. Соединение формулы (IV-x)-a может быть получено посредством добавления по Гриньяру реагента Гриньяра формулы AMgBr, где A является таким, как описано в данном документе, к кетону формулы (IV-w)-a. Например, реагент Гриньяра может представлять собой PhMgBr.

Стадия 4. Дигидробензофуран формулы (IV-y)-a может быть получен из спирта формулы (IV-x)-a посредством внутримолекулярной циклизации с применением подходящего основания, такого как KOtBu.

Стадия 5. Хлорирование (IV-y)-a с применением N-хлорсукцинимида обеспечивает получение соединения формулы (IV-p)-a.

Стадия 5. Соединение формулы (IV-q)-a может быть получено из соединения формулы (IV-p)-a с применением условий реакции, аналогичных показанным на схеме 6, стадии 3.

Схема 11. Соединения формулы IV

Стадия 1. Соединение формулы (IV-ab) может быть получено из альдегида формулы (IV-e) посредством осуществления реакции с аллиламином с последующим добавлением по Гриньяру бромида аллилмагния.

Стадия 2. Метатезис с замыканием кольца бисаллильного соединения формулы (IV-ab) может быть осуществлен, например, с применением катализатора Грабба 2^-го поколения с получением тетрагидропиридинового соединения формулы (IV-ac).

Стадия 3 и стадия 4. Гидрогенизация тетрагидропиридина и защита азота в пиперидине подходящей группой (PG), такой как Boc, обеспечивает получение соединения формулы (IV-ad), которое может быть превращено в боронат формулы (IV-ae) с применением условий, описанных в схеме 6, стадии 3.

Схема 12. Соединения формулы IV

Стадия 1. Соединение формулы (IV-af) может быть получено из альдегида формулы (IV-e) посредством осуществления реакции с реагентом SnAP M=2-[(трибутилстаннил)метокси]этанамин.

Стадия 2 и стадия 3. Защита азота в морфолине подходящей группой, такой как, например, Boc, обеспечивает получение соединения формулы (IV-ag), которое может быть превращено в боронат формулы (IV-ah) с применением условий, описанных в схеме 6, стадии 3.

Схема 13. Соединения формулы IV

Стадия 1. Соединение формулы (IV-ai) может быть получено из сульфинамида формулы (IV-h) посредством осуществления реакции с реагентом Гриньяра.

Стадия 2 и стадия 3. Отщепление сульфинамида с последующей повторной защитой подходящей защитной группой, такой как, например, Boc, обеспечивает получение соединения формулы (IV-aj), которое может быть превращено в боронат формулы (IV-ak) с применением условий, описанных в схеме 6, стадии 3.

В одном варианте осуществления предусмотрено соединение формулы (IV) или его соль,

где

R_a выбран из (i) галогенид-иона, такого как бром или йодид (предпочтительно бром), и (ii) B(R'_a)₂, где каждая R'_a представляет собой гидрокси, или две группы R'_a вместе с бором, к которому они присоединены, образуют пинаколборонатный фрагмент формулы

;

Q₁ выбран из (i) -C(R⁷)₂- R_b и (ii) 9- или 10-членного частично насыщенного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом N, и (iii) 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из N, O, S, -S(=O) и -S(=O)₂, при условии, что присутствует по меньшей мере один гетероатом N, причем гетероатом N необязательно замещен защитной группой, где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C₁-C₃алкила, C₁-C₃алкокси, галогена и C₁-C₃алкилена, с образованием мостика между двумя атомами кольца насыщенного гетероциклического кольца, с образованием тем самым мостиковой бициклической структуры;

R_b выбран из (i) гидрокси, (ii) N(R⁸)-R_b', (iii) азидо;

R_b' выбран из (i) защитной группы для азота, (ii) C₃-C₆циклоалкила, необязательно независимо замещенного однократно или более чем однократно гидрокси, гидроксиC₁-C₄алкилом, C₁-C₆алкокси, предпочтительно C₁-C₄алкокси, C(O)OC₁-C₃алкилом, CO₂H, SO₂C₁-C₃алкилом, галогенC₁-C₃алкилом, NHR^1b, (CH₂)_0-1C(O)NR^1cR^1d, C₁-C₆алкилом, галогенC₁-C₃алкокси-C₁-C₃алкилом, галогеном, 5- или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S; или 2 группами R1^e,

где две группы R^1e присоединены при одном и том же атоме углерода и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и O, или C₃-C₆циклоалкил, причем насыщенное гетероциклическое кольцо или циклоалкил необязательно замещены гидрокси или оксо;

R^1b выбран из (i) C(O)C₁-C₃алкила и (ii) SO₂C₁-C₃алкила;

каждый из R^1c и R^1d независимо выбран из (i) водорода, (ii) C₁-C₃алкила и (iii) гидроксиC₁-C₄алкила;

R₂, R_3, R⁷, R⁸, A, W, Y и Z являются такими, как определено в любом из перечисленных вариантах осуществления 1-50.

В одном варианте осуществления предусмотрено соединение формулы (IV-I) или его соль,

где R_a выбран из (i) брома, (ii) B(R'_a)₂, где каждая R'_a представляет собой гидрокси, или две группы R'_a вместе с бором, к которому они присоединены, образуют пинаколборонатный фрагмент формулы

;

Q₁ выбран из (i) -C(R⁷)₂- R_b, (ii) 9- или 10-членного частично насыщенного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом N, и (iii) 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из N, O, S, -S(=O) и -S(=O)₂, при условии, что присутствует по меньшей мере один гетероатом N, причем гетероатом N необязательно замещен защитной группой, где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C₁-C₃алкила, C₁-C₃алкокси, галогена и C₁-C₃алкилена, с образованием мостика между двумя атомами кольца насыщенного гетероциклического кольца, с образованием тем самым мостиковой бициклической структуры;

R_b выбран из (i) гидрокси, (ii) N(R⁸)-R_b', (iii) азидо;

R_b' выбран из (i) защитной группы для азота, (ii) C₃-C₆циклоалкила, необязательно независимо замещенного однократно или более чем однократно гидрокси, гидроксиC₁-C₄алкилом, C₁-C₆алкокси, предпочтительно C₁-C₄алкокси, C(O)OC₁-C₃алкилом, CO₂H, SO₂C₁-C₃алкилом, галогенC₁-C₃алкилом, NHR^1b, (CH₂)_0-1C(O)NR^1cR^1d, C₁-C₆алкилом, галогенC₁-C₃алкокси-C₁-C₃алкилом, галогеном, 5- или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S; или 2 группами R1^e,

где две группы R^1e присоединены при одном и том же атоме углерода и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и O, или C₃-C₆циклоалкил, причем насыщенное гетероциклическое кольцо или циклоалкил необязательно замещены гидрокси или оксо;

R^1b выбран из (i) C(O)C₁-C₃алкила и (ii) SO₂C₁-C₃алкила;

каждый из R^1c и R^1d независимо выбран из (i) водорода, (ii) C₁-C₃алкила и (iii) гидроксиC₁-C₄алкила;

R₂, R_3, R⁷, R⁸, A, W, Y и Z являются такими, как определено в любом из перечисленных вариантах осуществления 1-50.

В одном варианте осуществления предусмотрено соединение формулы (IV-II) или его соль,

где

каждый R'_a представляет собой гидрокси, или две группы R'_a вместе с бором, к которому они присоединены, образуют пинаколборонатный фрагмент формулы

;

Q₁ выбран из (i) -C(R⁷)₂- R_b, (ii) 9- или 10-членного частично насыщенного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом N, и (iii) 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из N, O, S, -S(=O) и -S(=O)₂, при условии, что присутствует по меньшей мере один гетероатом N, причем гетероатом N необязательно замещен защитной группой, где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C₁-C₃алкила, C₁-C₃алкокси, галогена и C₁-C₃алкилена, с образованием мостика между двумя атомами кольца насыщенного гетероциклического кольца, с образованием тем самым мостиковой бициклической структуры;

R_b выбран из (i) гидрокси, (ii) N(R⁸)-R_b', (iii) азидо;

R_b' выбран из (i) защитной группы для азота, (ii) C₃-C₆циклоалкила, необязательно независимо замещенного однократно или более чем однократно гидрокси, гидроксиC₁-C₄алкилом, C₁-C₆алкокси, предпочтительно C₁-C₄алкокси, C(O)OC₁-C₃алкилом, CO₂H, SO₂C₁-C₃алкилом, галогенC₁-C₃алкилом, NHR^1b, (CH₂)_0-1C(O)NR^1cR^1d, C₁-C₆алкилом, галогенC₁-C₃алкокси-C₁-C₃алкилом, галогеном, 5- или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S; или 2 группами R1^e,

где две группы R^1e присоединены при одном и том же атоме углерода и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и O, или C₃-C₆циклоалкил, причем насыщенное гетероциклическое кольцо или циклоалкил необязательно замещены гидрокси или оксо;

R^1b выбран из (i) C(O)C₁-C₃алкила и (ii) SO₂C₁-C₃алкила;

каждый из R^1c и R^1d независимо выбран из (i) водорода, (ii) C₁-C₃алкила и (iii) гидроксиC₁-C₄алкила;

R₂, R_3, R⁷, R⁸, A, W, Y и Z являются такими, как определено в любом из перечисленных вариантах осуществления 1-49.

В одном варианте осуществления предусмотрено соединение формулы (IV-III) или его соль,

где

каждый R'_a представляет собой гидрокси, или две группы R'_a вместе с бором, к которому они присоединены, образуют пинаколборонатный фрагмент формулы

;

Q₁ выбран из (i) -C(R⁷)₂- R_b, (ii) 9- или 10-членного частично насыщенного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом N, и (iii) 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из N, O, S, -S(=O) и -S(=O)₂, при условии, что присутствует по меньшей мере один гетероатом N, причем гетероатом N необязательно замещен защитной группой, где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C₁-C₃алкила, C₁-C₃алкокси, галогена и C₁-C₃алкилена, с образованием мостика между двумя атомами кольца насыщенного гетероциклического кольца, с образованием тем самым мостиковой бициклической структуры;

R_b выбран из (i) гидрокси, (ii) N(R⁸)-R_b', (iii) азидо;

R_b' выбран из (i) защитной группы для азота, (ii) C₃-C₆циклоалкила, необязательно независимо замещенного однократно или более чем однократно гидрокси, гидроксиC₁-C₄алкилом, C₁-C₆алкокси, предпочтительно C₁-C₄алкокси, C(O)OC₁-C₃алкилом, CO₂H, SO₂C₁-C₃алкилом, галогенC₁-C₃алкилом, NHR^1b, (CH₂)_0-1C(O)NR^1cR^1d, C₁-C₆алкилом, галогенC₁-C₃алкокси-C₁-C₃алкилом, галогеном, 5- или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S; или 2 группами R1^e,

где две группы R^1e присоединены при одном и том же атоме углерода и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и O, или C₃-C₆циклоалкил, причем насыщенное гетероциклическое кольцо или циклоалкил необязательно замещены гидрокси или оксо;

R^1b выбран из (i) C(O)C₁-C₃алкила и (ii) SO₂C₁-C₃алкила;

каждый из R^1c и R^1d независимо выбран из (i) водорода, (ii) C₁-C₃алкила и (iii) гидроксиC₁-C₄алкила;

R₂, R_3, R⁷, R⁸, A, W, Y и Z являются такими, как определено в любом из перечисленных вариантах осуществления 1-50.

В дополнительном варианте осуществления предусмотрено соединение или его соль, выбранные из группы, состоящей из:

трет-бутил-(S)-((5-хлор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата;

трет-бутил-((5-хлор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата;

трет-бутил-((5-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(тиазол-4-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата;

трет-бутил-((5-хлор-2-(2,2-дифторбензo[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата;

трет-бутил-(S)-((5-хлор-2-(2-фторфенил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата;

трет-бутил-(((2S,3S)-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата;

трет-бутил-(((2R*,3S*)-5-хлор-3-гидрокси-2-(пиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата;

трет-бутил-(((2S*,3S*)-5-хлор-3-гидрокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата;

трет-бутил-(((2R*,3S*)-5-хлор-3-гидрокси-2-(6-метоксипиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата;

((2S*,3S*)-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-5-хлор-3-гидрокси-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)бороновой кислоты;

трет-бутил-(((2S,3S)-5-хлор-3-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата;

трет-бутил-(S)-((5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата;

(S)-(5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанола;

трет-бутил-(((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата;

трет-бутил-(((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата;

трет-бутил-(((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата;

((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанола;

трет-бутил-(((2R,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата;

((2S,3S)-2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-5-хлор-6-фтор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанола;

(транс)-4-((((2R,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)амино)-1-метилциклогексан-1-ола;

(транс)-4-((((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)амино)-1-метилциклогексан-1-ола;

трет-бутил-(S)-((2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(трифторметил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата;

(S)-2-(гидроксиметил)-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-5-карбонитрила;

(S)-4-бром-2-((((транс)-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-5-карбонитрила;

трет-бутил-(S)-((4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)карбамата;

трет-бутил-((6-хлор-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата;

трет-бутил-((4-бром-5-хлор-2-фенилбензo[d][1,3]диоксол-2-ил)метил)карбамата;

(S)-2-(азидометил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолина;

трет-бутил-(((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамата;

трет-бутил-(((2S,3R)-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметил)-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамата;

трет-бутил-(((2S,3R)-3-((бензилокси)метил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамата;

трет-бутил-2-((S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)азетидин-1-карбоксилата;

трет-бутил-2-((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)азетидин-1-карбоксилата;

трет-бутил-(S)-2-((S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата;

(S)-2-((S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидина;

трет-бутил-2-((S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата;

трет-бутил-2-((S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-гидрокси-4-метилпирролидин-1-карбоксилата;

трет-бутил-(2S,4R)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата;

трет-бутил-2-((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата;

трет-бутил-2-((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата;

трет-бутил-2-((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата;

трет-бутил-(S)-2-((S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата;

трет-бутил-3-((S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)морфолин-4-карбоксилата;

трет-бутил-(1-((S)-5-хлор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)этил)карбамата;

трет-бутил-(1-((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)этил)карбамата; и

трет-бутил-(S)-2-((S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-1-карбоксилата.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, включающему стадию:

a) осуществления реакции сочетания соединения формулы (IV), (IV-I), (IV-II) или (IV-III), как определено в данном документе, с подходящим партнером кросс-сочетания, таким как подходящий арилгалогенид, арилбороновая кислота или сложный эфир, в присутствии подходящего катализатора, такого как катализатор на основе Pd, с получением соединения общей формулы (III), как определено на схемах 1 и 2, или ее подформул, как определено на любой из схем 3, 5 и 6.

Следовательно, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), (Ia), (Ic) или (Id) или его фармацевтически приемлемой соли, включающему стадию:

a) осуществления реакции сочетания соединения формулы (IV), как определено в данном документе, с соединением формулы (V),

в присутствии подходящего катализатора, такого как катализатор на основе Pd, с получением соединения общей формулы (III),

где

A, W, X, Y, Z, R₂, R₃, R₄, R₅ являются такими, как определено в данном документе;

где если R_a представляет собой галогенид-ион, такой как бромид или йодид, R_c представляет собой B(R'_a)₂, где каждая R'_a представляет собой гидрокси, или две группы R'_a вместе с бором, к которому они присоединены, образуют пинаколборонатный фрагмент формулы

;

где если R_a представляет собой B(R'_a)₂, где каждая R'_a представляет собой гидрокси, или две группы R'_a вместе с бором, к которому они присоединены, образуют пинаколборонатный фрагмент формулы

; R_c представляет собой галогенид-ион, такой как бромид или йодид;

Q₁ является таким, как определено в данном документе; и

R₆' представляет собой функциональную группу, способную к преобразованию в R₆, такой как -CN или C(O)OC₁-C₆алкил, где R₆ является таким, как определено в данном документе.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии:

a) осуществления реакции сочетания соединения формулы (IV), как определено в данном документе, с соединением формулы (V), как определено в данном документе, в присутствии подходящего катализатора с получением соединения формулы (III), как определено в данном документе;

b) преобразования соединения формулы (III), как определено в данном документе, полученного на стадии a), в подходящих условиях гидролиза с получением соединения формулы (II), как определено в данном документе;

c) удаления защитной группы с соединения формулы (II), как определено в данном документе, полученного на стадии b), с получением соединения формулы (I), как определено в данном документе;

d) необязательного дополнительного функционализирования аминогруппы соединения формулы (I);

e) выделения получаемого, таким образом, соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения формулы (IV-v) или его соли, включающий стадии (i) обработки соединения формулы (IV-t) металлоорганическим реагентом и (ii) осуществления реакции полученной смеси с эпоксидом формулы (IV-u),

где R₂ является таким, как определено в данном документе, PG представляет собой защитную группу для азота;

если Hal¹ представляет собой I, Hal² представляет собой Cl или Br, и если Hal² представляет собой Cl, Hal¹ представляет собой Br или I.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения формулы (IV-q) из соединения формулы (IV-v) и соединения формулы (IV-u) в соответствии со схемой синтеза, приведенной ниже:

где R₂, PG, Hal¹ и Hal² являются такими, как определено в данном документе, и R₃ представляет собой хлор.

Настоящее изобретение дополнительно включает любой вариант способов по настоящему изобретению, в которых промежуточный продукт, получаемый на любой их стадии, применяют в качестве исходного материала и проводят остальные стадии, или в которых исходные материалы получают in situ в условиях реакции, или в которых компоненты реакционной смеси применяют в форме их солей или оптически чистого материала.

Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения также могут превращаться друг в друга в соответствии со способами, общеизвестными специалистам в данной области техники.

Фармацевтические композиции

Соединения формулы (V), (IV), (III) и (II), как определено в данном документе, применимы в получении соединений по настоящему изобретению, например соединений формулы (I). Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (V), (IV), (III) или (II) или его солям. В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (V), (IV), (III) или (II) или его солей при получении соединения формулы (I).

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В дополнительном варианте осуществления композиция содержит по меньшей мере два таких фармацевтически приемлемых носителя, которые описаны в данном документе. Для целей настоящего изобретения, если не указано иное, под сольватами и гидратами обычно подразумеваются композиции. Предпочтительно фармацевтически приемлемые носители являются стерильными. Фармацевтическая композиция может быть составлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение, ректальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены в твердой форме (в том числе без ограничения в виде капсул, таблеток, пилюль, гранул, порошков или суппозиториев) или в жидкой форме (в том числе без ограничения в виде растворов, суспензий или эмульсий). Фармацевтические композиции можно подвергать традиционным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать традиционные инертные разбавители, смазывающие средства или буферные средства, а также вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы и буферы и т.д.

Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с одним или несколькими из:

a) разбавителей, например с лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;

b) смазывающих средств, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или

c) связующих средств, например алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, карбоксиметилцеллюлозой натрия и/или поливинилпирролидоном;

d) разрыхлителей, например, с видами крахмала, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью или шипучими смесями; и

e) абсорбентов, красителей, ароматизаторов и подсластителей.

В одном варианте осуществления фармацевтические композиции представляют собой капсулы, содержащие только активный ингредиент.

Таблетки могут быть покрыты либо пленочной оболочкой, либо кишечнорастворимой оболочкой в соответствии со способами, известными в данной области техники.

Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению в форме таблеток, леденцов, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров, растворов или твердой дисперсии. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих веществ, ароматизирующих средств, красящих средств и консервантов, с целью получения препаратов, которые являются фармацевтически эстетичными и приятными на вкус.Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Такие вспомогательные вещества представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие средства, например кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие средства, например крахмал, желатин или аравийскую камедь; и смазывающие средства, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки являются непокрытыми или покрытыми посредством известных методик для замедления распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, и за счет чего обеспечивается устойчивое действие в течение более длительного периода. Например, для обеспечения замедленного действия можно использовать такой материал, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например, с карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например, с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Определенные инъекционные композиции представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, а суппозитории преимущественно получают из жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные средства, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие средства, ускорители растворения, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают в соответствии с традиционными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия соответственно, и они содержат приблизительно 0,1-75% или содержат приблизительно 1-50% активного ингредиента.

Подходящие композиции для трансдермального применения содержат эффективное количество соединения по настоящему изобретению с подходящим носителем. Носители, подходящие для трансдермальной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители для содействия прохождению через кожу пациента. Например, трансдермальные устройства представлены в форме перевязочного материала, содержащего поддерживающий элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно вместе с носителями, необязательно барьерный элемент, контролирующий скорость, для доставки соединения через кожу пациента с контролируемой и предварительно определенной скоростью в течение длительного периода времени, а также средство для прикрепления устройства к коже.

Подходящие композиции для местного применения, например, в отношении кожи и глаз, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые составы, например, для доставки посредством аэрозоля или т.п. Такие системы для местной доставки будут, в частности, подходящими для накожного применения, например для лечения рака кожи, например для профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах, аэрозолях и т.п. Таким образом, они являются особенно подходящими для применения в составах для местного применения, в том числе косметических, хорошо известных из области техники. Таковые могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, средства для увеличения тоничности, буферы и консерванты.

Используемое в данном документе местное применение может также относиться к ингаляционному или интраназальному применению. В целях удобства их можно доставлять в форме сухого порошка (либо отдельно, в качестве смеси, например сухой смеси с лактозой, либо частицы из смешанных компонентов, например с фосфолипидами) из ингалятора сухого порошка или подачи распыляемого аэрозоля из контейнера под давлением, диспенсера с помпой, пульверизатора, распылителя или небулайзера с использованием подходящего газа-вытеснителя или без него.

Соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли проявляют ценные фармакологические свойства, например свойства модулирования YAP/TAZ-TEAD, например свойства подавления YAP/TAZ-TEAD, например, как видно из тестов in vitro, как показано в примерах, и, следовательно, показаны для терапии или для использования в качестве исследовательских химических веществ, т.е. в качестве фармакологически активных соединений.

Заболевания и нарушения и способы применения

Соединения по настоящему изобретению, представляющие особый интерес, обладают хорошей активностью в биологических анализах, описанных в данном документе. В другом аспекте они должны характеризоваться благоприятным профилем безопасности. В другом аспекте они должны обладать благоприятными фармакокинетическими свойствами. Кроме того, идеальное лекарственное средство-кандидат будет находиться в форме, которая является стабильной, негигроскопичной и легкой для составления.

С учетом их активности в качестве ингибиторов YAP/TAZ-TEAD PPI соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли являются применимыми в лечении состояний, которые опосредованы амплификациями YAP или TAZ, и/или нарушением регуляции пути Hippo, и/или повышенной активностью YAP/TEAD или TAZ/TEAD, таких как рак, и/или которые восприимчивы (в частности подразумевается терапевтически благоприятным путем) к подавлению взаимодействия YAP/TAZ-TEAD, особенно предпочтительно заболевания или нарушения, как указано в данном документе ниже.

Соединения по настоящему изобретению могут быть применимы в лечении рака или опухоли. В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть применимы в лечении рака или опухоли, которые выбраны из мезотелиомы (включая мезотелиому плевры, злокачественную мезотелиому плевры, перитонеальную мезотелиому, перикардиальную мезотелиому и мезотелиому влагалищной оболочки), карциномы (включая плоскоклеточную карциному шейки матки, эндометриальную карциному, плоскоклеточную карциному пищевода, аденокарциному пищевода, уротелиальную карциному мочевого пузыря и плоскоклеточную карциному кожи), поромы (доброкачественной поромы), порокарциномы (включая злокачественную порокарциному), супратенториальной эпендимомы (включая супратенториальную эпендимому у детей), эпителиоидной гемангиоэндотелиомы (EHE), эпендимальной опухоли, солидной опухоли, рака молочной железы (включая трижды негативный рак молочной железы), рака легкого (включая немелкоклеточный рак легкого), рака яичника, колоректального рака (включая колоректальную карциному), меланомы, рака поджелудочной железы (включая аденокарциному поджелудочной железы), рака предстательной железы, рака желудка, рака пищевода, рака печени (включая гепатоцеллюлярную карциному, холангиокарциному и гепатобластому), нейробластомы, шванномы, рака почки, саркомы (включая рабдомиосаркому, эмбриональную рабдомиосаркому (ERMS), остеосаркому, недифференцированные плеоморфные саркомы (UPS), саркому Капоши, саркому мягких тканей и редкую саркому мягких тканей), рака кости, рака головного мозга, медуллобластомы, глиомы, менингиомы и рака головы и шеи (включая плоскоклеточную карциному головы и шеи).

Соединения по настоящему изобретению также могут быть применимы в лечении солидных злокачественных опухолей, характеризующихся сверхэкспрессией YAP.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть применимы в лечении солидных злокачественных опухолей, характеризующихся нарушением регуляции взаимодействия YAP/TAZ-TEAD.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть применимы в лечении солидных злокачественных опухолей, характеризующихся амплификацией YAP.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть применимы в лечении опухоли или рака, причем рак или опухоль представляют собой рак или опухоль, несущие (i) одно или несколько слияний YAP/TAZ; (ii) одну или несколько мутаций усечения или делеций NF2/LATS1/LATS2; или (iii) одно или несколько функциональных слияний YAP/TAZ.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть применимы в лечении рака с мутацией NF2, в частности NSCLC с мутацией NF2.

Любую положительную экспрессию в YAP, как описано выше, можно оценить способами, известными специалисту в данной области, такими как, например, иммуногистохимическим, qRT-PCR, RNASeq или подобными способами.

Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в средствах терапии. В предпочтительном варианте осуществления средства терапии направлены на заболевание, выбранное из заболеваний, лечение которых можно осуществлять посредством подавления взаимодействия YAP/TAZ-TEAD. В более предпочтительном варианте осуществления заболевание выбрано из вышеупомянутого перечня, в частности, злокачественной мезотелиомы плевры.

Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в средствах терапии. В предпочтительном варианте осуществления средства терапии направлены на заболевание, лечение которого можно осуществлять посредством подавления взаимодействия YAP/TAZ-TEAD. В более предпочтительном варианте осуществления заболевание выбрано из вышеупомянутого перечня, в частности, злокачественной мезотелиомы плевры.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения заболевания, лечение которого осуществляют посредством подавления взаимодействия YAP/TAZ-TEAD у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В предпочтительном варианте осуществления заболевание выбрано из вышеупомянутого перечня, в частности, злокачественной мезотелиомы плевры.

Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I), ее подформул или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата. В предпочтительном варианте осуществления лекарственный препарат предназначен для лечения заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством подавления взаимодействия YAP/TAZ-TEAD. В более предпочтительном варианте осуществления заболевание выбрано из вышеупомянутого перечня, в частности, злокачественной мезотелиомы плевры.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2-((2S,4S)-5-хлор-2-(((транс-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении злокачественной мезотелиомы плевры. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2-((2S,4S)-5-хлор-2-(((транс-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении солидных злокачественных опухолей, характеризующихся сверхэкспрессией YAP или TAZ, и/или амплификацией YAP или TAZ, и/или амплификацией TEAD, и/или (гипер)активацией YAP/TAZ-TEAD.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-(((транс-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамид

или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении злокачественной мезотелиомы плевры. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен

2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-(((транс-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении солидных злокачественных опухолей, характеризующихся сверхэкспрессией YAP или TAZ, и/или амплификацией YAP или TAZ, и/или амплификацией TEAD, и/или (гипер)активацией YAP/TAZ-TEAD.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении злокачественной мезотелиомы плевры. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении солидных злокачественных опухолей, характеризующихся сверхэкспрессией YAP или TAZ, и/или амплификацией YAP или TAZ, и/или амплификацией TEAD, и/или (гипер)активацией YAP/TAZ-TEAD.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)-N-метилбензамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении злокачественной мезотелиомы плевры. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)-N-метилбензамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении солидных злокачественных опухолей, характеризующихся сверхэкспрессией YAP или TAZ, и/или амплификацией YAP или TAZ, и/или амплификацией TEAD, и/или (гипер)активацией YAP/TAZ-TEAD.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении злокачественной мезотелиомы плевры. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении солидных злокачественных опухолей, характеризующихся сверхэкспрессией YAP или TAZ, и/или амплификацией YAP или TAZ, и/или амплификацией TEAD, и/или (гипер)активацией YAP/TAZ-TEAD.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)бензoнитрил или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении злокачественной мезотелиомы плевры. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)бензoнитрил или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении солидных злокачественных опухолей, характеризующихся сверхэкспрессией YAP или TAZ, и/или амплификацией YAP или TAZ, и/или амплификацией TEAD, и/или (гипер)активацией YAP/TAZ-TEAD.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)-N-метилбензамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении злокачественной мезотелиомы плевры. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-((((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)метил)-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)-N-метилбензамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении солидных злокачественных опухолей, характеризующихся сверхэкспрессией YAP или TAZ, и/или амплификацией YAP или TAZ, и/или амплификацией TEAD, и/или (гипер)активацией YAP/TAZ-TEAD.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)-N-метилбензамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении злокачественной мезотелиомы плевры. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)-N-метилбензамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении солидных злокачественных опухолей, характеризующихся сверхэкспрессией YAP или TAZ, и/или амплификацией YAP или TAZ, и/или амплификацией TEAD, и/или (гипер)активацией YAP/TAZ-TEAD.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-((((транс)-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении злокачественной мезотелиомы плевры. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-((((транс)-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении солидных злокачественных опухолей, характеризующихся сверхэкспрессией YAP или TAZ, и/или амплификацией YAP или TAZ, и/или амплификацией TEAD, и/или (гипер)активацией YAP/TAZ-TEAD.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении злокачественной мезотелиомы плевры. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении солидных злокачественных опухолей, характеризующихся сверхэкспрессией YAP или TAZ, и/или амплификацией YAP или TAZ, и/или амплификацией TEAD, и/или (гипер)активацией YAP/TAZ-TEAD.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 4-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)-N-метилникотинамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении злокачественной мезотелиомы плевры. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 4-((2S,3S,4S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)-N-метилникотинамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении солидных злокачественных опухолей, характеризующихся сверхэкспрессией YAP или TAZ, и/или амплификацией YAP или TAZ, и/или амплификацией TEAD, и/или (гипер)активацией YAP/TAZ-TEAD.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 4-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)-N-метилникотинамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении злокачественной мезотелиомы плевры. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 4-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)-N-метилникотинамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении солидных злокачественных опухолей, характеризующихся сверхэкспрессией YAP или TAZ, и/или амплификацией YAP или TAZ, и/или амплификацией TEAD, и/или (гипер)активацией YAP/TAZ-TEAD.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)индолин-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении злокачественной мезотелиомы плевры. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2-((2S,4S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-((S)-пирролидин-2-ил)индолин-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении солидных злокачественных опухолей, характеризующихся сверхэкспрессией YAP или TAZ, и/или амплификацией YAP или TAZ, и/или амплификацией TEAD, и/или (гипер)активацией YAP/TAZ-TEAD.

Доза

Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может быть представлена в однократной дозировке, составляющей приблизительно 1-1000 мг активного(-ых) ингредиента(-ов) для субъекта весом приблизительно 50-70 кг, или приблизительно 1-500 мг, или приблизительно 1-250 мг, или приблизительно 1-150 мг, или приблизительно 0,5-100 мг, или приблизительно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная дозировка соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, веса тела, возраста, а также индивидуального состояния, нарушения или заболевания, лечение которых осуществляется, или их тяжести. Лечащий врач, клиницист или ветеринар средней квалификации может легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания.

Вышеупомянутые параметры дозировки являются очевидными в тестах in vitro и in vivo с применением преимущественно млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян, или выделенных органов, тканей и их препаратов. Соединения согласно настоящему изобретению можно применять in vitro в виде растворов, например, водных растворов, и in vivo либо энтерально, либо парентерально, преимущественно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Дозировка in vitro может находиться в диапазоне значений концентрации от приблизительно 10^-3 моль/л до 10^-9 моль/л. В зависимости от пути введения, терапевтически эффективное количество in vivo может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 до 500 мг/кг или от приблизительно 1 до 100 мг/кг.

Активность соединения по настоящему изобретению можно оценить посредством способов in vitro, описанных в примерах.

Комбинированная терапия

Соединение по настоящему изобретению можно вводить одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами либо перед ними или после них. Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно от других средств тем же или другим путем введения или же вместе с ними в одной фармацевтической композиции. Терапевтическое средство представляет собой, например, химическое соединение, пептид, антитело, фрагмент антитела или нуклеиновую кислоту, которые являются терапевтически активными или повышают терапевтическую активность при введении пациенту в комбинации с соединением по настоящему изобретению. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и одно или несколько терапевтически активных средств.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается продукт, содержащий соединение формулы (I) и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления терапия представляет собой лечение заболевания или состояния, опосредованного сверхэкспрессией YAP, и/или амплификацией YAP, и/или взаимодействием YAP/TAZ-TEAD. Продукты, предусмотренные в виде комбинированного препарата, включают композицию, содержащую соединение формулы (I) и другое терапевтическое средство(-а) вместе в той же фармацевтической композиции, или соединение формулы (I) и другое терапевтическое средство(-а) в отдельной форме, например, в форме набора.

В определенных случаях соединения по настоящему изобретению могут комбинировать с другими терапевтическими средствами, такими как другие противораковые средства, противоаллергические средства, средства против тошноты (или противорвотные средства), обезболивающие средства, цитопротекторные средства и их комбинации.

Противораковые средства, представляющие особый интерес для комбинаций с соединениями по настоящему изобретению, включают ингибиторы B-RAF; ингибиторы митоген-активируемой протеинкиназы (MEK); ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR); ингибиторы молекулы иммунной контрольной точки (например один или несколько ингибиторов PD-1, PD-L1).

Соединения по настоящему изобретению могут применяться вместе или по отдельности в комбинации с другим видом лечения рака, в частности, злокачественной мезотелиомы плевры, таким как хирургия, химиотерапия (в том числе цисплатин, карбоплатин, алимта (пеметрексед), гемцитабин и доксорубицин) и лучевая терапия. Например, комбинированная терапия с одним или несколькими средствами, выбранными из пеметрекседа, цисплатина, бевацизумаба, ниволумаба, гемцитабина, винорелбина, ниволумаба и ипилимумаба может быть, в частности, применимой особенно для лечения мезотелиомы плевры (в частности, злокачественной мезотелиомы плевры).

У некоторых пациентов могут проявиться аллергические реакции на соединения по настоящему изобретению и/или другое(-ие) противораковое(-ые) средство(-а) в ходе или после введения; в связи с этим, чтобы свести к минимуму риск возникновения аллергической реакции часто вводят противоаллергические средства. Подходящие противоаллергические средства включают кортикостероиды, антигистамины и бронходилататоры.

Некоторые пациенты могут испытывать тошноту во время и после введения соединения по настоящему изобретению и/или другого(-их) противоракового(-ых) средства(средств); в связи с этим для предупреждения тошноты (верхняя часть желудка) и рвоты применяют противорвотные средства.

Лекарственные препараты для облегчения боли, испытываемой в период лечения, часто прописывают для облегчения состояния пациента.

С целью защиты нормальных клеток от токсичности, обусловленной лечением, и ограничения токсичности по отношению к органам, в качестве вспомогательной терапии можно использовать цитопротекторные средства (такие как нейропротекторы, поглотители свободных радикалов, кардиопротекторы, нейтрализаторы антрациклина, вызывающего кровоизлияния, питательные вещества и т.п.).

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и другое(-ие) терапевтическое(-ие) средство(-а). Необязательно фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый носитель, описанный выше.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложен набор, содержащий две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I). В одном варианте осуществления набор содержит средства для раздельного содержания указанных композиций, такие как контейнер, разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, обычно применяемая для упаковывания таблеток, капсул и т.п.

Набор по настоящему изобретению можно использовать для введения различных лекарственных форм, например для перорального и парентерального применения, для введения отдельных композиций с различными интервалами между приемами доз или для подбора доз отдельных композиций относительно друг друга. Для содействия соблюдению режима лечения набор по настоящему изобретению, как правило, содержит инструкции по введению.

В видах комбинированной терапии по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или составлены одним и тем же или различными производителями. Более того, соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть объединены в средство комбинированной терапии (i) до передачи врачам комбинированного продукта (например, в случае набора, содержащего соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ii) самими врачами (или под руководством врача) незадолго до введения; (iii) собственно в организме пациента, например, во время последовательного введения соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического средства.

Соответственно настоящее изобретение предусматривает применение соединения формулы (I) для лечения заболевания или состояния, опосредованного сверхэкспрессией YAP, и/или амплификацией YAP, и/или взаимодействием YAP/TAZ-TEAD, где лекарственный препарат получают для введения с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также предусматривает применение другого терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного сверхэкспрессией YAP, и/или амплификацией YAP, и/или взаимодействием YAP/TAZ-TEAD, где лекарственный препарат вводят с соединением формулы (I).

Настоящее изобретение также предусматривает соединение формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного сверхэкспрессией YAP, и/или амплификацией YAP, и/или взаимодействием YAP/TAZ-TEAD, где соединение формулы (I) получено для введения с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также предусматривает другое терапевтическое средство для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного сверхэкспрессией YAP, и/или амплификацией YAP, и/или взаимодействием YAP/TAZ-TEAD, где другое терапевтическое средство получено для введения с соединением формулы (I). Настоящее изобретение также предусматривает соединение формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного сверхэкспрессией YAP, и/или амплификацией YAP, и/или взаимодействием YAP/TAZ-TEAD, где соединение формулы (I) вводят с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также предусматривает другое терапевтическое средство для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного сверхэкспрессией YAP, и/или амплификацией YAP, и/или взаимодействием YAP/TAZ-TEAD, где другое терапевтическое средство вводят с соединением формулы (I).

Настоящее изобретение также предусматривает применение соединения формулы (I) для лечения заболевания или состояния, опосредованного сверхэкспрессией YAP, и/или амплификацией YAP, и/или взаимодействием YAP/TAZ-TEAD, где пациент ранее (например, в течение 24 часов) подвергался лечению с помощью другого терапевтического средства. Настоящее изобретение также предусматривает применение другого терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного сверхэкспрессией YAP, и/или амплификацией YAP, и/или взаимодействием YAP/TAZ-TEAD, где пациент ранее (например, в течение 24 часов), подвергался лечению с помощью соединения формулы (I).

В одном варианте осуществления другое терапевтическое средство выбрано из противоракового средства.

Получение соединений

Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие его. Значения температуры приведены в градусах Цельсия. Если не указано иное, все операции выпаривания осуществляются при пониженном давлении, как правило, от приблизительно 15 мм рт.ст. до 100 мм рт.ст.(=20-133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждается посредством стандартных аналитических способов, например, посредством определения спектроскопических характеристик, например посредством MS, IR, ЯМР. Стереохимию определяли с помощью рентгеноструктурного анализа монокристаллов для нескольких промежуточных соединений и примеров, как указано ниже, и coкристаллических структур нескольких примеров, связанных с YAP-связывающим доменом TEAD3 или TEAD4. Все другие присваивания стереохимии являются аналогичными и основаны на относительной аффинности, определенной для YAP-связывающего домена TEAD, например, IC₅₀, определенный в анализе YAP-TEAD TR-FRET для диастереоизомера X, оказался в значительной степени выше, чем для диастереоизомера Y. Применяемые аббревиатуры являются общепринятыми в данной области техники.

Все исходные материалы, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидрирующие средства, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, являются коммерчески доступными либо могут быть получены с помощью способов органического синтеза, известных специалисту в данной области техники. Также соединения по настоящему изобретению могут быть получены посредством осуществления способов органического синтеза, известных рядовому специалисту в данной области техники, как показано в следующих примерах.

Аббревиатуры

Аббревиатура Описание ACN ацетонитрил водн. водный Ar Аргон BPR Обратное давление соляной раствор Насыщенный водный хлорид натрия расч. рассчитаный CH2CL2 CH₂Cl₂ конц. концентрированный DAST Трифторид (диэтиламино)серы dba Дибензилиденацетон DBU 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен DCE 1,2-Дихлорэтан DCM Дихлорметан DEA Диэтиламин DEAD Диэтилазодикарбоксилат DIAD Диизопропилазодикарбоксилат DIPEA N,N-диизопропилэтиламин, N-этил-N-изопропилпропан-2-амин DMA N,N-диметилацетамид DMAP 4-Диметиламинопиридин DMF N,N-диметилформамид DMSO Диметилсульфоксид DMSO-d₆ или DMSO-d6 Гексадейтеродиметилсульфоксид dppf 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен DSC Дифференциальная сканирующая калориметрия ee энантиомерный избыток ESI-МС Масс-спектроскопия с ионизацией электрораспылением EtOAc Этилацетат EtOH Этанол Et₂O Диэтилэфир ч. час HPLC Высокоэффективная жидкостная хроматография HV Высокий вакуум IPA 2-пропанол л/мл/мкл литр/миллилитр/микролитр LDA Диизопропиламид лития LC-MS жидкостная хроматография и масс-спектроскопия LHMDS Гексаметилдисилазид лития M моль/л mCPBA мета-хлорпероксибензойная кислота MeOH метанол мин. минуты mp точка плавления MW, mw микроволновое излучение масса/заряд соотношение массы и заряда NaOtBu трет-бутоксид натрия NBS N-Бромсукцинимид n-Buli н-бутиллитий NEt₃, Et₃N Триэтиламин NMP N-метилпирролидинон ЯМР Ядерный магнитный резонанс 1H-ЯМР, ¹H-ЯМР ¹H-Ядерный магнитный резонанс орг. органический PE Петролейный эфир p-TsOH пара-толуолсульфоновая кислота RM или rm Реакционная смесь RP обращенная фаза к.т. Комнатная температура насыщ. насыщенный TBAF фторид тетрабутиламмония TBME 2-метокси-2-метилпропан TEA Триэтиламин TFA Трифторуксусная кислота THF Тетрагидрофуран t_R Время удерживания (если не указанно, в минутах) UPLC Сверхэффективная жидкостная хроматография

Общие условия

Масс-спектры получали на системах LC-MS с применением способов электрораспылительной ионизации с помощью ряда инструментов, имеющих следующие конфигурации: Waters Acquity UPLC с детектором Waters SQ, [M+H]⁺относится к протонированному молекулярному иону химических соединений.

Спектры ЯМР получали на спектрометрах Bruker Ultrashield™400 (400 MГц) и Bruker Ultrashield™600 (600 MГц), как с триметилсиланом в качестве внутреннего стандарта, так и без него. Химические сдвиги (d-значения) приведены в ppm, отсчитывая от тетраметилсилана, при этом спектры на схеме расщепления обозначены как синглет (s), дуплет (d), триплет (t), квартет (q), мультиплет, неразделенные или в большей степени перекрывающиеся сигналы (m), широкий сигнал (br). Растворители даны в скобках.

Оборудование

Микроволновое оборудование: Все микроволновые реакции проводились в реакторе Biotage Initiator с излучением мощностью магнетрона 0-400 Вт на частоте 2,45 ГГц и обрабатывали с помощью Robot Eight/Robot Sixty, если не указано иное.

Способы UPLC-MS: Использовали UPLC Waters Acquity с детектором Waters SQ.

Способ UPLC-MS 1. Инструмент UPLC-MS: Waters Acquity UPLC с детектором Waters SQ; колонка: Acquity UPLC HSS T3, 1,8 мкм, 2,1×50 мм, температура колонки: 60°C; элюент: A: вода+0,05% муравьиной кислоты+3,75 мМ ацетата аммония (pH 3,8), B: ацетонитрил+0,04% муравьиной кислоты; скорость потока: 1,0 мл/мин; градиент: от 5 до 98% B за 1,40 мин, 98% B за 0,40 мин.

Способ UPLC-MS 2. Инструмент UPLC-MS: Waters Acquity UPLC с детектором Waters SQ; колонка: Acquity UPLC HSS T3, 1,8 мкм, 2,1×100 мм, температура колонки: 60°C; элюент: A: вода+0,05% муравьиной кислоты+3,75 мМ ацетата аммония (pH 3,8), B: ацетонитрил+0,04% муравьиной кислоты; скорость потока: 0,8 мл/мин; градиент: от 5 до 98% B за 9,40 мин, 98% B за 0,40 мин.

Способ UPLC-MS 3. Инструмент UPLC-MS: Waters Acquity UPLC с детектором Waters SQ; колонка: Acquity UPLC BEH C18, 1,7 мкм, 2,1×50 мм, температура колонки: 80°C; элюент: A: вода+4,76% изопропанола+0,05% муравьиной кислоты+3,75 мМ ацетата аммония, B: изопропанол+0,05% муравьиной кислоты; скорость потока: 0,6 мл/мин; градиент: от 1 до 98% B за 1,70 мин, 98% B за 0,10 мин.

Способ UPLC-MS 4. Инструмент UPLC-MS: Waters Acquity UPLC с детектором Waters SQ; колонка: CORTECS C18+, 2,7 мкм, 2,1×50 мм, температура колонки: 80°C; элюент: A: вода+4,76% изопропанола+0,05% муравьиной кислоты+3,75 мМ ацетата аммония, B: изопропанол+0,05% муравьиной кислоты; скорость потока: 1,0 мл/мин; градиент: от 1 до 50% B за 1,40 мин, от 50 до 98% B за 0,30 мин.

Способ UPLC-MS 5. Инструмент UPLC-MS: Waters Acquity UPLC с детектором Waters Q-TOF; колонка: Waters BEH C18, 1,7 мкм, 2,1×100 мм, температура колонки: 40°C; элюент: A: вода+0,1% муравьиной кислоты, B: ацетонитрил+0,1% муравьиной кислоты; скорость потока: 0,5 мл/мин; градиент: 5% B за 0,5 мин, от 5 до 95% B за 5,5 мин, 95% B за 2,0 мин, от 95 до 5% B за 0,1 мин, 5% B за 1,9 мин.

Промежуточные соединения

Промежуточные соединения для реакций кросс-сочетания Сузуки с боронатными структурными блоками:

Синтез трет-бутил-(2-((2-бром-3-фторфенил)амино)этил)карбамата (N-I)

При к.т. к перемешиваемому раствору 2-бром-3-фторанилина (3,79 г, 20 ммоль) и трет-бутил-(2-оксоэтил)карбамата (3,65 г, 23 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (12,68 г, 59,8 ммоль) и перемешивание при к.т. продолжали в течение 1 дня. Добавляли DCM, затем насыщ. раствор NaHCO₃. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент: от 0% до 30% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (2,30 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 333,1 [M+H]⁺. t_R=1,19 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,23-7,10 (m, 1H), 7,00 (t, J=5,7 Гц, 1H), 6,60-6,42 (m, 2H), 5,56 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,15 (dt, J=16,8, 6,0 Гц, 4H), 1,37 (s, 9H).

Синтез 2-(2-бром-3,4-дифторфенокси)этан-1-ола (N-II)

Стадия 1. (2-(2-Бром-3,4-дифторфенокси)этокси)(трет-бутил)диметилсилан (N-II-a)

К раствору 2-бром-3,4-дифторфенола (CAS 1376335-05-5) (1,7 г, 8,13 ммоль) и (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилана (CAS 86864-60-0) (1,946 г, 8,13 ммоль) в DMF (27 мл) добавляли K₂CO₃ (2,26 г, 16,3 ммоль) и KI (0,135 г, 0,81 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3,5 ч. Добавляли еще K₂CO₃ (2,25 г, 16,3 ммоль) и KI (0,135 г, 0,81 ммоль) и перемешивание при 80°C продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Водный слой снова экстрагировали с помощью EtOAc, затем объединенные органические слои высушивали (картридж для разделения фаз) и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 10% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г) в виде бесцветного масла. UPLC-MS 1: масса/заряд 384,1/386,3 [M+NH₄]⁺. t_R=1,57 мин.

Стадия 4. 2-(2-Бром-3,4-дифторфенокси)этанол (N-II)

К раствору 2-(2-бром-3,4-дифторфенокси)этокси)(трет-бутил)диметилсилана (N-II-a) (500 мг, 1,361 ммоль) в THF (14 мл) добавляли тригидрат TBAF (515 мг, 1,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (344 мг) в виде бесцветной жидкости. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,43-7,36 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 4,85 (t, J=5,4 Гц, 1H), 4,13 (td, J=4,9, 1,0 Гц, 2H), 3,72 (q, J=5,4 Гц, 2H).

Синтез трет-бутил-(2-(3-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)этил)карбамата (N-III)

Стадия 1. трет-Бутил-(2-(2-бром-3-фторфенокси)этил)карбамат (N-III-a)

К раствору 2-бром-3-фторфенола (1,5 г, 7,9 ммоль) и K₂CO₃ (1,63 г, 11,8 ммоль) в DMF (10 мл) при к.т. добавляли трет-бутил-(2-бромэтил)карбамат (2,29 г, 10,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент от 0% до 50% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г) в виде бесцветной пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 334,0/336,0 [M+H]⁺, t_R=1,18 мин.

Стадия 2. трет-Бутил-(2-(3-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)этил)карбамат (N-III).

К перемешиваемой суспензии трет-бутил-(2-(2-бром-3-фторфенокси)этил)карбамата (N-III-a) (1,6 г, 4,8 ммоль), бис(пинаколато)дибора (2,43 г, 9,6 ммоль) и KOAc (1,41 г, 14,4 ммоль) в диоксане (10 мл) при 100°C добавляли аддукт PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (0,39 г, 0,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 5 ч. После фильтрации через слой целита и концентрации при пониженном давлении остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент от 0% до 40% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (927 мг) в виде желтого масла. UPLC-MS 1: масса/заряд 382,2 [M+H]⁺, t_R=1,32 мин.

Синтез 2-бром-3-фтор-4-метоксибензoнитрила (N-IV)

К перемешиваемому раствору 2-бром-3,4-дифторбензoнитрила (4 г, 18,35 ммоль) в MeOH (50 мл) в атмосфере Ar добавляли метоксид натрия (6,29 мл, 27,5 ммоль, 25% в MeOH). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли и промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии с нормальной фазой (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент: от 0% до 80% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (4,17 г). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,87-7,67 (m, 1H), 7,44-7,20 (m, 1H), 3,95 (s, 3H).

Синтез 2-бром-4-(дифторметокси)-3-фторбензoнитрила (N-V)

Стадия 1. 2-Бром-3-фтор-4-гидроксибензoнитрил (N-V-a)

В атмосфере Ar к перемешиваемому раствору 2-бром-3,4-дифторбензoнитрила (10 г, 45,9 ммоль) и 2-гидроксиэтилметилсульфона (6,26 г, 50,5 ммоль) в DMF (100 мл) при 0°C добавляли NaH (3,48 г, 138 ммоль, 95%) и перемешивание при к.т. продолжали в течение еще 2 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 0,1 н. HCl и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли и промывали с помощью 0,1 н. HCl, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc градиент: от 0% до 80% EtOAc) с получением необходимого продукта (8,97 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 215,9 [M+H]⁺, t_R=0,80 мин.

Стадия 2. 2-Бром-4-(дифторметокси)-3-фторбензoнитрил (N-V)

При 0°C к перемешиваемому раствору 2-бром-3-фтор-4-гидроксибензoнитрила (N-V-a) (8,97 г, 41,5 ммоль) в ACN (150 мл) добавляли раствор KOH (46,6 г, 831 ммоль) в H₂O (150 мл), затем диэтил(бромдифторметил)фосфонат (14,75 мл, 83 ммоль). Перемешивание при к. т продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли и промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент: от 0% до 40% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (10,45 г). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,94-7,87 (m, 1H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,57-7,20 (m, 1H).

Синтез 2-бром-3-фтор-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)бензoнитрила (N-VI)

При 0°C к перемешиваемому раствору 2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этанола (1,34 г, 9,17 ммоль) в DMF (40 мл) в атмосфере Ar добавляли порциями NaH (0,477 г, 11,9 ммоль, 60% в минеральном масле). Через 5 мин добавляли 2-бром-3,4-дифторбензoнитрил (2 г, 9,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH₄Cl, затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли и промывали насыщ. раствором NH₄Cl, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,93 г). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 7,87-7,74 (m, 1H), 7,53-7,29 (m, 1H), 4,73-4,57 (m, 1H), 4,47-4,28 (m, 2H), 4,04-3,90 (m, 1H), 3,87-3,63 (m, 2H), 3,55-3,35 (m, 1H), 1,88-1,24 (m, 6H).

Синтез 2-бром-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензoнитрила (N-VII)

Раствор 2-бром-3-фтор-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)бензoнитрила (N-VI) (2,47 г, 7,2 ммоль) и p-TsOH (0,55 г, 2,9 ммоль) в EtOH (35 мл) перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,48 г) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS 1 масса/заряд 304,0 [M+формиат]^-.

Синтез (R)-2-бром-3-фтор-4-(2-фторпропокси)бензoнитрила (N-VIII)

Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с 2-бром-3-фтор-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)бензoнитрилом (N-VI) из 2-бром-3,4-дифторбензoнитрила и (R)-2-фторпропан-1-ола. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 7,80 (dd, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,40 (t, J=8,2 Гц, 1H), 5,14-4,95 (m, 1H), 4,43-4,23 (m, 2H), 1,36 (dd, J=23,8, 6,6 Гц, 3H).

Синтез 2-бром-3-фтор-4-(2-метоксиэтокси)бензoнитрила (N-IX)

В атмосфере Ar к перемешиваемому раствору 2-метоксиэтанола (10 мл) добавляли натрий (79 мг, 3,44 ммоль). Через 1 ч при к.т. добавляли 2-бром-3,4-дифторбензoнитрил (500 мг, 2,294 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NaHCO₃ и экстрагировали с помощью DCM. Органические слои объединяли и промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент от 0% до 85% EtOAc) с получением необходимого продукта (593 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,84-7,70 (m, 1H), 7,39 (t, J=8,4 Гц, 1H), 4,35-4,25 (m, 2H), 3,74-3,61 (m, 2H), 3,29 (s, 3H).

Синтез 2-бром-4-(циклопропилметокси)-3-фторбензoнитрила (N-X)

В атмосфере Ar к перемешиваемому раствору циклопропилкарбинола (0,744 г, 10,32 ммоль) в THF (15 мл) при к.т. добавляли NaH (0,413 г, 10,3 ммоль, 60% в минеральном масле). Суспензию перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем добавляли 2-бром-3,4-дифторбензoнитрил (1,5 г, 6,88 ммоль). Полученную в результате густую суспензию разбавляли в THF (10 мл) и дополнительно перемешивали в течение 1,5 ч при к.т. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г). ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,77 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,34 (t, J=8,3 Гц, 1H), 4,03 (d, J=7,2 Гц, 2H), 1,29-1,21 (m, 1H), 0,63-0,56 (m, 2H), 0,38-0,31 (m, 2H).

Синтез 4-хлор-5-фтор-6-(2-метоксиэтокси)никотинoнитрила (N-XI)

Стадия 1. 4-Хлор-5,6-дифторникотинамид (N-XI-a)

При к.т. к раствору 4-хлор-5,6-дифторникотиновой кислоты (3,00 г, 15,55 ммоль) в SOCl₂ (20 мл) добавляли DMF (2 мл) и перемешивание при 80°C продолжали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток суспендировали в DCM (50 мл). NH₄Cl (0,914 г, 17,10 ммоль) и NEt₃ (10,8 мл, 77,73 ммоль) добавляли при 0°C и реакционной смеси обеспечивали перемешивание при данной температуре в течение еще 3 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и NaCl и смесь экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент от 0% до 60% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,70 г) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS масса/заряд 192,8 [M+H]⁺.

Стадия 2. 4-Хлор-5-фтор-6-(2-метоксиэтокси)никотинамид (N-XI-b)

При 0°C к перемешиваемому раствору 2-метоксиэтанола (0,41 мл, 5,2 ммоль) в THF (30 мл) добавляли порциями NaH (0,21 г, 5,2 ммоль, 60% в минеральном масле). Через 5 мин. добавляли 4-хлор-5,6-дифторникотинамид (N-XI-a) (1,00 г, 5,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент от 0% до 65% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (0,80 г) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS масса/заряд 248,9 [M+H]⁺.

Стадия 3. 4-Хлор-5-фтор-6-(2-метоксиэтокси)никотинoнитрил (N-XI)

К перемешиваемому раствору 4-хлор-5-фтор-6-(2-метоксиэтокси)никотинамида (N-XI-b) (1,60 г, 6,5 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли CuCl (0,016 г, 0,16 ммоль), затем 2,2,2-трифтор-N-метил-N-(триметилсилил)ацетамид (3,851 г,19,4 ммоль) и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент от 0% до 15% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г) в виде бесцветного порошка. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 8,63 (d, J=08 Гц, 1H), 4,60-4,57 (m, 2H), 3,72-3,70 (m, 2H), 3,30 (s, 3H). UPLC-MS масса/заряд 230,9 [M+H]⁺.

Синтез 5-фтор-4-йод-6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)никотинoнитрила (N-XII)

Стадия 1. 5-Бром-3-фтор-2-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридин (N-XII-a)

При 0°C к перемешиваемому раствору 2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этан-1-ола (1,2 мл, 7,8 ммоль) в THF (20 мл) добавляли порциями NaH (0,21 г, 5,2 ммоль, 60% в минеральном масле). Через 5 мин добавляли 5-бром-2,3-дифторпиридин (1,00 г, 5,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 45 мин. Добавляли раствор NH₄Cl (50 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин. перед тем, как ее экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент от 0% до 10% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS масса/заряд 322,2 [M+H]⁺.

Стадия 2. 5-Фтор-6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)никотинoнитрил (N-XII-b)

Смесь 5-бром-3-фтор-2-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридина (N-XII-a) (0,50 г, 1,6 ммоль), цианида цинка (0,36 г, 3,1 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,180 г, 0,16 ммоль) в DMF (8 мл) нагревали при 100°C при облучении MW в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент от 0% до 14% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 8,53 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,31 (dd, J=10,8, 2,0 Гц, 1H), 4,66-4,64 (m, 1H), 4,63-4,53 (m, 2H), 3,98-3,93 (m, 1H), 3,79-3,72 (m, 2H), 3,45-3,40 (m, 1H), 1,69-1,57 (m, 2H), 1,49-1,44 (m, 4H).

Стадия 3. 5-Фтор-4-йод-6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)никотинoнитрил (N-XII)

При -78°C к перемешиваемому раствору 5-фтор-6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)никотинoнитрила (N-XII-b) (0,70 г, 2,6 ммоль) в THF (20 мл) добавляли по каплям LDA (4,0 мл, 7,90 ммоль). Через 10 мин при -78°C добавляли I₂ (0,67 г, 5,3 ммоль), и реакционной смеси обеспечивали нагревание до к.т., и перемешивали в течение еще 16 ч. Добавляли ледяную воду и смесь перемешивали в течение 5 мин. перед тем, как ее экстрагировали с помощью EtOAc, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент от 0% до 14% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (0,70 г) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 8,44 (s, 1H), 4,65-4,63 (m, 1H), 4,63-4,52 (m, 2H), 3,97-3,92 (m, 1H), 3,78-3,72 (m, 2H), 3,45-3,41 (m, 1H), 1,69-1,51 (m, 2H), 1,46-1,44 (m, 4H).

Синтез 2-бром-3-фтор-4-((2S)-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пропокси)бензoнитрила (N-XIII)

Стадия 1. (2S)-Этил-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пропаноат (N-XIII-a)

В атмосфере Ar к перемешиваемому раствору (-)-этил L-лактата (9,67 мг, 85 ммоль) в DCM (100 мл) при 0°C добавляли 3,4-дигидро-2H-пиран (13,16 мл, 144 ммоль) и толуол-4-сульфонат пиридиния (1,064 г, 4,23 ммоль). Перемешивание при к.т. продолжали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой, затем экстрагировали с помощью DCM. Органические слои объединяли и промывали водой, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 30% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (16,3 г). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 4,71-4,65 (m, 1H), 4,64-4,55 (m, 1H), 4,15-4,00 (m, 4H), 3,83-3,64 (m, 2H), 3,49-3,30 (m, 2H), 1,76-1,54 (m, 5H), 1,52-1,34 (m, 9H), 1,32-1,28 (m, 3H), 1,27-1,21 (m, 3H), 1,20-1,14 (m, 6H)

Стадия 2. (2S)-2-((Тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пропан-1-ол (N-XIII-b)

При 0°C к раствору (2S)-этил 2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пропаноата (N-XIII-a) (16,3 г, 81 ммоль) в Et₂O (800 мл) добавляли по каплям в течение 6 мин. алюмогидрид лития (23,03 мл, 81 ммоль, 18% в толуоле). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч перед тем, как ее осторожно гасили насыщ. раствором NH₄Cl. Осадок отфильтровывали и исходный раствор экстрагировали с помощью Et₂O. Органические слои объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (10,12 г). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 4,75-4,69 (m, 1H), 4,68-4,62 (m, 1H), 3,89-3,74 (m, 2H), 3,73-3,62 (m, 2H), 3,49-3,19 (m, 6H), 1,80-1,54 (m, 4H), 1,52-1,36 (m, 8H), 1,10-0,99 (m, 6H).

Стадия 3. 2-Бром-3-фтор-4-((2S)-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пропокси)бензoнитрил (N-XIII)

При 0°C к перемешиваемому раствору (2S)-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пропан-1-ола (N-XIII-b) (7,50 г, 46,8 ммоль) в DMF (140 мл) добавляли порциями в течение 4 мин. NaH (2,03 г, 50,7 ммоль, 60% в минеральном масле). Затем добавляли 2-бром-3,4-дифторбензoнитрил (8,50 г, 39,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH₄Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc 2:1) с получением указанного в заголовке продукта (14,68 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 375,2 [M+NH₄]⁺, t_R=1,22 мин.

Синтез (S)-2-бром-3-фтор-4-(2-гидроксипропокси)бензoнитрила (N-XIV)

К раствору 2-бром-3-фтор-4-((2S)-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пропокси)бензoнитрила (N-XIII) (746 мг, 2,08 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли p-TsOH (158 мг, 0,83 ммоль) и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Для обработки добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ с последующей экстракцией с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщ. раствором NaHCO₃ и высушивали над безводным Na₂SO₄. Концентрирование обеспечивало получение неочищенного продукта, который очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (528 мг) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS 1: масса/заряд 317,9 [M+формиат]^-, t_R=0,84 мин.

Синтез (R)-2-бром-3-фтор-4-(2-гидроксипропокси)бензoнитрила (N-XV)

Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с (S)-2-бром-3-фтор-4-(2-гидроксипропокси)бензoнитрилом (N-XIV) из 2-бром-3,4-дифторбензoнитрила и (+)-этил-D-лактата. UPLC-MS 1: масса/заряд 318,1 [M+формиат]^-, t_R=0,87 мин.

Синтез этил-2-(3-бром-4-циано-2-фторфенокси)ацетата (N-XVI)

Раствор этил-2-гидроксиацетата (215 мг, 2,1 ммоль) и KOtBu (170 мг, 1,5 ммоль) в THF (5 мл) медленно добавляли к раствору 2-бром-3,4-дифторбензoнитрила (300 мг, 1-4 ммоль) в THF (5 мл), охлажденному до 0°C. Реакционной смеси обеспечивали нагревание до к.т. и ее перемешивали в течение еще 40 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток обрабатывали насыщ. раствором NH₄Cl с последующей экстракцией с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Посредством очистки неочищенного продукта с помощью флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 20% EtOAc) получали указанное в заголовке соединение (280 мг) в виде бесцветного порошка. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,78 (dd, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 7,35 (t, J=8,2 Гц, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (q, J=7,0 Гц, 2H), 1,20 (t, J=7,0 Гц, 3H).

Синтез (R)-4-((4-ацетилморфолин-2-ил)метокси)-2-бром-3-фторбензoнитрила (N-XVII)

Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с этил-2-(3-бром-4-циано-2-фторфенокси)ацетатом (N-XVI) из 2-бром-3,4-дифторбензoнитрила и (R)-морфолин-2-илметанола (CAS 1664380-75-9). UPLC-MS 1: масса/заряд 357,1/359,1 [M+H]⁺, t_R=0,84 мин.

Синтез (R)-2-бром-3-фтор-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)бензoнитрила (N-XVIII)

Раствор, содержащий (R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метанол (211 мг, 2,06 ммоль) и KOtBu (170 мг, 1,51 ммоль), в THF (2,5 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 2-бром-3,4-дифторбензoнитрила (300 мг, 1,37 ммоль) в THF (7,5 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 40 мин. Реакционную смесь затем разделяли между EtOAc и 10% раствором лимонной кислоты. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, EtOAc/циклогексан, градиент: от 0% до 33% EtOAc) с получением необходимого продукта (330 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,77 (dd, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,39 (t, J=8,7 Гц, 1H), 4,25-4,08 (m, 3H), 3,79-3,72 (m, 1H), 3,70-3,62 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 1H), 1,91-1,76 (m, 2H), 1,73-1,50 (m, 1H).

Синтез 2-бром-4-этил-3-фторбензoнитрила (N-XIX)

Стадия 1. 3-Фтор-4-винилбензoнитрил (N-XIX-a)

К перемешиваемому раствору 4-бром-3-фторбензoнитрила (1,00 г, 32,26 ммоль) в диоксане/воде (20 мл, 3:1) добавляли комплекс ангидрида винилбороновой кислоты (600 мг, 2,50 ммоль), Pd(tBu₃P)₂ (128 мг, 0,25 ммоль) и K₂CO₃ (1,04 г, 7,50 ммоль) в атмосфере Ar. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч и затем охлаждали до к.т. Реакционную смесь разделяли между насыщ. раствором NaHCO₃ и EtOAc. Органический слой промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 8% EtOAc) с получением необходимого продукта (616 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,93-7,75 (m, 2H), 7,67 (dd, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=17,8, 11,3 Гц, 1H), 6,10 (d, J=17,8 Гц, 1H), 5,61 (d, J=11,3 Гц, 1H).

Стадия 2. 4-Этил-3-фторбензoнитрил (N-XIX-b)

Раствор 3-фтор-4-винилбензoнитрила (N-XIX-a) (200 мг, 1,40 ммоль) в THF (10 мл) обрабатывали с помощью 10% Pd/C (145 мг) и гидрогенизировали при избыточном давлении 0,1 бар во встряхиваемой колбе при к.т. в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 10% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (169 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,75 (dd, J=10,0, 1,7 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,51 (t, J=7,8 Гц, 1H), 2,67 (q, J=7,5 Гц, 2H), 1,16 (t, J=7,5 Гц, 2H).

Стадия 3. 2-Бром-4-этил-3-фторбензoнитрил (N-XIX)

При -78°C к перемешиваемому раствору 4-этил-3-фторбензoнитрила (N-XIX-b) (165 мг, 1,10 ммоль) в THF (10 мл) в атмосфере Ar добавляли LDA (0,608 мл, 1,217 ммоль, 2 М в THF/гептане/этилбензоле). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C перед тем, как добавляли 1,2-дибромтетрахлорэтан (720 мг, 2,21 ммоль). Перемешивание при -78°C продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь затем гасили с помощью насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 7% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (206 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,73 (dd, J=7,9, 1,2 Гц, 1H), 7,57-7,48 (m, 1H), 2,72 (qd, J=7,5, 1,5 Гц, 2H), 1,17 (t, J=7,5 Гц, 3H).

Синтез 2-бром-3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)бензoнитрила (N-XX)

Раствор имидазола (94 мг, 1,37 ммоль) в THF (2 мл) обрабатывали твердым NaH (34 мг, 1,38 ммоль, 95%) и полученную в результате суспензию перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Затем медленно добавляли раствор 2-бром-3,4-дифторбензoнитрила (200 мг, 0,92 ммоль) в THF (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили насыщ. раствором NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над безводным MgSO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/MeOH, градиент: от 0% до 3% MeOH) с получением указанного в заголовке соединения (121 мг) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS 1: масса/заряд 266,0/268,0 [M+H]⁺; t_R=0,71 мин.

Синтез 2-бром-3-фтор-4-(пиримидин-2-илметокси)бензoнитрила (N-XXI)

Раствор пиримидин-2-илметанола (227 мг, 2,06 ммоль) в THF (2,5 мл) обрабатывали твердым KOtBu (170 мг, 1,51 ммоль) и полученную в результате суспензию перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Затем данную смесь добавляли к раствору 2-бром-3,4-дифторбензoнитрила (300 мг, 1,38 ммоль) в THF (7,5 мл), охлажденному до 0°C. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч перед тем, как ее гасили раствором лимонной кислоты. Образовавшееся твердое вещество собирали посредством фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (350 мг). UPLC-MS 1: масса/заряд 308,0 [M+H]⁺; t_R=0,87 мин.

Синтез 2-бром-4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтокси)-3-фторбензoнитрила (N-XXII)

Схема реакции N-XXII:

Стадия 1. 2-Бром-4-((1,1-дифтораллил)окси)-3-фторбензoнитрил (N-XXII-a)

К перемешиваемому раствору 2-бром-3-фтор-4-гидроксибензoнитрила (N-V-a) (1,4 г, 6,42 ммоль) в THF (50 мл) добавляли NaH (0,257 г, 6,42 ммоль, 60%), Pd(OAc)₂ (14 мг, 0,06 ммоль), трифенилфосфин (67 мг, 0,26 ммоль) и 3-бром-3,3-дифторпроп-1-ен (1,0 г, 6,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 10% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г). ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 7,92 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,67 (t, J=8,1 Гц, 1H), 6,33 (dq, J=17,7, 8,2 Гц, 1H), 6,01 (d, J=17,2 Гц, 1H), 5,85 (d, J=10,9 Гц, 1H).

Стадия 2. 2-Бром-4-(1,1-дифтор-2,3-дигидроксипропокси)-3-фторбензoнитрил (N-XXII-b)

При к.т. к суспензии 2-бром-4-((1,1-дифтораллил)окси)-3-фторбензoнитрила (N-XXII-a) (0,7 г, 2,40 ммоль) в диоксане (16 мл) и воде (5 мл) добавляли тетраоксид осмия (0,3 мл, 0,048 ммоль, 4% в воде) и N-метилморфолин-N-оксид (0,3 г, 2,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 20 до 90% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (590 мг). ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 7,90 (dd, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 7,63 (t, J=7,9 Гц, 1H), 6,20 (d, J=6,5 Гц, 1H), 4,98 (t, J=5,9 Гц, 1H), 3,98 (ddt, J=13,6, 10,1, 5,0 Гц, 1H), 3,72 (dt, J=11,7, 3,9 Гц, 1H), 3,52 (ddd, J=11,5, 7,3, 3,8 Гц, 1H).

Стадия 3. 2-Бром-4-(1,1-дифтор-2,2-дигидроксиэтокси)-3-фторбензoнитрил (N-XXII-c)

При к.т. к суспензии 2-бром-4-(1,1-дифтор-2,3-дигидроксипропокси)-3-фторбензoнитрила (N-XXII-b) (0,45 г, 1,38 ммоль) в диоксане (16 мл) и воде (5 мл) добавляли перйодат натрия (2,95 г, 13,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 дней. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, применяемого непосредственно на следующей стадии без очистки. UPLC-MS 1: t_R=0,75 мин.

Стадия 4. 2-Бром-4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтокси)-3-фторбензoнитрил (N-XXII)

При к.т. к раствору 2-бром-4-(1,1-дифтор-2,2-дигидроксиэтокси)-3-фторбензoнитрила (N-XXII-c) (450 мг, 1,44 ммоль) в THF (14,4 мл) добавляли NaBH₄ (546 мг, 14,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 20 до 80% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг). ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 7,90 (dd, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,74-7,48 (m, 1H), 6,06 (t, J=6,7 Гц, 1H), 3,94 (td, J=10,4, 6,7 Гц, 2H).

Синтез 2-бром-4-((1,1-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этил)тио)бензoнитрила (N-XXIII)

Стадия 1. 2-Бром-4-меркаптобензoнитрил (N-XXIII-a)

Раствор 2-бром-3,4-дифторбензoнитрила (5,0 г, 25,0 ммоль) в DMF (25 мл) обрабатывали с помощью Na₂S (2,14 г, 27,5 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили с помощью 1 н. NaOH и экстрагировали с помощью DCM. Водный слой подкисляли с помощью 6 н. HCl и подвергали обратной экстракции с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт растворяли в 10% HCl (100 мл), охлажденном до 0°C, и добавляли цинковую пыль (10 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем разбавляли с помощью EtOAc (250 мл) и перемешивали в течение еще 30 мин. Отделенный органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. UPLC-MS масса/заряд 214,1 [M+H]⁺.

Стадия 2. 2-Бром-4-((1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)тио)бензoнитрил (N-XXIII-b)

К перемешиваемому раствору 2-бром-4-меркаптобензoнитрила (N-XXIII-a) (0,2 г, 0,94 ммоль) в DMSO (5 мл) при 0°C добавляли порциями NaH (0,040 г, 0,935 ммоль, 60% в минеральном масле). Суспензию перемешивали в течение 30 мин перед тем, как добавляли 2-бром-2,2-дифторацетат (0,208 г, 1,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч, затем гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный материал (0,17 г) затем растворяли в MeOH (11 мл). Добавляли порциями борогидрид натрия (0,038 г, 1,012 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин, затем гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3. 2-Бром-4-((1,1-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этил)тио)бензoнитрил (N-XXIII)

К раствору неочищенного 2-бром-4-((1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)тио)бензoнитрила (N-XXIII-b) (0,16 г, 0,55 ммоль) в DCM (10 мл) последовательно добавляли при 0°C 3,4-дигидро-2H-пиран (0,092 г, 1,09 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (0,007 г, 0,027 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc 85:15) с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 8,10 (br. s, 1H), 8,03 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=1,7 Гц, J=8,3 Гц, 1H), 4,75 (br s, 1H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,55-3,43 (m, 1H), 1,73-1,62 (m, 3H), 1,55-1,45 (m, 5H).

Синтез 2-бром-3-фтор-4-((метилсульфонил)метокси)бензoнитрила (N-XXIV)

В атмосфере Ar к перемешиваемому раствору 2-бром-3-фтор-4-гидроксибензoнитрила (N-V-a) (283 мг, 1,31 ммоль) в DMF (2,2 мл) добавляли NaH (46 мг, 1,83 ммоль, 95%). Суспензию перемешивали при к.т. в течение 30 мин, затем добавляли (хлорметил)(метил)сульфан (132 мкл, 1,572 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в DCM (2,2 мл). При 0°C добавляли mCPBA (734 мг, 3,28 ммоль, 77%). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Для завершения реакции добавляли еще mCPBA (734 мг, 3,28 ммоль, 77%) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли воду и pH доводили до 6-7 с помощью 1 н. NaOH. Реакционную смесь экстрагировали с помощью DCM, объединенные органические слои высушивали (картридж для разделения фаз) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 40% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (240 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,86 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,65 (t, J=8,4 Гц, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,09 (s, 3H). UPLC-MS 1: масса/заряд 352,1/354,1 [M+formate]^-, t_R=0,79 мин.

Синтез 2-бром-4-(3,3-дифторпропокси)-3-фторбензoнитрила (N-XXV)

Стадия 1. 2-Бром-4-(3,3-диэтоксипропокси)-3-фторбензoнитрил (N-XXV-a)

При 0°C раствор KOtBu (260 мг, 2,32 ммоль) в THF добавляли по каплям к раствору 2-бром-3,4-дифторбензoнитрила (460 мг, 2,110 ммоль) и 3,3-диэтоксипропан-1-ола (0,85 мл, 5,4 ммоль) в THF (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин, затем разбавляли с помощью EtOAc. Органическую фазу последовательно промывали с помощью насыщ. раствора NH₄Cl, воды и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, применяемого в качестве неочищенного материала на следующей стадии без очистки. UPLC-MS 1: масса/заряд 390,2/392,2 [M+формиат]^-, t_R=1,21 мин.

Стадия 2. 2-Бром-3-фтор-4-(3-оксопропокси)бензoнитрил (N-XXV-b)

Неочищенный материал N-XXV-a (700 мг) из предыдущей стадии обрабатывали смесью HCl (5 мл, 4 н. в диоксане) и воды (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 6 ч. Добавляли DCM и органический слой промывали с помощью 1 н. HCl и солевого раствора, высушивали над безводным MgSO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, применяемого в качестве неочищенного материала на следующей стадии без очистки. UPLC-MS 1: t_R=0,87/0,90 мин.

Стадия 3. 2-Бром-4-(3,3-дифторпропокси)-3-фторбензoнитрил (N-XXV)

К раствору неочищенного 2-бром-3-фтор-4-(3-оксопропокси)бензoнитрила (N-XXV-b) из предыдущей стадии (500 мг, 1,84 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли по каплям при 0°C трифторид диэтиламиносеры (0,36 мл, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли DCM и воду, органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фазы высушивали над безводным MgSO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент: от 10% до 70% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг). ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 7,82 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,44 (t, J=8,3 Гц, 1H), 6,24 (tt, J=56,3, 4,5 Гц, 1H), 4,35 (t, J=6,1 Гц, 2H), 2,44-2,33 (m, 2H).

Синтез метил-2-бром-3-фтор-4-метоксибензоата (N-XXVI)

При к.т. к раствору метил-2-бром-3,4-дифторбензоата (550 мг, 2,2 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли DBU (0,50 мл, 3,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 22 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (390 мг) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS 1: масса/заряд 263,1 [M+H]⁺, t_R=1,00 мин.

Синтез метил-2-бром-3-фтор-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)бензоата (N-XXVII)

Стадия 1. Метил-2-бром-3-фтор-4-гидроксибензоат (N-XXVII-a)

При 0°C раствор 2-(метилсульфонил)этанола (59,7 г, 482,1 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии NaH (35,2 г, 876 ммоль, 60% в минеральном масле) в DMF (800 мл). Через 15 мин. раствор метил-2-бром-3,4-дифторбензоата (110 г, 438,2 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH₄Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли и промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 11,17 (s, 1H), 2,00 (dd, J=8,68, 1,80 Гц, 1H), 7,03 (t, J=8,60 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H).

Стадия 2. Метил-2-бром-3-фтор-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)бензоат (N-XXVII)

При 0°C к перемешиваемому раствору метил-2-бром-3-фтор-4-гидроксибензоата (N-XXVII-a) (50 г, 201,6 ммоль) и 2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этанола (32,4 г, 221,7 ммоль) в THF (500 мл) добавляли по каплям трифенилфосфин (63,4 г, 241,9 ммоль), затем раствор DIAD (48,8 г, 241,9 моль) в THF (100 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли и промывали насыщ. раствором NaHCO₃ и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный остаток растирали в PE/EtOAc (95:5), исходный раствор концентрировали и неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, PE/EtOAc 9:1) с получением указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,69 (q, J=1,4 Гц, 1H), 7,33 (t, J=8,5 Гц, 1H), 4,66 (d, J=3,3 Гц, 1H), 4,33 (d, J=2,2 Гц, 2H), 3,97-3,92 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,77-3,72 (m, 2H), 3,43 (q, J=6,2 Гц, 1H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,46 (t, J=9,0 Гц, 4H).

Синтез метил-2-бром-3-фтор-4-((2S)-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пропокси)бензоата (N-XXVIII)

При 0°C к перемешиваемому раствору (2S)-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пропан-1-ола (N-XIII-b) (2,60 г, 16,25 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли порциями NaH (0,704 г, 17,6 ммоль, 60% в минеральном масле). Затем добавляли метил-2-бром-3,4-дифторбензоат (3,4 г, 13,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°C. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH₄Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,27 г) в виде бежевого масла. UPLC-MS 1: масса/заряд 408,2/410,2 [M+NH₄]⁺, t_R=1,24 мин.

Синтез метил-4-хлор-5-фтор-6-метоксиникотината (N-XXIX)

К перемешиваемому раствору 4-хлор-5,6-дифторникотиновой кислоты (200 мг, 1,033 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли конц. H₂SO₄ (0,551 мл, 10,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью DCM. Органические слои объединяли и промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 10% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (143 мг) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS 1: масса/заряд 220,0 [M+H]⁺, t_R=1,02 мин.

Синтез метил 4-хлор-6-(дифторметокси)-5-фторникотината (N-XXX)

Стадия 1. Метил-4-хлор-5,6-дифторникотинат (N-XXX-a)

При к.т.TMS-диaзометан (11,37 мл, 22,7 ммоль, 2 М в Et₂O) медленно добавляли к раствору 4-хлор-5,6-дифторникотиновой кислоты (4,00 г, 20,7 ммоль) в MeOH (69 мл). В течение следующих 24 ч. добавляли еще TMS-диaзометан (всего: 34,2 мл, 68,3 ммоль, 2 М в Et₂O) в виде 4 частей до тех пор, пока исходный материал не был полностью израсходован. Добавляли воду и органические растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,92 г) в виде светло-желтого масла. UPLC-MS 1: масса/заряд 208,1 [M+H]⁺, t_R=0,93 мин.

Стадия 2. Метил-4-хлор-5-фтор-6-гидроксиникотинат (N-XXX-b)

При 0°C к раствору метил-4-хлор-5,6-дифторникотината (N-XXX-a) (2,90 г, 11,3 ммоль) и 2-(метилсульфонил)этанола (1,55 г, 12,45 ммоль) в DMF (49 мл) добавляли NaH (1,36 г, 34 ммоль, 60% в минеральном масле) и перемешивание при этой температуре продолжали в течение 30 мин. Добавляли воду и pH доводили до примерно 5 с применением 1 н. HCl. Органические растворители удаляли при пониженном давлении. Добавляли еще воду и смесь фильтровали. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,50 г) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS 1: масса/заряд 204,0 [M-H]^-, t_R=0,57 мин.

Стадия 3. 4-Хлор-6-(дифторметокси)-5-фторникотиновая кислота (N-XXX-c)

При 0°C к перемешиваемому раствору метил-4-хлор-5-фтор-6-гидроксиникотината (N-XXX-b) (350 мг) в ACN (6 мл) добавляли раствор KOH (1,82 г, 32,3 ммоль) в воде (6 мл), затем диэтил(бромдифторметил)фосфонат (0,58 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. pH реакционной смеси доводили до 3 посредством добавления 2 н. HCl и органические растворители удаляли при пониженном давлении. Добавляли MeOH и твердые вещества удаляли посредством фильтрации. Органическую фазу концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (170 мг). UPLC-MS 1: масса/заряд 240,1 [M-H]^-, t_R=0,66 мин.

Стадия 4. Метил-4-хлор-6-(дифторметокси)-5-фторникотинат (N-XXX)

К раствору 4-хлор-6-(дифторметокси)-5-фторникотиновой кислоты (N-XXX-c) (170 мг, 0,70 ммоль) в DCM (4,7 мл) добавляли тионилхлорид (0,077 мл, 1,06 ммоль), затем одну каплю DMF. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 45 мин. Добавляли еще тионилхлорид (0,205 мл, 2,8 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 15 мин. Затем добавляли MeOH (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и органические растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали с помощью DCM, объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (102 мг). UPLC-MS 1: продукт, неспособный к ионизации, t_R=1,05 мин.

Синтез метил-4-хлор-5-фтор-6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)никотината (N-XXXI)

При 0°C к перемешиваемому раствору 2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этан-1-ола (0,78 мл, 7,7 ммоль) в THF (10 мл) добавляли порциями NaH (0,31 г, 7,7 ммоль). Через 5 мин добавляли метил-4-хлор-5,6-дифторникотинат (N-XXX-a) (1,60 г, 7,7 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент: от 0% до 10% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г) в виде бесцветного порошка. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 8,53 (d, J=1,2 Гц, 1H), 4,66-4,65 (m, 1H), 4,64-4,58 (m, 2H), 3,98-3,94 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80-3,75 (m, 2H), 3,44-3,42 (m, 1H), 1,66-1,61 (m, 2H), 1,49-1,45 (m, 4H).

Альтернативный синтез метил-4-хлор-5-фтор-6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)никотината (N-XXXI):

Схема реакции N-XXXI:

Стадия 1. 3-Фтор-2-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридин (N-XXXi-a)

В реактор загружали t-BuOK (7,80 кг, 69,51 моль) и THF (20 л), смесь охлаждали до -5-0°C. Добавляли по каплям 2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этан-1-ол (6,60 кг, 45,15 моль) в течение 1 ч и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при -5-0°C. Добавляли по каплям 2,3-дифторпиридин (4,0 кг, 34,76 моль). Смесь перемешивали в течение еще 30 мин, гасили водой (20 л) и экстрагировали этилацетатом (2×20 л). Органическую фазу промывали солевым раствором (20 л), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/этилацетат 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (7,46 кг) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,89 (dd, J=5,0, 1,6 Гц, 1H), 7,32 (ddd, J=10,3, 7,8, 1,6 Гц, 1H), 6,84 (ddd, J=8,0, 5,0, 3,2 Гц, 1H), 4,72 (t, J=3,6 Гц, 1H), 4,64-4,53 (m, 2H), 4,16-4,04 (m, 1H), 3,96-3,81 (m, 2H), 3,58-3,46 (m, 1H), 1,91-1,78 (m, 1H), 1,77-1,67 (m, 1H), 1,67-1,47 (m, 4H). UPLC-MS 5: HRMS масса/заряд рассч. для C₁₂H₁₇FNO₃ [M+H]⁺242,1187, найденное значение 242,1182.

Стадия 2. 4-Хлор-3-фтор-2-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридин (N-XXXI-b)

В реактор загружали соединение 3-фтор-2-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридин (N-XXXi-a) (3,60 кг, 14,92 моль) и THF (18 л). Раствор охлаждали до -78°C. Добавляли по каплям n-BuLi (7,79 л, 19,40 моль, 2,5 М в гексанах) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при -78°C. C₂Cl₆ (4,59 кг, 19,40 моль) добавляли при -78°C. Смесь перемешивали в течение 30 мин, гасили посредством добавления воды (18 л), перемешивали в течение еще 2 ч и экстрагировали этилацетатом (2×18 л). Органическую фазу промывали солевым раствором (18 л), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/этилацетат 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,74 кг) в виде светло-желтого масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,79 (dd, J=5,5, 1,0 Гц, 1H), 6,91 (dd, J=5,4, 4,4 Гц, 1H), 4,72 (t, J=3,6 Гц, 1H), 4,58 (dt, J=6,0, 3,7 Гц, 2H), 4,08 (ddd, J=11,5, 5,6, 3,9 Гц, 1H), 3,94-3,80 (m, 2H), 3,52 (ddd, J=10,6, 6,0, 4,2 Гц, 1H), 1,90-1,77 (m, 1H), 1,77-1,67 (m, 1H), 1,66-1,47 (m, 4H). UPLC-MS 5: HRMS масса/заряд рассч. для C₁₂H₁₅ClFNNaO₃ [M+Na]⁺298,0617, найденное значение 298,0657.

Стадия 3. 4-Хлор-5-фтор-6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)никотиновая кислота (N-XXXI-c)

В реактор загружали диизопропиламин (1,91 кг, 18,88 моль) и THF (20 л). Добавляли по каплям n-BuLi (7,56 л, 18,88 моль, 2,5 М в гексанах) при -78°C. Смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли по каплям 4-хлор-3-фтор-2-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридин (N-XXXI-b) (4,00 кг, 14,51 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и выливали в сухой лед (12,8 кг). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду (16 л) и смесь экстрагировали с помощью MTBE (20 л). Органическую фазу промывали солевым раствором (4 л), затем объединенные водные фазы добавляли к смеси этилацетата (40 л) и раствора лимонной кислоты (3,77 кг лимонной кислоты, растворенной в 22 л воды). Смесь перемешивали в течение 30 мин и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (40 л). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (16 л), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,68 кг) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,64 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,02 (brs, 1H), 4,77 (t, J=3,4 Гц, 1H), 4,68 (ddd, J=5,9, 4,0, 1,8 Гц, 2H), 4,11 (ddd, J=11,6, 5,4, 4,0 Гц, 1H), 3,97-3,84 (m, 2H), 3,62-3,53 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,68-1,49 (m, 4H). UPLC-MS 5: HRMS масса/заряд рассч. для C₁₃H₁₄ClFNO₅ [M-H]^- 318,0550, найденное значение 318,0482.

Стадия 4. 4-Хлор-5-фтор-6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)никотинат (N-XXXI)

К раствору 4-хлор-5-фтор-6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)никотиновой кислоты (N-XXXI-c) (4,00 кг, 12,5 моль) в DMF (20 л) добавляли K₂CO₃ (4,32 кг, 31,3 моль) и MeI (2,67 кг, 18,8 моль). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Добавляли MTBE (40 л) и воду (40 л). Смесь перемешивали в течение 10 мин. и фазы разделяли. Органическую фазу дважды промывали водой (40 л), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством суспендирования с н-гептаном (4 л) с получением указанного в заголовке соединения (3,37 кг) в виде бесцветного твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,51 (d, J=1,2 Гц, 1H), 4,64 (t, J=2,9, 1H), 4,63-4,52 (m, 2H), 3,99-3,92 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81-3,71 (m, 2H), 3,46-3,38 (m, 1H), 1,75-1,56 (m, 2H), 1,52-1,37 (m, 4H). UPLC-MS 5: HRMS масса/заряд рассч. для C₁₄H₁₈ClFNO₅ [M+H]⁺334,0852, найденное значение 334,0823.

Синтез метил-4-хлор-5-фтор-6-(2-метоксиэтокси)никотината (N-XXXII)

При 0°C к перемешиваемому раствору метил-4-хлор-5-фтор-6-гидроксиникотината (N-XXX-b) (2,0 г, 9,7 ммоль), 2-метоксиэтан-1-ола (815 мг, 1,07 ммоль) и трифенилфосфина (3,31 г, 12,7 ммоль) в THF (40 мл) добавляли DEAD (2,54 г, 14,598 ммоль) и перемешивание продолжали при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH₄Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент: от 10% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 8,50 (d, J=1,2 Гц, 1H), 4,56-4,54 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,32 (s, 3H). UPLC-MS масса/заряд 264,3 [M+H]⁺.

Синтез метил-(S)-2-бром-3-фтор-4-(2-гидроксипропокси)бензоата (N-XXXIII)

К раствору метил-2-бром-3-фтор-4-((2S)-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пропокси)бензоата (N-XXVIII) (8,0 г, 20,45 ммоль) в EtOH (124 мл) добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (10,28 г, 40,9 ммоль) и перемешивание при к.т. продолжали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO₃ (200 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 5 до 40% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (5,50 г). ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 7,69 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,31 (t, J=8,4 Гц, 1H), 4,99 (d, J=3,8 Гц, 1H), 4,07-3,93 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,15 (d, J=5-0 Гц, 3H).

Синтез метил-2-бром-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензоата (N-XXXIV)

Раствор метил-2-бром-3-фтор-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)бензоата (N-XXVII) (1,00 г, 2,65 ммоль) в HCl (6,63 мл, 26,5 ммоль, 4 М в диоксане) перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ (100 мл) и экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO₃ (100 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 84% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (694 мг) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,69 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,32 (t, J=8,5 Гц, 1H), 4,97 (t, J=5,4 Гц, 1H), 4,18 (t, J=4,9 Гц, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (q, J=5,1 Гц, 2H).

Синтез метил-4-хлор-5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)никотината (N-XXXV)

В атмосфере Ar к раствору метил-4-хлор-5-фтор-6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)никотината (N-XXXI) (7,65 г, 22,9 ммоль) в EtOH (150 мл) добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (11,52 г, 45,8 ммоль) и перемешивание при к.т. продолжали в течение 16 ч при к.т. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ (100 мл) и экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO₃ (200 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 76% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (4,91 г) в виде бесцветного порошка. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,52 (d, J=1,3 Гц, 1H), 4,94 (t, J=5,5 Гц, 1H), 4,51-4,42 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (q, J=5,3 Гц, 2H). UPLC-MS 1: масса/заряд 250,3 [M-H]^-, t_R=0,77 мин.

Промежуточные соединения для восстановительного аминирования с первичными аминами:

Синтез 4-(фторметил)-4-гидроксициклогексан-1-она (S-I)

Стадия 1. 8-(Фторметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ол (S-I-a)

К перемешиваемому раствору 1,7,10-триоксадиспиро[2.2.4⁶.2³]додекана (CAS 83365-44-0) (5,00 г, 29,40 ммоль) в толуоле (200 мл) добавляли TBAF (294 мл, 294 ммоль, 1 М в THF) при к.т. и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и повторно растворяли в EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,00 г), которое применяли без дополнительной очистки на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 4,59 (s, 1H), 4,12 (d, J=48 Гц, 2H), 3,84 (s, 4H), 1,76-1,72 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 6H).

Стадия 2. 4-(Фторметил)-4-гидроксициклогексан-1-он (S-I)

При к.т. к перемешиваемому раствору 8-(фторметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (S-I-a.) (3,00 г, 15,78 ммоль) в ацетоне/H₂O (2:1, 18 мл) добавляли p-TsOH (0,815 г, 4,73 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и повторно растворяли в EtOAc. Органический слой промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,30 г). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 5,05 (s, 1H), 4,25 (d, J=47,8 Гц, 2H), 2,61-2,49 (m, 2H), 2,12-2,07 (m, 2H), 1,83-1,80 (m, 2H), 1,79-1,72 (m, 2H).

Синтез транс-4-(1H-тетразол-1-ил)циклогексанамина (S-II)

Стадия 1. Бензил(транс-4-(1H-тетразол-1-ил)циклогексил)карбамат (S-II-a)

В атмосфере азота суспензию бензил(транс-4-аминоциклогексил)карбамата (1500 мг, 5,27 ммоль), триэтилортоформиата (25 мл, 5,27 ммоль), Et3N (0,77 мл, 5,53 ммоль) и уксусной кислоты (1,96 мл, 34,2 ммоль) перемешивали в течение 45 мин. при 100°C. Добавляли по каплям азид натрия (1,54 г, 23,7 ммоль) при 50°C и перемешивание при 100°C продолжали в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ и полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации с последующим растиранием в Et₂O/пентане (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1050 мг). UPLC-MS 1: масса/заряд 302,3 [M+H]⁺, t_R=0,82 мин.

Стадия 2. Транс-4-(1H-тетразол-1-ил)циклогексанамин (S-II)

При к.т. к раствору бензил(транс-4-(1H-тетразол-1-ил)циклогексил)карбамата (S-II-a) (1 г, 3,32 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли палладий (0,1 г, 10% на активированном углероде). Колбу вакуумировали и продували водородом. Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Твердые вещества удаляли посредством фильтрации и осадок на фильтре промывали с помощью MeOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением необходимого продукта (540 мг). UPLC-MS 1: масса/заряд 168,1 [M+H]⁺, t_R=0,18 мин.

Синтез транс-3-((дифторметокси)метил)циклобутанамина (S-III)

Стадия 1. трет-Бутил-(транс-3-(гидроксиметил)циклобутил)карбамат (S-III-a)

При к.т. к перемешиваемому раствору транс-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты (500 мг, 2,32 ммоль) в THF (10 мл) добавляли боран-метилсульфидный комплекс (1,16 мл, 2,323 ммоль, 2 М в THF) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере Ar. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH₄Cl, затем экстрагировали с помощью TBME. Органические слои объединяли и промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (460 мг) в виде бесцветного порошка. MS: масса/заряд 202,2.

Стадия 2. трет-Бутил-(транс-3-((дифторметокси)метил)циклобутил)карбамат (S-III-b)

При к.т. к суспензии трет-бутил-(транс-3-(гидроксиметил)циклобутил)карбамата (S-III-a) (100 мг, 0,497 ммоль) и CuI (47,3 мг, 0,248 ммоль) в ACN (2,5 мл) добавляли 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусную кислоту (0,077 мл, 0,745 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли и промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент от 0% до 30% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (38 мг) в виде бесцветного порошка. ¹H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 6,21 (t, J=74,8 Гц, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,31-4,10 (m, 1H), 3,87 (d, J=7,0 Гц, 2H), 2,61-2,36 (m, 1H), 2,29-2,14 (m, 2H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).

Стадия 3. Транс-3-((дифторметокси)метил)циклобутанамин (S-III)

При к.т. к раствору трет-бутил-(транс-3-((дифторметокси)метил)циклобутил)карбамата (S-III-b) (165 мг, 0,66 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли HCl (2,5 мл, 9,85 ммоль, 4 М в диоксане) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NaHCO₃ и экстрагировали с помощью TBME. Органические слои объединяли и промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (25 мг).

Синтез (1R,2R,4S)-4-амино-2-фторциклогексанола (S-IV)

Стадия 1. Бензил-(1S,3S,6R)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-3-илкарбамат (S-IV-a1) и бензил-(1R,3R,6S)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-3-илкарбамат (S-IV-a2)

Рацемат бензил-(1S*,3S*,6R*)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-3-илкарбамата (13,84 г) (Tetrahedron 2005, 61, 1207) подвергали хиральному разделению (ChiralPak AY, 50 × 250 мм внутр. диам., 10 мкм гексан/IPA 80:20, 35°C, скорость потока: 30 мл/мин) с получением двух энантиомеров бензил-(1S,3S,6R)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-3-илкарбамата (S-IV-a1) и бензил-(1R,3R,6S)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-3-илкарбамата (S-IV-a2) с энантиомерным избытком >99% соответственно.

Бензил-(1S,3S,6R)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-3-илкарбамат (S-IV-a1) (6,03 г): Хиральная SFC: (Chiralpak AY-H 150×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, гексан/IPA 7:3, скорость потока: 1 мл/мин.) t_R=5,88 мин; UPLC-MS 1: масса/заряд 248,1[M+H]⁺, t_R=0,90 мин.

Бензил-(1R,3R,6S)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-3-илкарбамат (S-IV-a2) (6,20 г): Хиральная SFC: (Chiralpak AY-H 150×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, гексан/IPA 7:3, скорость потока: 1 мл/мин) t_R=9,08 мин; UPLC-MS 1: масса/заряд 248,1[M+H]⁺, t_R=0,90 мин.

Стадия 2. Бензил-((1S,3R,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)карбамат (S-IV-b)

При к.т. к бензил-(1S,3S,6R)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-3-илкарбамату (S-IV-a1) (500 мг, 2,0 ммоль) добавляли тригидрофторид триэтиламина (1,65 мл, 10,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NaHCO₃, затем экстрагировали с помощью DCM. Органические слои объединяли и промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством SFC с получением указанного в заголовке соединения (364 мг) в виде бесцветного масла. UPLC-MS 1: масса/заряд 268,3 [M+H]⁺, t_R=0,82 мин.

Стадия 3. (1R,2R,4S)-4-амино-2-фторциклогексанол (S-IV)

При к.т. к раствору бензил-((1S,3R,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)карбамата (S-IV-b1) (360 мг, 1,35 ммоль) в EtOH (19 мл) добавляли палладий (71,7 мг, 0,07 ммоль, 10% на активированном углероде). Колбу вакуумировали и продували водородом. Смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Твердые вещества отфильтровывали и осадок на фильтре промывали с помощью EtOH. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением необходимого продукта (190 мг). ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 4,96 (d, J=3,3 Гц, 1H), 4,68-4,48 (m, 1H), 3,53 (br s, 1H), 2,98 (br s, 1H), 1,93-1,52 (m, 6H), 1,48-1,35 (m, 2H).

Синтез (1S,2S,4R)-4-амино-2-фторциклогексанола (S-V)

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным таковому для (1R,2R,4S)-4-амино-2-фторциклогексанола (S-IV), из бензил-(1R,3R,6S)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-3-илкарбамата (S-IV-a2), ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 5,09-4,90 (m, 1H), 4,67-4,49 (m, 1H), 3,70-3,48 (m, 1H), 3,35 (s, 1H), 2,98 (br s, 1H), 1,77-1,52 (m, 5H), 1,48-1,30 (m, 2H).

Промежуточные соединения для реакций кросс-сочетания Сузуки:

Синтез трет-бутил-(S)-((5-хлор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-I):

Схема реакции C-I:

Стадия 1. 2-(Бензилокси)-6-бромбензальдегид (C-I-a)

В четырехгорлую круглодонную колбу объемом 20 л, продуваемую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали раствор 2-бром-6-фторбензальдегида (CAS 360575-28-6) (1500 г, 7,39 моль) в DMF (11,25 л), бензилового спирта (1042 г, 9,64 моль) и Cs₂CO₃ (4840 г, 14,81 моль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C. Реакционную смесь охлаждали до к.т. с помощью водяной бани и разбавляли водой. Раствор экстрагировали с помощью EtOAc и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, PE/EtOAc 40:1) с получением указанного в заголовке соединения (2150 г) в виде бесцветного порошка. ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 10,31 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 3H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,35-7,28, (m, 3H), 5,25 (s, 2H). UPLC-MS 1: масса/заряд 291,2/293,1 [M+H]⁺

Стадия 2. 6-(Бензилокси)-2-бром-3-хлорбензальдегид (C-I-b)

В четырехгорлую круглодонную колбу объемом 20 л, продуваемую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали раствор 2-(бензилокси)-6-бромбензальдегида (C-I-a) (1004 г, 3,45 моль) в ACN (10 л), p-TsOH (658 г, 3,46 моль) и N-хлорсукцинимида (598 г, 4,5 моль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Затем реакционную смесь гасили посредством добавления воды/льда. Твердые вещества собирали путем фильтрации. Осадок на фильтре промывали водой и PE с получением необходимого продукта (1786 г) в виде светло-желтого масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 10,24 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,54-7,23 (m, 6H), 5,26 (s, 2H). UPLC-MS 1: масса/заряд 325,0 [M+H]⁺

Стадия 3. (6-(Бензилокси)-2-бром-3-хлорфенил)метанол (C-I-c)

В четырехгорлую круглодонную колбу объемом 20 л, продуваемую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали раствор 6-(бензилокси)-2-бром-3-хлорбензальдегида (C-I-b) (893 г, 2,74 моль) в THF (8 л). NaBH₄ (105 г, 2,78 моль) добавляли несколькими партиями при 0°C. Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Данную реакцию повторяли один раз. Затем реакционную смесь гасили посредством добавления ацетона. Раствор разбавляли водой. Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью EtOAc и органические слои объединяли. Смесь промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, PE/EtOAc 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (1496 г) в виде бесцветного порошка. ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 7,50 (dd, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,94-4,86 (m, 1H), 4,67 (d, 2H). UPLC-MS 1: масса/заряд 324,7 [M-H]^-

Стадия 4. 1-(Бензилокси)-3-бром-2-(бромметил)-4-хлорбензол (C-I-d)

В четырехгорлую круглодонную колбу объемом 20 л, продуваемую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали раствор [6-(бензилокси)-2-бром-3-хлорфенил]метанола (C-I-c) (1469 г, 4,48 моль) в DCM (12 л) и тетрабромметан (2217 г, 6,69 моль). Затем добавляли по каплям раствор трифенилфосфина (1770 г, 6,75 моль) в DCM (3 л) с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc. Твердые вещества удаляли посредством фильтрации и осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, PE/EtOAc 10:1) с получением необходимого продукта (1201 г) в виде бесцветного порошка. ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,59 (d, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,43-7,29 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,77 (s, 2H).

Стадия 5. Метил-3-(6-(бензилокси)-2-бром-3-хлорфенил)-2-фенил-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пропаноат (C-I-f)

В четырехгорлую круглодонную колбу объемом 20 л, продуваемую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали раствор (C-I-e) (CAS 33973-12-5, полученный из метилманделата и дигидропирана в соответствии с Du, Wu; Hagmann, William K.; He, Shuwen; Lai, Zhong; Shah, Shrenik K.; Truong, Quang T. PCT Int. Appl. (2010), WO 2010083136 A1) (774 г, 3,09 моль) в THF (9 л). При -78°C добавляли по каплям LDA (1934 мл, 2 М в THF) и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 1,5 ч. При -78°C добавляли по каплям раствор 1-(бензилокси)-3-бром-2-(бромметил)-4-хлорбензола (C-I-d) (1201 г, 3,08 моль) в THF (3 л). Реакционной смеси обеспечивали нагревание до к.т. и перемешивание продолжали в течение еще 3 ч. Реакционную смесь затем гасили посредством добавления водного раствора NH₄Cl при -10°C. Полученный раствор экстрагировали с помощью EtOAc, объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1870 г) в виде коричневого масла. UPLC-MS 1: масса/заряд 557,2/559,2 [M-H]^-.

Стадия 6. Метил-3-(6-(бензилокси)-2-бром-3-хлорфенил)-2-гидрокси-2-фенилпропаноат (C-I-g)

В четырехгорлую круглодонную колбу объемом 20 л, продуваемую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали раствор метил-3-(6-(бензилокси)-2-бром-3-хлорфенил)-2-фенил-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пропаноата (C-I-f) (935 г, 1,67 моль) в ACN (9 л). За этим при к. т следовало добавление по каплям хлорида водорода (6 л, 2 н.). Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Твердые вещества собирали посредством фильтрации и осадок на фильтре промывали водой и PE/EtOAc (8:1) с получением указанного в заголовке соединения (1100 г) в виде светло-желтого порошка. ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,52-7,18 (m, 11H), 6,95 (d, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,07-4,84 (m, 2H), 3,94 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,46 (s, 3H). UPLC-MS 1: масса/заряд 475,1 [M+H]⁺.

Стадия 7. Метил-3-(2-бром-3-хлор-6-гидроксифенил)-2-гидрокси-2-фенилпропаноат (C-I-h)

В четырехгорлую круглодонную колбу объемом 3 л, продуваемую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали раствор метил-3-[6-(бензилокси)-2-бром-3-хлорфенил]-2-гидрокси-2-фенилпропаноата (C-I-g) (100 г, 210,2 ммоль) в MeOH/THF (5:1) (2 л) и Ni Ренея (30 г). Колбу вакуумировали и три раза продували азотом с последующим продуванием водородом. Смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Эту реакцию повторяли десять раз. Твердые вещества отфильтровывали и осадок на фильтре промывали с помощью MeOH. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением необходимого продукта (930 г) в виде желтого масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,56-7,45 (m, 2H), 7,37-7,19 (m, 4H), 6,77 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,67-3,48 (m, 4H). UPLC-MS 1: масса/заряд 383,1/385,1 [M-H]^-.

Стадия 8. Метил-4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-I-i)

В четырехгорлую круглодонную колбу объемом 20 л, продуваемую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали раствор метил-3-(2-бром-3-хлор-6-гидроксифенил)-2-гидрокси-2-фенилпропаноата (C-I-h) (930 г, 2,41 моль) в THF (9 л) и трифенилфосфина (761 г, 2,90 моль). Затем при 0°C добавляли по каплям DIAD (587 г, 2,91 моль). Перемешивание реакционного раствора продолжали в течение 3 ч. при к.т. Раствор разбавляли с помощью EtOAc и промывали солевым раствором. Органическую фазу высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, PE/EtOAc, градиент от 0% до 5% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (582 г) в виде бесцветного порошка. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (ppm) 7,55-7,58 (m, 2H), 7,40-7,43 (m, 3H), 7,25-7,37 (m, 1H), 6,88-6,91 (m, 1H), 4,18-4,23 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,53-3,59 (m, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 365,1/367,0 [M-H]^-.

Стадия 9. 4-Бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоновая кислота (C-I-j)

При к.т. к раствору метил-4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (C-I-i) (520 г, 1,414 моль) в MeOH/THF (1:1, 6 л) добавляли NaOH (3,5 л, 2 н.). Прозрачный раствор перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок разделяли между DCM (4 л) и водой (2 л). Водную фазу доводили до pH 2 с помощью 2 н. HCl и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (474 г) в виде бесцветного порошка. ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,61-7,49 (m, 2H), 7,49-7,31 (m, 4H), 7,03 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,55 (d, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 351,0/353,0 [M-H]^-, t_R=1,09 мин.

Стадия 10. (1R,2R)-2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диол(S)-4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-I-k) и (R)-4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензофуранкарбоновая кислота (C-I-l)

4-Бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоновая кислота (C-I-j) (470 г, 1,33 моль) и (1R,2R)-(-)-2-амино-1-(4-нитрофенил)-1,3-пропандиол (Aldrich Nr: A7,070-4) (282 г, 1,33 моль) суспендировали в MeOH (5,310 л) и нагревали до 80°C. Через 30 мин прозрачному раствору обеспечивали медленное охлаждение до к.т. Полученную в результате белую суспензию перемешивали при к.т. в течение ночи. Твердые вещества собирали посредством фильтрации, промывали исходным раствором (500 мл) и высушивали in vacuo при 30°C с получением соли (1R,2R)-2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диол(S)-4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (C-I-k) (340 г) с энантиомерным избытком >99%. UPLC-MS 1: масса/заряд 351,0/353,0 [M-H]^-, t_R=1,10 мин и 213,1 [M+H]⁺, t_R=0,33 мин. Хиральная HPLC: (Chiralpak AD-H, гептан/EtOH/MeOH 90/6/4+0,05% TFA, скорость потока 1 мл/мин.) t_R=13,00 мин. Противоположный энантиомер (R)-4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоновая кислота (C-I-l) оставался в исходном растворе. Хиральная HPLC: (Chiralpak AD-H, гептан/EtOH/MeOH 90/6/4+0,05% TFA, скорость потока: 1 мл/мин) t_R=10,03 мин.

Стадия 11. (S)-4-Бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоновая кислота (C-I-m)

(1R,2R)-2-Амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диол(S)-4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-I-k) (340 г, 601 ммоль) суспендировали в EtOAc (4,5 л) и затем перемешивали при к.т. Добавляли 2 н. HCl (750 мл) и воду. Слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (202 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 351,1/353,1 [M-H]^-, t_R=1,10 мин. Абсолютную конфигурацию (S) определяли посредством рентгеноструктурного анализа.

Стадия 12. (S)-4-Бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксамид (C-I-n)

Раствор (S)-4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоновой кислоты (C-I-m) (180 г, 499 ммоль) в DCM (2 л) охлаждали до 0°C. Желтый прозрачный раствор обрабатывали с помощью DMF (1 мл). Через капельную воронку добавляли оксалилхлорид (56,2 мл, 655 ммоль) в течение периода времени 10 мин. Полученной смеси обеспечивали нагревание до к.т. и ее перемешивали в течение еще 4,5 ч при к.т. Затем при 0°C данный раствор добавляли к 25% водному раствору аммиака через капельную воронку в течение 45 мин. Полученной в результате молочно-белой реакционной смеси обеспечивали нагревание до к.т. с перемешиванием. Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали водой и высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (168 г). ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,81 (s, 1H), 7,63-7,48 (m, 3H), 7,48-7,28 (m, 4H), 6,99 (d, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,42 (d, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 352,0/353,9 [M+H]⁺, t_R=1,15 мин.

Стадия 13. (S)-(4-Бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (C-I-o)

(S)-4-Бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксамид (C-I-n) (163 г, 462 ммоль) растворяли в THF (2,6 л) при к.т. Через капельную воронку добавляли комплекс боран-диметилсульфид (925 мл, 1849 ммоль, 2 М в THF) при к.т. в течение 45 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 60 мин. и затем медленно нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционной смеси обеспечивали охлаждение до к.т. и ее перемешивали в течение ночи. Добавляли по каплям MeOH с охлаждением в течение 60 мин. и перемешивание при к.т. продолжали в течение еще 45 мин. Затем добавляли по каплям 1 н. HCl с последующим перемешиванием при к.т. в течение еще 3,5 ч. Наконец, осторожно добавляли 1 н. NaOH, затем насыщ. раствор NaHCO₃. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали водой и высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (154 г). ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,52-7,19 (m, 6H), 6,92 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,16 (d, 1H), 2,96 (s, 2H), 1,65 (s, 2H). UPLC-MS 1: масса/заряд 338,0/340,0 [M+H]⁺, t_R=0,83 мин.

Стадия 14. (S)-трет-Бутил-((4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-I-p)

(S)-(4-Бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (C-I-o) (133 г, 255 ммоль) растворяли в DCM (1,2 л). Раствор охлаждали до 0°C и добавляли раствор Boc₂O (58,5 г, 268 ммоль) в DCM (200 мл) через капельную воронку в течение 25 мин. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение еще 3 ч. перед тем, как ее концентрировали до приблизительно 300 мл и разбавляли с помощью EtOAc. Органический слой экстрагировали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (113 г) в виде бесцветного твердого вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,49-7,26 (m, 6H), 7,12 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,58-3,31 (m, 2H), 3,23 (d, 1H), 1,27 (s, 9H). UPLC-MS 1: масса/заряд 436,0/438,2 [M-H]^-, t_R=1,45 мин.

Стадия 15. (S)-трет-Бутил-((5-хлор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-I)

(S)-трет-Бутил-((4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-I-p) (29 г, 66 ммоль), бис(пинаколато)дибор (25 г, 99 ммоль) и KOAc (19,5 г, 198 ммоль) растворяли в толуоле (116 мл) в атмосфере Ar. Реакционную смесь нагревали при 80°C перед тем, как добавляли PdCl₂(dppf)*CH₂Cl₂ (5,4 г, 6,6 ммоль), и нагревание при 110°C продолжали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т., фильтровали над Hyflo и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (25,1 г). ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,42-7,31 (m, 4H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,11 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,90 (d, J=8,2 Гц, 1H), 3,66 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,56-3,47 (m, 1H), 3,38-3,30 (m, 1H), 3,61-3,30 (m, 2H), 3,18 (d, J=16,4 Гц, 1H), 1,30-1,24 (m, 21H). UPLC-MS 1: масса/заряд 486,2 [M+H]⁺, t_R=1,49 мин.

Синтез трет-бутил-((5-хлор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-II):

Указанное в заголовке рацемическое соединение получали способом, аналогичным таковому для трет-бутил-(S)-((5-хлор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-I) без разделения энантиомеров. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,44-7,37 (m, 4H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 2H), 6,94 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,70 (d, J=16,5 Гц, 1H), 3,58-3,53 (m, 1H), 3,39-3,35 (m, 1H), 3,22 (d, J=16,9 Гц, 1H), 1,34-1,28 (m, 21H). UPLC-MS 1: масса/заряд 486,2 [M+H]⁺, t_R=1,52 мин.

Синтез трет-бутил-((5-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(тиазол-4-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-III):

Схема реакции C-III:

Стадия 1. 3-Бром-2-(бромметил)-4-хлорфенол (C-III-a)

При -78°C к перемешиваемому раствору 1-(бензилокси)-3-бром-2-(бромметил)-4-хлорбензола (C-I-d) (20 г, 51,2 ммоль) в DCM (200 мл) в атмосфере Ar добавляли BBr₃ (56,3 мл, 56,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч.при -78°C. Реакционную смесь гасили с помощью MeOH (20 мл) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент: от 0% до 30% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (14,64 г) в виде коричневого порошка. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,30 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,75 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,77 (s, 2H).

Стадия 2. Метил-2-ацетил-4-бром-5-хлор-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-III-b)

При к.т. к перемешиваемому раствору 3-бром-2-(бромметил)-4-хлорфенола (C-III-a) (10 г, 33,3 ммоль) в ACN (100 мл) в атмосфере Ar добавляли метиловый сложный эфир 2-хлорацетоуксусной кислоты (4,06 мл, 33,3 ммоль) и TEA (9,74 мл, 70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщ. раствором NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 0% до 30% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (8,26 г) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS 1: t_R=1,17 мин.

Стадия 3. Метил-4-бром-2-(2-бромацетил)-5-хлор-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат

(C-III-c)

При к.т. к раствору метил-2-ацетил-4-бром-5-хлор-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (C-III-b) (8,26 г, 24,76 ммоль) в CHCl₃ (75 мл) добавляли Br₂ (1,403 мл, 27,2 ммоль) в атмосфере Ar. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч перед тем, как ее разбавляли насыщ. раствором NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (9,26 г) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS 1: t_R=1,21.

Стадия 4. Метил-4-бром-5-хлор-2-(тиазол-4-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-III-d)

В атмосфере Ar к раствору метил-4-бром-2-(2-бромацетил)-5-хлор-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (C-III-c) (9,26 г, 22,45 ммоль) и формамида (1,790 мл, 44,9 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляли пентасульфид фосфора (1,846 г, 8,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин при 100°C. Реакционную смесь разбавляли насыщ. раствором NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 0% до 80% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (6,98 г) в виде желтого порошка. UPLC-MS 1: масса/заряд 375,9 [M+H]⁺, t_R=1,14 мин.

Стадия 5. (4-Бром-5-хлор-2-(тиазол-4-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол (C-III-e)

При 0°C к перемешиваемому раствору метил-4-бром-5-хлор-2-(тиазол-4-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (C-III-d) (6,98 г, 18,6 ммоль) в смеси THF (70 мл) и MeOH (3,0 мл, 74,5 ммоль) добавляли порциями LiBH₄ (0,812 г, 37,3 ммоль) в атмосфере Ar. Полученную в результате суспензию перемешивали в течение 10 мин. при к.т. Реакционную смесь разбавляли насыщ. раствором NH₄Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 0% до 85% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (6,08 г) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS 1: масса/заряд 348,0 [M+H]⁺, t_R=1,01 мин.

Стадия 6. (4-Бром-5-хлор-2-(тиазол-4-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил метансульфонат (C-III-f)

При 0°C к перемешиваемому раствору (4-бром-5-хлор-2-(тиазол-4-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанола (C-III-e) (2,40 г, 6,92 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли порциями метансульфоновый ангидрид (2,412 г, 13,85 ммоль) и TEA (4,83 мл, 34,6 ммоль) в атмосфере Ar. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 0% до 93% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (2,85 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 426,0 [M+H]⁺, t_R=1,12 мин.

Стадия 7. 4-(2-(Азидометил)-4-бром-5-хлор-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)тиазол (C-III-g)

В атмосфере Ar к перемешиваемому раствору (4-бром-5-хлор-2-(тиазол-4-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метилметансульфоната (C-III-f) (2,85 г, 6,71 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли азид натрия (2,181 г, 33,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. при 130°C. Реакционную смесь разбавляли насыщ. раствором NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 0% до 30% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,90 г) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS 1: масса/заряд 373,1 [M+H]⁺, t_R=1,28 мин.

Стадия 8. (4-Бром-5-хлор-2-(тиазол-4-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (C-III-h)

При 0°C к перемешиваемому раствору 4-(2-(азидометил)-4-бром-5-хлор-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)тиазола (C-III-g) (1,9 г, 5,11 ммоль) в смеси THF (40 мл) и MeOH (4,1 мл, 102 ммоль) в атмосфере Ar добавляли порциями NaBH₄ (1,934 г, 51,1 ммоль). Полученную в результате суспензию перемешивали в течение 16 ч. при 70°C. Реакционную смесь разбавляли насыщ. раствором NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/MeOH, градиент: от 0% до 10% MeOH) с получением указанного в заголовке соединения (1,30 г) в виде бесцветного масла. UPLC-MS 1: масса/заряд 347,0 [M+H]⁺, t_R=0,66 мин.

Стадия 9. трет-Бутил-((4-бром-5-хлор-2-(тиазол-4-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-III-i)

При к.т. к перемешиваемому раствору (4-бром-5-хлор-2-(тиазол-4-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамина (C-III-h) (1,3 г, 3,76 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли Boc-ангидрид (0,961 мл, 4,14 ммоль) и перемешивание при к.т. продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 0% до 70% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS 1: масса/заряд 447,1 [M+H]⁺, t_R=1,29 мин.

Стадия 10. трет-Бутил-((5-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(тиазол-4-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-III)

Дезоксигенированную суспензию трет-бутил-((4-бром-5-хлор-2-(тиазол-4-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-III-i) (1,36 г, 3,05 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,55 г, 6,1 ммоль), KOAc (0,898 г, 9,15 ммоль) и аддукта PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (0,249 г, 0,305 ммоль) в DMSO (400 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 ч в атмосфере Ar. Реакционную смесь разбавляли насыщ. раствором NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 0% до 70% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,02 г) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS 1: масса/заряд 493,3 [M+H]⁺, t_R=1,37 мин.

Синтез трет-бутил-((5-хлор-2-(2,2-дифторбензo[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-IV):

Указанное в заголовке рацемическое соединение получали способом, аналогичным таковому для трет-бутил-(S)-((5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-XII), из 2-бром-3-хлор-6-гидроксибензальдегида (C-VI-a) и 2-(2,2-дифторбензo[d][1,3]диоксол-4-ил)ацетонитрила (синтезированного следующим образом: восстановление 2,2-дифторбензo[d][1,3]диоксол-4-карбальдегида до соответствующего спирта с последующим образованием бензилхлорида и преобразованием в соответствующий нитрил) без разделения энантиомеров. UPLC-MS 1: масса/заряд 610,4 [M+формиат]^-, t_R=1,56 мин.

Синтез трет-бутил-(S)-((5-хлор-2-(2-фторфенил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-V):

Схема реакции C-V:

(2R,5R)-5-(6-(бензилокси)-2-бром-3-хлорбензил)-2-(трет-бутил)-5-(2-фторфенил)-1,3-диоксолан-4-он (C-V-a) синтезировали по аналогии с C-XVII-c (синтез промежуточного соединения C-XVII на стадии 3) из 1-(бензилокси)-3-бром-2-(бромметил)-4-хлорбензола (C-I-d) и (2R,5R)-2-(трет-бутил)-5-(2-фторфенил)-1,3-диоксолан-4-она с применением LDA вместо NaH в качестве основания.

Стадия 1. (2R,5R)-5-(2-Бром-3-хлор-6-гидроксибензил)-2-(трет-бутил)-5-(2-фторфенил)-1,3-диоксолан-4-он (C-V-b)

К раствору (2R,5R)-5-(6-(бензилокси)-2-бром-3-хлорбензил)-2-(трет-бутил)-5-(2-фторфенил)-1,3-диоксолан-4-она (C-V-a) (15,49 г, 28,3 ммоль) в MeOH (225 мл) и THF (45 мл) добавляли Ra-Ni (2,66 г, 31,1 ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода в течение 43 ч. Катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (11,47 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 455,0/457,0 [M-H]^-, t_R=1,37 мин.

Стадия 2. Метил-(R)-3-(2-бром-3-хлор-6-гидроксифенил)-2-(2-фторфенил)-2-гидроксипропаноат (C-V-c)

При 0°C к раствору (2R,5R)-5-(2-бром-3-хлор-6-гидроксибензил)-2-(трет-бутил)-5-(2-фторфенил)-1,3-диоксолан-4-она (C-V-b) (11,4 г, 24,9 ммоль) в MeOH (60 мл) добавляли метоксид натрия (5,70 мл, 24,9 ммоль, 25% в MeOH) и перемешивание при данной температуре продолжали в течение 2 ч. Добавляли насыщ. раствор NH₄Cl и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, и концентрировали, и остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (9,06 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 401,0/402,9 [M-H]^-, t_R=1,14 мин.

Стадия 3. Метил-(S)-4-бром-5-хлор-2-(2-фторфенил)-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-V-d)

При 0°C к раствору метил-(R)-3-(2-бром-3-хлор-6-гидроксифенил)-2-(2-фторфенил)-2-гидроксипропанoата (C-V-c) (9,06 г, 22,4 ммоль) в THF (215 мл) добавляли PPh₃ (7,06 г, 26,9 ммоль), затем DIAD (5,23 мл, 26,9 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 22 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc 95:5) с получением указанного в заголовке соединения (7,76 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 383,0/385,0 [M-H]^-, t_R=1,37 мин.

(S)-((5-Хлор-2-(2-фторфенил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-V):

Указанное в заголовке соединение синтезировали из метил-(S)-4-бром-5-хлор-2-(2-фторфенил)-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (C-V-d) в соответствии с процедурами, описанными для синтеза промежуточного соединения C-XXV. Боронат синтезировали на конечной стадии, как описано для промежуточного соединения C-I. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,51 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,43-7,33 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H), 7,13-7,08 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,70 (d, J=17,1 Гц, 1H), 3,60 (dd, J=14,3, 6,3 Гц, 1H), 3,39 (dd, J=14,5, 6,5 Гц, 1H), 3,28 (d, J=17,3 Гц, 1H), 1,34-1,19 (m, 12H), 1,15 (s, 9H). UPLC-MS 1: масса/заряд 504,2 [M+H]⁺, t_R=1,52 мин.

Синтез трет-бутил-(((2S,3S)-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-VI):

Схема реакции C-VI:

Стадия 1. 2-Бром-3-хлор-6-гидроксибензальдегид (C-VI-a)

При 0°C к раствору 2-бром-6-гидроксибензальдегида (CAS 22532-61-2) (100 г, 0,5 моль) в ACN (500 мл) добавляли сульфурилхлорид (101,2 г, 0,75 моль) и перемешивание при 0°C продолжали в течение ночи. Твердые вещества собирали посредством фильтрации, промывали насыщ. раствором NaHCO₃ и высушивали при HV с получением указанного в заголовке соединения (200 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 232,9/234,9 [M-H]^-. t_R=1,09 мин.

Стадия 2. (2S*,3S*)-4-Бром-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-VI-b) и (2R*,3S*)-4-бром-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-VI-c)

При к.т. к перемешиваемому раствору 2-бром-3-хлор-6-гидроксибензальдегида (C-VI-a) (7,5 г, 31,9 ммоль) и 2-бром-2-фенилацетонитрила (CAS 5798-79-8) (6,24 г, 31,9 ммоль) в DCM (159 мл) добавляли DIPEA (8,34 мл, 47,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 дней с получением коричневого раствора. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и воды, экстрагировали дважды с помощью DCM, и объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали (картридж для разделения фаз) и концентрировали. Цис- и транс-конфигурированные рацемические диастереоизомеры (2S*,3S*)-4-бром-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-VI-b) (6,4 г) и (2R*,3S*)-4-бром-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-VI-c) (1,1 г) разделяли посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc; градиент от 0% до 20% EtOAc).

(2S*,3S*)-4-Бром-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-VI-b): ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,65 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,58-7,40 (m, 6H), 7,24 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,27 (d, J=7,7 Гц, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 348,0/350,0 [M-H]^-. t_R=1,14 мин.

(2R*,3S*)-4-Бром-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-VI-c):

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,69 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,65-7,44 (m, 5H), 7,29 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,46 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,50 (d, J=8,5 Гц, 1H);. UPLC-MS 1: масса/заряд 348,0/350,0 [M-H]^-, t_R=1,14 мин.

Стадия 3. (2S,3S)-4-Бром-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-VI-d) и (2R,3R)-4-бром-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-VI-e)

Рацемат (2S*,3S*)-4-бром-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-VI-b) (21,9 г) разделяли посредством хиральной SFC (Sepiatec Prep SFC 100 & Jasco Prep SFC, колонка: Chiralpak OJ-H 5 мкм, 250×30 мм, 40°C, 3 мл/введение, 170 введений, CO₂/IPA 9:1, скорость потока: 80 мл/мин, время цикла: 15 мин) с получением (2S,3S)-4-бром-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-VI-d) (9,35 г) и (2R,3R)-4-бром-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-VI-e) (9,30 г) с энантиомерным избытком >98% соответственно.

(2S,3S)-4-Бром-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-VI-d):

Хиральная SFC: (Chiralpak OJ-H 5 мкм, 100×4,6 мм, CO₂/IPA 8:2, скорость потока: 3 мл/мин.) t_R=2,38 мин; UPLC-MS 1: масса/заряд 394,1/396,1 [M+формиат]^-, t_R=1,14 мин.

(2R,3R)-4-Бром-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-VI-e):

Хиральная SFC: (Chiralpak OJ-H 5 мкм, 100×4,6 мм, CO₂/IPA 8:2, скорость потока: 3 мл/мин.) t_R=1,82 мин; UPLC-MS 1: масса/заряд 394,1/396,1 [M+формиат]^-, t_R=1,14 мин.

Абсолютную конфигурацию (2R,3R) данного промежуточного соединения подтверждали посредством рентгеноструктурного анализа (2R,3R)-2-(аминометил)-5-хлор-2,4-дифенил-2,3-дигидробензoфуран-3-ола, который синтезировали из (2R,3R)-4-бром-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-VI-e) посредством восстановления нитрила до амина (с применением условий реакции, аналогичных показанным на стадии 4 ниже) с последующим кросс-сочетанием Сузуки с фенилбороновой кислотой.

Стадия 4. (2S,3S)-2-(Аминометил)-4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-3-ол (C-VI-f)

К перемешиваемому раствору (2S,3S)-4-бром-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-VI-d) (2 г, 5,70 ммоль) в THF (38 мл) добавляли боран-метилсульфидный комплекс (14,26 мл, 28,5 ммоль, 2 М в THF) при к.т. и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 1 ч. После охлаждения до к.т., реакционную смесь гасили посредством осторожного добавления MeOH, затем 1 н. HCl. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали (картридж для разделения фаз) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. UPLC-MS 1: масса/заряд 354,1/356,1 [M+H]⁺. t_R=0,72 мин.

Стадия 5. трет-Бутил-(((2S,3S)-4-бром-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-VI-g)

При к.т. к перемешиваемому раствору (2S,3S)-2-(аминометил)-4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-3-ола (C-VI-f) (2,31 г, 4,18 ммоль) в DCM (21 мл) добавляли Boc-ангидрид (1,067 мл, 4,59 ммоль) и TEA (0,582 мл, 4,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Для обработки добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и смесь экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали (картридж для разделения фаз) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 30% EtOAc) с получением необходимого продукта (1,57 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 498,2/500,2 [M+формиат]^-. t_R=1,28 мин.

Стадия 6. трет-Бутил-(((2S,3S)-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-VI)

При 80°C к перемешиваемой суспензии трет-бутил-(((2S,3S)-4-бром-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-V-g) (1,65 г, 3,1 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,02 г, 4,0 ммоль) и ацетата калия (0,908 г, 9,3 ммоль) в толуоле (21 мл) добавляли аддукт PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (0,252 г, 0,308 ммоль) и реакционную смесь энергично перемешивали при 100°C в течение 17 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, элюент циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 40% EtOAc) с получением необходимого продукта (1,03 г). ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,42-7,36 (m, 2H), 7,33 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,00 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,25 (t, J=6,1 Гц, 1H), 6,09 (d, J=7,0 Гц, 1H), 5,18 (d, J=6,9 Гц, 1H), 3,80 (dd, J=14,2, 7,3 Гц, 1H), 3,55 (dd, J=14,3, 5,0 Гц, 1H), 1,31-1,20 (m, 21H). UPLC MS 1: масса/заряд 502,3 [M+H]⁺. t_R=1,40 мин.

Синтез трет-бутил-(((2R*,3S*)-5-хлор-3-гидрокси-2-(пиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-VII):

Указанное в заголовке рацемическое соединение получали способом, аналогичным таковому для трет-бутил-(((2S,3S)-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-VI) из 2-бром-3-хлор-6-гидроксибензальдегида (C-VI-a) и 2-бром-2-(пиридин-2-ил)ацетонитрила (полученных посредством бромирования 2-пиридилацетонитрила с помощью NBS) без разделения энантиомеров. UPLC-MS 1: масса/заряд 503,2 [M+H]⁺, t_R=1,28 мин.

Синтез трет-бутил-(((2S*,3S*)-5-хлор-3-гидрокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-VIII):

Указанное в заголовке рацемическое соединение получали аналогично трет-бутил-(((2S,3S)-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамату (C-VI) из 2-бром-3-хлор-6-гидроксибензальдегида (C-VI-a) и 2-бром-2-(2-(трифторметокси)фенил)ацетонитрила (полученных посредством бромирования 2-трифторметокси)фенилацетонитрила с помощью Br₂) без разделения энантиомеров. UPLC-MS 1: масса/заряд 584,2 [M-H]^-, t_R=1,49 мин.

Синтез трет-бутил-(((2R*,3S*)-5-хлор-3-гидрокси-2-(6-метоксипиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-IX):

Указанное в заголовке рацемическое соединение получали аналогично трет-бутил-(((2S,3S)-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамату (C-VI) из 2-бром-3-хлор-6-гидроксибензальдегида (C-VI-a) и 2-бром-2-(6-метоксипиридин-2-ил)ацетонитрила (полученных посредством бромирования 2-(6-метоксипиридин-2-ил)ацетонитрила с помощью NBS) без разделения энантиомеров. UPLC-MS 1: масса/заряд 577,3 [M-H]^-, t_R=1,36 мин.

Синтез ((2S*,3S*)-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-5-хлор-3-гидрокси-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)бороновой кислоты (C-X):

Указанное в заголовке рацемическое соединение получали аналогично трет-бутил-(((2S,3S)-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамату (C-VI) из 2-бром-3-хлор-6-гидроксибензальдегида (C-VI-a) и 2-бром-2-(2-метоксипиридин-3-ил)ацетонитрила (полученных посредством бромирования 2-(2-метоксипиридин-3-ил)ацетонитрила с помощью NBS) без разделения энантиомеров. Во время конечной очистки пинакольная группа в значительной степени отщеплялась с получением соответствующей бороновой кислоты, содержащей приблизительно 30% бороната пинакола. UPLC-MS 1: масса/заряд 451,2 [M+H]⁺, t_R=0,95 мин.

Синтез трет-бутил-(((2S,3S)-5-хлор-3-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-XI):

Схема реакции C-XI:

Стадия 1. 4-Бром-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-XI-a)

К перемешиваемому раствору 2-бром-3-хлор-6-гидроксибензальдегида (C-VI-a) (10 г, 42,5 ммоль) и 2-бром-2-фенилацетонитрила (9,16 г, 46,7 ммоль) в ACN (100 мл) добавляли DIPEA (11,13 мл, 63,7 ммоль) при к.т. и перемешивание продолжали в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли в DCM/воде и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 25% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (11,39 г, бесцветная пена) в качестве диастереомерной смеси. UPLC-MS 1: масса/заряд 348,0/350,0 [M+H]⁺, t_R=1,11 мин.

Стадия 2. 4-Бром-5-хлор-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-XI-b)

При 0°C к перемешиваемому раствору 4-бром-5-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-XI-a) (11,39 г, 32,5 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (27,6 г, 65,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли в смеси DCM, насыщ. раствора NaHCO₃ и 10% раствора тиосульфата натрия и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент: от 20% до 40% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (10,86 г) в виде бесцветного порошка. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 8,12 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,61 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,55-7,47 (m, 5H).

Стадия 3. 4-Бром-5-хлор-3-гидрокси-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-XI-c)

При -78°C к перемешиваемому раствору 4-бром-5-хлор-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-XI-b) (10,86 г, 31,2 ммоль) в THF (250 мл) добавляли бромид метилмагния (15,58 мл, 46,7 ммоль, 3 М в Et₂O) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение еще 1,5 ч. Реакционную смесь гасили при -30°C насыщенным раствором хлорида аммония, разбавляли в EtOAc и насыщ. растворе хлорида аммония и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент: от 0% до 30% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (10,15 г, бесцветный порошок) в качестве диастереомерной смеси. UPLC-MS 1: масса/заряд 362,0/364,0 [M+H]+, t_R=1,21 мин и 1,22 мин.

Стадия 4. 2-(Аминометил)-4-бром-5-хлор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-3-ол (C-XI-d)

При к.т. к перемешиваемому раствору 4-бром-5-хлор-3-гидрокси-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-XI-c) (10,15 г, 27,8 ммоль) в THF (200 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид (55,7 мл, 111 ммоль, 2 М в THF) и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 30 мин. Реакционную смесь затем гасили посредством добавления 40 мл MeOH при 0°C и перемешивание при к.т. продолжали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли в DCM и насыщ. растворе NaHCO₃. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/(7 н. аммиак в MeOH); градиент: от 0% до 6% (7 н. аммиак в MeOH)) с получением указанного в заголовке соединения (8,69 г, бесцветный порошок) в качестве диастереомерной смеси. UPLC-MS 1: масса/заряд 368,1/370,1 [M+H]+, t_R=0,62 мин. и 0,77 мин.

Стадия 5. (4-Бром-5-хлор-3-метилен-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (C-XI-e)

К перемешиваемому раствору 2-(аминометил)-4-бром-5-хлор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-3-ола (C-XI-d) (5,81 г, 15,76 ммоль) в DCM (60 мл) добавляли TFA (20 мл, 260 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли в DCM и добавляли по каплям к перемешиваемой смеси насыщ. раствор NaHCO₃ и DCM при 0°C. Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (5,18 г) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 7,50 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,36-7,23 (m, 3H), 7,08 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,20 (s, 2H), 1,36 (s, 2H). UPLC-MS 1: масса/заряд 349,9/352,0 [M+H]+, t_R=0,83 мин.

Стадия 6. (4-Бром-5-хлор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (C-XI-f)

При к.т. к перемешиваемому раствору (4-бром-5-хлор-3-метилен-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамина (C-XI-e) (5,18 г, 14,76 ммоль) в EtOH (60 мл) добавляли гидрат гидразина (5,79 мл, 118 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и барботировали O₂ в раствор в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при температуре образования флегмы в атмосфере O₂ в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли в EtOAc/воде и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/(7 н. аммиак в MeOH); градиент: от 0% до 5% (7 н. аммиак в MeOH)) с получением указанного в заголовке соединения (3,00 г, желтое масло) в качестве диастереомерной смеси (соотношение 12: 1). UPLC-MS 1: масса/заряд 352,0/354,0 [M+H]+, t_R=0,85 мин. и 0,92 мин.

Стадия 7. трет-Бутил-(((2S*,3S*)-4-бром-5-хлор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XI-g) и трет-бутил-(((2R*,3S*)-4-бром-5-хлор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XI-h)

При к.т. к перемешиваемому раствору (4-бром-5-хлор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамина (C-XI-f) (3 г, 8,51 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли TEA (2,371 мл, 17,01 ммоль), затем Boc-ангидрид (2,37 мл, 10,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли в DCM/воде и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM, объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент: от 0% до 10% EtOAc) с получением, после растирания в гексане,

(((2S*,3S*)-4-бром-5-хлор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-XI-g) (3,3 г, бесцветный порошок): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 7,53-7,13 (m, 6H), 6,98 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,49 (t, J=6,2 Гц, 1H), 3,90-3,71 (m, 1H), 3,67-3,49 (m, 2H), 1,37 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,18 (s, 9H). UPLC-MS 1: масса/заряд 352,0/354,0 [M-Boc]+, t_R=1,43 мин.

Фильтрат повторно очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc; градиент: от 0% до 18% EtOAc) с получением (((2R*,3S*)-4-бром-5-хлор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-XI-h) (230 мг): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 7,54-7,23 (m, 6H), 6,89 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,68 (t, J=6,4 Гц, 1H), 3,67 (q, J=7,0 Гц, 1H), 3,53 (dd, J=14,4, 6,2 Гц, 1H), 3,41 (dd, J=14,3, 6,5 Гц, 1H), 1,22 (s, 9H), 0,69 (d, J=7,0 Гц, 3H). UPLC-MS 1: масса/заряд 352,0/354,0 [M-Boc]+, t_R=1,46 мин.

Стадия 8. трет-Бутил-(((2R,3R)-4-бром-5-хлор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XI-i) и трет-бутил-(((2S,3S)-4-бром-5-хлор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XI-j)

Рацемат (((2S*,3S*)-4-бром-5-хлор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-XI-g) (3,3 г, 7,3 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (Chiralpak lA 5 мкм 2,5×25 см, объем введения: 80×0,5 мл, подвижная фаза: гептан:EtOH 98:2, скорость потока: 15 мл/мин, УФ: 220 нм)) с получением энантиомерно чистых указанных в заголовке соединений с энантиомерным избытком >99% соответственно:

трет-Бутил-(((2R,3R)-4-бром-5-хлор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XI-i) (1,66 г, бесцветный порошок): Хиральная аналитическая HPLC (Agilent 1200, система HPLC, объем введения: 10 мкл, подвижная фаза: гептан:EtOH 97:3, скорость потока: 1 мл/мин, колонка: Chiralpak lA 5 мкм 4,6×250 мм, УФ обнаружение: 220 нм) t_R=5,75 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 7,42- 7,40 (m, 2H), 7,36 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,28-7,19 (m, 3H), 6,98 (d, J=7,1 Гц, 1H), 6,63-6,38 (m, 1H) 3,85-3,75 (m, 1H), 3,63-3,53 (m, 2H), 1,37 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,17 (s, 9H).

трет-Бутил-(((2S,3S)-4-бром-5-хлор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XI-j) (1,62 г, бесцветный порошок): Хиральная аналитическая HPLC (Agilent 1200, система HPLC, объем введения: 10 мкл, подвижная фаза: Hep:EtOH 97:3, скорость потока: 1 мл/мин, колонка: Chiralpak lA 5 мкм 4,6×250 мм, УФ обнаружение: 220 нм) t_R=7,59 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 7,42-7,40 (m, 2H), 7,36 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,28-7,16 (m, 3H) 6,98 (d, J=7,1 Гц, 1H), 6,51-6,47 (m, 1H), 3,83-3,78 (m, 1H), 3,62-3,53 (m, 2H), 1,37 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,17 (s, 9H).

Стадия 9. трет-Бутил-(((2S,3S)-5-хлор-3-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XI)

Суспензию трет-бутил-(((2S,3S)-4-бром-5-хлор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-XI-j) (1,38 г, 3,05 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,16 г, 4,57 ммоль), KOtBu (0,479 г, 4,27 ммоль) и аддукта PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (0,249 г, 0,305 ммоль) в толуоле (15 мл) перемешивали при 100°C в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент: от 0% до 25% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г) в виде бесцветной пены. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,39-7,35 (m, 2H), 7,17-7,28 (m, 3H), 7,12 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,95 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,42-6,39 (m, 1H), 3,77-3,72(m, 1H), 3,58-3,53 (m, 2H), 1,29-1,26 (m, 15H), 1,15 (s, 9H). UPLC-MS 1: масса/заряд 400,3 [M-Boc+H]⁺, t_R=1,49 мин.

Синтез трет-бутил-(S)-((5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-XII):

Схема реакции C-XII:

Стадия 1. (4-Бром-2,6-дифторфенил)триметилсилан (C-XII-a)

При -78°C к раствору н-бутиллития (1560 мл, 3,9 моль, 2,5 М в гексане) в THF (3000 мл) добавляли по каплям диизопропиламин (555 мл, 3,9 моль) в течение 10 мин. Через 10 мин. к свежеполученному раствору LDA добавляли по каплям 1-бром-3,5-дифторбензол (500 г, 2,6 моль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч. перед тем, как добавляли по каплям хлортриметилсилан (488 мл, 3,9 моль) при -78°C в течение 10 мин. Полученный раствор перемешивали при -78°C в течение 1 ч. После выпаривания растворителей полученный в результате неочищенный материал перегоняли с получением указанного в заголовке соединения (470 г) в виде бесцветного масла. UPLC-MS 1: масса/заряд 282,4 [M+NH₄]⁺, t_R=1,53 мин. ¹HNMR (300 МГц, CDCl₃): δ 7.01 (s, (1 Η), 6.99 (s, 1 Η), 0.37 (s, 9 Η).

Стадия 2. 6-Бром-2,4-дифтор-3-(триметилсилил)бензальдегид (C-XII-b)

При -78°C к раствору н-бутиллития в гексане (453 мл, 1,13 моль) в THF (1000 мл), охлажденному при -78°C, в течение 10 мин. добавляли по каплям повторно перегнанный диизопропиламин (186 мл, 1,13 моль) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Затем свежеполученный раствор LDA добавляли по каплям к раствору (4-бром-2,6-дифторфенил)триметилсилана (C-XII-a) (200 г, 0,754 моль) в THF (1000 мл), охлажденному до -78°C. Желтый раствор перемешивали в течение 1 ч. при -78°C перед тем, как DMF (104 мл, 1,36 моль) добавляли по каплям в течение 5 мин. Полученную в результате желтую реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Затем добавляли раствор уксусной кислоты (188 мл) и воду (800 мл). Желтую суспензию перемешивали при к.т. в течение еще 1,5 ч. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (176 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 293,0/295,0 [M+H]⁺, t_R=1,25/1,38 мин. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 10,13 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,3 Гц, 1H), 0,35 (s, 9H).

Стадия 3. 2-(Бензилокси)-6-бром-4-фторбензальдегид (C-XII-c)

При к.т.раствор бензилоксид натрия (1020 мл, 1,02 моль свежеполученный: 23,46 г Na в 1020 мл бензилового спирта) добавляли по каплям к раствору 6-бром-2,4-дифтор-3-(триметилсилил)бензальдегида (C-XII-b) (300 г, 1,02 моль) в бензиловом спирте (500 мл) в течение 30 мин. Светло-желтую реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 15 мин. Полученную в результате суспензию разбавляли с помощью EtOAc, затем экстрагировали последовательно насыщ. раствором NH₄Cl и солевым раствором. Отделенную водную фазу подвергали обратной экстракции с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, PE) с получением указанного в заголовке соединения (90 г) в виде светло-бежевого твердого вещества. UPLC-MS 1: масса/заряд 309,0/311,0 [M+H]⁺, t_R=1,24 мин. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 10,24 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,41 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,37-7,28 (m, 3H), 5,27 (s, 2H).

Стадия 4. 6-(Бензилокси)-2-бром-3-хлор-4-фторбензальдегид (C-XII-d)

К раствору 2-(бензилокси)-6-бром-4-фторбензальдегида (C-XII-c) (240 г, 777 ммоль) в ACN (3000 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (134 г, 1010 ммоль) и моногидрат p-TsOH (221 г, 1165 ммоль) при к.т. Светло-желтый раствор перемешивали в течение 24 ч. при к.т.Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и экстрагировали насыщ. раствором NaHCO₃ и солевым раствором. Объединенные водные фазы подвергали обратной экстракции с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который суспендировали в смеси MTBE и PE (соотношение 1:8). Кристаллизованный материал фильтровали, промывали с помощью PE и высушивали при HV при 50°C в течение ночи с получением указанного в заголовке продукта (186 г) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS 1: масса/заряд 342,8/344,8 [M+H]⁺, t_R=1,31 мин. ¹HNMR (300 МГц, CDCl₃): δ 10.37 (s, (1H), 7,43- 7,37 (m, 5 H), 6,91 (d, J=10,2 Гц, 1 H), 5,18 (s, 2 H).

Стадия 5. 2-Бром-3-хлор-4-фтор-6-гидроксибензальдегид (C-XII-e)

К суспензии 6-(бензилокси)-2-бром-3-хлор-4-фторбензальдегида (C-XII-d) (300 г, 873 ммоль) в DCM (3 л), помещенной в атмосфере азота и охлажденной до -78°C, добавляли раствор трибромида бора (960 мл, 960 ммоль, 1 М в DCM) в течение 5 мин. Полученный в результате коричневый раствор перемешивали при -78°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь медленно гасили с помощью MeOH и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный материал повторно растворяли в MeOH и снова концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, PE/EtOAc, градиент от 0% до 10% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (180 г) в виде бежевого порошка. UPLC-MS 1: масса/заряд 251,0/252,9 [M-1]^-, t_R=1,12 мин. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 12,05 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 7,18 (d, J=10,6 Гц, 1H).

Стадия 6. 4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-XII-f)

При к.т. к раствору 2-бром-3-хлор-4-фтор-6-гидроксибензальдегида (C-XII-e) (230 г, 910 ммоль) в DCM (4,5 л) добавляли 2-бром-2-фенилацетонитрил (196 г, 1 моль), затем DIPEA (238 мл, 1,4 моль) и перемешивание продолжали в течение 5 ч. при к.т. Для обработки реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и промывали водой. Водный слой подвергали обратной экстракции с помощью DCM. Объединенные органические фазы высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, затем DCM) с получением указанного в заголовке соединения в качестве диастереомерной смеси (230 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 366,0/368,0 [M-H]^-, t_R=1,20 мин (оба диастереоизомера совместно элюируют).

Стадия 7. 2-(Аминометил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-3-ол (C-XII-g)

При к.т. к раствору 4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-XII-f) (240 г, 0,65 моль) в THF (2,4 л) добавляли раствор боран-метилсульфидного комплекса (1,6 л, 3,25 моль, 2 М в THF). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 2 ч. Раствор охлаждали до к.т. и осторожно добавляли по каплям MeOH (5 л) в течение 3 мин. Через 30 мин при к.т. добавляли 1 н. HCl и перемешивание при к.т. продолжали в течение 18 ч. Реакционный раствор гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фазы промывали водой, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в качестве диастереомерной смеси (175 г) в виде желтой пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 372,1/374,1 [M+1]+, t_R=0,65 мин и 0,78 мин.

Стадия 8. (S)-(4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (C-XII-h) и (R)-(4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (C-XII-i)

При к.т. к раствору 2-(аминометил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-3-ола (C-XII-g) (250 г, 671 ммоль) в DCM (3 л) добавляли триэтилсилан (930 мл, 5,8 моль), затем диэтилэфират трифторида бора (244 мл, 2 моль). Реакционный раствор перемешивали при к.т. в течение ночи перед тем, как его гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ (насыщ.) и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/MeOH/NH₃ 100:1:0,5) с получением рацемического (4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамина (115 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 356,0/358,0 [M+H]⁺, t_R=0,89 мин.

Рацемат (4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин подвергали хиральной SFC (ChiralPak IC, 300 × 50 мм внутр. диам., 10 мкм. CO₂/IPA (0,1% аммиак) 7:3, 40°C, скорость потока: 200 мл/мин, 7 мл/введение, время цикла 7 мин.) с получением двух энантиомеров (S)-(4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамина (C-XII-h) и (R)-(4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамина (C-XII-i) с энантиомерным избытком >98% соответственно.

(S)-(4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (C-XII-h):

Хиральная SFC: (Chiralpak IC 150×4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, CO₂/IPA (0,05% DEA) 8:2, скорость потока: 2,4 мл/мин.) t_R=5,64 мин; UPLC-MS 1: масса/заряд 356,0/358,0 [M+H]⁺, t_R=0,89 мин. ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 7,46 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,40 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,32 (t, J=7,3 Гц, 1H), 7,16 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,81 (dd, J=16,2, 1,8 Гц, 1H), 3,19 (d, J=16,2 Гц, 1H), 3,01 (s, 2H).

Рентгеноструктурный анализ (S)-(4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамина (C-XII-h) в виде безилатной соли подтвердил абсолютную конфигурацию (S):

(R)-(4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин C-XII-i):

Хиральная SFC: (Chiralpak IC 150×4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, CO₂/IPA (0,05% DEA) 8:2, скорость потока: 2,4 мл/мин) t_R=6,55 мин; UPLC-MS 1: масса/заряд 356,0/358,0 [M+H]⁺, t_R=0,89 мин.

Стадия 9. трет-Бутил-(S)-((4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XII-j)

К раствору (S)-(4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамина (C-XII-h) (72,00 г, 201,9 ммоль) в DCM (1500 мл) добавляли по частям Boc₂O (46,27 г, 212,00 ммоль, 48,71 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. После удаления растворителей при пониженном давлении неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, PE/EtOAc, градиент от 0% до 15% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (102 г) в виде бесцветного масла. UPLC-MS 1: масса/заряд 458,1/460,0 [M+H]⁺, t_R=1,48 мин. ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 7,46 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,41 (t, J=7,7 Гц, 2H), 7,33 (t, J=7,3 Гц, 1H), 7,21 (t, J=6,2 Гц, 1H), 7,12 (d, J=9,5 Гц, 1H), 3,75 (d, J=16,4 Гц, 1H), 3,54 (dd, J=14,5, 6,5 Гц, 1H), 3,38 (dd, J=14,6, 6,1 Гц, 1H), 3,25 (d, J=16,6 Гц, 1H), 1,30 (s, 9H).

Стадия 10. трет-Бутил-(S)-((5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XII)

При 100°C к перемешиваемому раствору трет-бутил-(S)-((4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-XII-j) (20 г, 43,8 ммоль), бис(пинаколато)дибора (16,68 г, 65,7 ммоль) и KOAc (12,89 г, 131 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли аддукт PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (3,58 г, 4,38 ммоль) в атмосфере Ar и перемешивание при 100°C продолжали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 25% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (15,1 г) в виде бесцветного порошка. ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 7,44-7,38 (m, 4H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,17 (d, J=6,2 Гц, 1H), 7,08 (d, J=9,9 Гц, 1H), 3,70 (d, J=16,5 Гц, 1H), 3,56 (dd, J=14,7, 6,8 Гц, 1H), 3,37 (dd, J=14,5, 5,9 Гц, 1H), 3,22 (d, J=16,9 Гц, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,31 (s, 6H), 1,30 (s, 6H). UPLC-MS 1: масса/заряд 521,3/523,3 [M+17]⁺, t_R=1,52 мин.

Синтез (S)-(5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанола (C-XIII):

Схема реакции C-XIII:

Стадия 1. Метил-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-XIII-a)

К раствору 2-бром-3-хлор-4-фтор-6-гидроксибензальдегида (C-XII-e) (500 г, 1,97 моль) в ACN (2,3 л) добавляли метил 2-бром-2-фенилацетат (542 г, 2,37 моль) и DIEA (381,2 г, 2,96 моль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После удаления растворителей при пониженном давлении добавляли MTBE и органическую фазу промывали солевым раствором. Органическую фазу высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный материал очищали посредством флеш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в качестве диастереомерной смеси (608 г) в виде бесцветного порошка. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 7,44 (d, 1H, J=6 Гц), 7,43-7,41 (d, 1H, J=4,4 Гц), 7,39-7,36 (m, 4H), 6,90-6,88 (d, 0,5H, J=7,2 Гц), 6,10-6,08 (d, 0,4H, J=8,8 Гц), 5,60-5,58 (d, 0,47H, J=8,4 Гц), 5,42-5,41 (d, 0,52H, J=7,2 Гц), 3,72-3,64 (m,3H).

Стадия 2. Метил-(S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-XIII-b) и метил-(R)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-XIII-c)

При 0°C и в атмосфере N₂ к раствору метил-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (C-XIII-a) (607 г, 1,51 моль) в DCM (6 л) добавляли по каплям Et₃SiH (878 г, 7,55 моль) и BF₃.Et₂O (643 г, 3,06 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при к.т. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ для доведения pH до 8~9. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc) с получением рацемического метил-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (362 г). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ ppm: 7,56 (d, 2H, J=6,9 Гц), 7,44-7,37 (m, 3H), 6,84 (d, 1H, J=8,7 Гц), 4,19 (d, 1H, J=15,9 Гц), 3,79 (s, 3H), 3,55 (d, 1H, J=16,2 Гц).

Рацемат метил-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата подвергали хиральной SFC (ChiralPak AD, 300 × 50 мм внутр. диам., 10 мкм. CO₂/IPA 8:2, 38°C, скорость потока: 200 мл/мин, 5 мл/введение, время цикла 3,7 мин) с получением метил-(S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (C-XIII-b) и метил-(R)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (C-XIII-c) в виде чистых энантиомеров с энантиомерным избытком >98% соответственно.

Метил-(S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-XIII-b):

Хиральная SFC: (Chiralpak AD 150×4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, CO₂/IPA (0,05% DEA) от 95/5 до 60/40, скорость потока: 2,5 мл/мин), t_R=3,02 мин; UPLC-MS 1: ионизация отсутствует, t_R=1,38 мин.

Метил-(R)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-XIII-c):

Хиральная SFC: (Chiralpak AD 150×4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, CO₂/IPA (0,05% DEA) от 95/5 до 60/40, скорость потока: 2,5 мл/мин), t_R=2,75 мин; UPLC-MS 1: ионизация отсутствует, t_R=1,38 мин.

Стадия 3. (S)-(4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол (C-XIII-d)

В атмосфере Ar к перемешиваемому раствору метил-(S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (C-XIII-b) (40 г, 104 ммоль) в смеси THF (400 мл) и MeOH (17 мл) добавляли порциями LiBH₄ (4,52 г, 207 ммоль) при 0°C и перемешивание при к.т. продолжали в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент от 0% до 40% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (39 г) в виде бесцветного масла. UPLC-MS 1: масса/заряд 401,2/403,2/405,1 [M+формиат]^-, t_R=1,24 мин.

Стадия 4. (S)-(5-Хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол (C-XIII)

Дезоксигенированную суспензию (S)-(4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанола (C-XIII-d) (18,50 г, 51,7 ммоль), бис(пинаколато)дибора (19,71 г, 78 ммоль), KOAc (15,23 г, 155 ммоль) и аддукта PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (4,22 г, 5,17 ммоль) в диоксане (200 мл) перемешивали при 100°C в течение 16 ч в атмосфере Ar. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент: от 0% до 50%) с получением указанного в заголовке продукта (19,7 г) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,45-7,40 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,07 (d, J=9,9 Гц, 1H), 5,34-5,27 (m, 1H), 3,73 (d, J=16,5 Гц, 1H), 3,69-3,64 (m, 2H), 3,18 (d, J=16,4 Гц, 1H), 1,30 (s, 12H). UPLC-MS 1: масса/заряд 449,1 [M+formate]^-, t_R=1,32 мин.

Синтез трет-бутил-(((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-XIV):

Схема реакции C-XIV:

Стадия 1. (2S*,3S*)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-XIV-a) и (2R*,3S*)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-XIV-b)

При к.т. к раствору 2-бром-3-хлор-4-фтор-6-гидроксибензальдегида (C-XII-e) (500 г, 1,973 моль) в дихлорметане (6 л) добавляли 2-бром-2-фенилацетонитрил (648,5 г, 2,845 моль) и DIPEA (734,2 г, 5,69 моль). Полученный в результате коричневый раствор перемешивали при к.т. в течение 21 ч. Затем раствор разбавляли с помощью DCM и промывали водой. Водный слой подвергали обратной экстракции с помощью DCM. Объединенные органические фазы промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением диастереомерной цис/транс-смеси 4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила. Рацемические соединения с цис- и транс-конфигурацией, указанные в заголовке, разделяли посредством двух последовательных флэш-хроматографий (диоксид кремния, гептан/EtOAc; градиент: от 2% до 20% EtOAc):

(2S*,3S*)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-XIV-a):¹HNMR (600MHz, DMSO-d₆) δ 7,55-7,48 (m, 7H), 5,27 (d, J=7,7 Гц, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 412,0/414,0 [M+формиат]^-, t_R=1,17 мин.

(2R*,3S*)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-XIV-b):¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 7,60-7,55 (m, 3H), 7,55-7,47 (m, 3H), 6,50 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,54 (d, J=8,5 Гц, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 412,0/414,0 [M+formate]^-, t_R=1,17 мин.

Стадия 2. (2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-XIV-c) и (2R,3R)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-XIV-d)

Рацемат (2S*,3S*)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-XIV-a) (504 г, 1,37 моль) подвергали хиральной SFC (ChiralPak AD, 300 × 50 мм внутр. диам., 10 мкм. CO₂/IPA 8:2, 38°C, скорость потока: 200 мл/мин, 6 мл/введение, время цикла 12 мин) с получением (2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-XVI-c) (228 г) и (2R,3R)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-XIV-d) (232 г) в виде чистых энантиомеров с энантиомерным избытком >98% соответственно.

(2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-XIV-c): Хиральная SFC: (Chiralpak AD 150×4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, CO₂/IPA (0,05% DEA) от 95/5 до 60/40, скорость потока: 2,5 мл/мин) t_R=3,68 мин; ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 7,59-7,44 (m, 7H), 5,30 (d, J=7,0 Гц, 1H); UPLC-MS 1: масса/заряд 385,1/387,0 [M+NH₄]⁺, t_R=1,20 мин.

Абсолютную конфигурацию (2S,3S) подтверждали посредством рентгеноструктурного анализа:

(2R,3R)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-XIV-d): Хиральная SFC: (Chiralpak AD 150×4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, CO₂/IPA (0,05% DEA) от 95/5 до 60/40, скорость потока: 2,5 мл/мин), t_R=4,18 мин; UPLC-MS 1: масса/заряд 385,1/387,2 [M+NH₄]⁺, t_R=1,20 мин.

Абсолютную конфигурацию (2R,3R) подтверждали посредством рентгеноструктурного анализа:

Стадия 3. (2S,3S)-2-(Аминометил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-3-ол (C-XIV-e)

При к.т. к перемешиваемому раствору (2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-XIV-c) (20,5 г, 55,6 ммоль) в THF (309 мл) добавляли боран-метилсульфидный комплекс (139 мл, 278 ммоль, 2 М в THF) и желтый раствор перемешивали при 65°C в течение 3,25 ч. При охлаждении в ледяной бане реакционную смесь очень медленно гасили с помощью MeOH (100 мл) и перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли 1 н. HCl (200 мл) и перемешивание продолжали в течение ночи. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (22 г), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. UPLC-MS 1: масса/заряд 372,0/374,0 [M+H]⁺, t_R=0,74 мин.

Стадия 4. трет-Бутил-(((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XIV-f)

При к.т. к перемешиваемому раствору (2S,3S)-2-(аминометил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-3-ола (C-XIV-e) (21,93 г, 58,9 ммоль) в DCM (294 мл) добавляли Boc-ангидрид (15,03 мл, 64,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 26 ч перед тем, как добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ для обработки. Смесь экстрагировали с помощью DCM, объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (33,2 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 516,2/518,2 [M+формиат]^-, t_R=1,30 мин.

Стадия 5. трет-Бутил-(((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XIV)

Аддукт PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (2,5 г, 3,01 ммоль) добавляли при 80°C к перемешиваемой суспензии трет-бутил-(((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-XIV-f) (16,2 г, 30,1 ммоль), бис(пинаколато)дибора (11,5 г, 45,2 ммоль) и ацетата калия (8,9 г, 90 ммоль) в 1,4-диоксане (75 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 28 ч. После завершения реакции смесь фильтровали через целит, который осторожно ополаскивали толуолом. Концентрирование фильтрата обеспечивало получение неочищенного продукта, который очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc; градиент: от 0% до 30% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (8,2 г) в виде бесцветного порошка. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,42-7,36 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,13 (d, J=9,4 Гц, 1H), 6,30-6,25 (m, 1H). 6,13 (d, J=6,7 Гц, 1H), 5,16 (d, J=6,5 Гц, 1H), 3,80 (dd, J=14,4, 7,1 Гц, 1H), 3,56 (dd, J=14,6, 5,0 Гц, 1H), 1,31 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,22 (s, 9H). UPLC-MS 1: масса/заряд 518,3 [M-H]^-, t_R=1,43 мин.

Синтез трет-бутил-(((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-XV):

Схема реакции C-XV:

Стадия 1. (2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-XV-a)

При 0°C к раствору (2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-XIV-c) (2,0 г, 5,43 ммоль) в THF (20 мл) и DMF (5 мл) медленно добавляли NaH (0,206 г, 8,14 ммоль, 95%). Через 1 ч медленно добавляли метилиодид (1,02 мл, 16,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и смесь экстрагировали этилацетатом. Высушивание объединенных органических слоев над безводным MgSO₄ и концентрирование обеспечивали получение указанного в заголовке соединения (2,35 г). UPLC-MS 1: продукт, неспособный к ионизации, t_R=1,34 мин.

Стадия 2. ((2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (C-XV-b)

К перемешиваемому раствору (2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-XV-a) (2,22 г, 5,8 ммоль) в THF (40 мл) добавляли боран-метилсульфидный комплекс (14,5 мл, 29,0 ммоль, 2 М в THF) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., осторожно добавляли MeOH и 1 н. HCl и смесь энергично перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные экстракты высушивали (MgSO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/MeOH, градиент: от 0% до 10% MeOH) с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г) в виде бесцветной пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 386,1 [M+H]⁺, t_R=0,85 мин.

Стадия 3. трет-Бутил-(((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XV-c)

Раствор ((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамина (C-XV-b) (615 мг, 1,6 ммоль) и Boc-ангидрида (0,406 мл, 1,750 ммоль) в DCM (18 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные экстракты высушивали (MgSO₄) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (766 мг, 1,6 ммоль) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS 1: масса/заряд 530,3 [M+формиат]^-, t_R=1,45 мин.

Стадия 4. трет-Бутил-(((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XV)

Раствор трет-бутил-(((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-XV-c) (1,20 г, 2,5 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,88 г, 3,5 ммоль), аддукта PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (0,201 г, 0,25 ммоль) и KOtBu (0,415 г, 3,7 ммоль) перемешивали при 100°C в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали через целит. Осадок на фильтре тщательно промывали толуолом. Органическую фазу концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: EtOAc от 0% до 20%) с получением указанного в заголовке соединения (687 мг) в виде слегка розового порошка. UPLC-MS 1: масса/заряд 578,4 [M+формиат]^-, t_R=1,49 мин.

Синтез трет-бутил-(((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-XVI):

Схема реакции C-XVI:

Стадия 1. (S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (1) (C-XVI-a)

К перемешиваемому раствору (2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-XIV-c) (12 г, 32,6 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (16,57 г, 39,1 ммоль) при 0°C. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили 10% раствором тиосульфата натрия и насыщ. раствором NaHCO₃ и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, высушивали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, элюент: DCM/EtOAc; градиент: от 0% до 100% EtOAc) с получением необходимого продукта (11,79 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 363,9 [M-H]^-, t_R=1,26 мин.

Стадия 2. (2S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-XVI-b)

К перемешиваемому раствору (S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-XVI-a) (24,17 г, 65,9 ммоль) в THF (500 мл) добавляли бромид метилмагния (30,8 мл, 92 ммоль, 3 М в Et₂O) при -50°C и реакционной смеси обеспечивали нагревание до -30°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили при -30°C насыщ. раствором хлорида аммония. Смесь промывали насыщ. раствором хлорида аммония, экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт растирали в DCM и фильтровали с получением необходимого продукта. Большее количество продукта выделяли посредством концентрирования фильтрата и очистки остатка посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc; градиент: от 0% до 30% EtOAc). Обе части продукта объединяли с получением указанного в заголовке соединения (24,53 г) в виде смеси диастереоизомеров. UPLC-MS 1: масса/заряд 380,0 [M-H]^-, t_R=1,20 мин. (диастереоизомеры совместно элюируют).

Стадия 3. (2S)-2-(Аминометил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-3-ол (C-XVI-c)

При к.т. комплекс боран-метилсульфид (100 мл, 200 ммоль, 2 М в THF) добавляли к перемешиваемому раствору (2S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-XVI-b) (25,5 г, 66,6 ммоль) в THF (400 мл) и перемешивание при 80°C продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили посредством осторожного добавления MeOH при 0°C и перемешивали в течение ночи при к.т. THF и MeOH выпаривали при пониженном давлении. Добавляли EtOAc и насыщ. раствор NaHCO_3, органическую фазу разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт растирали в DCM и фильтровали с получением необходимого продукта. Концентрированный фильтрат очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/(7 н. аммиак в MeOH), градиент от 0% до 10% (7 н. аммиак в MeOH)) с получением дополнительного продукта. Обе части продукта объединяли с получением указанного в заголовке соединения (18,7 г) в виде смесей диастереоизомеров. UPLC-MS 1: масса/заряд 386,0 [M+H]⁺, t_R=0,64 мин и 0,78 мин.

Стадия 4. (R)-(4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метилен-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (C-XVI-d)

К перемешиваемому раствору (2S)-2-(аминометил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-3-ола (C-XVI-c) (18,73 г, 48,4 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли BF₃.OEt₂ (12,3 мл, 97 ммоль) при 0°C и перемешивание при к.т. продолжали в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NaHCO₃ и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. UPLC-MS 1: продукт, неспособный к ионизации; t_R=0,84 мин.

Стадия 5. (R)-трет-Бутил-((4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метилен-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XVI-e)

При 0°C к перемешиваемому раствору (R)-(4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метилен-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамина (C-XVI-d) (17,86 г, 48,4 ммоль) в DCM (250 мл) добавляли TEA (13,5 мл, 97 ммоль), затем Boc-ангидрид (16,9 мл, 72,7 ммоль) и перемешивание при к.т. продолжали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и воды, органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (20,17 г) в виде бесцветной пены. UPLC-MS 1: продукт, неспособный к ионизации; t_R=1,46 мин; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,53-7,22 (m, 6H), 6,97 (t, J=6,2 Гц, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,33 (d, J=1,4 Гц, 1H), 3,79 (t, J=6,1 Гц, 2H), 1,30 (s, 9H).

Стадия 6. трет-Бутил-(((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XVI-f)

К перемешиваемому раствору (R)-трет-бутил ((4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метилен-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-XVI-e) (20,17 г, 38,7 ммоль) в DCE (400 мл) добавляли TEA (30 мл, 215 ммоль) и 3-нитробензолсульфонилгидразин (18,7 г, 86 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 18 ч. В течение следующих 72 ч добавляли 3 порциями еще TEA (в общем: 78 мл, 559 ммоль) и 3-нитробензолсульфонилгидразин (в общем: 48,6 г, 222 ммоль) до тех пор, пока реакцию не завершали. Добавляли воду и солевой раствор и органическую фазу разделяли. Водную фазу снова экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фазы высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством двух последовательных флеш-хромотографий (диоксид кремния, гептан/DCM, градиент: от 0% до 100% DCM) и (диоксид кремния, гептан/EtOAC, градиент от 0% до 15% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (15,7 г) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS 1: масса/заряд 370,1/372,1 [M+H-Boc]⁺, t_R=1,46 мин; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,55-7,11 (m, 6H), 6,56 (t, J=6,2 Гц, 1H), 3,83 (dd, J=14,2, 6,7 Гц, 1H), 3,70-3,52 (m, 2H), 1,39 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,19 (s, 9H). Выделяли только один диастереоизомер и определяли наличие указанной абсолютной стереохимии посредством сравнения его ¹H ЯМР-спектра с ¹H ЯМР-спектрами структурно связанных промежуточных соединений C-XI-g и C-XI-h.

Стадия 7. трет-Бутил-(((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XVI)

Суспензию трет-бутил-(((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-XVI-f) (6,8 г, 14,44 ммоль), бис(пинаколато)дибора (5,50 г, 21,7 ммоль), KOtBu (2,269 г, 20,22 ммоль) и аддукта PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (1,180 г, 1,444 ммоль) в толуоле (72 мл) перемешивали при 105°C в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, элюент циклогексан/EtOAc, градиент EtOAc от 0% до 20%) с получением необходимого продукта (4,47 г). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,43-7,38 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,11 (d, J=9,8 Гц, 1H), 6,46-6,41 (m, 1H). 3,76 (dd, J=13,7, 6,1 Гц, 1H), 3,63-3,55 (m, 2H), 1,33-1,30 (m, 15H), 1,21 (s, 9H). UPLC-MS 1: масса/заряд 518,3 [M+H]⁺, t_R=1,49 мин.

Синтез ((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанола (C-XVII):

Схема реакции CXVII:

Стадия 1. 1-(2-Бром-4,6-дифторфенил)этан-1-ол (C-XVII-a)

Две реакции проводили параллельно следующим образом. К перемешиваемому раствору 1-бром-3,5-дифтор-2-йодбензола (500 г, 1,57 моль) в 2-метилтетрагидрофуране (5000 мл) добавляли по каплям литий.хлор(изопропил)магнийхлорид (1,3 М, 1,89 моль, 1,45 л) при -65°C в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -65°C перед тем, как добавляли по каплям ацетальдегид (138,15 г, 3,14 моль). Перемешивание реакционной смеси при -65°C продолжали в течение 30 мин. Для обработки добавляли насыщ. раствор NH₄Cl с последующей экстракцией с помощью MTBE. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке рацемического соединения (800 г) в виде бесцветного масла, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹HNMR (400 МГц, DMSO-d₆) 7,43 (td, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,30 (ddd, J=2,4, 9,2, 11,6 Гц, 1H), 5,42 (d, J=4,4 Гц, 1H), 5,21-5,10 (m, 1H), 1,41 (d, J=6,4 Гц, 3H).

Стадия 2. 1-Бром-2-(1-бромэтил)-3,5-дифторбензол (C-XVII-b)

Пять реакций проводили параллельно следующим образом. К перемешиваемому раствору 1-(2-бром-4,6-дифторфенил)этан-1-ола (C-XVII-a) (220,0 г, 928,11 ммоль) в DCM (4000 мл) добавляли CBr₄ (461,68 г, 1,39 моль) и PPh₃ (365,15 г, 1,39 моль) в атмосфере N₂ при 0°C и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Пять партий неочищенного продукта объединяли и очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, PE) с последующей перегонкой при 100°C с получением указанного в заголовке продукта (1,10 кг) в виде рацемата. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 7,52 (td, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,41 (ddd, J=2,4, 9,2, 11,6 Гц, 1H), 5,71-5,52 (m, 1H), 2,03 (dd, J=2,0, 7,2 Гц, 3H).

Стадия 3. (2S,5S)-5-(1-(2-Бром-4,6-дифторфенил)этил)-2-(трет-бутил)-5-фенил-1,3-диоксолан-4-он (C-XVII-c)

Шесть реакций проводили параллельно следующим образом. К перемешиваемой суспензии 1-бром-2-(1-бромэтил)-3,5-дифторбензола (C-XVII-b) (185 г, 616,8 ммоль) и (2S,5S)-2-(трет-бутил)-5-фенил-1,3-диоксолан-4-она (CAS 81036-97-7) (203,79 г, 925,2 ммоль) в DMF (2500 мл) добавляли NaH (37,0 г, 925,2 ммоль, 60% в минеральном масле) в атмосфере N₂ при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Для обработки смесь гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью MTBE. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, PE/EtOAc, градиент: от 0% до 5% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (810 г) в качестве смеси диастереоизомеров в виде светло-желтого масла.

Стадия 4. Метил-(2S,3S)-3-(2-бром-4,6-дифторфенил)-2-гидрокси-2-фенилбутаноат (C-XVII-e)

Четыре реакции проводили параллельно следующим образом. К перемешиваемому раствору (2S,5S)-5-(1-(2-бром-4,6-дифторфенил)этил)-2-(трет-бутил)-5-фенил-1,3-диоксолан-4-она (C-XVII-c) (202 г, 459,8 ммоль) в MeOH (2800 мл) добавляли метанолат натрия (331,23 г, 708 мл, 1,84 моль, 30% в MeOH) при к.т. и перемешивание при 60°C продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Четыре партии неочищенного продукта объединяли и очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, PE/EtOAc, градиент: от 0% до 5% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (60 г) в виде бесцветного масла с энантиомерным избытком 82%: Хиральная SFC: Chiralcel OD-3, 150×4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, CO₂/этанол (0,05% DEA), градиент: от 95/5 до 60/40 за 5,5 мин и удерживание при 60/40 в течение 3 мин, затем 95/5 в течение 1,5 мин; температура колонки 40°C, скорость потока: 2,5 мл/мин, t_R=1,94 мин; UPLC-MS 1: неспособный к ионизации, t_R=1,24 мин. (другой диастереоизомер метил-(2S,3R)-3-(2-бром-4,6-дифторфенил)-2-гидрокси-2-фенилбутаноат: UPLC-MS 1: неспособный к ионизации, t_R=1,31 мин).

Кроме того, pH объединенных водных слоев доводили до pH=3~4 с помощью 1 н. HCl и подвергали обратной экстракции с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением побочного продукта неочищенной карбоновой кислоты (2S,3S)-3-(2-бром-4,6-дифторфенил)-2-гидрокси-2-фенилбутановой кислоты (C-XVII-d) (460 г) в виде бесцветного порошка: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 7,38-7,28 (m, 2H), 7,21-7,03 (m, 5H), 6,04 (s, 1H), 4,43-4,25 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,38 (dd, J=1,6, 6,8 Гц, 3H). UPLC-MS 1: неспособный к ионизации, t_R=1,04 мин. (другой диастереоизомер (2S,3R)-3-(2-бром-4,6-дифторфенил)-2-гидрокси-2-фенилбутановая кислота: UPLC-MS 1: неспособный к ионизации, t_R=1,13 мин).

Суспензию (2S,3S)-3-(2-бром-4,6-дифторфенил)-2-гидрокси-2-фенилбутановой кислоты (C-XVII-d) (460,0 г, 1,24 моль), CH₃I (209,4 г, 91,85 мл, 1,48 моль) и K₂CO₃ (256,9 г, 1,86 моль) в ацетоне (4600 мл) перемешивали при к.т. в течение 6 ч. Смесь гасили посредством добавления воды и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, PE/EtOAc, градиент: от 0% до 2% EtOAc) с получением дополнительного количества указанного в заголовке продукта (67 г, энантиомерный избыток 80%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 7,38-7,28 (m, 2H), 7,21-7,03 (m, 5H), 6,04 (s, 1H), 4,43-4,25 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,38 (dd, J=6,8, 1,6 Гц, 3H).

Стадия 5. Метил-(2S,3S)-4-бром-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-XVII-f)

При 0°C к перемешиваемому раствору метил-(2S,3S)-3-(2-бром-4,6-дифторфенил)-2-гидрокси-2-фенилбутаноата (C-XVII-e) (67 г, 173,94 ммоль) в DMF (644 мл) добавляли NaH (7,65 г, 191,33 ммоль, 60% в минеральном масле) в атмосфере N₂. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. перед тем, как ее гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью MTBE. Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт суспендировали в н-гексане и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество собирали посредством фильтрации и высушивали в HV с получением указанного в заголовке соединения (54 г) в виде бесцветного порошка с энантиомерным избытком 90%. Хиральная SFC: ChiralPak-AD-3, 150×4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, CO₂/этанол (0,05% DEA), градиент: от 95/5 до 60/40 за 5,5 мин и удерживание при 60/40 в течение 3 мин, затем 95/5 в течение 1,5 мин; температура колонки 40°C, скорость потока: 2,5 мл/мин, t_R=1,71 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 7,62 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,43-7,30 (m, 3H), 7,07 (br d, J=9,2 Гц, 1H), 7,03 (br d, J=9,2 Гц, 1H), 3,92 (q, J=6,8 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,8 Гц, 3H).

Стадия 6. Метил-(2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-XVII-g)

К перемешиваемому раствору метил-(2S,3S)-4-бром-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (C-XVII-f) (54 г, 147,87 ммоль) в ACN (920 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (19,75 г, 147,87 ммоль) и гидрат 4-метилбензолсульфоновой кислоты (42,2 г, 221,80 ммоль) в атмосфере N₂. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 12 ч. перед тем, как ее гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Те же условия реакции использовали для второй партии метил-(2S,3S)-4-бром-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (C-XVII-f) (51 г). Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт суспендировали в н-гексане и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество собирали посредством фильтрации и высушивали в HV с получением указанного в заголовке продукта (115 г) в виде бесцветного порошка с энантиомерным избытком 82%. Хиральная SFC: Chiralpak AD-3, 150×4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, CO₂/IPA (0,05% DEA), градиент: от 95/5 до 60/40 за 5,5 мин и удерживание при 60/40 в течение 3 мин, затем 95/5 в течение 1,5 мин; температура колонки 40°C, скорость потока: 2,5 мл/мин, t_R=2,55 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 7,75-7,55 (m, 2H), 7,45-7,26 (m, 4H), 4,01-3,91 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,32 (d, J=6,8 Гц, 3H).

Стадия 7. ((2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол (C-XVII-h)

Три реакции проводили параллельно следующим образом. К перемешиваемому раствору метил-(2S,3S)-4-бром-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (C-XVII-g) (46,0 г, 115,1 ммоль) в смеси THF (620 мл) и MeOH (14,75 г, 18,63 мл, 460,4 ммоль) добавляли порциями LiBH₄ (5,01 г, 230,21 ммоль) в атмосфере N₂. Полученную в результате суспензию перемешивали в течение 60 мин при 10°C. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в MeOH и очищали посредством хиральной SFC (Cellulose-2, 300 мм × 50 мм внутр. диам., 10 мкм, CO₂/EtOH (0,1% аммиак); 7:3, 38°C, скорость потока: 200 мл/мин, 2,5 мл/введение, время цикла 2,5 мин) с получением указанного в заголовке продукта (110 г) в виде светло-желтого масла с энантиомерным избытком 99% (хиральная SFC: Lux Cellulose-2, 150 мм × 4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, CO₂/EtOH (0,05% DEA), градиент: от 95/5 до 60/40 за 5,5 мин. и удерживание при 60/40 в течение 3 мин, затем 95/5 в течение 1,5 мин; температура колонки 40°C; скорость потока: 2,5 мл/мин, t_R=4,24 мин). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 7,50-7,41 (m, 2H), 7,32 (t, J=7,2 Гц, 2H), 7,28-7,18 (m, 2H), 5,08 (t, J=5,2 Гц, 1H), 3,95 (dq, J=5,8, 13,6 Гц, 2H), 3,56 (q, J=6,8 Гц, 1H), 1,44 (d, J=6,8 Гц, 3H).

Стадия 8. ((2S,3S)-5-Хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол (C-XVII)

При 60°C к перемешиваемой суспензии ((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанола (C-XVII-h) (20 г, 53,8 ммоль), бис(пинаколато)дибора (20,50 г, 81 ммоль) и гидроксида калия (6,04 г, 108 ммоль) в толуоле (200 мл) добавляли аддукт PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (4,39 г, 5,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 3 ч перед тем, как ее фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал очищали дважды посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент: от 0% до 30% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (16,7 г) в виде бесцветной пены. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,45-7,40 (m, 2H), 7,33 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,12 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,98 (t, J=5,1 Гц, 1H), 3,95 (dd, J=11,7, 5,6 Гц, 1H), 3,87 (dd, J=11,7, 5,4 Гц, 1H), 3,55 (q, J=7,0 Гц, 1H), 1,37 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,32 (s, 6H), 1,30 (s, 6H). UPLC-MS 1: масса/заряд 463,3 [M+формиат]^-, t_R=1,30 мин.

Альтернативная процедура для превращения C-XVII-c в C-XVII-f:

Стадия 1. Метил-(2S,3S)-3-(2-бром-4,6-дифторфенил)-2-гидрокси-2-фенилбутаноат (C-XVII-e)

Две реакции проводили параллельно следующим образом. К перемешиваемому раствору (2S,5S)-5-(1-(2-бром-4,6-дифторфенил)этил)-2-(трет-бутил)-5-фенил-1,3-диоксолан-4-она (C-XVII-c) (425 г, 967 ммоль) в MeOH (4500 мл) добавляли метанолат натрия (261 г, 1,45 моль, 30% в MeOH) при к.т. и перемешивание при 60°C продолжали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток выливали в раствор NH₄Cl (200 г) и лимонной кислоты (40 г) в воде (2,5 л). Органический слой отделяли и промывали солевым раствором (1 л), высушивали и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (800 г) в виде смеси диастереоизомеров и применяли на следующей стадии без любой дополнительной очистки.

Стадия 2. Метил-(2S,3S)-4-бром-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-XVII-f)

Три реакции проводили параллельно следующим образом. При 15°C к перемешиваемому раствору метил-(2S,3S)-3-(2-бром-4,6-дифторфенил)-2-гидрокси-2-фенилбутаноата (C-XVII-e) (430 г, 1,12 моль) в NMP (2,6 л) добавляли NaH (40,2 г, 1,00 моль, 60% в минеральном масле) в атмосфере N₂. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 15 мин. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NH₄Cl (5 л) и экстрагировали три раза с помощью TBME (2 л) перед тем, как ее гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ и экстрагировали три раза с помощью MTBE (2 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3 л), высушивали, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, PE/EtOAc, градиент: от 2% до 20% EtOAc) с получением желтого твердого вещества (360 г). Твердое вещество перекристаллизовывали из PE/этилацетата (1,8 л, нагревали до 70°C с перемешиванием для растворения всего твердого вещества и обеспечивали охлаждение до 10°C, причем твердое вещество собирали посредством фильтрации). Указанный в заголовке продукт (260 г) выделяли в виде бесцветного твердого вещества с энантиомерным избытком >99%. Хиральная SFC: ChiralPak AD-3, 150×4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, CO₂/этанол (0,05% DEA), градиент: от 95/5 до 60/40 за 5,5 мин и удерживание при 60/40 в течение 3 мин, затем 95/5 в течение 1,5 мин; температура колонки 40°C, скорость потока: 2,5 мл/мин, t_R=1,72 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 7,62 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,43-7,30 (m, 3H), 7,07 (br d, J=9,2 Гц, 1H), 7,03 (br d, J=9,2 Гц, 1H), 3,92 (q, J=6,8 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,8 Гц, 3H). Кроме того, выделяли вторую партию указанного в заголовке соединения (100 г) с чистотой 70%.

Синтез трет-бутил-(((2R,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-XVIII):

Схема реакции C-XVIII:

2-(Аминометил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-3-ол (C-XVIII-a) в виде диастереоизомерной смеси получали из 2-бром-3-хлор-4-фтор-6-гидроксибензальдегида (C-XII-e) и 2-бром-2-(пиридин-2-ил)ацетонитрила в соответствии с процедурами, указанными в синтезах промежуточных соединений (C-XIV) и (C-XVI).

Стадия 1. 2-(((2R*,3R*)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион (C-XVIII-b) и 2-(((2R*,3S*)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион (C-XVIII-c)

К перемешиваемому раствору 2-(аминометил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-3-ола (C-XVIII-a) (7,43 г, 17,4 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли фталевый ангидрид (2,84 г, 19,2 ммоль) при к.т. и реакционную смесь перемешивали при 105°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и EtOAc. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/EtOAc, градиент от 0% до 60% EtOAc) с получением указанных в заголовке соединений в виде бесцветных порошков:

2-(((2R*,3R*)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион (C-XVIII-b) (1,44 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 517,0/519,0 [M+H]⁺, t_R=1,15 мин.

2-(((2R*,3S*)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион (C-XVIII-c) (5,82 г): UPLC-MS 1: масса/заряд 517,0/519,0 [M+H]⁺, t_R=1,22 мин.

Стадия 2. 2-((4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метилен-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион (C-XVIII-d)

Раствор 2-(((2R*,3R*)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (C-XVIII-b) (5,47 г, 6,8 ммоль) и TFA (25 мл, 324 ммоль) в DCM (25 мл) перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщ. раствору NaHCO₃ и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/EtOAc, градиент от 0% до 30% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (3,15 г) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS 1: масса/заряд 499,0/501,0 [M+H]⁺, t_R=1,35 мин. ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 8,75 (dt, J=4,8, 1,4 Гц, 1H), 7,87-7,77 (m, 5H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,33 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,66 (d, J=14,7 Гц, 1H), 4,41 (d, J=14,7 Гц, 1H).

Ту же реакцию повторяли с 2-(((2R*,3S*)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-дионом (C-XVIII-c) (3,8 г, 7,3 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (2,06 г). Реакцию останавливали через 5 дней и все еще оставался непрореагировавший исходный материал.

Стадия 3. ((2R*,3S*)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (C-XVIII-e)

При к.т. к перемешиваемому раствору 2-((4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метилен-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (C-XVIII-d) (5,2 г, 10,1 ммоль) в DCE (100 мл) добавляли TEA (2,81 мл, 20,19 ммоль), затем 3-нитробензолсульфонилгидразин (4,38 г, 20,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 14 ч. Добавляли еще TEA (1,4 мл, 10,1 ммоль) и 3-нитробензолсульфонилгидразин (2,2 г, 10,1 ммоль) и перемешивание при 75°C продолжали в течение 8 ч. Добавляли DCM и воду. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенное промежуточное соединение растворяли в EtOH (125 мл), добавляли гидрат гидразина (1,22 мл, 25,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем поглощали в EtOAc и воде. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/(7 н. аммиак в MeOH), градиент от 0% до 10% (7 н. аммиак в MeOH)) с получением указанного в заголовке соединения (7,43 г) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS 1: масса/заряд 371,0/373,1 [M+H]⁺, t_R=0,74 мин.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,61 (dt, J=4,7, 1,5 Гц, 1H), 7,76 (td, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,46 (dt, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,23 (d, J=9,5 Гц, 1H), 3,92 (q, J=7,1 Гц, 1H), 3,27 (d, J=3,0 Гц, 2H), 1,38 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,15 (s, 2H).

Стадия 4. ((2S,3R)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (C-XVIII-f) и ((2R,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (C-XVIII-g)

Рацемический ((2R*,3S*)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (C-XVIII-e) (4,63 г, 12,46 ммоль) подвергали хиральной препаративной SFC (ChiralPak AD-H 250×30 мм внутр. диам., 5 мкм, CO₂/IPA (+1% изопропиламин) 3:1, скорость потока: 80 мл/мин, температура колонки 40°C) с получением указанных в заголовке соединений в виде отдельных энантиомеров в энантиомерном избытке>99% соответственно.

((2S,3R)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (2,47 г) (C-XVIII-f): хиральная SFC (ChiralPak AD-H 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, CO₂/IPA (+1% изопропиламин) 7:3, скорость потока: 3 мл/мин.) t_R=3,06 мин.

((2R,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (2,32 г) (C-XVIII-g): хиральная SFC (ChiralPak AD-H 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, CO₂/IPA (+1% изопропиламин) 7:3, скорость потока: 3 мл/мин.) t_R=4,05 мин.

Стадия 5. трет-Бутил-(((2R,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XVIII-h)

((2R,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (C-XVII-g) (2,25 г, 6,1 ммоль) преобразовывали в указанное в заголовке соединение (2,86 г), следуя условиям реакции, аналогичным таковым для синтеза промежуточного соединения C-I-p (стадия 14 промежуточного соединения C-I). UPLC-MS 1: масса/заряд 471,2/473,2 [M+H]⁺, t_R=1,41 мин.

Стадия 6. трет-Бутил-(((2R,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XVIII)

трет-Бутил-(((2R,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XVII-h) (2,88 г, 6,1 ммоль) преобразовывали в указанное в заголовке соединение, следуя условиям реакции, аналогичным таковым для синтеза промежуточного соединения C-XVI (стадия 7 промежуточного соединения C-XVI). UPLC-MS 1: масса/заряд 519,4 [M+H]⁺, t_R=1,43 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,53 (d, J=4,6 Гц, 1H), 7,68 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (t, J=6,2 Гц, 1H), 7,11 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,61-6,48 (m, 1H), 3,79-3,67 (m, 1H), 3,64-3,52 (m, 1H), 3,39-3,22 (m, 1H), 1,33-1,12 (m, 24H).

Синтез ((2S,3S)-2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-5-хлор-6-фтор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанола (C-XIX):

Схема реакции C-XIX:

Стадия 1. 1-(6-(Бензилокси)-2-бром-3-хлор-4-фторфенил)этанол (C-XIX-a)

При -30°C к раствору 6-(бензилокси)-2-бром-3-хлор-4-фторбензальдегида (C-XII-d) (50,0 г, 146 ммоль) в THF (570 мл) добавляли бромид метилмагния (67,9 мл, 204 ммоль, 3 М в Et₂O). Реакционной смеси обеспечивали нагревание до 0°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщ. раствора NH₄Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (51,8 г) в виде бесцветного твердого вещества. UPLC-MS 1: масса/заряд 357,1 [M-H]^-, t_R=1,28 мин.

Стадия 2. 1-(6-(Бензилокси)-2-бром-3-хлор-4-фторфенил)этанон (C-XIX-b)

При 0°C к раствору 1-(6-(бензилокси)-2-бром-3-хлор-4-фторфенил)этанол (C-XIXI-a) (51,1 г, 136 ммоль) в DCM (640 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (69,4 г, 164 ммоль) и реакционной смеси обеспечивали нагревание до к.т. Перемешивание при к.т. продолжали в течение 12 ч. перед тем, как добавляли насыщ. раствор NaHCO₃/10% тиосульфата натрия (800 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток растирали в Et₂O/гептане 4:1 (300 мл), собирали посредством фильтрации и высушивали в HV. Выделенный продукт растворяли в DCM, снова экстрагировали с помощью NaHCO₃/10% тиосульфата натрия (800 мл) и растирали в Et₂O/гептане 4:1 (250 мл) с получением указанного в заголовке соединения (56,0 г) в виде бесцветного твердого вещества. UPLC-MS 1: масса/заряд 373,9 [M+NH₄]⁺, t_R=1,29 мин.

Стадия 3. 1-(2-Бром-3-хлор-4-фтор-6-гидроксифенил)этанон (C-XIX-c)

Смесь 1-(6-(бензилокси)-2-бром-3-хлор-4-фторфенил)этанона (C-XIX-b) (41,0 г, 115 ммоль) и PtO₂ (6,51 г, 28,7 ммоль) в THF (460 мл) во встряхиваемой колбе в форме утки перемешивали при давлении H₂ 0,1 бар в течение 17 ч. Твердые вещества удаляли посредством фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (32,2 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 265,0 [M-H]^-, t_R=0,95 мин.

Стадия 4. Этил-2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-2-оксоацетат (C-XIX-d)

При -78°C к перемешиваемому раствору 2-бензилокси-6-бромпиридина (20 г, 76 ммоль) в THF (120 мл) добавляли n-BuLi (36,3 мл, 91 ммоль, 2,5 М в гексане) и перемешивание при -78°C продолжали в течение 30 мин. Данный раствор добавляли по каплям через канюлю к перемешиваемому раствору диэтилоксалата (12,4 мл, 91 ммоль) в THF (200 мл) при -78°C. Через 15 мин. после завершения добавления реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH₄Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический экстракт промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент: от 0% до 25% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (16,5 г) в виде желтого масла. UPLC-MS 1: масса/заряд 286,1 [M+-H]⁺, t_R=1,18 мин.

Стадия 5. Этил-2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-2-гидроксиацетат (C-XIX-e)

При к.т. к перемешиваемому раствору этил-2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-2-оксоацетата (C-XIX-d) (16,5 г, 57,8 ммоль) в EtOH (102 мл), воде (34 мл) и AcOH (17 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (24,52 г, 116 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и смесь экстрагировали с помощью EtOAc, объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент: от 0% до 40% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (11,8 г) в виде желтого масла. UPLC-MS 1: масса/заряд 288,0 [M+-H]⁺, t_R=1,00 мин.

Стадия 6. Этил-2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-2-((метилсульфонил)окси)ацетат (C-XIX-f)

При 0°C к перемешиваемому раствору этил-2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-2-гидроксиацетата (C-XIX-e) (13,1,г, 41,0 ммоль) и TEA (17,2 мл, 123 ммоль) в DCM (120 мл) добавляли метансульфоновый ангидрид (10,72 г, 61,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент: от 0% до 40% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (16,2 г) в виде бесцветного масла. UPLC-MS 1: масса/заряд 366,5 [M+H]⁺, t_R=1,12 мин.

Стадия 7. Этил-2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-XIX-g)

При к.т. к перемешиваемому раствору 1-(2-бром-3-хлор-4-фтор-6-гидроксифенил)этанона (C-XIX-c) (9,50 г, 35,5 ммоль) и K₂CO₃ (7,36 г, 53,3 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли этил-2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-2-((метилсульфонил)окси)ацетат (C-XIX-f) (15,88 г, 40,8 ммоль). После перемешивания при к.т. в течение 40 ч добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент: от 0% до 100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (17,29 г) в виде смеси диастереоизомеров. UPLC-MS 1: масса/заряд 536,0 [M+-H]⁺, t_R=1,37 и 1,39 мин.

Стадия 8. Этил-2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метилен-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-XIX-h)

При к.т. к перемешиваемому раствору этил-2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (C-XIX-g) (17,29 г, 26,7 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли триэтиламин (18,6 мл, 134 ммоль), затем метансульфоновый ангидрид (9,31 г, 53,5 ммоль). Через 4 ч добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент: от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (14,83 г) в виде бесцветного масла. UPLC-MS 1: масса/заряд 518,0 [M+-H]⁺, t_R=1,52 мин.

Стадия 9. (2-(6-(Бензилокси)пиридин-2-ил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метилен-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол (C-XIX-i)

При 0°C к перемешиваемому раствору 2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метилен-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (C-XIX-h) (14,83 г, 25,7 ммоль) в MeOH (200 мл) добавляли борогидрид натрия (1,46 г, 38,6 ммоль) и реакционной смеси обеспечивали нагревание до к.т. Через 1 ч снова добавляли борогидрид натрия (1,460 г, 38,6 ммоль). На протяжении 12 ч. добавляли еще три части борогидрид натрия (1,460 г, 38,6 ммоль). Для обработки добавляли ацетон, реакционную смесь концентрировали и разбавляли в EtOAc/воде. Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент: от 0% до 40% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (7,80 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 476,1 [M+-H]⁺, t_R=1,42 мин.

Стадия 10. ((2S*,3S*)-2-(6-(Бензилокси)пиридин-2-ил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол (C-XIX-j) и ((2S*,3R*)-2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол (C-XIX-k)

При к.т. к перемешиваемому раствору (2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метилен-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанола (C-XIX-i) (11,88 г, 24,9 ммоль) в DCE (250 мл) добавляли 3-нитробензолсульфонилгидразин (10,8 г, 49,8 ммоль) и TEA (17,4 мл, 125 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 5 ч. Добавляли еще 3-нитробензолсульфонилгидразин (5,4 г, 24,9 ммоль) и TEA (8,7 мл, 62,3 ммоль) и перемешивание при 70°C продолжали в течение 16 ч. Добавляли воду, органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Два указанных в заголовке соединения выделяли посредством двух последовательных флэш-хроматографий (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент: от 0% до 30% EtOAc и градиент: от 0% до 20% EtOAc):

((2S*,3S*)-2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол (C-XIX-j) (9,11 г, бесцветный порошок): UPLC-MS 1: масса/заряд 478,0 [M+-H]⁺, t_R=1,41 мин.

((2S*,3R*)-2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол (C-XIX-k) (1,56 г, бесцветный порошок): UPLC-MS 1: масса/заряд 478,0 [M+-H]⁺, t_R=1,45 мин.

Стадия 11. ((2S,3S)-2-(6-(Бензилокси)пиридин-2-ил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол (C-XIX-l) и ((2R,3R)-2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол (C-XIX-m)

Рацемат ((2S*,3S*)-2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанола (C-XIX-j) (8,8 г) подвергали хиральной SFC (ChiralCel OJ, 250 × 30 мм внутр. диам., 5 мкм. CO₂/MeOH (0,1% аммиак) 7:3, температура 38°C, скорость потока: 65 мл/мин, время цикла 4 мин.) с получением двух энантиомеров ((2S,3S)-2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанола (C-XIX-l) (4,02 г) и ((2R,3R)-2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанола (C-XIX-m) (3,91 г) с энантиомерным избытком >98% соответственно.

((2S,3S)-2-(6-(Бензилокси)пиридин-2-ил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол (C-XIX-l): Хиральная SFC: (ChiralCel OJ 150×4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, CO₂/MeOH (0,05% DEA) от 5 до 40%, скорость потока: 2,5 мл/мин, температура колонки 35°C) t_R=5,01 мин; UPLC-MS 1: масса/заряд 478,0 [M+H]⁺, t_R=1,40 мин.

((2R,3R)-2-(6-(Бензилокси)пиридин-2-ил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол (C-XIX-m): Хиральная SFC: (ChiralCel OJ 150×4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, CO₂/MeOH (0,05% DEA) от 5 до 40%, скорость потока: 2,5 мл/мин, температура колонки 35°C) t_R=4,61 мин; UPLC-MS 1: масса/заряд 478,0 [M+H]⁺, t_R=1,40 мин.

Стадия 12. ((2S,3S)-2-(6-(Бензилокси)пиридин-2-ил)-5-хлор-6-фтор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол (C-XIX)

К перемешиваемому раствору ((2S,3S)-2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанола (C-XIX-l) (2,00 г, 4,2 ммоль), бис(пинаколато)диброна (1,59 г, 6,3 ммоль) и KOH (0,47 г, 8,4 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли аддукт PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (0,34 г, 0,42 ммоль) при 60°C и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент: от 0% до 30% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г) в виде бесцветной пены. ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 7,65 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,38 (t, J=7,4 Гц, 2H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,11 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,05 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,74 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,35 (dd, J=21,5, 12,3 Гц, 2H), 4,93 (t, J=5,5 Гц, 1H), 3,99-3,92 (m, 2H), 1,31-1,27 (m, 15H). UPLC-MS 1: масса/заряд 526,1 [M+H]⁺, t_R=1,42 мин.

Синтез (транс)-4-((((2R,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)амино)-1-метилциклогексан-1-ола (C-XX):

Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с ((2S,3S)-2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-5-хлор-6-фтор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанолом (C-XIX) из 1-(2-бром-3-хлор-4-фтор-6-гидроксифенил)этанона (C-XIX-c) и этил-2-бром-2-(пиридин-2-ил)ацетата. Промежуточное соединение ((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол (см. ниже) окисляли до соответствующего альдегида ((COCl)₂/TEA/DMSO, DCM) с последующим восстановительным аминированием с транс-4-амино-1-метилциклогексанолом (сравните с альтернативным синтезом из примера 114a) и образованием бороната. UPLC-MS 1: масса/заряд 531,3 [M+H]⁺, t_R=0,95 мин.

Рацемическое промежуточное соединение ((2S*,3S*)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол подвергали хиральной SFC (ChiralPak IG, 250 × 30 мм, 5 мкм, CO₂/(MeOH+1%IPAm) 85:15, скорость потока: 80 мл/мин) с получением отдельных энантиомеров с энантиомерным избытком >98% соответственно:

((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол: хиральная SFC (ChiralPak IG, 250 × 4,6 мм, 5 мкм, CO₂/(MeOH+1%IPAm) 85:15, скорость потока: 3 мл/мин), t_R=4,20 мин.

((2R,3R)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол: хиральная SFC (ChiralPak IG, 250 × 4,6 мм, 5 мкм, CO₂/(MeOH+1%IPAm) 85:15, скорость потока: 3 мл/мин), t_R=5,20 мин.

Синтез (транс)-4-((((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)амино)-1-метилциклогексан-1-ола (C-XXI):

Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с ((2S,3S)-2-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)-5-хлор-6-фтор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанолом (C-XIX) из 1-(2-бром-3-хлор-4-фтор-6-гидроксифенил)этанона (C-XIX-c) и этил-2-бром-2-(пиридин-3-ил)ацетата. Промежуточное соединение ((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-3-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанола (см. ниже) окисляли до соответствующего альдегида ((COCl)₂/TEA/DMSO, DCM) с последующим восстановительным аминированием с транс-4-амино-1-метилциклогексанолом (сравните с альтернативным синтезом из примера 114a) и образованием бороната. UPLC-MS 1: масса/заряд 531,4 [M+H]⁺, t_R=0,96 мин.

Рацемическое промежуточное соединение ((2S*,3S*)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-3-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанола подвергали хиральной HPLC (ChiralPak IG, 250 × 30 мм, 5 мкм, гептан/(EtOH+0,1% DEA) 1:1, скорость потока: 20 мл/мин.) с получением отдельных энантиомеров с энантиомерным избытком >98% соответственно:

((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-3-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол: хиральная SFC (ChiralPak IG, 250 × 4,6 мм, CO₂/(MeOH+0,1% NH₃) 6:4, скорость потока: 3 мл/мин.), t_R=3,71 мин.

((2R,3R)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-(пиридин-3-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол: хиральная SFC (ChiralPak IG, 250 × 4,6 мм, CO₂/(MeOH+0,1% NH₃) 6:4, скорость потока: 3 мл/мин.), t_R=2,81 мин.

Синтез трет-бутил-(S)-((2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(трифторметил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-XXII)

Схема реакции C-XXII:

Стадия 1. 2-Бром-6-фтор-3-(трифторметил)бензальдегид (C-XXII-a)

LDA (53,5 мл, 107 ммоль, 2 М в THF/гептане/этилбензоле) добавляли к перемешиваемому раствору 2-бром-4-фтор-1-(трифторметил)бензола (20 г, 82 ммоль) в THF (400 мл) в течение 1 мин. и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин. Добавляли раствор N-метилформанилида (10,67 мл, 86 ммоль) в THF (20 мл) и реакционную смесь гасили при -78°C насыщ. раствором хлорида аммония. Добавляли EtOAc, затем насыщ. раствор NH₄Cl. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт растирали в Et₂O с получением белого твердого вещества (отбрасывали) и фильтрат абсорбировали на силикагеле, высушивали при 40°C под вакуумом и очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 10% EtOAc) с получением необходимого продукта (14,3 г). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,21 (s, 1H), 8,13 (dd, J=8,9, 5,3 Гц, 1H), 7,61 (t, J=9,4 Гц, 1H).

Стадия 2. 2-Бром-6-гидрокси-3-(трифторметил)бензальдегид (C-XXII-b)

При 0°C к перемешиваемому раствору 2-(триметилсилил)этанола (6,67 мл, 46,5 ммоль) в DMF (60 мл) добавляли NaH (2,00 г, 50,1 ммоль, 60% в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин. Добавляли раствор 2-бром-6-фтор-3-(трифторметил)бензальдегида (C-XXII-a) (10 г, 35,8 ммоль) в DMF (10 мл) и перемешивание при 0°C продолжали в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью Et₂O. Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт обрабатывали с помощью TBAF (4,68 г, 17,9 ммоль) в THF (100 мл) в течение 4,5 ч при к.т. Добавляли воду и pH доводили до 5 с помощью 2 н. HCl. Водный слой экстрагировали с помощью Et₂O, объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 10% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (7,00 г) в виде желтого порошка. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,97 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 7,86 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,12 (d, J=9,0 Гц, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 266,9/268,9 [M-H]^-. t_R=1,16 мин.

Стадия 3. 6-(Бензилокси)-2-бром-3-(трифторметил)бензальдегид (C-XXII-c)

Смесь 2-бром-6-гидрокси-3-(трифторметил)бензальдегида (C-XXII-b) (7,00 г, 25,0 ммоль), бензилбромид (3,27 мл, 27,5 ммоль) и K₂CO₃ (5,18 г, 37,5 ммоль) в DMF (70 мл) перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Добавляли EtOAc и воду. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (8,49 г) в виде бесцветного порошка. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,26 (s, 1H), 7,96 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,51-7,28 (m, 6H), 5,32 (s, 2H). UPLC-MS 1: масса/заряд 358,9/361,0 [M+H]⁺. t_R=1,32 мин.

Стадия 4. (6-(Бензилокси)-2-бром-3-(трифторметил)фенил)метанол (C-XXII-d)

NaBH₄ (0,850 г, 22,5 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии 6-(бензилокси)-2-бром-3-(трифторметил)бензальдегида (C-XXII-c) (8,49 г, 22,5 ммоль) в MeOH (100 мл) при 0°C и перемешивание при 0°C продолжали в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили ацетоном и концентрировали. Добавляли DCM и воду. Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 10% до 30% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (7,5 г) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS 1: масса/заряд 378,0/380,0 [M+NH₄]⁺. t_R=1,22 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,72 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,52-7,28 (m, 5H), 7,22 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,96 (t, J=5,3 Гц, 1H), 4,71 (d, J=5,3 Гц, 2H).

Стадия 5. 1-(Бензилокси)-3-бром-2-(бромметил)-4-(трифторметил)бензол (C-XXII-e)

CBr₄ (9,52 г, 28,7 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (6-(бензилокси)-2-бром-3-(трифторметил)фенил)метанола (C-XXII-d) (7,515 г, 19,1 ммоль) и PPh₃ (7,53 г, 28,7 ммоль) в DCM (150 мл) при 0°C и перемешивание продолжали в течение 4 ч. Добавляли DCM и 0,5 н. раствор NaOH. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 15% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (7,51 г). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,79 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,56-7,47 (m, 2H), 7,45-7,25 (m, 4H), 5,34 (s, 2H), 4,79 (s, 2H).

Стадия 6. Метил-3-(6-(бензилокси)-2-бром-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-фенилпропанoат (C-XXII-f)

В течение 5 мин. к перемешиваемому раствору метил-2-фенил-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)ацетата (C-I-e) (6,58 г, 25,5 ммоль) в THF (150 мл) добавляли LDA (15,30 мл, 30,6 ммоль, 2 М в THF/гептане/этилбензоле) при -78°C. Через 30 мин в течение 10 мин добавляли раствор 1-(бензилокси)-3-бром-2-(бромметил)-4-(трифторметил)бензола (C-XXII-e) (7,51 г, 17,00 ммоль) в THF (50 мл). Через 30 мин при -78°C охлаждающую баню удаляли. Белая суспензия становилась прозрачным раствором, когда температура достигала 0°C. Перемешивание при 0°C продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором хлорида аммония и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в ACN (50 мл) и обрабатывали с помощью 2 н. HCl (30 мл) при к.т. в течение 15 мин. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт растирали в Et₂O с получением первой части указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка. Фильтрат очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 30% EtOAc) с получением второй части указанного в заголовке соединения. Обе части объединяли (6,94 г). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,62 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,36-7,20 (m, 8H), 7,05 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,02 (q, J=12,7 Гц, 2H), 3,97 (d, J=13,6 Гц, 1H), 3,70 (d, J=13,7 Гц, 1H), 3,47 (s, 3H). UPLC-MS 1: масса/заряд 509,0/511,0 [M+H]⁺, t_R=1,45 мин.

Стадия 7. Метил-3-(2-бром-6-гидрокси-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-фенилпропанoат (C-XXII-g)

Смесь метил-3-(6-(бензилокси)-2-бром-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-фенилпропанoата (C-XXII-f) (6,94 г, 13,6 ммоль) и Ra-Ni (1,5 г, 17,51 ммоль) в MeOH (140 мл) перемешивали при атмосферном давлении H₂ при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 30% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (5,7 г). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,56-7,43 (m, 3H), 7,36-7,19 (m, 3H), 6,86 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,87 (d, J=13,8 Гц, 1H), 3,65-3,54 (m, 4H). UPLC-MS 1: масса/заряд 417,0/419,0 [M-H]^-, t_R=1,22 мин.

Стадия 8. Метил-4-бром-2-фенил-5-(трифторметил)-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-XXII-h)

DIAD (2,88 мл, 14,8 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору метил-3-(2-бром-6-гидрокси-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-фенилпропанoата (C-XXII-g) (5,7 г, 13,5 ммоль) и PPh₃ (3,88 г, 14,8 ммоль) в THF (80 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Для обработки реакционную смесь концентрировали и добавляли EtOAc и воду. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 15% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (5,13 г) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,67 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,46-7,35 (m, 3H), 7,17 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,14 (d, J=16,8 Гц, 1H), 3,68 (s, 4H). UPLC-MS 1: масса/заряд 399,0/401,1 [M-H]^-, t_R=1,39 мин.

Стадия 9. (S)-Метил-4-бром-2-фенил-5-(трифторметил)-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-XXII-i) и (R)-метил 4-бром-2-фенил-5-(трифторметил)-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-XXII-j)

Рацемический метил-4-бром-2-фенил-5-(трифторметил)-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-XXII-h) (4,8 г, 11,96 ммоль) разделяли посредством хиральной препаративной HPLC (Chiralcel OJ, 500 × 100 мм, 20 мкм, гептан/IPA 80:20, скорость потока: 120 мл/мин) с получением указанных в загаловке соединений в виде чистых энантиомеров с энантиомерным избытком >99% соответственно:

(S)-метил-4-бром-2-фенил-5-(трифторметил)-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-XXII-i) (2,30 г): хиральная HPLC (Chiralcel OJ-H, 250 × 4,6 мм, 5 мкм, гептан/IPA 80:20, скорость потока: 1 мл/мин), t_R=8,20 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,67 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,59-7,49 (m, 2H), 7,48-7,32 (m, 3H), 7,17 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,14 (d, J=16,8 Гц, 1H), 3,73-3,59 (m, 4H). UPLC-MS 1: масса/заряд 418,0/419,9 [M+NH₄]⁺. t_R=1,39 мин.

(R)-метил-4-бром-2-фенил-5-(трифторметил)-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-XXII-j) (1,90 г): хиральная HPLC (Chiralcel OJ-H, 250 × 4,6 мм, 5 мкм гептан/IPA 80:20, скорость потока: 1 мл/мин.) t_R=17,39 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,67 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,59-7,50 (m, 2H), 7,48-7,33 (m, 3H), 7,17 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,14 (d, J=16,8 Гц, 1H), 3,73-3,58 (m, 4H). UPLC-MS 1: масса/заряд 418,0/420,0 [M+NH₄]⁺. t_R=1,39 мин.

Стадия 10. (S)-4-Бром-2-фенил-5-(трифторметил)-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоновая кислота (C-XXII-k)

При к.т. к перемешиваемому раствору (S)-метил-4-бром-2-фенил-5-(трифторметил)-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (C-XXII-i) (2,3 г, 5,7 ммоль) в MeOH (30 мл) и THF (30 мл) добавляли 2 н. NaOH (28,7 мл, 57,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Органические растворители удаляли при пониженном давлении, оставшийся водный слой подкисляли до pH 3 с помощью 2 н. HCl и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (2,2 г) в виде бесцветного порошка. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,66 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,48-7,32 (m, 3H), 7,15 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,09 (d, J=16,7 Гц, 1H), 3,62 (d, J=16,7 Гц, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 385,1/387,1 [M-H]^-. t_R=1,08 мин.

Стадия 11. (S)-4-Бром-2-фенил-5-(трифторметил)-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксамид (C-XXII-l)

К перемешиваемому раствору (S)-4-бром-2-фенил-5-(трифторметил)-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоновой кислоты (C-XXII-k) (2,2 г, 5,7 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли оксалилхлорид (0,647 мл, 7,39 ммоль), затем 3 капли DMF при 0°C. Ледяную баню удаляли и перемешивание при к.т. продолжали в течение 30 мин. Раствор хлорангидрида медленно добавляли через капельную воронку к ледяному гидроксиду аммония (40 мл, 308 ммоль, 30% в воде). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Добавляли DCM и воду и смесь фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали с помощью DCM и объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (1,9 г) в виде бесцветного порошка. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,88 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,63-7,51 (m, 3H), 7,49-7,31 (m, 3H), 7,11 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,09 (d, J=16,6 Гц, 1H), 3,48 (d, J=16,6 Гц, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 384,0/386,0 [M-H]^-. t_R=1,15 мин.

Стадия 12. (S)-(4-Бром-2-фенил-5-(трифторметил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (C-XXII-m)

К перемешиваемому раствору (S)-4-бром-2-фенил-5-(трифторметил)-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксамида (C-XXII-l) (1,94 г, 5,0 ммоль) в THF (40 мл) добавляли боран-метилсульфидный комплекс (10,02 мл, 20,04 ммоль) при к.т. и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до к.т. добавляли MeOH (10 мл). Через 30 мин при к.т. добавляли 1 н. HCl (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 72 ч. Добавляли DCM и насыщ. раствор NaHCO₃, органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/MeOH, градиент: от 0% до 5% MeOH) с получением указанного в заголовке соединения (1,58 г) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,60 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,52-7,23 (m, 5H), 7,04 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,85 (d, J=16,6 Гц, 1H), 3,22 (d, J=16,5 Гц, 1H), 3,01 (s, 2H), 1,90 (s, 2H). UPLC-MS 1: масса/заряд 372,0/374,0 [M+H]⁺. t_R=0,85 мин.

Стадия 13. трет-Бутил-(S)-((4-бром-2-фенил-5-(трифторметил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XXII-n)

Осуществляли Boc-защиту для (S)-(4-бром-2-фенил-5-(трифторметил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамина (C-XXII-m) как описано для промежуточного соединения C-I-p (стадия 14 синтеза промежуточного соединения C-I). UPLC-MS 1: масса/заряд 372,0/374,0 [M+H-Boc]⁺. t_R=1,43 мин.

Стадия 14. трет-Бутил-(S)-((2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(трифторметил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XXII)

трет-Бутил-(S)-((4-бром-2-фенил-5-(трифторметил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XXII-n) преобразовывали в указанное в заголовке соединение по аналогии со стадией 15 синтеза промежуточного соединения C-I. UPLC-MS 1: масса/заряд 420,2 [M+H]⁺. t_R=1,49 мин.

Синтез (S)-2-(гидроксиметил)-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-5-карбонитрила (C-XXIII):

Схема реакции C-XXIII:

Стадия 1. 2-Бром-4-фтор-3-формилбензoнитрил (C-XXIII-a)

При -78°C к перемешиваемому раствору 2-бром-4-фторбензoнитрила (10,5 г, 52,5 ммоль) в THF (250 мл) добавляли раствор LDA (31,5 мл, 63,0 ммоль, 2 н. в гептане) в атмосфере Ar. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при -78°C перед тем, как добавляли 4-формилморфолин (6,33 мл, 63,0 ммоль). Реакционную смесь гасили с помощью 0,1 М HCl (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент: от 0% до 30% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (9,2 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 224,0/226,0 [M-H]^-. t_R=0,80 мин.

Стадия 2. 2-Бром-4-фтор-3-(гидроксиметил)бензoнитрил (C-XXIII-b)

При 0°C к перемешиваемому раствору 2-бром-4-фтор-3-формилбензoнитрила (C-XXIII-a) (9,3 г, 40,8 ммоль) в MeOH (80 мл) добавляли NaBH₄ (0,772 г, 20,4 ммоль) в атмосфере Ar и перемешивание при этой температуре продолжали в течение 60 мин. Реакционную смесь концентрировали и гасили насыщ. раствором NH₄Cl. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент: от 0% до 70% EtOAc) с получением необходимого продукта (8,18 г). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,01 (dd, J=8,6, 5,6 Гц, 1H), 7,52 (t, J=8,8 Гц, 1H), 5,42 (t, J=5,6 Гц), 4,63 (dd, J=5,6, 2,5 Гц, 2H).

Стадия 3. 2-Бром-3-(бромметил)-4-фторбензoнитрил (C-XXIII-c)

При 0°C в атмосфере Ar к перемешиваемому раствору 2-бром-4-фтор-3-(гидроксиметил)бензoнитрила (C-XXIII-b) (7,06 г, 30,7 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли CBr₄ (15,27 г, 46,0 ммоль) и трифенилфосфин (12,07 г, 46,0 ммоль). Перемешивание при 0°C продолжали в течение 30 мин перед тем, как реакционную смесь гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (7,43 г) в виде бесцветной пены. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,03 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,76-3,72 (m, 4H), 3,23-3,19 (m, 4H).

Стадия 4. 2-Бром-3-(((2S,4S)-2-(трет-бутил)-5-оксо-4-фенил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-4-фторбензoнитрил (C-XXIII-d)

При -78°C в атмосфере Ar к перемешиваемой суспензии (2S,5S)-2-(трет-бутил)-5-фенил-1,3-диоксолан-4-она (CAS 81036-97-7) (8,21 г, 37,3 ммоль) в THF (200 мл) добавляли LDA (18,64 мл, 37,3 ммоль, 2 М в THF). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. перед тем, как добавляли раствор 2-бром-3-(бромметил)-4-фторбензoнитрила (C-XXIII-c) (8,4 г, 28,7 ммоль) в THF (20 мл). Реакционной смеси обеспечивали нагревание до 0°C, ее гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент от 0% до 15% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (12,21 г) в виде бесцветной пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 449,2/451,2 [M+NH₄]⁺, t_R=1,37 мин.

Стадия 5. (S)-Этил-4-бром-5-циано-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-XXIII-e)

При 0°C к перемешиваемому раствору 2-бром-3-(((2S,4S)-2-(трет-бутил)-5-оксо-4-фенил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-4-фторбензoнитрила (C-XXIII-d) (12,21 г, 28,2 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли раствор этоксида натрия (10,54 мл, 28,2 ммоль, 21 вес.% в EtOH) и перемешивание при 0°C продолжали в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент от 0% до 10% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (7,81 г) в виде бесцветного масла. UPLC-MS 1: масса/заряд 389,2/391,2 [M+NH₄]⁺, t_R=1,24 мин.

Стадия 6. (S)-4-Бром-2-(гидроксиметил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-5-карбонитрил (C-XXIII-f)

При к.т. к перемешиваемому раствору (S)-этил-4-бром-5-циано-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (C-XXIII-e) (6,26 г, 16,8 ммоль) в THF (100 мл) добавляли MeOH (2,72 мл, 67,3 ммоль) и LiBH4 (1,465 г, 67,3 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь гасили добавлением насыщ. раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент от 0% до 60% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (4,20 г) в виде бесцветного масла. UPLC-MS 1: масса/заряд 347,1/349,2 [M+NH₄]⁺, t_R=1,04 мин.

Стадия 7. (S)-2-(Гидроксиметил)-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-5-карбонитрил (C-XXIII)

(S)-4-Бром-2-(гидроксиметил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-5-карбонитрил (C-XXIII-f) преобразовывали в указанное в заголовке соединение по аналогии со стадией 15 синтеза промежуточного соединения C-I. UPLC-MS 1: масса/заряд 422,3 [M+формиат]^-, t_R=1,18 мин.

Синтез (S)-4-бром-2-((((транс)-4-гидроксициклогексил)амино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-5-карбонитрила (C-XXIV):

Указанное в заголовке соединение получали из (S)-4-бром-2-(гидроксиметил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-5-карбонитрила (C-XXIII-f) посредством окисления ((COCl)₂/TEA/DMSO, DCM) до соответствующего альдегида с последующим восстановительным аминированием с транс-4-аминоциклогексанолом с применением NaBH(OAc)_3, UPLC-MS 1: масса/заряд 427,2/429,2 [M+H]⁺, t_R=0,71 мин.

Синтез трет-бутил-(S)-((4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)карбамата (C-XXV):

Схема реакции XXV:

Стадия 1. (4-Бром-2-фторпиридин-3-ил)метанол (C-XXV-a)

4-Бром-2-хлорникотинальдегид (5,05 г, 24,8 ммоль) растворяли в THF (50 мл) в атмосфере Ar. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли NaBH₄ (0,936 г, 24,76 ммоль). Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили охлажденной льдом водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Водную фазу отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фракции промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,19 г). UPLC-MS 1: t_R=0,52 мин, масс-ион не наблюдали.

Стадия 2. 4-Бром-3-(бромметил)-2-фторпиридин (C-XXV-b)

(4-Бром-2-фторпиридин-3-ил)метанол (C-XXV-a) (3,91 г, 15,0 ммоль) растворяли в DCM (40 мл) в атмосфере Ar. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли PPh₃ (6,69 г, 25,5 ммоль) и CBr₄ (8,45 г, 25,5 ммоль). Полученный раствор нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении; неочищенный остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент от 0% до 40% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (3,17 г). UPLC-MS 1: t_R=1,01 мин, масс-ион не наблюдали.

Стадия 3. (2S,5S)-5-((4-Бром-2-фторпиридин-3-ил)метил)-2-(трет-бутил)-5-фенил-1,3-диоксолан-4-он (C-XXV-c)

4-Бром-3-(бромметил)-2-фторпиридин (C-XXV-b) (2,32 г, 8,63 ммоль) и (2S,5S)-2-(трет-бутил)-5-фенил-1,3-диоксолан-4-он (CAS 81036-97-7) (2,470 г, 11,22 ммоль) растворяли в DMF (50 мл) в атмосфере Ar и реакционную смесь охлаждали до 0°C. Затем добавляли NaH (0,518 г, 12,94 ммоль, 60% в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°C. Реакционную смесь разделяли между насыщ. раствором NaHCO₃ и EtOAc. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фракции промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с применением флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (2,71 г). UPLC-MS 1: 408,3 [M+H]⁺, t_R=1,37 мин.

Стадия 4. Этил-(S)-4-бром-2-фенил-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат (C-XXV-d)

(2S,5S)-5-((4-Бром-2-фторпиридин-3-ил)метил)-2-(трет-бутил)-5-фенил-1,3-диоксолан-4-он (C-XXV-c) (2,7 г, 6,61 ммоль) растворяли в EtOH (27 мл) в атмосфере Ar и охлаждали до 0°C. Затем добавляли раствор этоксида натрия (0,450 г, 6,61 ммоль) в EtOH (27 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 0°C. Реакционную смесь гасили посредством добавления 0,1 н. HCl и затем EtOH удаляли in vacuo. Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc, затем промывали солевым раствором. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,26 г), которое применяли для последовательного гидролиза без дополнительной очистки. UPLC-MS 1: 348,2 [M+H]⁺, t_R=1,18 мин.

Стадия 5. (S)-4-Бром-2-фенил-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-2-карбоновая кислота (C-XXV-e)

Этил-(S)-4-бром-2-фенил-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат (C-XXV-d) (2,26 г, 6,5 ммоль) растворяли в THF (13,5 мл) и разбавляли водой (9,0 мл). Раствор охлаждали до 0°C, затем добавляли LiOH.H₂O (0,207 г, 8,64 ммоль). Реакционной смеси обеспечивали нагревание до к.т. и ее перемешивали в течение 2 ч перед тем, как ее гасили лимонной кислотой (10% в воде и этилацетате). Слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои экстрагировали водой и промывали солевым раствором. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,20 г). UPLC-MS 1: 320,1 [M+H]⁺, t_R=0,80 мин.

Стадия 6. (S)-4-Бром-2-фенил-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид (C-XXV-f)

(S)-4-Бром-2-фенил-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-2-карбоновая кислота (C-XXV-e) (2,2 г, 5,6 ммоль) растворяли в DCM (22 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли DMF (7,3 мкл, 0,095 ммоль) и оксалилхлорид (677 мкл, 7,89 ммоль). Реакционной смеси обеспечивали нагревание до к.т. и ее перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли раствор аммиака (16,5 мл, 133 ммоль, 32% в воде). Перемешивание при 0°C продолжали в течение 1,25 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NaHCO₃ и добавляли DCM. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,59 г). UPLC-MS 1: 319,1 [M+H]⁺, t_R=0,89 мин.

Стадия 7. (S)-4-Бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид (C-XXV-g)

(S)-4-Бром-2-фенил-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид (C-XXV-f) (1,59 г, 4,98 ммоль) растворяли в ACN (33 мл). Добавляли N-хлорсукцинимид (0,998 г, 7,47 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 50°C, и перемешивали в течение 26 ч. при 50°C. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с применением флеш-хроматографии (диоксид кремния, н-гептан/EtOAc, градиент от 0% до 40% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (989 мг). UPLC-MS 1: 353,1 [M+H]⁺, t_R=1,02 мин.

Стадия 8. (S)-(4-Бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-2-ил)метанамин (C-XXV-h)

(S)-4-Бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид (C-XXV-g) (989 мг, 2,8 ммоль) растворяли в THF (4,7 мл). Добавляли раствор комплекса боран-тетрагидрофуран (15,6 мл, 15,60 ммоль, 1 М в THF) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2,5 ч. Реакционную смесь гасили с помощью MeOH (1 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 20 минут, затем добавляли 2 н. HCl и раствор перемешивали в течение 30 минут при к.т. к смеси добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и EtOAc. Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фракции промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (727 мг). UPLC-MS 1: 339,0 [M+H]⁺, t_R=0,72 мин.

Стадия 9. трет-Бутил-(S)-((4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)карбамат (C-XXV)

К раствору (S)-(4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-2-ил)метанамина (C-XXV-h) (727 мг, 1,4 ммоль) в DCM (17 мл) при 0°C добавляли Boc-ангидрид (467 мг, 2,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2,5 ч. перед тем, как ее концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc; градиент от 0% до 50% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (367 мг). UPLC-MS: 383,1 [M+H-tBu]⁺, t_R=1,31 мин.

Синтез трет-бутил-((6-хлор-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XXVI):

Схема реакции C-XXVI:

Стадия 1. 7-Бром-6-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-XXVI-a)

При к.т. к перемешиваемому раствору 3-бром-4-хлор-2-гидроксибензальдегида (3,00 г, 12,74 ммоль) и 2-бром-2-фенилацетонитрила (3,00 г, 15,3 ммоль) в DCM (42 мл) добавляли DIPEA (3,34 мл, 19,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 дней с получением коричневого раствора. Реакционную смесь фильтровали над Hyflo и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 10% до 30% EtOAc) с получением необходимого продукта (2,57 г) в виде диастереомерной смеси. UPLC-MS 1: масса/заряд 348,1/350,1 [M-H]^-. t_R=1,14 мин.

Стадия 2. 2-(Аминометил)-7-бром-6-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-3-ол (C-XXVI-b)

К перемешиваемому раствору 7-бром-6-хлор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-XXVI-a) (2,72 г, 7,76 ммоль) в THF (30 мл) при к.т. добавляли боран-метилсульфидный комплекс (19,40 мл, 38,8 ммоль, 2 М в THF) и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 2 ч. После охлаждения до 0°C реакционную смесь гасили посредством осторожного добавления 1 н. NaOH (30 мл). Реакционную смесь концентрировали и повторно растворяли в EtOAc. Органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде диастереомерной смеси (2,9 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 354,1/356,1 [M+H]⁺. t_R=0,63 и 0,74 мин.

Стадия 3. (7-Бром-6-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (C-XXVI-c)

При к.т. к раствору 2-(аминометил)-7-бром-6-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-3-ола (C-XXVI-b) (2,9 г, 6,13 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли трипропилсилан (19,25 мл, 92 ммоль), затем диэтилэфират трифторида бора (2,33 мл, 18,40 ммоль) и TFA (1,14 мл, 18,40 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 50°C в течение 4 ч перед тем, как его гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ при к.т. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,08 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 338,1/340,0 [M+H]⁺, t_R=0,78 мин.

Стадия 4. трет-Бутил-((7-бром-6-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XXVI-d)

При к.т. к перемешиваемому раствору (7-бром-6-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамина (C-XXVI-c) (2,08 г, 6,13 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли Boc-ангидрид (2,00 г, 9,20 ммоль) и TEA (1,71 мл, 12,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщ. раствором NaHCO₃. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 10% до 60% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,30 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 438,2/440,0 [M+H]⁺. t_R=1,43 мин.

Стадия 5. трет-Бутил-((6-хлор-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (C-XXVI)

При 80°C аддукт PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (146 г, 0,18 ммоль) добавляли в атмосфере Ar к перемешиваемой суспензии трет-бутил-((7-бром-6-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-XXVI-d) (1,29 г, 1,79 ммоль), бис(пинаколато)дибора (683 мг, 2,7 ммоль) и ацетата калия (528 мг, 5,4 ммоль) в толуоле (4 мл) и реакционную смесь энергично перемешивали при 110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., фильтровали через целит и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, элюент циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (480 мг). UPLC MS 1: масса/заряд 486,3 [M+H]⁺. t_R=1,49 мин.

Синтез трет-бутил-((4-бром-5-хлор-2-фенилбензo[d][1,3]диоксол-2-ил)метил)карбамата (C-XXVII):

Схема реакции XXVII:

Стадия 1. Метил-2-(4-бром-2-фенилбензo[d][1,3]диоксол-2-ил)ацетат (C-XXVII-a)

К перемешиваемому раствору 3-бромбензол-1,2-диола (80,47 г, 425,7 ммоль) и метил-3-фенилпропиолата (75 г, 468,3 ммоль) в толуоле (600 мл) добавляли додекакарбонилтрирутений (13,61 г, 21,3 ммоль) в атмосфере N₂. Реакционную смесь нагревали до 130°C и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, петролейный эфир/EtOAc; градиент от 0% до 30% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (96,0 г). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,65-7,63 (m, 2H), 7,42-7,40 (m, 3H), 6,95 (dd, J=8,3, 1,0 Гц, 1H), 6,81-6,79 (m, 1H), 6,73-6,71 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,35 (s, 2H).

Стадия 2. Метил-2-(4-бром-5-хлор-2-фенилбензo[d][1,3]диоксол-2-ил)ацетат (C-XXVII-b)

К перемешиваемому раствору метил-2-(4-бром-2-фенилбензo[d][1,3]диоксол-2-ил)ацетата (C-XXVII-a) (85 г, 0,24 моль) в ACN (1,3 л) добавляли N-хлорсукцинимид (38,99 г, 0,292 моль) и TFA (24,7 мл, 0,32 моль). Раствор нагревали до 60°C и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью TBME (500 мл). Органическую фракцию промывали дважды насыщ. раствором NaHCO₃ (300 мл). Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, PE/EtOAc; градиент от 0% до 10% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (67,0 г). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,62-7,60 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 3H), 6,94 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,73 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,35 (s, 3H).

Стадия 3. 2-(4-Бром-5-хлор-2-фенилбензo[d][1,3]диоксол-2-ил)этан-1-ол (C-XXVII-c)

К перемешиваемому раствору метил-2-(4-бром-5-хлор-2-фенилбензo[d][1,3]диоксол-2-ил)ацетата (C-XXVII-b) (1,0 г, 2,61 ммоль) добавляли LiBH₄ (1,30 мл, 2,61 ммоль, 2 М в THF) через капельную воронку в атмосфере Ar при 0°C. Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 4 дней при к.т. Реакционный раствор охлаждали до 4°C и затем гасили посредством добавления раствора 10% водной лимонной кислоты (500 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли TBME (600 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали с помощью TBME. Объединенные органические фракции промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного масла. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc; градиент 0-10% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (610 мг). ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 7,57-7,51 (m, 2H), 7,49-7,37 (m, 3H), 7,08 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (d, 8,4 Гц), 4,63 (s, 1H), 3,48 (dd, J=7,8, 6,9 Гц, 2H), 2,52 (dd, J=7,8, 6,8Hz, 2H).

Стадия 4. 2-(4-Бром-5-хлор-2-фенилбензo[d][1,3]диоксол-2-ил)уксусная кислота (C-XXVII-d)

2-(4-Бром-5-хлор-2-фенилбензo[d][1,3)]диоксол-2-ил)этанол (C-XXVII-c) (5,0 г, 14,1 ммоль) растворяли в DCM (150 мл). Добавляли воду (75 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. Добавляли TEMPO (550 мг, 3,52 ммоль) с последующим добавлением (диацетоксийод)бензола (10,20 г, 31,7 ммоль). Полученную в результате бледно-коричневую эмульсию перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью MeOH (3 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь разделяли между водой и DCM. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM, высушивали над безводным MgSO₄ и выпаривали до сухого состояния. К остатку добавляли петролейный бензол (50 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем перемешивали в течение ночи при к.т. Суспензию фильтровали и полученное твердое вещество высушивали при 50°C, 0,1 мбар в течение 1 ч с получением 1,56 г указанного в заголовке соединения. Вторую порцию получали из исходного раствора с получением дополнительно 1,44 г указанного в заголовке соединения. UPLC-MS масса/заряд 369,1 [M+H]⁺.

Стадия 5. 2-(4-Бром-5-хлор-2-фенилбензo[d][1,3]диоксол-2-ил)ацетилхлорид (C-XXVII-e)

2-(4-Бром-5-хлор-2-фенилбензo[d][1,3]диоксол-2-ил)уксусную кислоту (C-XXVII-d) (1,40 г, 3,8 ммоль) растворяли в DCM (30 мл) и DMF (3 мл). Полученный в результате бледно-желтый раствор охлаждали до 0°C. При этой температуре добавляли раствор оксалилдихлорида (8,3 мл, 8,3 ммоль, 1 М в DCM) в течение 15 мин. Ледяную баню удаляли и раствор перемешивали при к.т. в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта в виде желтой камеди (1,60 г). Хлорангидрид применяли без дополнительной очистки.

Стадия 6. 2-(4-Бром-5-хлор-2-фенилбензo[d][1,3]диоксол-2-ил)ацетилазид (C-XXVII-f)

Неочищенный 2-(4-бром-5-хлор-2-фенилбензo[d][1,3]диоксол-2-ил)ацетилхлорид (C-XXVII-e) (1,60 г, 4,1 ммоль) растворяли в ацетоне (40 мл). Полученный в результате бледно-желтый раствор охлаждали до 0°C и затем добавляли по каплям через капельную воронку к перемешиваемому раствору азида натрия (20 мл, 20 ммоль, 1 М в воде). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением оранжевого остатка. Остаток (взвесь) разбавляли с помощью EtOAc (100 мл) и воды (50 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором, затем высушивали над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (590 мг). Применяли без дополнительной очистки. UPLC-MS масса/заряд 394,1 [M+H]⁺.

Стадия 7. трет-Бутил-((4-бром-5-хлор-2-фенилбензo[d][1,3]диоксол-2-ил)метил)карбамат (C-XXVII)

2-(4-Бром-5-хлор-2-фенилбензo[d][1,3]диоксол-2-ил)ацетил азид (C-XXVII-f) (590 мг, 1,5 ммоль) растворяли в t-BuOH (30 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали при данной температуре в течение 2 ч. Раствор выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc; градиент от 0% до 30% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (474 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 7,55 (h, J=3,4, 2,9 Гц, 2H), 7,50-7,45 (m, 3H), 7,33 (t, J=6,4 Гц, 1H), 7,09 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (d, J=8,3 Гц, 1H), 3,72 (q, J=8,7, 7,8 Гц, 2H), 1,31 (s, 9H).

Синтез (S)-2-(азидометил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолина (C-XXVIII):

Схема реакции C-XXVIII:

Стадия 1. 2-Бром-4,6-дифторбензальдегид (C-XXVIII-a)

К перемешиваемому раствору 2-бром-4,6-дифторйодбензола (638 г, 2,0 моль) в Me-THF (5 л), охлажденному при -10°C, в атмосфере Ar добавляли по каплям комплекс хлорида изопропилмагния LiCl (2000 мл, 2,6 моль, 1,3 М в THF). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -5°C. Затем добавляли 4-формилморфолин (7,98 мл, 79 ммоль) при -5°C. Перемешивание при этой температуре продолжали в течение 1 ч перед тем, как реакционную смесь гасили с помощью 2 н. HCl (1,5 л). Продукт экстрагировали с помощью DCM (3×2 л). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 10% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (265 г). UPLC-MS 1: t_R=0,94 мин.

Стадия 2. (2-Бром-4,6-дифторфенил)метанол (C-XXVIII-b)

При 0°C к перемешиваемому раствору 2-бром-4,6-дифторбензальдегида (C-XXVIII-a) (420 г, 1,90 моль) в MeOH (3,2 л) порциями добавляли NaBH₄ (36,1 г, 0,95 моль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем гасили насыщ. раствором NH₄Cl (1 л). Продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3×300 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 50% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (311 г). UPLC-MS 1, t_R=0,80 мин.

Стадия 3. 1-Бром-2-(бромметил)-3,5-дифторбензол (C-XXVIII-c)

При 0°C к перемешиваемому раствору (2-бром-4,6-дифторфенил)метанола (C-XXVIII-b) (105 г, 471 ммоль) в DCM (800 мл) добавляли PPh₃ (161 г, 612 ммоль), затем NBS (109 г, 612 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. После концентрирования неочищенный материал очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан 100%) с получением указанного в заголовке соединения (95 г). UPLC-MS 1: t_R=1,22 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 7,58 (td, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 4,65 (s, 2H).

Стадии 4. Метил-2-амино-3-(2-бром-4,6-дифторфенил)-2-фенилпропаноат (C-XXVIII-d)

К перемешиваемому раствору метил-(E)-2-(бензилиденамино)-2-фенилацетата CAS [153924-62-0] (55 г, 217 ммоль) в THF (500 мл), охлажденному при -5°C, добавляли по каплям KOtBu (261 мл, 261 ммоль, 1 М в THF) в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем охлаждали до 0°C и добавляли раствор 1-бром-2-(бромметил)-3,5-дифторбензола (C-XXVIII-c) (68 г, 239 ммоль) в THF (90 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем гасили с помощью 1 н. HCl. Смесь перемешивали в течение 1 ч и экстрагировали гептаном (3×500 мл). pH водного слоя доводили до pH ~ 8-9 и экстрагировали с помощью EtOAc (3×500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке рацемического соединения (35 г), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. UPLC-MS 1: масса/заряд 370,2/372,2 [M+H]⁺, t_R=1,07 мин.

Стадия 5. Метил-4-бром-6-фтор-2-фенилиндолин-2-карбоксилат (C-XXVIII-e)

К раствору метил-2-амино-3-(2-бром-4,6-дифторфенил)-2-фенилпропаноата (C-XXVIII-d) (75 г, 203 ммоль) в THF (1,5 л), охлажденному при 0°C, добавляли в атмосфере Ar раствор LDA (200 мл, 400 ммоль, 2 М в THF). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C перед тем, как ее гасили раствором 10% лимонной кислоты. Смесь экстрагировали с помощью TBME (3×1 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке рацемического соединения (41 г), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. UPLC-MS 1: масса/заряд 350,2/352,2 [M+H]⁺, t_R=1,31 мин.

Стадия 6. Метил-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-2-карбоксилат (C-XXVIII-f)

К раствору метил-4-бром-6-фтор-2-фенилиндолин-2-карбоксилата (C-XXVIII-e) (35,0 г, 100 ммоль) в THF (350 мл), охлажденному при 0°C, последовательно добавляли N-хлорсукцинимид (14,6 г, 110 ммоль) и моногидрат p-TsOH (20,9 г, 110 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч перед тем, как ее гасили 10% раствором Na₂S₂O₃ (100 мл). Продукт экстрагировали с помощью TBME (3×500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент: от 0% до 5% EtOAc) с получением указанного в заголовке рацемического продукта (23 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 384,1/386,1 [M+H]⁺, t_R=1,37 мин.

Стадия 7. (4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-2-ил)метанол (C-XXVIII-g)

К раствору метил-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-2-карбоксилата (C-XXVIII-f) (10 г, 26 ммоль) в THF (200 мл), охлажденному при 0°C, добавляли по каплям раствор LiBH₄ (13 мл, 26 ммоль, 2 М в THF). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем при к.т. в течение 6 ч. Смесь охлаждали до 0°C и гасили 10% раствором лимонной кислоты (500 мл), затем экстрагировали с помощью TBME (2×1 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×500 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Продукт кристаллизовали в смеси TBME (100 мл) и гептана (200 мл). Суспензию фильтровали, промывали гептаном (50 мл), затем высушивали в HV при 50°C с получением указанного в заголовке рацемического соединения (8,3 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 356,1/358,1 [M+H]⁺, t_R=1,21 мин.

Стадия 8. 5-Бром-6-хлор-7-фтор-3a-фенил-3a,4-дигидро-3H-[1,2,3]оксатиазолo[3,4-a]индол-1,1-диоксид (C-XXVIII-h)

К раствору имидазола (19 г, 278 ммоль) в THF (150 мл), охлажденному при -78°C, добавляли раствор тионилхлорида (5,1 мл, 69,6 ммоль) в THF (65 мл) в течение 20 мин. (достаточно экзотермическая реакция, температуру поддерживали от -60°C до -40°C). Суспензию перемешивали в течение 20 мин при -78°C. Затем добавляли раствор (4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-2-ил)метанола (C-XXVIII-g) (8,3 г, 23,2 ммоль) в THF (60 мл) в течение 5 мин при -78°C и полученную в результате суспензию перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Смесь разбавляли с помощью EtOAc (500 мл), гасили с помощью раствора 2 н. лимонной кислоты (400 мл) и промывали солевым раствором (2×300 мл). Водные слои подвергали обратной экстракции с помощью EtOAc (500 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением промежуточного соединения N-сульфоксидкетимина UPLC-MS 1: масса/заряд 402,1/404,1 [M+H]⁺, t_R=1,34 мин.

Полученный неочищенный материал быстро суспендировали в ACN (150 мл). К смеси, охлажденной при 0°C, последовательно добавляли хлорид рутения (III) (0,270 г, 1,287 ммоль) и перйодат натрия (7,9 г, 36,8 ммоль) с последующим добавлением по каплям воды (105 мл) в течение 3 мин. Реакционную смесь затем перемешивали при 0°C в течение 30 мин. и при к.т. в течение 1 ч. Добавляли воду (300 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×600 мл). Органические слои промывали водой (300 мл) и солевым раствором (300 мл), затем объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 462,2/464,2 [M+формиат]^-, t_R=1,32 мин.

Стадии 9 и 10. (S)-2-(Азидометил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин (C-XXVIII) и (R)-2-(азидометил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин (C-XXVIII-j)

Добавляли азид натрия (0,6 г, 9,2 ммоль) при к.т. к раствору 5-бром-6-хлор-7-фтор-3a-фенил-3a,4-дигидро-3H-[1,2,3]оксатиазолo[3,4-a]индол-1,1-диоксида (C-XXVIII-h) (3,7 г, 8,8 ммоль) в DMF (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч., затем гасили серной кислотой (49,5 мл, 4,95 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение еще 1,5 ч при к.т. Добавляли воду (500 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×1 л). Органические слои промывали солевым раствором (500 мл), объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc 95:5) с получением рацемического продукта. Оба энантиомера разделяли посредством хиральной SFC (Lux Amylose-1, 250 × 30 мм, 50 мкм, CO₂/ (MeOH+0,1% NH₃) 1:1, 40°C, скорость потока: 80 мл/мин, 3 мл/введение, время цикла 11 мин) с получением (S)-2-(азидометил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолина (C-XXVIII) (1,3 г) и (R)-2-(азидометил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолина (C-XXVIII-j) (1,3 г) с энантиомерным избытком 99% соответственно.

(S)-2-(Азидометил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин (C-XXVIII):

Хиральная SFC: Chiralpak AD 100×4,6 мм, 5 мкм, CO₂/ (MeOH+0,1% NH₃) 1:1, скорость потока 3 мл/мин.), t_R: 2,76 мин, UPLC-MS 1: масса/заряд 381,0 /383,0 [M+H]⁺, t_R=1,42 мин.

Другой энантиомер, (R)-2-(азидометил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин (C-XXVIII-j):

Хиральная SFC: Chiralpak AD 100×4,6 мм, 5 мкм, CO₂/ (MeOH+0,1% NH₃) 1:1, скорость потока 3 мл/мин), t_R: 1,12 мин. UPLC-MS 1: масса/заряд 381,0/383,0 [M+H]⁺, t_R=1,42 мин.

Синтез трет-бутил-(((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамата (C-XXIX):

Схема реакции C-XXIX:

Стадия 1. (2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбальдегид (C-XXIX-a)

К перемешиваемому раствору оксалилхлорида (3,01 мл, 34,4 ммоль) в DCM (60 мл) добавляли DMSO (4,9 мл, 68,9 ммоль) в DCM (10 мл) при -78°C и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин. Затем добавляли раствор ((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанола (C-XVII-h) (8 г, 21,5 ммоль) в DCM (30 мл) и перемешивание при -78°C продолжали в течение 15 мин. Добавляли TEA (15,0 мл, 108 ммоль) и реакционной смеси обеспечивали нагревание до 0°C в течение 30 мин. Смесь разбавляли в DCM и воде, экстрагировали дважды с помощью DCM и объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (8,6 г) в виде желтой пены, которое применяли без очистки. UPLC-MS 1: масса/заряд 367,0/368,8 [M-H]^-, t_R=1,39 мин.

Стадия 2. 1-((2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-N-метилметанамин (C-XXIX-b)

Раствор (2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбальдегида (C-XXIX-a) (8,6 г, 20,9 ммоль) и метиламина гидрохлорида (14,14 г, 209 ммоль) (который тонко измельчали и высушивали в течение 1 ч в HV) в DCM (100 мл) перемешивали при к.т. в течение 14 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (8,88 г, 41,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч перед тем, как ее разбавляли насыщ. раствором NaHCO₃ и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, (7 н. аммиак в MeOH)/DCM, градиент от 0% до 4% (7 н. аммиак в MeOH)) с получением указанного в заголовке соединения (5,27 г) в виде желтого масла. UPLC-MS 1: масса/заряд 383,7/385,7 [M+H]⁺, t_R=0,87 мин.

Стадия 3. трет-Бутил-(((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамат (C-XXIX-c)

К перемешиваемому раствору 1-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-N-метилметанамина (C-XXIX-b) (5,27 г, 13,29 ммоль) и TEA (3,70 мл, 26,6 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли BOC-ангидрид (4,01 мл, 17,3 ммоль) при к.т. и перемешивание продолжали в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли в DCM и воде, органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, EtOAc/Hep, градиент от 0% до 30% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (6,55 г) в виде белой пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 484,4/486,4 [M+H]⁺, t_R=1,57 мин.

Стадия 4. трет-Бутил-(((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамат (C-XXIX)

К перемешиваемому раствору трет-бутил-(((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамата (C-XXIX-c) (6,55 г, 13,1 ммоль), бис(пинаколато)дибора (4,99 г, 19,7 ммоль) и гидроксида калия (1,838 г, 32,8 ммоль) в толуоле (60 мл) добавляли аддукт PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (1,07 г, 1,31 ммоль) при 60°C и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали над Hyflo и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, EtOAc/гептан, градиент от 0% до 30% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (6,1 г). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,53-7,02 (m, 6H), 4,61-3,43 (m, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,38-1,10 (m, 24H). UPLC-MS 1: масса/заряд 532,5 [M+H]⁺, t_R=1,58 мин.

Синтез трет-бутил-(((2S,3R)-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметил)-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамата (C-XXX)

Схема реакции C-XXX:

Стадия 1. 3-Бром-4-хлор-5-фтор-2-винилфенол (C-XXX-a)

К перемешиваемой суспензии бромида метилтрифенилфосфония (67,7 г, 189 ммоль) в THF (800 мл) добавляли трет-бутоксид калия (21,25 г, 189 ммоль) при к.т. в течение 15 мин. и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь охлаждали до -78°C и добавляли по каплям раствор 2-бром-3-хлор-4-фтор-6-гидроксибензальдегида (C-XII-e) (24 г, 95 ммоль) в THF (200 мл). Реакционной смеси обеспечивали медленное нагревание до 0°C в течение 5 ч и ее гасили с помощью 400 мл 1 н. HCl. Неочищенную смесь разбавляли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/гептан, градиент от 10% до 40% DCM) с получением указанного в заголовке соединения (15,85 г) в виде бесцветного твердого вещества. UPLC-MS 1: масса/заряд 249,0/251,0 [M-H]^-, t_R=1,10 мин.

Стадия 2. 2-(3-Бром-4-хлор-5-фтор-2-винилфенокси)-2-фенилуксусная кислота (X-XXX-b)

При 0°C к перемешиваемому раствору 3-бром-4-хлор-5-фтор-2-винилфенола (C-XXX-a) (15,83 г, 61,1 ммоль) в THF (400 мл) добавляли порциями гидрид натрия (5,37 г, 134 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора 2-бром-2-фенилуксусной кислоты (14,44 г, 67,2 ммоль) в THF (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 1 ч перед тем, как ее гасили с помощью 1 н. HCl. Неочищенную смесь разбавляли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический экстракт высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (27 г) в виде бесцветного твердого вещества. UPLC-MS 1: масса/заряд 382,9/384,9 [M-H]^-, t_R=1,21 мин.

Стадия 3. 7-Бром-6-хлор-5-фтор-2a-фенил-2a,7b-дигидроциклобута[b]бензофуран-2(1H)-он (C-XXX-c)

К перемешиваемому раствору тозилхлорида (22,69 г, 119 ммоль) и TEA (41,5 мл, 298 ммоль) в толуоле (300 мл) добавляли при 100°C раствор 2-(3-бром-4-хлор-5-фтор-2-винилфенокси)-2-фенилуксусной кислоты (C-XXX-b) (27 г, 59,5 ммоль) в толуоле (300 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1,5 ч. Неочищенную смесь разбавляли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, EtOAc/гептан, градиент от 0% до 20% EtOAc) с получением, после растирания в гептане, указанного в заголовке соединения (18,59 г) в виде бесцветного твердого вещества. UPLC-MS 1: масса/заряд 365,2/367,2 [M-H]^-, t_R=1,36 мин.

Стадия 4. ((7-Бром-6-хлор-5-фтор-2a-фенил-2a,7b-дигидроциклобута[b]бензофуран-2-ил)окси)триэтилсилан (C-XXX-d)

К перемешиваемому раствору 7-бром-6-хлор-5-фтор-2a-фенил-2a,7b-дигидроциклобута[b]бензофуран-2(1H)-она (C-XXX-c) (18,59 г, 47,0 ммоль) в DCM (300 мл) добавляли 2,6-лутидин (54,8 мл, 470 ммоль), затем TfOSiEt₃ (53,2 мл, 235 ммоль) при к.т. и перемешивание реакционной смеси продолжали в течение 18 ч при к.т. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и смесь экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением коричневого масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,63-7,51 (m, 2H), 7,49-7,33 (m, 3H), 6,75 (d, J=9,2 Гц, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,83 (s, 1H), 1,04-0,86 (m, 9H), 0,74-0,61 (m, 6H). UPLC-MS 1: неионизируемый продукт, t_R=1,79 мин.

Стадия 5. 8-Бром-7-хлор-6-фтор-3a-фенил-3a,8b-дигидрофуро[3,4-b]бензофуран-3(1H)-он (C-XXX-e)

При -78°C O₃ барботировали через перемешиваемый раствор ((7-бром-6-хлор-5-фтор-2a-фенил-2a,7b-дигидроциклобута[b]бензофуран-2-ил)окси)триэтилсилана (C-XXX-d) (38,9 г, 48,4 ммоль) в DCM (450 мл) и MeOH (100 мл) до появления синего цвета (45 мин). Через 10 мин при -78°C O₂ барботировали через RM в течение 10 мин, затем через аргон в течение 10 мин (RM снова становился желтым). Добавляли порциями борогидрид натрия (18,32 г, 484 ммоль) и реакционной смеси обеспечивали достижение к.т. в течение 1. Затем добавляли по каплям HCl (646 мл, 1,94 моль, 3 М в MeOH) в течение периода 1,5 ч. Неочищенную смесь разбавляли в солевом растворе и экстрагировали с помощью DCM. Органический экстракт высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/EtOAc, градиент от 0% до 30% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (17,09 г) в виде бесцветного твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,65-7,58 (m, 2H), 7,56-7,46 (m, 3H), 7,42 (d, J=9,3 Гц, 1H), 5,07 (dd, J=9,8, 7,2 Гц, 1H), 4,84 (dd, J=9,8, 2,1 Гц, 1H), 4,76 (dt, J=7,2, 1,9 Гц, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 400,1/402,1 [M+H₂O]⁺, t_R=1,27 мин.

Стадия 6. (3aS,8bR)-8-Бром-7-хлор-6-фтор-3a-фенил-3a,8b-дигидрофуро[3,4-b]бензофуран-3(1H)-он (C-XXX-f) и (3aR,8bS)-8-бром-7-хлор-6-фтор-3a-фенил-3a,8b-дигидрофуро[3,4-b]бензофуран-3(1H)-он (C-XXX-g)

Рацемат 8-бром-7-хлор-6-фтор-3a-фенил-3a,8b-дигидрофуро[3,4-b]бензофуран-3(1H)-она (C-XXX-e) (22,65 г, 59,0 ммоль), растворенный в DCM/MeOH (900 мл) подвергали хиральной SFC (ChiralPak IG, 250 × 30 мм внутр. диам., 10 мкм, CO2/(IPA+0,1% NH4OH) 6:4, 38°C, скорость потока: 200 мл/мин, 5 мл на введение, время цикла 3,2 мин.) с получением (3aS,8bR)-8-бром-7-хлор-6-фтор-3a-фенил-3a,8b-дигидрофуро[3,4-b]бензофуран-3(1H)-она (C-XXX-f) (9,77 г) и (3aR,8bS)-8-бром-7-хлор-6-фтор-3a-фенил-3a,8b-дигидрофуро[3,4-b]бензофуран-3(1H)-она (C-XXX-g) (9,04 г) в виде чистых энантиомеров с энантиомерным избытком >99% соответственно.

(3aS,8bR)-8-Бром-7-хлор-6-фтор-3a-фенил-3a,8b-дигидрофуро[3,4-b]бензофуран-3(1H)-он (C-XXX-f): Хиральная SFC: (Chiralpak IG 100×4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, CO₂/(IPA+0,05% DEA) от 95/5 до 60/40, 35°C, скорость потока: 2,5 мл/мин), t_R=4,03 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,65-7,58 (m, 2H), 7,56-7,45 (m, 3H), 7,42 (d, J=9,3 Гц, 1H), 5,07 (dd, J=9,8, 7,2 Гц, 1H), 4,84 (dd, J=9,9, 2,1 Гц, 1H), 4,80-4,71 (m, 1H). UPLC-MS 1: неионизируемый продукт, t_R=1,29 мин.

(3aR,8bS)-8-Бром-7-хлор-6-фтор-3a-фенил-3a,8b-дигидрофуро[3,4-b]бензофуран-3(1H)-он (C-XXX-g): Хиральная SFC: (Chiralpak IG 100×4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, CO₂/(IPA+0,05% DEA) от 95/5 до 60/40, 35°C, скорость потока: 2,5 мл/мин), t_R=4,59 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,64-7,58 (m, 2H), 7,55-7,45 (m, 3H), 7,42 (d, J=9,3 Гц, 1H), 5,07 (dd, J=9,8, 7,2 Гц, 1H), 4,84 (dd, J=9,8, 2,1 Гц, 1H), 4,81-4,71 (m, 1H). UPLC-MS 1: product non ionisable, t_R=1,29 мин.

Стадия 7. ((2S,3R)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-3-ил)метанол (C-XXX-h)

Раствор (3aS,8bR)-8-бром-7-хлор-6-фтор-3a-фенил-3a,8b-дигидрофуро[3,4-b]бензофуран-3(1H)-она (C-XXX-f) (5 г, 12,4 ммоль) в метиламине (100 мл, 200 ммоль, 2 н. в THF) перемешивали при к.т. в течение 10 мин, затем в течение 10 мин с обратным холодильником. После охлаждения добавляли BH₃.DMS (31,0 мл, 61,9 ммоль, 2 н. в THF) и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли еще BH₃.DMS (5 мл, 10,00 ммоль, 2 н. в THF) и перемешивание с обратным холодильником продолжали в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили посредством добавления MeOH. Неочищенную смесь концентрировали. Неочищенный остаток разбавляли в DCM и воде и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/(7 н. аммиак в MeOH), градиент от 0% до 13% (7 н. аммиак в MeOH)) с получением указанного в заголовке соединения (5,2 г) в виде бесцветной пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 400,4/402,4 [M+H]⁺, t_R=0,81 мин.

Стадия 8. трет-Бутил-(((2S,3R)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-(гидроксиметил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамат (C-XXX-i)

К перемешиваемому раствору ((2S,3R)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-3-ил)метанола (C-XXX-h) (1,8 г, 4,49 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TEA (1,88 мл, 13,5 ммоль), затем Boc-ангидрид (1,25 мл, 5,4 ммоль) при к.т. и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Неочищенную смесь разбавляли в воде и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, EtOAc/гептан, градиент от 0% до 50% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,86 г) в виде бесцветной пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 500,4/502,4 [M+1]⁺, t_R=1,36 мин.

Стадия 9. трет-Бутил-(((2S,3R)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамат (C-XXX-j)

К перемешиваемому раствору трет-бутил-(((2S,3R)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-(гидроксиметил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамата (C-XXX-i) (1,85 г, 3,69 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли гидрид натрия (0,222 г, 5,54 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин. Добавляли йодметан (0,254 мл, 4,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Неочищенную смесь гасили водой, затем разбавляли в EtOAc и воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический экстракт промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, EtOAc/гептан, градиент от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,57 г) в виде бесцветной пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 514,5/516,4 [M+1]⁺, t_R=1,56 мин.

Стадия 10. трет-Бутил-(((2S,3R)-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметил)-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамат (C-XXX)

К перемешиваемому раствору трет-бутил-(((2S,3R)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамата (C-XXX-j) (1,44 г, 2,18 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,831 г, 3,27 ммоль) и гидроксида калия (0,306 г, 5,45 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли аддукт PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (0,178 г, 0,218 ммоль) при 60°C и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1,5 ч. Добавляли еще бис(пинаколато)дибор (0,388 г, 1,527 ммоль) и гидроксид калия (0,184 г, 3,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение еще 30 мин. Реакционную смесь фильтровали над Hyflo и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент от 0% до 25% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г) в виде бесцветной пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 562,4 [M+H]⁺, t_R=1,53 мин.

Синтез трет-бутил-(((2S,3R)-3-((бензилокси)метил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамата (C-XXXI):

Схема реакции C-XXXI:

Стадия 1. трет-Бутил-(((2S,3R)-3-((бензилокси)метил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамат (C-XXXI-a)

К перемешиваемому раствору трет-бутил-(((2S,3R)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-(гидроксиметил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамата (C-XXX-i) (2,00 г, 3,39 ммоль) в DMF (25 мл) добавляли гидрид натрия (0,204 г, 5,09 ммоль, 60% дисперсии в минеральном масле) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин. Добавляли бензилбромид (0,444 мл, 3,73 ммоль) и перемешивание при 0°C продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления воды и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент от 0% до 15% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,76 г) в виде бесцветной пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 490,4/492,5 [M+H-BOC]⁺, t_R=1,65 мин.

Стадия 2. трет-Бутил-(((2S,3R)-3-((бензилокси)метил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамат (C-XXXI)

К перемешиваемому раствору трет-бутил-(((2S,3R)-3-((бензилокси)метил)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамата (C-XXXI-a) (1,95 г, 3,30 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,257 г, 4,95 ммоль) и гидроксида калия (0,555 г, 9,90 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли аддукт PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (0,269 г, 0,33 ммоль) при 60°C и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали над Hyflo и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,85 г) в виде бесцветной пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 638,7 [M+H]⁺, t_R=1,68 мин.

Синтез трет-бутил-2-((S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)азетидин-1-карбоксилата (C-XXXII)

Схема реакции C-XXXII:

Стадия 1. (S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбальдегид (C-XXXII-a)

При -78°C к раствору оксалилхлорида (7,8 мл, 89 ммоль) в DCM (150 мл) добавляли DMSO (12,7 мл, 179 ммоль). Через 30 мин. добавляли раствор (S)-(4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанола (C-XIII-d) (20 г, 55,9 ммоль) в DCM (150 мл), затем TEA (39 мл, 280 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при -78°C, затем гасили солевым раствором (250 мл). Смесь экстрагировали дважды с помощью DCM (2×150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (250 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (21 г) в виде бесцветного твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. UPLC-MS 1: масса/заряд 399,1/401,2 [M+формиат]^-, t_R=1,27 мин.

Стадия 2. ((S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид (C-XXXII-b)

При к.т.(S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбальдегид (C-XXXII-a) (5 г, 8,44 ммоль, 60%) и 2-метилпропан-2-сульфинамид (1,13 г, 9,28 ммоль) растворяли в DCE (211 мл). Добавляли по каплям тетраизопропоксититан (4,5 мл, 15,2 ммоль) и раствор нагревали до 60°C в атмосфере Ar. Через 1 ч добавляли еще 2-метилпропан-2-сульфинамид (0,41 г, 3,4 ммоль) и тетраизопропоксититан (1,44 г, 5,6 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 мин до полного превращения. При к.т. добавляли Hyflo и H₂O (15 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали над Hyflo и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (6,1 г), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. UPLC-MS 1: масса/заряд 458,0/460,0 [M+H]⁺. t_R=1,47/1,48 мин.

Стадия 3. 2-((S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1-(трет-бутилсульфинил)азиридин (C-XXXII-c)

При к.т. к раствору йодида триметилсульфоксония (5,76 г, 26,2 ммоль) в DMSO (81 мл) добавляли гидрид натрия (1,1 г, 26,2 ммоль, 60%). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Полученный таким образом раствор затем добавляли по каплям в течение 5 мин к раствору ((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (C-XXXII-b) (5,0 г, 6,54 ммоль, 60%) в толуоле (40 мл). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 1 ч при к.т. Добавляли насыщенный раствор NH₄Cl. Смесь экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г) в виде бесцветной пены в качестве смеси диастереоизомеров. UPLC-MS 1: масса/заряд 472,0/474,0 [M+H]⁺, t_R=1,43/1,44/1,45 мин.

Стадия 4. 2-((S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1-(трет-бутилсульфонил)азиридин (C-XXXII-d)

Раствор 2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1-(трет-бутилсульфинил)азиридина (C-XXXII-c) (2,6 г, 5,5 ммоль, 50%) в DCM (110 мл) обрабатывали с помощью mCPBA (2,1 г, 8,25 ммоль, 70%) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. Добавляли насыщенный раствор NaHCO₃. Смесь экстрагировали дважды с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г) в виде бесцветной пены в качестве смеси диастереоизомеров. UPLC-MS 1, ионизация отсутствует, t_R=1,42/1,45 мин.

Стадия 5. 2-((S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1-(трет-бутилсульфонил)азетидин (C-XXXII-e)

При к.т. к раствору йодида триметилсульфоксония (3,12 г, 14,2 ммоль) в DMSO (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,6 г, 14,2 ммоль, 60%). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Полученный таким образом раствор затем добавляли по каплям в течение 5 мин. к раствору 2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1-(трет-бутилсульфонил)азетидина (C-XXXII-d) (1,73 г, 3,54 ммоль) в DMSO (25 мл). Смесь экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г) в виде смеси диастереоизомеров, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. UPLC-MS 1: масса/заряд 501,9/503,9 [M-H]^-, t_R=1,44/1,50 мин.

Стадия 6. 2-((S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)азетидин (C-XXXII-f)

При 0°C к раствору 2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1-(трет-бутилсульфонил)азетидина (C-XXXII-e) (1,8 г, 3,58 ммоль) в DCM (72 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1 мл, 10,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин, затем при к.т. в течение 20 мин. Добавляли раствор 1 М NaOH. Смесь экстрагировали дважды с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г) в виде смеси диастереоизомеров, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. UPLC-MS 1: масса/заряд 381,9/383,9 [M+H]⁺, t_R=0,87/0,94 мин.

Стадия 7. трет-Бутил-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)азетидин-1-карбоксилат (C-XXXII-g и C-XXXII-h)

При к.т. к раствору 2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)азетидина (C-XXXII-f) (1,4 г, 3,66 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли TEA (1,5 мл, 11 ммоль) и Boc-ангидрид (0,88 г, 4,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Добавляли воду. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc; градиент от 0% до 20% EtOAc) с получением указанных в заголовке соединений в виде разделенных диастереоизомеров.

Диастереомер 1 (C-XXXII-g): трет-бутил-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)азетидин-1-карбоксилат (340 мг, желтая смола). UPLC-MS 1: масса/заряд 482,0/484,0 [M+H]⁺, t_R=1,57 мин.

Диастереомер 2 (C-XXXII-h): трет-бутил-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)азетидин-1-карбоксилат (350 мг, желтая смола). UPLC-MS 1: масса/заряд 480,0/481,9 [M-H]^-, t_R=1,50 мин.

Стадия 8. трет-Бутил-2-((S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)азетидин-1-карбоксилат (C-XXXII)

Суспензию трет-бутил-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)азетидин-1-карбоксилата (C-XXXII-g) (340 мг, 0,74 ммоль), бис(пинаколато)дибора (268 мг, 1,05 ммоль), ацетата калия (207 мг, 2,11 ммоль) и аддукта PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (58 мг, 0,07 ммоль) в толуоле (1,8 мл) продували с помощью Ar, затем перемешивали при 100°C в течение 16 ч в атмосфере Ar. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM, фильтровали над Hyflo и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 5% до 40% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг) в виде твердой пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 530,1/532,1 [M+H]⁺, t_R=1,60 мин; абсолютная конфигурация в положении С-2 азетидина не определена.

Синтез трет-бутил-2-((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)азетидин-1-карбоксилата (C-XXXIII)

Схема реакции C-XXXIII:

Стадия 1. (2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбальдегид (C-XXXIII-a)

Указанное в заголовке соединение (13,2 г, желтая пена) получали из ((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанола (C-XVII-h) (12 г, 32,3 ммоль) с применением условий реакции, подобных тем, которые описаны для соединения (CXXXII-a). ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 9,93 (s, 1H), 7,62 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7,52-7,36 (m, 4H), 3,89 (q, J=7,2 Гц, 1H), 1,36 (d, J=6,9 Гц, 3H). UPLC-MS 1: масса/заряд 367,0/366,8 [M+H]⁺, t_R=1,36 мин.

Стадия 2. N-((E)-((2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид (C-XXXIII-b)

При к.т. в атмосфере Ar к смеси (2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбальдегида (C-XXXIII-a) (15,5 г, 25,2 ммоль, 60%) и 2-метилпропан-2-сульфинамида (3,35 г, 27,7 ммоль), растворенной в DCE (500 мл), добавляли по каплям Ti(OiPr)₄ (12,8 г, 45,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C. Через 1 ч добавляли еще 2-метилпропан-2-сульфинамид (1,34 г, 11,10 ммоль) и Ti(OiPr)₄ (5,15 г, 18,10 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 90 мин. При к.т. добавляли Hyflo и H₂O (50 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали над Hyflo и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (17,3 г, желтая смола) в виде диастереомерной смеси, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. UPLC-MS 1: масса/заряд 472,1/473,9 [M+H]⁺. t_R=1,46/1,49 мин.

Стадия 3. 2-((2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1-(трет-бутилсульфинил)азиридин (C-XXXIII-c)

К раствору йодида триметилсульфоксония (21,9 г, 100 ммоль, 68%) в DMSO (310 мл) добавляли гидрид натрия (3,98 г, 100 ммоль, 60%). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Полученный таким образом раствор затем добавляли по каплям в течение 5 мин к раствору N-((E)-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (C-XXXIII-b) (17,3 г, 24,90 ммоль, 68%) в толуоле (155 мл). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 30 мин. при к.т. Добавляли насыщенный раствор NH₄Cl. Смесь экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (10,9 г, бесцветная пена) в виде диaстереоизомерной смеси. UPLC-MS 1: масса/заряд 486,0/488,0 [M+H]⁺, t_R=1,46/1,49 мин.

Стадия 4. 2-((2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1-(трет-бутилсульфонил)азиридин (C-XXXIII-d)

Раствор 2-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1-(трет-бутилсульфинил)азиридина (C-XXXIII-c) (10,9 г, 17,91 ммоль, 80%) в DCM (360 мл) обрабатывали с помощью mCPBA (6,62 г, 26,9 ммоль, 70%) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃. Смесь экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (8,7 г) в виде бесцветной пены. UPLC-MS 1, ионизация отсутствует, t_R=1,46 мин.

Стадия 5. 2-((2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1-(трет-бутилсульфонил)азетидин (C-XXXIII-e)

К раствору йодида триметилсульфоксония (14,32 г, 65,1 ммоль) в DMSO (190 мл) добавляли гидрид натрия (2,60 г, 65,1 ммоль, 60%). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Полученный таким образом раствор затем добавляли по каплям в течение 5 мин. к раствору 2-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1-(трет-бутилсульфонил)азиридина (C-XXXIII-d) (8,7 г, 16,3 ммоль) в DMSO (115 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Добавляли насыщенный раствор NH₄Cl. Смесь экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (11,7 г) в виде желтой смолы, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. UPLC-MS 1: ионизация отсутствует, t_R=1,51 мин.

Стадия 6. 2-((2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)азетидин (C-XXXIII-f)

При 0^oC к раствору 2-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1-(трет-бутилсульфонил)азетидина (C-XXXIII-e) (11,7 г, 14,9 ммоль, 66%) в DCM (300 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (3,96 мл, 44,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем при к.т. в течение 24 ч. Добавляли трифторметансульфоновую кислоту (3,96 мл, 44,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 60 мин до завершения превращения. Добавляли раствор 1 М NaOH. Смесь экстрагировали дважды с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (7,1 г) в виде желтой пены, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. UPLC-MS 1: масса/заряд 396,0/398,0 [M+H]⁺, t_R=0,90 мин.

Стадия 7. трет-Бутил-2-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)азетидин-1-карбоксилат (C-XXXIII-g)

При к.т. к раствору 2-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1-(трет-бутилсульфонил)азетидина (C-XXXIII-f) (7,1 г, 12,0 ммоль, 67%) в диоксане (65 мл) добавляли TEA (5 мл, 36,0 ммоль) и Boc-ангидрид (2,90 г, 13,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (4,36 г) в виде желтой пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 496,0/497,9 [M+H]⁺, t_R=1,60 мин.

Стадия 8. трет-Бутил-2-((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)азетидин-1-карбоксилат (C-XXXIII)

Суспензию трет-бутил-2-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)азетидин-1-карбоксилата (C-XXXIII-g) (4,36 г, 8,25 ммоль), бис(пинаколато)дибора (3,14 г, 12,37 ммоль), ацетата калия (2,4 г, 24,7 ммоль) и аддукта PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (675 мг, 0,825 ммоль) в толуоле (21 мл) продували с помощью Ar и затем перемешивали при 100°C в течение 16 ч. в атмосфере Ar. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM, фильтровали над Hyflo и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г) в виде бесцветной пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 544,3/546,2 [M+H]⁺, t_R=1,59 мин; абсолютная конфигурация в положении С-2 азетидина не определена.

Синтез трет-бутил-(S)-2-((S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (C-XXXIV)

Указанный в заголовке продукт может быть синтезирован посредством следующих путей:

Схема реакции C-XXXIV-1:

Синтез 1-(3-бромпропил)-2,2,5,5-тетраметил-1,2,5-азадисилолидина (C-XXXIV-a)

При 0°C к перемешиваемому раствору 3-бромпропан-1-амина в DCM (623 мл) добавляли TEA (172 мл, 1233 ммоль). Через 5 мин. добавляли по каплям раствор 1,2-бис(хлордиметилсилил)этана (97 г, 452 ммоль) в DCM (200 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при к.т. Реакционную смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный материал, повторно суспендировали в пентане (500 мл), затем перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный материал повторно суспендировали в пентане (200 мл) и обрабатывали тем же образом, что и ранее. Продукт выделяли в виде бесцветной жидкости, которую фильтровали и высушивали в HV в течение 2 мин. Указанное в заголовке соединение (107 г) применяли как таковое без дополнительной очистки и хранили только в течение ограниченного периода времени. ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 3,53-3,49 (m, 1H), 2,90 (t, J=6,9 Гц, 2H), 1,90-1,85 (m, 2H), 0,66 (s, 4H), 0,05 (s, 12H).

Стадия 1. (S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоновая кислота (C-XXXIV-b)

LiOH.H₂O (3,40 г, 42,0 ммоль) добавляли к раствору (S)-метил 4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (C-XIII-a) (15,00 г, 38,9 ммоль) в диоксане (70 мл) и воде (70 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Добавляли 2 н. HCl (100 мл) и полученную в результате белую суспензию экстрагировали с помощью DCM. Органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (17,2 г). ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 13,73 (s, 1H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,48-7,36 (m, 3H), 7,29 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,05 (dd, J=16,4, 1,3 Гц, 1H), 358 (dd, J=16,0, 2,0 Гц, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 369,1/371,9 [M-H]^-, t_R=1,12 мин.

Стадия 2. (S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-N-метокси-N-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксамид (C-XXXIV-c)

При к.т. к раствору (S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоновой кислоты (C-XXXIV-b) (12,6 г, 30,5 ммоль) в диоксане (500 мл) последовательно добавляли DIPEA (21,3 мл, 122 ммоль), N, O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (3,57 г, 36,6 ммоль), DMAP (0,19 г, 1,53 ммоль) и HATU (13,92 г, 36,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. После концентрирования и воздействия пониженного давления остаток растворяли в EtOAc (500 мл) и промывали последовательно водой (200 мл), 1 н. HCl (150 мл), 1 н. NaOH (150 мл) и солевым раствором (200 мл). Органическую фазу высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (10,83 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 414,1/416,1 [M+H]⁺, t_R=1,36 мин.

Стадия 3. (S)-5-(4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-3,4-дигидро-2H-пиррол (C-XXXIV-d)

При к.т. к суспензии магния (8,3 г, 343 ммоль) в Et₂O (150 мл) добавляли 60 мл раствора 1-(3-бромпропил)-2,2,5,5-тетраметил-1,2,5-азадисилолидина (C-XXXIV-a) (89 г, 316 ммоль) в Et₂O (300 мл), затем йод (4,58 г, 18,04 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником. Остальную часть раствора 1-(3-бромпропил)-2,2,5,5-тетраметил-1,2,5-азадисилолидина в Et₂O (240 мл) добавляли в течение 27 мин. с обратным холодильником. Реакционную смесь затем перемешивали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Полученную таким образом смесь добавляли при к.т. в течение 15 мин к раствору (S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-N-метокси-N-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксамида (C-XXXIV-c) (37,4 г, 90 ммоль) в THF (300 мл). Полученную в результате суспензию перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили раствором 2 н. лимонной кислоты (600 мл), нейтрализовали насыщ. раствором NaHCO₃ (1200 мл) и экстрагировали дважды с помощью EtOAc (2×1000 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Желтый остаток затем обрабатывали с помощью MeOH (50 мл) и полученную в результате белую суспензию перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Суспензию фильтровали, промывали с помощью MeOH (20 мл) с получением необходимого продукта. После концентрирования исходного раствора неочищенный продукт обрабатывали подобным образом. Полученный в результате исходный раствор концентрировали и очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc 95:5). В целом указанный в заголовке продукт (26,43 г) получали в виде бесцветного твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,46-7,40 (m, 4H), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,27 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,45 (dd, J=16,1, 1,4 Гц, 1H), 3,30 (dd, under d₆-DMSO пик), 3,90-3,75 (m, 2H), 2,69-2,56 (m, 1H), 2,38-2,12 (m, 2H), 1,90-1,71 (m, 2H). UPLC-MS 1: масса/заряд 394,2/396,2 [M+H]⁺, t_R=1,49 мин.

Стадия 4. (S)-2-((S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин (C-XXXIV-e) и (R)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин (C-XXXIV-f)

При 0^oC борогидрид натрия (8,1 г, 212 ммоль) добавляли порциями в течение 5 мин к раствору (S)-5-(4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-3,4-дигидро-2H-пиррола (C-XXXIV-d) (27,9 г, 70,7 ммоль) в THF/MeOH (220 мл, соотношение 1:1). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч, затем гасили насыщ. раствором NaHCO₃ (400 мл) и экстрагировали дважды с помощью EtOAc (2×1000 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO₃ (400 мл) и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 10% до 100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в качестве диастереомерной смеси (18,7 г) в виде бесцветного масла. UPLC-MS 1: масса/заряд 396,2/398,2 [M+H]⁺, t_R=0,88 мин и 0,91 мин.

Диастереомерную смесь (18,7 г) подвергали хиральной SFC (ChiralPak IG, 250 × 30 мм внутр. диам., 10 мкм. CO₂/IPA (0,1% аммиак) 1:1, 38°C, скорость потока: 60 мл/мин) с получением указанных в заголовке соединений в виде отдельных диастереоизомеров с диастереомерным избытком >99% соответственно:

(S)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин (C-XXXIV-e) (11,69 г): Хиральная SFC: (Chiralpak IG 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, CO₂/IPA (0,05% DEA) 6:4, скорость потока: 2,5 мл/мин), t_R=6,92 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,60-7,47 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,09 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,69 (dd, J=16,1, 1,9 Гц, 1H), 3,62-3,50 (m, 1H), 3,41-3,28 (m, 2H), 2,86-2,74 (m, 1H), 2,72-2,58 (m, 1H), 1,63-1,28 (m, 4H). UPLC-MS 1: масса/заряд 396,2/398,2 [M+H]⁺, t_R=0,85 мин. Абсолютную конфигурацию подтверждали посредством рентгеноструктурного анализа соли HCl соединения, указанного в заголовке.

Другой диастереоизомер, (R)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин (C-XXXIV-f) (5,70 г): Хиральная SFC: (Chiralpak IG 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, CO₂/IPA (0,05% DEA) 6:4, скорость потока: 2,5 мл/мин), t_R=2,87 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,48-7,34 (m, 4H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,10 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,84 (dd, J=16,0, 1,9 Гц, 1H), 3,71-3,56 (m, 1H), 3,15 (dd, J=16,1, 1,6 Гц, 1H), 2,84-2,73 (m, 1H), 2,64-2,52 (m, 2H), 1,76-1,59 (m, 1H), 1,54-1,31 (m, 3H). UPLC-MS 1: масса/заряд 396,2/398,2 [M+H]⁺, t_R=0,86 мин.

Стадия 5. трет-Бутил-(S)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (C-XXXIV-g)

При к.т. и в атмосфере Ar к раствору (S)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидина (C-XXXIV-e) (11,1 г, 27,9 ммоль) в THF (100 мл) добавляли Boc-ангидрид (6,71 г, 30,7 ммоль) и TEA (7,8 мл, 55,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин, затем гасили насыщ. раствором NaHCO₃ (75 мл). Смесь экстрагировали дважды с помощью EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO₃ (400 мл) и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 15% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (14,2 г) в виде бесцветного твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,52-7,27 (m, 5H), 7,18 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,42 (dd, J=7,0, 3,3 Гц, 1H), 4,22-3,85 (m, 1H), 3,48-3,31 (m, 1H), 2,92-2,70 (m, 1H), 1,94-1,77 (m, 2H), 1,56-1,21 (m, 10H), 1,10-0,65 (m, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 440,3/442,3 [M-tBu+H]⁺, t_R=1,63 мин.

Стадия 6. трет-Бутил-(S)-2-((S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (C-XXXIV)

Суспензию трет-бутил-(S)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (C-XXXIV-g) (14,2 г, 28,6 ммоль), бис(пинаколато)дибора (10,9 г, 42,9 ммоль), ацетата калия (8,4 г, 86 ммоль) и аддукта PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (2,3 г, 2,86 ммоль) в толуоле (100 мл) продували с помощью Ar, затем перемешивали при 100°C в течение 16 ч. в атмосфере Ar. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM при к.т., фильтровали через целит и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 0% до 15% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (13,4 г) в виде бесцветного твердого вещества. UPLC-MS 1: масса/заряд 588,5 [M+формиат]^-, t_R=1,65 мин.

Альтернативный синтез промежуточного соединения C-XXXIV-b:

Стадия 1. (2S,5S)-5-(2-Бром-4,6-дифторбензил)-2-(трет-бутил)-5-фенил-1,3-диоксолан-4-он

При к.т. к раствору 1-бром-2-(бромметил)-3,5-дифторбензол (CAS 1807193-40-3) (70,9 ммоль) в THF (250 мл) добавляли (2S,5S)-2-(трет-бутил)-5-фенил-1,3-диоксолан-4-он (CAS 81036-97-7) (28,2 г, 128,2 ммоль). Смесь охлаждали до -10,0°C и раствор LiHMDS (108,1 г, 116 ммоль, 1 М в THF) медленно добавляли в течение 1,5 ч. Реакционной смеси обеспечивали нагревание до к.т. и ее перемешивали в течение дополнительных 18 ч. Добавляли 20% раствор NH₄Cl (220 мл). Смесь экстрагировали с помощью MTBE (200 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Органическую фазу отделяли и частично концентрировали с получением раствора указанного в заголовке продукта в MTBE. UPLC-MS 1: t_R=1,52 мин.

Стадия 2. Калий (S)-4-бром-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат

Раствор (2S,5S)-5-(2-бром-4,6-дифторбензил)-2-(трет-бутил)-5-фенил-1,3-диоксолан-4-она в MTBE (103,11 ммоль) разбавляли с помощью THF (400 мл) и охлаждали при 0±5°C. Добавляли tBuOK (34,7 г, 309,3 ммоль) в течение 30 мин, смеси обеспечивали нагревание до к.т. и ее перемешивали в течение 18 ч. Добавляли 10% раствор NH₄Cl (220 мл). Смесь экстрагировали изопропилацетатом, затем перемешивали в течение 1 ч. Органическую фазу отделяли и частично концентрировали. THF постепенно заменяли изопропилацетатом посредством итеративного добавления IPAC и частичного концентрирования. Смесь затем охлаждали до 10°C и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и повторно кристаллизовали изопропилацетатом с получением указанного в заголовке продукта (34 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7,56 (d, J=7,1 Гц, 2H), 7,49-7,35 (m, 3H), 7,05 (ddd, J=15,8, 9,3, 2,2 Гц, 2H), 3,99 (d, J=18,0 Гц, 1H), 3,51 (d, J=18,0 Гц, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 335,0/337,0 [M-H]^-, t_R=1,07 мин.

Стадия 3. (S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоновая кислота (C-XXXIV-b)

При 0±5°C к раствору калия (S)-4-бром-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (30 г, 80,0 ммоль) в ACN (255 мл) добавляли p-TsOH (21,3 г, 112 ммоль) и N-хлорсукцинимид (11,68 г, 87,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при 0°C. По завершению добавляли воду (150 мл). 10% водный раствор Na₂SO₃ медленно добавляли при 0-10°C. Добавляли TBME (150 мл) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Две фазы разделяли. К водной фазе добавляли толуол (150 мл) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Объединенные органические фазы промывали с помощью раствора 2 н. HCl (60 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Органическую фазу отделяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения с энантиомерным избытком 91%.

Полученный остаток растворяли в THF (200 мл). Смесь нагревали до 60-65°C и раствор (R)-(+)-фенилэтиламина (6,95 г) в THF (40 мл) добавляли в течение 30 мин. Поддерживали перемешивание смеси в течение 30 мин, и затем ее медленно охлаждали до к.т. в течение 1 ч, и перемешивали в течение еще 2 ч. Смесь фильтровали. Твердое вещество промывали с помощью THF (24 мл) и затем высушивали при 50°C в течение 5 ч. при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (21,1 г) - соли (R)-(+)-фенилэтиламина, которую суспендировали в толуоле (105 мл) и воде (30 мл). Концентрированный раствор HCl (6,4 г) медленно добавляли при к.т. к смеси. Смесь затем перемешивали при к.т. в течение 0,5 ч. Водную фазу отделяли. Органическую фазу промывали водой (20 мл) и затем концентрировали при пониженном давлении с получением раствора указанного в заголовке продукта в виде соли (R)-(+)-фенилэтиламина с энантиомерным избытком 99%. Данную соль (60,0 г, 121,8 ммоль) медленно добавляли в раствор NaOH (7,5 г) в воде (375 мл). Суспензию перемешивали при к.т. в течение 30 мин, затем экстрагировали дважды с помощью DCM (2×250 мл). К водному слою добавляли DCM (200 мл) и pH доводили до pH=1 с помощью 2 н. водн. HCl при 0-5°C. Смесь перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM (200 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта в виде свободной кислоты.

Схема реакции C-XXXIV-2:

Стадия 1. трет-Бутил-(S)-2-винилпирролидин-1-карбоксилат (C-XXXIV-j)

При к.т. в атмосфере азота суспензию Ph₃PCH₃Br (161,4 г, 451,7 ммоль) и KO^tBu (50,7 г, 451,7 ммоль) в THF (500 мл) перемешивали в течение 4 ч., затем охлаждали до -70°C. Раствор (S)-трет-бутил-2-формилпирролидин-1-карбоксилата (C-XXXIV-i) (75,0 г, 376 ммоль) в THF (150 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин, при этом поддерживая внутреннюю температуру ниже -20°C. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 16 ч. при к.т. По завершении реакции добавляли 20 вес.% NH₄Cl (200 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением бледно-желтого масла. Добавляли гептан (400 мл) и полученную в результате суспензию энергично перемешивали при 0~5°C в течение 1 ч. и фильтровали. Фильтрат высушивали в HV с получением указанного в заголовке продукта (76 г) в виде желтого масла, которое непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. трет-Бутил-(2S)-2-(оксиран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (C-XXXIV-k)

При 0°C в атмосфере азота mCPBA (155,4 г, 693,5 ммоль, 77% вес/вес) добавляли порциями к трет-бутил-(S)-2-винилпирролидин-1-карбоксилату (C-XXXIV-j) (76 г, 424 ммоль), растворенному в DCM (700 мл), при этом поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°C. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 2 ч. при к.т. По завершению реакции медленно добавляли раствор Na₂S₂O₃ (48,6 г, 385,3 ммоль) в воде (300 мл) для гашения избытка mCPBA. Насыщенный водн. Na₂CO₃ (200 мл) добавляли для доведения pH до 7-8. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM (100 мл). Объединенные органические слои промывали 5% NaHCO₃ (100 мл), затем солевым раствором (100 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до объема приблизительно 100 мл. Добавляли гептан (600 мл) и полученную в результате суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали посредством флеш-хроматографии на силикагеле с н-гептаном/EtOAc с получением указанного в заголовке продукта (62 г) в виде желтого масла.

Стадия 3. трет-Бутил-(2S)-2-(2-(2-бром-4,6-дифторфенил)-1-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилат (C-XXXIV-l)

При -70°C в атмосфере азота к раствору 1-бром-3,5-дифтор-2-йодбензола (120,5 г, 377,9 ммоль) в THF (800 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин. iPrMgCl (190 мл, 2,0 М в THF, 102,8 ммоль), при этом поддерживая внутреннюю температуру в диапазоне от -40°C до -35°C. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. По завершению реакции быстро добавляли CuI (11,1 г, 58,1 ммоль) одной порцией. Раствор трет-бутил-(2S)-2-(оксиран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (C-XXXIV-k) (62 г, 290,7 ммоль) в THF (100 мл) добавляли по каплям в течение 10 мин, при этом поддерживая внутреннюю температуру от -40°C до -30°C. Реакционную смесь затем постепенно нагревали до к.т. и перемешивали в течение ночи. Осторожно добавляли 20 вес.% водн. NH₄Cl (700 мл) для гашения реакционной смеси, затем добавляли MTBE (400 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью MTBE (200 мл). Объединенные органические слои промывали 20 вес.% солевым раствором (300 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (118 г) в виде бледно-желтого масла, которое применяли непосредственно на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,13 (dt, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 6,80 (td, J=9,1, 2,6 Гц, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,04-3,94 (m, 1H), 3,86-3,72 (m, 1H), 3,58-3,44 (m, 1H), 3,41-3,28 (m, 1H), 3,01-2,78 (m, 2H), 2,14-1,81 (m, 4H), 1,47 (s, 9H). UPLC-MS 5: HRMS масса/заряд рассч. для C₁₂H₁₅BrF₂NO [M-Boc]⁺306,0300, найденное значение 306,0292.

Стадия 4. трет-Бутил-(S)-2-(2-(2-бром-4,6-дифторфенил)ацетил)пирролидин-1-карбоксилат (C-XXXIV-m)

При к.т. в атмосфере азота к раствору периодинана Десса-Мартина (135,5 г, 319,5 ммоль) в DCM (700 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин. при к.т. раствор трет-бутил-(2S)-2-(2-(2-бром-4,6-дифторфенил)-1-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилата (C-XXXIV-l) (118 г, 290 ммоль) в DCM (700 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 45 мин. По завершению реакции осторожно добавляли раствор Na₂SO₃ (58,6 г) в воде (300 мл) для гашения реакции, при этом поддерживая внутреннюю температуру от 0 до 5°C. Добавляли 15 вес.% Na₂CO₃ (350 мл) для доведения pH до 7-8, при этом поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°C. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM (500 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью 5 вес.% NaHCO₃ (300 мл), затем 20 вес.% солевым раствором (300 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/MTBE, градиент: от 3% до 20% MTBE) с получением указанного в заголовке продукта (75 г). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,21-7,12 (m, 1H), 6,88-6,78 (m, 1H), 4,49 (dd, J=8,5, 4,5 Гц, 0,3H), 4,37 (dd, J=8,8, 5,2 Гц, 0,7H), 4,08-3,86 (m, 2H), 3,67-3,39 (m, 2H), 2,35-2,05 (m, 2H), 2,02-1,86 (m, 2H), 1,48 (s, 2,7H), 1,47 (s, 6,3H). UPLC-MS 5: HRMS масса/заряд рассч. для C₁₂H₁₃BrF₂NO [M-Boc]⁺304,0143, найденное значение 303,9271.

Стадия 5. трет-Бутил-(S)-2-((S)-2-(2-бром-4,6-дифторфенил)-1-гидрокси-1-фенилэтил)пирролидин-1-карбоксилат (C-XXXIV-n)

При 0°C в атмосфере азота к трет-бутил-(S)-2-(2-(2-бром-4,6-дифторфенил)ацетил)пирролидин-1-карбоксилату (C-XXXIV-m) (26 г, 64,3 ммоль) в смеси DCM (260 мл) и гептана (260 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин. PhMgBr (40 мл, 128,6 ммоль, 2,5 М в Et₂O), при этом поддерживая внутреннюю температуру при -5-0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. перед тем, как ее гасили посредством медленного добавления насыщ. водн. NH₄Cl (150 мл). Добавляли MTBE (200 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали с помощью MTBE (200 мл). Объединенные органические слои промывали 20 вес.% солевым раствором (300 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/MTBE, градиент: от 2% до 3% MTBE) с получением указанного в заголовке продукта (14 г) в виде светло-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,48 (s, 2H), 7,31 (dt, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,26-7,16 (m, 3H), 7,08-7,00 (m, 1H), 4,42-4,19 (m, 1H), 3,62-3,45 (m, 2H), 3,45-3,34 (m, 2H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,75-1,60 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,41-1,21 (m, 2H). UPLC-MS 5: HRMS масса/заряд рассч. для C₂₃H₂₇BrF₂NO₃ [M+H]⁺482,1137, найденное значение 481,9654.

Стадия 6. трет-Бутил-(S)-2-((S)-4-бром-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (C-XXXIV-o)

При 0°C в атмосфере азота к раствору трет-бутил-(S)-2-((S)-2-(2-бром-4,6-дифторфенил)-1-гидрокси-1-фенилэтил)пирролидин-1-карбоксилата (C-XXXIV-n) (15 г, 31,1 ммоль) в THF (150 мл) добавляли по каплям в течение 15 мин. KOtBu (37,3 мл, 37,3 ммоль, 1 М в THF), при этом поддерживая внутреннюю температуру при -5-0°C. Реакционную смесь перемешивали при -5-0°C в течение 30 мин. По завершению смесь разбавляли с помощью MTBE (200 мл) и гасили посредством добавления 5 вес.% водн. NaHCO₃ (150 мл), при этом поддерживая внутреннюю температуру при -5-0°C. Смесь перемешивали в течение 15 мин. при -5-0°C. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью MTBE (200 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (14,3 г), который применяли непосредственно на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,45-7,28 (m, 5H), 6,98 (dd, J=9,1, 2,2 Гц, 1H), 6,90 (dd, J=9,5, 2,2 Гц, 1H), 4,41 (dd, J=6,9, 3,5 Гц, 1H), 4,19-3,78 (m, 1H), 3,44-3,19 (m, 2H), 2,91-2,72 (m, 1H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,57-1,47 (m, 1H), 1,35 (s, 2H), 1,34 (s, 7H), 1,28-1,21 (m, 1H). UPLC-MS 5: HRMS масса/заряд рассч. для C₁₈H₁₈BrFNO [M-Boc]⁺362,0550, найденное значение 361,9654.

Стадия 7. трет-Бутил-(S)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (C-XXXIV-g)

При 0°C в атмосфере азота к раствору трет-бутил-(S)-2-((S)-4-бром-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (C-XXXIV-o) (14 г, 30,3 ммоль) в ACN (280 мл) и THF (140 мл) добавляли p-TsOH (6,9 г, 36,3 ммоль) и N-хлорсукцинимид (4,85 г, 36,3 ммоль), при этом поддерживая внутреннюю температуру при -8-0°C. Реакционную смесь перемешивали при -8-0°C в течение 3 ч. Смесь разбавляли с помощью MTBE (200 мл) и гасили посредством добавления 6 вес.% водн. Na₂CO₃ (150 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью MTBE (200 мл). Объединенные органические фазы промывали посредством 6 вес.% водн. Na₂CO₃, солевого раствора, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/MTBE, 5% MTBE) с получением указанного в заголовке продукта (14 г) в виде светло-желтой пены.

Стадия 8. трет-Бутил-(S)-2-((S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (C-XXXIV)

В трехгорлую круглодонную колбу объемом 250 мл загружали трет-бутил-(S)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (C-XXXIV-g) (20,0 г, 40,26 ммоль), бис(пинаколато)дибор (13,3 г, 52,34 ммоль), KOAc (11,9 г, 120,77 ммоль) и толуол (140 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 20 мин. Добавляли одной порцией PdCl₂(dppf) (2,4 г, 3,22 ммоль) в атмосфере азота. Смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 16 ч. Смесь затем охлаждали до к.т., фильтровали через целит и концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/MTBE 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (14,5) в виде пены. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,46-7,41 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 3H), 6,70 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,54-4,38 (m, 1H), 4,34-3,98 (m, 1H), 3,45 (d, J=16,7 Гц, 2H), 3,06-2,83 (m, 1H), 2,09-1,78 (m, 2H), 1,58-1,46 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,36 (s, 12H). UPLC-MS 5: HRMS масса/заряд рассч. для C₂₉H₃₇BClFNO₅ [M+H]⁺544,2432, найденное значение 544,2897.

Синтез трет-бутил-2-((S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (C-XXXV)

Схема реакции C-XXXV:

Стадия 1. (R)-N-(1-((S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)бут-3-ен-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (C-XXXV-a)

При 0°C к раствору (R)-N-((E)-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (C-XXXIV-h, получен из альдегида C-XXXII-a и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида с применением Ti(OEt)₄ в качестве кислоты Льюиса) (3,0 г, 3,27 ммоль) в DCM (17 мл) добавляли по каплям бромид аллилмагния (15 мл, 15 ммоль, 1 М в Et₂O). RM перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч. Добавляли насыщенный раствор NH₄Cl. Смесь перемешивали в течение 10 мин. при к.т., затем нейтрализовали с помощью раствора 2 н. HCl. Смесь экстрагировали дважды с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 5% до 30% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г) в виде бесцветной пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 500,2/502,2 [M+H]⁺, t_R=1,43 мин.

Стадия 2. N-(1-((S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-2-(оксиран-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфонамид (C-XXXV-b)

При к.т. раствор (R)-N-(1-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)бут-3-ен-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (C-XXXVa) (1,00 г, 1,92 ммоль) в DCM (38 мл) обрабатывали с помощью mCPBA (1,42 г, 5,75 ммоль, 70%). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃. Смесь экстрагировали дважды с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/MeOH, градиент от 0% до 10% MeOH) с получением указанного в заголовке соединения (930 мг) в виде бесцветного твердого вещества. UPLC-MS 1, масса/заряд 532,1/534,2 [M+H]⁺, t_R=1,37 мин.

Стадия 3. 5-((S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1-(трет-бутилсульфонил)пирролидин-3-ол (C-XXXV-c)

При к.т. к раствору N-(1-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-2-(оксиран-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфонамида (C-XXXV-b) (930 мг, 1,54 ммоль, 88%) в DMF (15 мл) добавляли K₂CO₃ (637 мг, 4,6 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 24 ч. Реакционной смеси обеспечивали охлаждение до к.т., затем ее фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде диастереомерной смеси (1,1 г), которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. UPLC-MS 2: масса/заряд 576,1 /578,1 [M+формиат]^-, t_R=6,52/6,68/6,76/6,82 мин.

Стадия 4. 5-((S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-3-ол (C-XXXV-d)

При 0°C к раствору 5-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1-(трет-бутилсульфонил)пирролидин-3-ола (C-XXXV-c) (1,10 г, 1,54 ммоль, 90%) в DCM (30 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,40 мл, 4,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 90 мин. Добавляли раствор 1 М NaOH. Смесь экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде диастереомерической смеси (800 мг), которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. UPLC-MS 1: масса/заряд 412,2/414,1 [M+H]⁺, t_R=0,84/0,86 мин.

Стадия 5. трет-Бутил-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (C-XXXV-e)

При к.т. к раствору 5-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-3-ола (C-XXXV-d) (800 мг, 1,54 ммоль, 80%) в диоксане (8 мл) добавляли TEA (0,65 мл, 4,6 ммоль) и Boc-ангидрид (370 мг, 1,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 д. Добавляли воду. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 0% до 15% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в качестве диастереомерной смеси (620 мг) в виде желтоватой пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 512,3/514,3 [M+H]⁺, t_R=1,41/1,42/1,46/1,47 мин.

Стадия 6. трет-Бутил-2-((S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (C-XXXV)

Суспензию трет-бутил-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (C-XXXV-e) (610 мг, 1,15 ммоль), бис(пинаколато)дибора (440 мг, 1,73 ммоль), ацетата калия (340 мг, 4,46 ммоль) и аддукта PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (94 мг, 0,115 ммоль) в толуоле (2 мл) продували с помощью Ar, затем перемешивали при 110°C в течение 16 ч. в атмосфере Ar. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc, фильтровали над Hyflo и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 10% до 30% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в качестве диастереомерной смеси (600 мг) в виде твердой пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 560,4/562,4 [M+H]⁺, t_R=1,46/1,47/1,49/1,51 мин.

Синтез трет-бутил-2-((S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-гидрокси-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (C-XXXVI)

Схема реакции C-XXXVI:

Стадия 1. (R)-N-(1-((S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-3-метилбут-3-ен-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (C-XXXVI-a)

При к.т. к суспензии порошка магния (1,23 г, 50 ммоль) в Et₂O (5 мл) добавляли раствор 3-бром-2-метилпроп-1-ена (0,45 г, 3,37 ммоль) в Et₂O (5 мл) и 2 капли метилйодида. Оставшийся раствор 3-бром-2-метилпроп-1-ена (4,10 г, 30,3 ммоль) в Et₂O (20 мл) затем добавляли по каплям, при этом сохраняя внутреннюю температуру ниже 35°C. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Полученный таким образом раствор добавляли по каплям при к.т. к раствору (R)-N-((E)-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (C-XXXIV-h) (1,7 г, 3,37 ммоль) в Et₂O (24 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли насыщенный раствор NH₄Cl и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем смесь нейтрализовали с помощью раствора 2 М HCl и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде диастереомерной смеси (1,9 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 514,2/516,3 [M+H]⁺, t_R=1,46/1,48 мин.

Стадия 2. N-(1-((S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-2-(2-метилоксиран-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфонамид (C-XXXVI-b)

При к.т.раствор (R)-N-(1-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-3-метилбут-3-ен-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (C-XXXVI-a) (4,1 г, 6,29 ммоль, 79%) в DCM (125 мл) обрабатывали с помощью mCPBA (4,65 г, 18,9 ммоль, 70%). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч., затем гасили насыщ. раствором NaHCO₃. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/MeOH, градиент от 0% до 10% MeOH) с получением указанного в заголовке соединения в качестве диастереомерной смеси (3,06 г) в виде бесцветной пены. UPLC-MS 2: масса/заряд 544,1/546,1 [M-H]^-, t_R=7,28/7,33 мин.

Стадия 3. 5-((S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1-(трет-бутилсульфонил)-3-метилпирролидин-3-ол (C-XXXVI-c и C-XXXVI-d)

К раствору N-(1-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-2-(2-метилоксиран-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфонамида (C-XXXVI-b) (3,05 г, 4,80 ммоль, 86%) в DMF (45 мл) добавляли K₂CO₃ (1,99 г, 14,4 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 24 ч., затем при к.т. Твердые вещества отфильтровывали. После концентрирования остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc; градиент от 0% до 30% EtOAc) с получением двух отдельных диастереоизомеров.

Диастереомер C-XXXVI-c (420 мг): UPLC-MS 1: масса/заряд 590,2/592,2 [M+формиат]^-, t_R=1,33 мин.

Диастереомер C-XXXVI-d (1,0 г): UPLC-MS 1: масса/заряд 590,2/592,2 [M+формиат]^-, t_R=1,40 мин.

Стадия 4. ((5-((S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1-(трет-бутилсульфонил)-3-метилпирролидин-3-ил)окси)метил пивалат (C-XXXVI-e)

При 0°C к раствору 5-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1-(трет-бутилсульфонил)-3-метилпирролидин-3-ола (C-XXXVI-c) (420 мг, 0,77 ммоль) в THF (10 мл) добавляли NaH (35,3 мг, 0,88 ммоль, 60% в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 45 мин. Затем добавляли хлорметилпивалат (0,13 мл, 0,85 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли еще NaH (35,3 мг, 0,88 ммоль, 60% в минеральном масле), затем хлорметилпивалат (130 мг, 0,85 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще 24 ч. перед тем, как ее гасили водой. Смесь экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (600 мг) в виде бесцветной пены, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. UPLC-MS 1: масса/заряд 677,3/679,3 [M+OH]⁺, t_R=1,57 мин.

Стадия 5. трет-Бутил-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-гидрокси-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (C-XXXVI-f)

При к.т. трифторметансульфоновую кислоту (0,20 мл, 2,30 ммоль) добавляли к раствору ((5-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1-(трет-бутилсульфонил)-3-метилпирролидин-3-ил)окси)метилпивалата (C-XXXVI-e) (508 мг, 0,77 ммоль) в DCM (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. при к.т. перед тем, как ее гасили раствором 1 М NaOH. Смесь экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением промежуточного соединения 5-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-3-метилпирролидин-3-ола (800 мг, UPLC-MS 1: масса/заряд 426,1/428,1 [M+H]⁺, t_R=1,00 мин.), которое повторно растворяли в DCM (15 мл). Добавляли TEA (0,32 мл, 2,3 ммоль) и Boc-ангидрид (250 мг, 1,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. После удаления растворителя остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг) в виде бесцветной пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 526,2/528,2 [M+H]⁺, t_R=1,42 мин.

Стадия 6. трет-Бутил-2-((S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-гидрокси-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (C-XXXVI)

Суспензию трет-бутил-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-гидрокси-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (C-XXXVI-f) (200 мг, 0,35 ммоль), бис(пинаколато)дибора (134 мг, 0,53 ммоль), ацетата калия (105 мг, 1,06 ммоль) и аддукта PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (29 мг, 0,035 ммоль) в толуоле (0,9 мл) продували с помощью Ar, затем перемешивали при 100°C в течение 16 ч. в атмосфере Ar. Реакционную смесь разбавляли толуолом, фильтровали над Hyflo и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг) в виде пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 574,4 [M+H]⁺, t_R=1,47 мин; абсолютная конфигурация в положении C-2 и положении C-4 пирролидина не определена.

Синтез трет-бутил-(2S,4R)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (C-XXXVII)

Схема реакции C-XXXVII:

Стадия 1. (S)-N-Аллил-1-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)бут-3-ен-1-амин (C-XXXVII-a) и (R)-N-аллил-1-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)бут-3-ен-1-амин (C-XXXVII-b)

В атмосфере Ar к перемешиваемому раствору ((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбальдегида (C-XXXII-a) (12,3 г, 34,5 ммоль) в DCM (75 мл) добавляли аллиламин (13 мл, 173 ммоль) и AcOH (2 мл, 34,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. при к.т. и концентрировали. Неочищенное промежуточное соединение растворяли в THF (75 мл) и раствор бромида аллилмагния в Et₂O (52 мл, 52 ммоль) добавляли при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при к.т., затем гасили посредством добавления насыщ. раствора NH₄Cl (200 мл) и экстрагировали дважды с помощью EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO₃ (150 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc; градиент от 0% до 6% EtOAc) с получением двух отдельных диастереоизомеров:

(S)-N-аллил-1-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)бут-3-ен-1-амин (C-XXXVII-a) (6,1 г): UPLC-MS 1: масса/заряд 436,4/438,4 [M+H]⁺, t_R=1,51 мин.

(R)-N-аллил-1-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)бут-3-ен-1-амин (C-XXXVII-b) (5,7 г): UPLC-MS 1: масса/заряд 436,1/438,1 [M+H]⁺, t_R=1,54 мин.

Стадия 2. (S)-1-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)бут-3-ен-1-амин (C-XXXVII-c)

В атмосфере Ar к перемешиваемому раствору (S)-N-аллил-1-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)бут-3-ен-1-амина (C-XXXVII-a) (6,1 г, 14,0 ммоль) в DCM (75 мл) добавляли N, N'-диметилбарбитуровую кислоту (6,54 г, 41,9 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (0,161 г, 0,140 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 2 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и смесь экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 35% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (5,7 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 396,3/398,3 [M+H]⁺, t_R=0,93 мин.

Стадия 3. N-((S)-1-((S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)бут-3-ен-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (C-XXXVII-d)

В атмосфере Ar к перемешиваемому раствору (S)-1-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)бут-3-ен-1-амина (C-XXXVII-c) (5,72 г, 14,42 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли TEA (4,02 мл, 28,8 ммоль) и трет-бутилсульфинилхлорид (2,0 мл, 15,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ (125 мл) и смесь экстрагировали дважды с помощью DCM (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали (картридж для разделения фаз) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 60% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (5,5 г) в виде диастереомерной смеси. UPLC-MS 1: масса/заряд 500,1/502,1 [M+H]⁺, t_R=1,45 мин.

Стадия 4. N-((1S)-1-((S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-2-(оксиран-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфонамид (C-XXXVII-e)

При к.т. в атмосфере Ar к перемешиваемому раствору N-((S)-1-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)бут-3-ен-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (C-XXXVII-d) (5,46 г, 10,9 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли mCPBA (8,1 г, 32,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ (50 мл) и смесь экстрагировали дважды с помощью DCM (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали (картридж для разделения фаз) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 50% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (5,1 г) в виде диастереомерной смеси. UPLC-MS 1: масса/заряд 530,0/532,0 [M-H]^-, t_R=1,33 мин.

Стадия 5. (5S)-5-((S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1-(трет-бутилсульфонил)пирролидин-3-ол (C-XXXVII-f)

В атмосфере Ar к перемешиваемому раствору N-((1S)-1-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-2-(оксиран-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфонамида (C-XXXVII-e) (5,05 г, 9,48 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли KI (1,57 г, 9,48 ммоль) и K₂CO₃ (3,93 г, 28,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ (50 мл) и смесь экстрагировали дважды с помощью EtOAC (2×75 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщ. раствором NaHCO₃ (75 мл) и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 55% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (4,9 г) в виде диастереомерной смеси. UPLC-MS 1: масса/заряд 551,1,1 [M+NH3]⁺, t_R=1,34 мин.

Стадия 6. (3S,5S)-5-((S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-3-ол (C-XXXVII-g) и (3R,5S)-5-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-3-ол (C-XXXVII-h)

При 0^oC в атмосфере Ar к перемешиваемому раствору (5S)-5-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1-(трет-бутилсульфонил)пирролидин-3-ола (C-XXXVII-f) (5,0 г, 9,35 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли по каплям трифлатную кислоту (2,5 мл, 28,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ (125 мл) и смесь экстрагировали дважды с помощью DCM (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщ. раствором NaHCO₃ (125 мл) и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/MeOH, градиент: от 0% до 7% MeOH) для разделения диастереоизомеров:

(3S,5S)-5-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-3-ол (C-XXXVII-g) (1,2 г). ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 7,52 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,38 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,31 (t, J=7,3 Гц, 1H), 7,07 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,71 (t, J=3,6 Гц, 1H), 4,05

(q, J=5,9 Гц, 1H), 3,80 (d, J=16,1 Гц, 1H), 3,55 (t, J=8,4 Гц, 1H), 3,36 (s, 1H), 2,90 (dd, J=10,2, 6,3 Гц, 1H), 2,45 (dd, J=10,5, 5,9 Гц, 1H), 1,74 (dt, J=13,6, 7,1 Гц, 1H), 1,31 (ddd, J=12,4, 9,5, 6,9 Гц, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 412,1/414,1 [M+H]⁺, t_R=0,83 мин.

(3R,5S)-5-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-3-ол (C-XXXVII-h) (1,6 г) ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,53 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,37 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,30 (t, J=7,3 Гц, 1H), 7,09 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,53 (d, J=3,7 Гц, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,79 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,66 (d, J=16,1 Гц, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,50 (td, J=11,4, 9,2, 5,2 Гц, 1H), 1,41 (dd, J=13,4, 6,9 Гц, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 412,1/414,1 [M+H]⁺, t_R=0,84 мин.

Стадия 7. трет-Бутил-(2S,4S)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (C-XXXVII-i)

При к.т. к перемешиваемому раствору (3S,5S)-5-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-3-ола (C-XXXVII-g) (1,2 г, 2,81 ммоль) в THF (20 мл) добавляли Boc-ангидрид (0,75 мл, 3,10 ммоль) и TEA (0,8 мл, 5,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ (75 мл) и смесь экстрагировали дважды с помощью DCM (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 60% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (1,42 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 556,0/557,9 [M+формиат]^-, t_R=1,38 мин.

Стадия 8. трет-Бутил-(2S,4S)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-((метилсульфонил)окси)пирролидин-1-карбоксилат (C-XXXVII-j)

При 0°C в атмосфере Ar к перемешиваемому раствору трет-бутил-(2S,4S)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (C-XXXVII-i) (100 мг, 0,195 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли метансульфоновый ангидрид (68 мг, 0,390 ммоль) и TEA (0,14 мл, 0,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли насыщ. раствор NH₄Cl (100 мл) и смесь экстрагировали дважды с помощью DCM (2×75 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщ. раствором NaHCO₃ (50 мл) и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта. UPLC-MS 1: масса/заряд 534,0/536,0 [M-трет-бутил]⁺, t_R=1,42 мин.

Стадия 9. трет-Бутил-(2S,4R)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (C-XXXVII)

При к.т. в атмосфере Ar к перемешиваемому раствору трет-бутил-(2S,4S)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-((метилсульфонил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (C-XXXVII-j) (890 мг, 1,51 ммоль) в THF (10 мл) добавляли TBAF (15,1 мл, 15,1 ммоль, 1 М в THF). Реакционную смесь затем перемешивали при 40°C в течение 1 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ (50 мл) и смесь экстрагировали дважды с помощью EtOAc (2×75 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщ. раствором NaHCO₃ и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной HPLC (Waters Sunfire prep C18, OBD 5 мкм. 30 X 100 мм, A: H2O+0,1% TFA, B: ACN, градиент: от 25 до 100% B за 20 мин, удерживание 1 мин, поток 40 мл/мин.) с получением указанного в заголовке продукта (109 мг). UPLC-MS 1: масса/заряд 458,0/460,0 [M-трет-бутил]⁺, t_R=1,43 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,48-7,43 (m, 2H), 7,42-7,30 (m, 3H), 7,16 (d, J=9,5 Гц, 1H), 5,04 (d, J=54 Гц, 1H), 4,72 (dd, J=8,5, 5,6 Гц, 11H), 3,84 (s br, 2H), 3,44 (d, J=16,7 Гц, 1H), 2,37-2,02 (m, 3H), 1,29 (s, 9H).

Синтез трет-бутил-2-((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (C-XXXVIII)

Схема реакции C-XXXVIII:

Стадия 1. (2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметокси)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрил (C-XXXVIII-a)

При 0°C в атмосфере Ar к перемешиваемому раствору (2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-XIV-c) (20 г, 54,3 ммоль) в DMF (200 мл) добавляли NaH (1,65 г, 65,1 ммоль, 95%). Через 30 мин. добавляли хлорметилметиловый эфир (5,36 мл, 70,5 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение еще 2 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ (100 мл) с последующей экстракцией с помощью EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщ. раствором NaHCO₃ (50 мл) и высушивали над Na₂SO₄. Концентрирование обеспечивало получение неочищенного продукта, который очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 15% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (10,6 г) в виде белого твердого вещества. UPLC-MS 1: ионизация отсутствует, t_R=1,33 мин.

Стадия 2. (2R,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметокси)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксамид (C-XXXVIII-b)

При к.т. к перемешиваемому раствору (2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметокси)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-XXXVIII-a) (10,6 г, 25,7 ммоль) в диоксане (75 мл) и воде (75 мл) добавляли LiOH (3,1 г, 128 ммоль). Через 2 ч. при 100°C реакционную смесь гасили посредством добавления 1 н. HCl и экстрагировали дважды с помощью DCM (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью 1 н. HCl (100 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент от 0% до 85% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (6,9 г) в виде бесцветного твердого вещества. UPLC-MS 1: масса/заряд 428,1/430,1 [M-H]^-, t_R=1,11 мин.

Стадия 3. (2R,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметокси)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоновая кислота (C-XXXVIII-c)

При к.т. к перемешиваемому раствору (2R,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметокси)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксамида (C-XXXVIII-b) (6,9 г, 16,02 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (20 мл) добавляли LiOH.H₂O (1,92 г, 80,0 ммоль). Через 20 ч. при 100°C реакционную смесь гасили посредством добавления 1 н. HCl и экстрагировали дважды с помощью DCM (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью 1 н. HCl, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент от 0% до 100% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (5,61 г) в виде бесцветного твердого вещества. UPLC-MS 1: масса/заряд 448,1/450,1 [M+NH3]⁺, t_R=1,05 мин.

Стадия 4. (2R,3S)-Метил-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметокси)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-XXXVIII-d)

При 0°C к раствору (2R,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметокси)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоновой кислоты (C-XXXVIII-c) (5,61 г, 13,00 ммоль) и оксалилхлорида (1,48 мл, 16,90 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли DMF (0,101 мл, 1,300 ммоль). Через 1 ч. при 0°C добавляли MeOH (26,3 мл, 650 ммоль) и реакционную смесь перемешивали дополнительно при к.т. в течение 1 ч. Смесь гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ (100 мл), затем экстрагировали дважды с помощью DCM (2×125 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщ. раствором NaHCO_{3, (}125 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 25% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (3,39 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 462,1/464,1 [M+NH3]⁺, t_R=1,31 мин.

Стадия 5. ((2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметокси)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол (C-XXXVIII-e)

При 0^oC в атмосфере Ar к перемешиваемому раствору (2R,3S)-метил-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметокси)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (C-XXXVIII-d) (3,39 г, 7,61 ммоль) в смеси THF (50 мл) и MeOH (1,23 мл, 30,4 ммоль) добавляли порциями LiBH₄ (0,331 г, 15,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь затем гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2 * 100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO₃ (75 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент от 0% до 75% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (2,81 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 461,1/463,1 [M+формиат]^-, t_R=1,24 мин.

Стадия 6. (2R,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметокси)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбальдегид (C-XXXVIII-f)

При -78°C к раствору оксалилхлорида (0,95 мл, 10,76 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли DMSO (0,95 мл, 10,76 ммоль). Через 30 мин. при -78°C добавляли раствор ((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметокси)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанола (C-XXXVIII-e) (2,81 г, 6,73 ммоль) в DCM (10 мл), затем TEA (4,7 мл, 33,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления солевого раствора (75 мл), затем экстрагировали дважды с помощью DCM (2×75 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (75 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,85 г), которое применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. UPLC-MS 1: t_R=1,25 мин.

Стадия 7. 4-Амино-1-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметокси)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)бутан-1-ол (C-XXXVIII-g)

В атмосфере Ar к перемешиваемой суспензии магния (0,333 г, 13,71 ммоль) в Et₂O (3 мл) добавляли раствор 1-(3-бромпропил)-2,2,5,5-тетраметил-1,2,5-азадисилолидина (C-XXXIV-a) (0,29 г, 1,03 ммоль) в Et₂O (2 мл) и кристалл I₂. Суспензию нагревали при температуре образования флегмы до тех пор, пока окрашивание не исчезало, и добавляли еще раствор 1-(3-бромпропил)-2,2,5,5-тетраметил-1,2,5-азадисилолидина (C-XXXIV-a) (2,592 г, 9,26 ммоль) в Et₂O (15 мл). Через 1 ч. при 40°C добавляли (2R,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметокси)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбальдегид (C-XXXVIII-f) (2,85 г, 6,86 ммоль) в THF (15 мл) при 0°C и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали дважды с помощью EtOAc (2 * 100 мл). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/MeOH, градиент: от 0% до 15% MeOH) с получением необходимого продукта (1,1 г) в виде бесцветного твердого вещества. UPLC-MS 1: масса/заряд 476,2/478,2 [M+H]⁺, t_R=0,92 мин.

Стадия 8. трет-Бутил-(4-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметокси)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-гидроксибутил)карбамат (C-XXXVIII-h)

При к.т. к перемешиваемому раствору 4-амино-1-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметокси)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)бутан-1-ола (C-XXXVIII-g) (1,03 г, 2,170 ммоль) в THF (15 мл) добавляли Boc-ангидрид (0,554 мл, 2,39 ммоль) и TEA (0,61 мл, 4,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ (75 мл) и смесь экстрагировали дважды с помощью EtOAc (2 * 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 75% EtOAc) с получением необходимого продукта (1,2 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 574,2/576,2 [M+H]⁺, t_R=1,43 мин.

Стадия 9. трет-Бутил-((2R,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметокси)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-оксобутил)карбамат (C-XXXVIII-i)

При -78°C к раствору оксалилхлорида (0,292 мл, 3,34 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли DMSO (0,47 мл, 6,68 ммоль). Через 30 мин. при -78°C добавляли раствор трет-бутил-(4-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметокси)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-гидроксибутил)карбамата (C-XXXVIII-h) (1,20 г, 2,09 ммоль) в DCM (15 мл), а также добавляли TEA (1,46 мл, 10,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления солевого раствора (100 мл), затем экстрагировали дважды с помощью DCM (2 * 100 мл). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 60% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (870 мг) в виде бесцветного твердого вещества. UPLC-MS 1: масса/заряд 572,2/574,2 [M+H]⁺, t_R=1,45 мин.

Стадия 10. (2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-(пирролидин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-3-ол (C-XXXVIII-j и C-XXXVIII-k)

При к.т. к трет-бутил-(4-((2R,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-(метоксиметокси)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-оксобутил)карбамату (C-XXXVIII-i) (870 мг, 1,519 ммоль) добавляли HCl (3,80 мл, 15,2 ммоль, 4 М в диоксане) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в DCM (3 мл), затем добавляли NaBH(OAc)₃ (966 мг, 4,56 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ (75 мл) и смесь экстрагировали дважды с помощью EtOAc (2×75 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/MeOH, градиент: от 0% до 10% MeOH) с получением отдельных диастереоизомеров:

Диастереомер C-XXXVIII-j (380 мг): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,66-7,58 (m, 2H), 7,36-7,23 (m, 5H), 5,15 (s, 1H), 3,93 (dd, J=8,2, 6,6 Гц, 1H), 3,79-3,63 (m, 1H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 1,86-1,71 (m, 1H), 1,58-1,38 (m, 2H), 1,18-1,03 (m, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 414,1/416,1 [M+H]⁺, t_R=0,81 мин.

Диастереомер C-XXXVIII-k (213 мг): UPLC-MS 1: масса/заряд 414,1/416,2 [M+H]⁺, t_R=0,79 мин.

Стадия 11. трет-Бутил-2-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (C-XXXVIII-l)

При к.т. к перемешиваемому раствору (2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2-(пирролидин-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-3-ола (C-XXXVIII-j) (380 мг, 0,921 ммоль) в THF (8 мл) добавляли Boc-ангидрид (0,25 мл, 1,02 ммоль) и TEA (0,26 мл, 1,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ (75 мл) и смесь экстрагировали дважды с помощью EtOAc (2 * 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (328 мг). UPLC-MS 1: масса/заряд 514,2 [M+H]⁺, t_R=1,59 мин.

Стадия 12. трет-Бутил-2-((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (C-XXXVIII)

Дезоксигенированную суспензию трет-бутил-2-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (C-XXXVIII-l) (328 мг, 0,64 ммоль), бис(пинаколато)дибора (244 мг, 0,959 ммоль), KOAc (188 мг, 1,92 ммоль) и аддукта PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (52,2 мг, 0,064 ммоль) в диоксане (6 мл) перемешивали при 100°C в течение 16 ч. в атмосфере Ar. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент: от 0 до 100% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (399 мг) в виде бесцветного твердого вещества. UPLC-MS 1: масса/заряд 604,4 [M+формиат]^-, t_R=1,61 мин; абсолютная конфигурация в положении C-2 пирролидина не определена.

Синтез трет-бутил-2-((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (C-XXXIX)

Схема реакции C-XXXIX:

Стадия 1. (2R,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоновая кислота (C-XXXIX-a)

При к.т. к перемешиваемому раствору (2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбонитрила (C-XIV-c) (20 г, 54,3 ммоль) в диоксане (100 мл) и воде (100 мл) добавляли LiOH.H₂O (6,50 г, 271 ммоль). Через 2 ч. при 100°C реакционную смесь гасили посредством добавления 1 н. HCl и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали с помощью 1 н. HCl, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/MeOH; градиент от 0% до 8% MeOH) с получением указанного в заголовке соединения (21,5 г) в виде бесцветного твердого вещества. LC-MS 1: масса/заряд 386,9 [M+H]⁺, t_R=0,92 мин.

Стадия 2. (2R,3S)-Метил-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилат (C-XXXIX-b)

В атмосфере Ar к перемешиваемому раствору (2R,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоновой кислоты (C-XXXIX-a) (21,5 г, 55,5 ммоль) в DMF (200 мл) добавляли NaH (5,99 г, 150 ммоль, 60% суспендированный в минеральном масле) при 0°C. Через 30 мин добавляли MeI (7,98 мл, 128 ммоль) и перемешивание при к.т. продолжали в течение еще 2 ч. Для обработки добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ с последующей экстракцией с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщ. раствором NaHCO₃ и высушивали над безводным Na₂SO₄. Концентрирование обеспечивало получение неочищенного продукта, который очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 10% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (10,7 г) в виде бесцветного твердого вещества. UPLC-MS 1: масса/заряд 432,0 [M+H]⁺, t_R=1,33 мин.

Стадия 3. ((2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанол (C-XXXIX-c)

В атмосфере Ar к перемешиваемому раствору (2R,3S)-метил-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксилата (C-XXXIX-b) (10,7 г, 25,7 ммоль) в смеси THF (200 мл) и MeOH (5 мл) добавляли порциями LiBH₄ (1,122 г, 51,5 ммоль) при 0°C и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент от 0% до 60% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (7,8 г) в виде бесцветного твердого вещества. UPLC-MS 1: ионизация отсутствует, t_R=1,22 мин.

Стадия 4. (2R,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбальдегид (C-XXXIX.d)

При -78°C к раствору оксалилхлорида (2,82 мл, 32,2 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли DMSO (4,57 мл, 64,4 ммоль). Через 30 мин. при -78°C добавляли раствор ((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанола (C-XXXIX-c) (7,8 г, 20,12 ммоль) в DCM (50 мл), а также TEA (14,02 мл, 101 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления солевого раствора и экстрагировали с помощью DCM. Органические слои объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (7,9 г) в виде коричневатого порошка. UPLC-MS 1: t_R=1,26 мин.

Стадия 5. 4-Амино-1-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)бутан-1-ол (C-XXXIX-e)

В атмосфере Ar к перемешиваемой суспензии магния (0,996 г, 41,0 ммоль) в Et₂O (10 мл) добавляли раствор 1-(3-бромпропил)-2,2,5,5-тетраметил-1,2,5-азадисилолидина (C-XXXIV-a) (0,862 г, 3,07 ммоль) в Et₂O (6,25 мл) и кристалл I₂. Суспензию нагревали при температуре образования флегмы до тех пор, пока окрашивание не исчезало, и добавляли еще раствор 1-(3-бромпропил)-2,2,5,5-тетраметил-1,2,5-азадисилолидина (C-XXXIV-a) (7,758 г, 27,63 ммоль) в Et₂O (56,25 мл). Через 1 ч. при 40°C добавляли (2R,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбальдегид (C-XXXIX-d) (7,9 г, 20,49 ммоль) в THF (50 мл) при к.т. и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH₄Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/MeOH, градиент: от 0% до 10% MeOH) с получением необходимого продукта (6,65 г) в виде бесцветного твердого вещества. UPLC-MS 1: масса/заряд 446,1 [M+H]⁺, t_R=0,96 мин.

Стадия 6. трет-Бутил-(4-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-гидроксибутил)карбамат (C-XXXIX-f)

При к.т. к перемешиваемому раствору 4-амино-1-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)бутан-1-ола (C-XXXIX-e) (6,64 г, 14,93 ммоль) в THF (100 мл) добавляли Boc-ангидрид (3,81 мл, 16,42 ммоль) и TEA (4,16 мл, 29,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Для обработки добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 60% EtOAc) с получением необходимого продукта (6,3 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 546,1 [M+H]⁺, t_R=1,40 мин.

Стадия 7. трет-Бутил-(4-((2R,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-оксобутил)карбамат (C-XXXIX-g)

При -78°C к раствору оксалилхлорида (1,619 мл, 18,50 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли DMSO (2,63 мл, 37,0 ммоль). Через 30 мин. при -78°C добавляли раствор трет-бутил-4-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-гидроксибутил)карбамата (C-XXXIX-f) (6,3 г, 11,56 ммоль) в DCM (50 мл), а также TEA (8,06 мл, 57,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления солевого раствора, затем экстрагировали с помощью DCM. Органические слои объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 40% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (5,38 г) в виде бесцветного твердого вещества. UPLC-MS 1: масса/заряд 544,1 [M+H]⁺, t_R=1,45 мин.

Стадия 8. 2-((2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин (C-XXXIX-h и C-XXXIX-i)

При к.т. к трет-бутил-(4-((2R,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-оксобутил)карбамату (C-XXXIX-g) (5,38 г, 9,91 ммоль) добавляли HCl (24,78 мл, 99 ммоль, 4 М в диоксане) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в DCM (25 мл) и перед перемешиванием в течение 1 ч. добавляли NaBH(OAc)₃ (6,30 г, 29,7 ммоль). Для обработки добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт подвергали флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/MeOH, градиент: от 0% до 10% MeOH) с получением отдельных диастереоизомеров, C-XXXIX-h и C-XXXIX-i:

Диастереоизомер C-XXXIX-h (1,48 г). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,69-7,56 (m, 2H), 7,38-7,23 (m, 4H), 4,84 (s, 1H), 4,10-3,94 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,80-2,66 (m, 1H), 2,57-2,54 (m, 1H), 2,31-2,20 (m, 1H), 1,91-1,77 (m, 1H), 1,53-1,32 (m, 2H), 1,11-0,97 (m, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 426,1 [M+H]⁺, t_R=0,96 мин.

Диастереоизомер C-XXXIX-i (928 мг): UPLC-MS 1: масса/заряд 426,4 [M+H]⁺, t_R=1,04 мин.

Стадия 9. трет-Бутил-2-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (C-XXXIX-j)

При к.т. к перемешиваемому раствору 2-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидина (C-XXXIX-h) (1,40 г, 3,28 ммоль) в THF (15 мл) добавляли Boc-ангидрид (0,838 мл, 3,61 ммоль) и TEA (0,915 мл, 6,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Для обработки добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 10% EtOAc) с получением необходимого продукта (1,69 г) в виде бесцветного твердого вещества. UPLC-MS 1: масса/заряд 528,1 [M+H]⁺, t_R=1,64 мин.

Стадия 10. трет-Бутил-2-((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (C-XXXIX)

Дезоксигенированную суспензию трет-бутил-2-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метокси-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (C-XXXIX-j) (1,28 г, 2,430 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,925 г, 3,64 ммоль), KOAc (0,715 г, 7,29 ммоль) и аддукта PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (0,198 г, 0,243 ммоль) в диоксане (15 мл) перемешивали при 100°C в течение 16 ч. в атмосфере Ar. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент: от 0 до 50%) с получением указанного в заголовке продукта (403 мг) в виде бесцветного твердого вещества. UPLC-MS 1: масса/заряд 574,3 [M+H]⁺, t_R=1,61 мин; абсолютная конфигурация в положении C-2 пирролидина не определена.

Синтез трет-бутил-2-((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (C-XL)

Схема реакции C-XL:

Стадия 1. 4-Амино-1-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)бутан-1-ол (C-XL-a)

К магнию (1,12 г, 46,0 ммоль) в Et₂O (20 мл) при к.т. добавляли 3 мл раствора 1-(3-бромпропил)-2,2,5,5-тетраметил-1,2,5-азадисилолидина (C-XXXIV-a) (9,28 г, 33,1 ммоль) в Et₂O (40 мл). Добавляли йод (0,233 г, 0,920 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 45°C. Остальную часть раствора 1-(3-бромпропил)-2,2,5,5-тетраметил-1,2,5-азадисилолидина добавляли по каплям при температуре образования флегмы. Через 1,5 ч. при температуре образования флегмы раствору Гриньяра обеспечивали охлаждение до к.т. и его добавляли по каплям при 0°C к перемешиваемому раствору (2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбальдегида (C-XXXIII-a) (8 г, 18,40 ммоль) в THF (40 мл). Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH₄Cl. Смесь экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный материал очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/(7 н. аммиак в MeOH), градиент от 0% до 15% (7 н. аммиак в MeOH)) с получением указанного в заголовке соединения в качестве диастереомерной смеси (3,2 г) в виде бесцветной пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 428,1/430,1 [M+H]⁺, t_R=0,91 мин. и 0,93 мин.

Стадия 2. трет-Бутил-(4-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-гидроксибутил)карбамат (C-XL-b)

К перемешиваемому раствору 4-амино-1-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)бутан-1-ола (C-XL-a) (3,23 г, 7,35 ммоль) в DCM (30 мл) последовательно добавляли TEA (3,07 мл, 22,1 ммоль) и Boc-ангидрид (2,56 мл, 11,03 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Неочищенную смесь разбавляли в DCM и воде и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, EtOAc/Гептан, градиент от 0% до 60% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в качестве диастереомерной смеси (3,9 г) в виде бесцветной пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 528,0/530,0 [M+H]⁺, t_R=1,30 мин. и 1,34 мин.

Стадия 3. трет-Бутил-(4-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-оксобутил)карбамат (C-XL-c)

При -78°C к перемешиваемому раствору оксалилхлорида (1,05 мл, 11,8 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли DMSO (1,675 мл, 23,60 ммоль) в DCM (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. при -78°C. Затем добавляли раствор трет-бутил-(4-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-гидроксибутил)карбамата (C-XL-b) (3,9 г, 7,37 ммоль) в DCM (20 мл) и смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин. Добавляли TEA (5,14 мл, 36,9 ммоль) и реакционной смеси обеспечивали нагревание до к.т. в течение 1 ч. Неочищенный материал очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, EtOAc/Гептан, градиент от 0% до 40% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,88 г) в виде бесцветной пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 524,2/526,1 [M-H]^-, t_R=1,46 мин.

Стадия 4. 2-((2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин (C-XL-d)

При 0°C трет-бутил-(4-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-4-оксобутил)карбамат (C-XL-c) (1,87 г, 2,63 ммоль) обрабатывали с помощью HCl (12 мл, 48,0 ммоль, 4 М в диоксане). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. После удаления растворителя остаток поглощали в MeOH (8 мл), затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,67 г, 7,88 ммоль) при к.т. и смесь перемешивали в течение 1 ч. Получали белую суспензию. Добавляли THF (8 мл), затем борогидрид натрия (1,49 г, 39,4 ммоль). Реакцию гасили ацетоном и водой. Неочищенную смесь экстрагировали дважды с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/(7 н. аммиак в MeOH), градиент от 0% до 5% (7 н. аммиак в MeOH)) с получением указанного в заголовке соединения (873 мг) в виде бесцветной пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 410,0/412,0 [M+H]⁺, t_R=0,93 мин.

Стадия 5. трет-Бутил-2-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (C-XL-e)

При к.т. к перемешиваемому раствору 2-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидина (C-XL-d) (875 мг, 1,96 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли TEA (0,82 мл, 5,87 ммоль), затем Boc-ангидрид (0,681 мл, 2,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, EtOAc/Hep, градиент от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г) в виде бесцветной пены. ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,39 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,34-7,14 (m, 4H), 4,63 (t, J=5,9 Гц, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,43-3,18 (m, 2H), 2,34-1,92 (m, 3H), 1,69-1,51 (m, 4H), 1,41-1,14 (m, 9H). UPLC-MS 1: масса/заряд 510,2/512,2 [M+H]⁺, t_R=1,65 мин.

Стадия 6. трет-Бутил-2-((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (C-XL)

При 60°C к перемешиваемой смеси трет-бутил-2-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (C-XL-e) (1 г, 1,76 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,671 г, 2,64 ммоль) и гидроксида калия (0,247 г, 4,40 ммоль) в толуоле (12 мл) добавляли аддукт PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (0,144 г, 0,176 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтровали над Hyflo и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/EtOAc, градиент от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г) в виде бесцветной пены. ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,43-7,11 (m, 6H), 4,59 (t, J=5,7 Гц, 1H), 3,90-3,77 (m, 1H), 2,11-1,95 (m, 2H), 1,69-1,57 (m, 4H), 1,50 (d, J=6,9 Гц, 3H), 1,35-1,24 (m, 21H). UPLC-MS 2: масса/заряд 558,2 [M+H]⁺, t_R=8,99 min; абсолютная конфигурация в положении C-2 пирролидина не определена.

Синтез трет-бутил-(S)-2-((S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (C-XLI)

Схема реакции C-XLI:

Стадия 1. N-Аллил-1-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)бут-3-ен-1-амин (C-XLI-a)

В атмосфере Ar к перемешиваемому раствору ((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбальдегида (C-XXXII-a) (8,7 г, 24,5 ммоль) в DCM (75 мл) добавляли аллиламин (9,2 мл, 122 ммоль) и AcOH (1,401 мл, 24,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч., затем концентрировали и разбавляли в THF (75 мл). Затем при 0°C добавляли бромид аллилмагния в Et₂O (36,7 мл, 36,7 ммоль) и RM перемешивали в течение 1 ч. Смесь затем гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc; градиент от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (9,1 г) в виде диастереомерной смеси. UPLC-MS 1: масса/заряд 436,4/438,4 [M+H]⁺, t_R=1,53/1,56 мин.

Стадия 2. (S)-2-((S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (C-XLI-b) и (R)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (C-XLI-c)

При к.т. в атмосфере Ar к перемешиваемому раствору N-аллил-1-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)бут-3-ен-1-амина (C-XLI-a) (5 г, 11,45 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли катализатор Грабба 2^-ого поколения, бензилиден(1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(трициклогексилфосфин)рутений (0,194 г, 0,229 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч., затем гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ (100 мл) и экстрагировали дважды с помощью EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO₃ (100 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc; градиент от 0% до 25% EtOAc) с получением указанных в заголовке соединений в виде отдельных диастереоизомеров:

(S)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (C-XLI-b) (2,45 г) ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,56-7,48 (m, 2H), 7,45-7,27 (m, 3H), 7,12 (d, J=9,5 Гц, 1H), 5,72-5,58 (m, 2H), 3,85 (dd, J=16,4, 1,9 Гц, 1H), 3,42 (dd, J=16,4, 1,5 Гц, 1H), 3,28-3,22 (m, 2H), 3,10 (dd, J=10,5, 3,8 Гц, 1H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,91-1,77 (m, 1H), 1,75-1,61 (m, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 410,2/412,3 [M+H]⁺, t_R=0,91 мин.

(R)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (C-XLI-c) (1,15 г) ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,49-7,44 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,17 (d, J=9,6 Гц, 1H), 5,75-5,59 (m, 2H), 4,15 (dd, J=15,9, 2,0 Гц, 1H), 3,31-3,25 (m, 2H), 3,17-3,10 (m, 2H), 1,98-1,83 (m, 1H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,39-1,28 (m, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 410,3/412,3 [M+H]⁺, t_R=0,95 мин.

Стадия 3. (S)-2-((S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пиперидин (C-XLI-d)

При к.т. раствор (S)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (C-XLI-b) (2,45 г, 5,99 ммоль) в THF (50 мл) и MeOH (50 мл) обрабатывали с помощью Raney-Ni (500 мг) и гидрогенизировали при избыточном давлении 0,1 бар во встряхиваемой колбе в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 50% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (2,14 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 412,3 [M+H]⁺, t_R=0,95 мин.

Стадия 4. трет-Бутил-(S)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (C-XLI-e)

При к.т. к перемешиваемому раствору (S)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пиперидина (C-XLI-d) (2,14 г, 5,21 ммоль) в THF (20 мл) добавляли Boc-ангидрид (1,331 мл, 5,73 ммоль) и TEA (1,5 мл, 10,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 дней. Затем добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ (75 мл) и смесь экстрагировали дважды с помощью EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 10% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (2,14 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 454,3/456,3 [M-трет-бутил+H]⁺, t_R=1,64 мин.

Стадия 5. трет-Бутил-(S)-2-((S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (C-XLI)

Дезоксигенированную суспензию трет-бутил-(S)-2-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (C-XLI-e) (2,14 г, 4,19 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,6 г, 6,3 ммоль), KOAc (1,3 г, 12,6 ммоль) и аддукт PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (0,345 г, 0,420 ммоль) в толуоле (25 мл) перемешивали при 100°C в течение 16 ч в атмосфере Ar. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент: от 0 до 10%) с получением указанного в заголовке продукта (1,94 г) в виде бесцветного твердого вещества. UPLC-MS 1: масса/заряд 558,6 [M+H]⁺, t_R=1,65 мин.

Синтез трет-бутил-3-((S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)морфолин-4-карбоксилата (C-XLII)

Схема реакции C-XLII:

Стадия 1. 3-((S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)морфолин (C-XLII-a)

В атмосфере Ar к перемешиваемому раствору реагента SnAP M (2,5 г, 6,97 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли (S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбальдегид (C-XXXII-a) (2,5 г, 6,97 ммоль) и порошок молекулярного сита с размером пор 4A (приблизительно 100 мг/ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. и фильтровали через целит для удаления молекулярных сит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением чистого имина. В отдельной колбе безводный Cu(OTf)₂ (2,5 г, 6,97 ммоль) суспендировали в HFIP (10 мл). Добавляли 2,6-лутидин (0,81 мл, 6,97 ммоль) и полученную в результате суспензию перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Раствор имина, растворенный в DCM/HFIP (20 мл, 1:1), добавляли одной порцией и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ (100 мл) и смесь экстрагировали дважды с помощью DCM (2×75 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщ. NaHCO₃ (50 мл) и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 100% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (1,34 г) в виде диастереомерной смеси. UPLC-MS 1: масса/заряд 412,1/414,1 [M+H]⁺, t_R=0,92 и 0,95 мин.

Стадия 2. трет-Бутил-3-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)морфолин-4-карбоксилат (C-XLII-b)

При к.т. к перемешиваемому раствору 3-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)морфолина (C-XLII-a) (1,4 г, 3,30 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли Boc-ангидрид (0,95 мл, 3,96 ммоль) и TEA (0,7 мл, 4,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ (75 мл) и смесь экстрагировали дважды с помощью EtOAc (2 * 75 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщ. NaHCO₃ (75 мл) и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 50% EtOAc) с получением необходимого продукта (1,7 г) в виде диастереомерной смеси. UPLC-MS 1: масса/заряд 556,1/558,1 [M+формиат]^-, t_R=1,51 и 1,52 мин.

Стадия 3. трет-Бутил-3-((S)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)морфолин-4-карбоксилат (C-XLII)

Дезоксигенированную суспензию трет-бутил-3-((S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)морфолин-4-карбоксилата (C-XLII-b) (995 мг, 1,94 ммоль), бис(пинаколато)дибора (739 мг, 2,91 ммоль), KOtBu (305 мг, 2,72 ммоль) и аддукта PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (158 мг, 0,194 ммоль) в толуоле (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 16 ч. в атмосфере Ar. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент: от 0 до 40%) с получением указанного в заголовке продукта (890 мг) в виде диастереомерной смеси. UPLC-MS 1: масса/заряд 560,4/562,4 [M+H]⁺, t_R=1,54 и 1,55 мин.

Синтез трет-бутил-(1-((S)-5-хлор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)этил)карбамата (C-XLIII)

Схема реакции C-XLIII:

Стадия 1. (S)-4-Бром-5-хлор-N-метокси-N-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксамид (C-XLIII-a)

При к.т. к раствору (S)-4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоновой кислоты (C-I-m) (2,0 г, 5,66 ммоль) в диоксане (100 мл) последовательно добавляли DIPEA (4 мл, 22,7 ммоль), HATU (2,58 г, 6,79 ммоль) и DMAP (0,035 г, 0,283 ммоль). Затем добавляли N,O-диметилгидроксиламин (0,662 г, 6,79 ммоль) и RM перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Добавляли 1 н. HCl и воду. Слои разделяли. Органический слой промывали с помощью 1 н. NaOH, затем солевого раствора, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г) в виде светло-бежевого твердого вещества. UPLC-MS 1: масса/заряд 396,1/398,1 [M+H]⁺, t_R=1,34 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,50-7,25 (m, 6H), 7,02 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,24 (d, J=17,0 Гц, 1H), 3,38 (d, J=16,9 Гц, 1H), 3,27 (d, J=13,6 Гц, 3H), 3,08 (s, 3H), 1,38 (s, 1H

Стадия 2. (S)-4-Бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбальдегид (C-XLIII-b)

При -78°C к раствору (S)-4-бром-5-хлор-N-метокси-N-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксамида (C-XLIII-a) (2,5 г, 6,30 ммоль) в DCM (300 мл) добавляли по каплям DIBAL-H (20 мл, 19 ммоль, 1 М в THF). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 5 ч. перед тем, как ее гасили с помощью MeOH. Смесь подкисляли с помощью 1 н. HCl и экстрагировали дважды с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент 0% to 10% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г). UPLC-MS 1: ионизация отсутствует, t_R=1,22 мин.

Стадия 3. N-((E)-((S)-4-Бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид (C-XLIII-c)

Указанное в заголовке соединение (2,16 г) получали из (S)-4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбальдегида (C-XLIII-b) (1,4 г, 4,15 ммоль) в виде неочищенного продукта, который применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки, с применением условий реакции, подобных тем, которые описаны для промежуточного соединения C-XXXII, стадии 2. UPLC-MS 1: масса/заряд 440,1/442,1 [M+H]⁺, t_R=1,44/1,45 мин.

Стадия 4. N-(1-((S)-4-Бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (C-XLIII-d)

При 0°C к раствору N-((E)-((S)-4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (C-XLIII-c) (1,08 г, 2,45 ммоль) в DCM (12 мл) добавляли по каплям MeMgBr (3,3 мл, 9,80 ммоль, 3 М в Et₂O). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при к.т., затем гасили насыщ. раствором NH₄Cl. Добавляли 1 н. HCl для доведения pH до приблизительно 7. Смесь экстрагировали дважды с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в качестве диастереомерной смеси (375 мг) в виде бесцветной пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 456,1/458,1 [M+H]⁺, t_R=1,36/138 мин.

Стадия 5. Хлористоводородная соль 1-((S)-4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)этан-1-амина (C-XLIII-e)

При к.т. суспензию N-(1-((S)-4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (C-XLIII-d) (370 мг, 0,761 ммоль) в диоксан (7,7 мл) обрабатывали с помощью HCl (0,4 мл, 1,60 ммоль, 4 М в диоксане). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин, затем фильтровали. Твердое вещество промывали диоксаном, затем высушивали в HV с получением указанного в заголовке соединения в качестве диастереомерной смеси (240 мг) в виде бесцветного твердого вещества. UPLC-MS 1: масса/заряд 352,0/354,0 [M+H]⁺, t_R=0,87 мин.

Стадия 6. трет-Бутил-(1-((S)-4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)этил)карбамат (C-XLIII-f)

Указанное в заголовке соединение (290 мг, бесцветное масло) получали в виде диастереомерной смеси из хлористоводородной соли 1-((S)-4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)этан-1-амина (C-XLIII-e) (240 мг, 0,617 ммоль) с применением условий реакции, подобных тем, которые описаны для промежуточного соединения C-XXXIII, стадия 7. UPLC-MS 1: масса/заряд 352,1/354,1 [M-BOC]⁺, t_R=1,49/1,50 мин.

Стадия 7. трет-Бутил-(1-((S)-5-хлор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)этил)карбамат (C-XLIII)

Указанное в заголовке соединение (190 мг, бесцветная пена) получали в виде диастереомерной смеси из трет-бутил-(1-((S)-4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)этил)карбамата (C-XLIII-f)

(240 мг, 0,617 ммоль) с применением условий реакции, подобных тем, которые описаны для промежуточного соединения C-XXXIII, стадии 8. UPLC-MS 1: масса/заряд 500,4 [M+H]⁺, t_R=1,54 мин.

Синтез трет-бутил-(1-((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)этил)карбамата (C-XLIV)

Схема реакции C-XLIV:

Стадия 1. (R)-N-((E)-((2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид (C-XLIV-a)

Указанное в заголовке соединение (1,51 г, белое твердое вещество) получали из (2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбальдегида (C-XXXIII-a) (2,49 г, 6,74 ммоль) и (R)-2-метил-2-пропансульфинамида (0,98 г, 8,1 ммоль) с применением условий реакции, подобных тем, которые описаны для промежуточного соединения C-XXXII, стадии 2. UPLC-MS 1: масса/заряд 472,1/474,1 [M+H]⁺, t_R=1,47/1,49 мин.

Стадия 2. (R)-N-(1-((2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (C-XLIV-b)

При 0°C в атмосфере Ar к перемешиваемому раствору (R)-N-((E)-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (C-XLIV-a) (1,51 г, 3,19 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли MeMgBr (4,26 мл, 12,77 ммоль, 3 М в Et₂O). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Для обработки добавляли насыщ. раствор NH₄Cl и смесь экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщ. раствором NH₄Cl, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 75% EtOAc) с получением необходимого продукта в виде единственного диастереомера (1,05 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 488,1 [M+H]⁺, t_R=1,44 мин.

Стадия 3. 1-((2S,3S)-4-Бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)этан-1-амин (C-XLIV-c)

При к.т. к раствору (R)-N-(1-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (C-XLIV-b) (1,05 г, 2,15 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли HCl ((2,15 мл, 8,6 ммоль), 4 М в диоксане) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Для обработки добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 90% EtOAc) с получением необходимого продукта (550 мг). UPLC-MS 1: масса/заряд 384,1/386,1 [M+H]⁺, t_R=0,87 мин.

Стадия 4. трет-Бутил-(1-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)этил)карбамат (C-XLIV-d)

В атмосфере Ar к раствору 1-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)этан-1-амина (C-XLIV-c) (550 мг, 1,43 ммоль) в THF (10 мл) добавляли Boc-ангидрид (343 мг, 1,57 ммоль) и TEA (0,40 мл, 2,86 ммоль). Через 3 ч. реакционную смесь гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ (75 мл) и экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Очистка неочищенного продукта посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 10% EtOAc) обеспечивала получение указанного в заголовке продукта (638 мг) в виде бесцветного твердого вещества. UPLC-MS 1: масса/заряд 528,1/530,1 [M+формиат]^-, t_R=1,57 мин.

Стадия 4. трет-Бутил-(1-((2S,3S)-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)этил)карбамат (C-XLIV)

Указанное в заголовке соединение (550 мг, бесцветный порошок) получали из трет-бутил-(1-((2S,3S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-3-метил-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)этил)карбамата (C-XLIV-d) (638 мг, 1,32 ммоль) с применением условий реакции, подобных тем, которые описаны для промежуточного соединения C-XXXIII, стадии 8. UPLC-MS 1: масса/заряд 576,3 [M+формиат]^-, t_R=1,57 мин; абсолютная конфигурация в положении C-1 этилкарбамата не определена.

Синтез трет-бутил-(S)-2-((S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-1-карбоксилата (C-XLV)

Схема реакции XLV:

Стадия 1. Метил-(S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-2-карбоксилат (C-XLV-a) и метил-(R)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-2-карбоксилат (C-XLV-b)

Рацемат метил-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-2-карбоксилат (C-XXVIII-f) (37,0 г, 96,2 ммоль) подвергали хиральной SFC (Chiralpak AY 300×50 мм внутр. диам., 10 мкм, CO₂/EtOH (0,1% NH₃.H₂O) 80:20, скорость потока: 200 мл/мин, температура колонки 38°C) с получением двух отдельных энантиомеров с>99% э. и. соответственно.

Метил-(S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-2-карбоксилат (C-XLV-a) (18,46 г):

Хиральная HPLC: (Chiralpak AY 150×4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, гептан/EtOH (0,1% DEA) 90:10, скорость потока: 1 мл/мин, колонка температура 25°C) t_R=3,87 мин; UPLC-MS 1: масса/заряд 384,2/386,2 [M+H]⁺, t_R=1,36 мин;

Метил-(R)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-2-карбоксилат (C-XLV-b) (18,44 г):

Хиральная HPLC: (Chiralpak AY 150×4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, гептан/EtOH (0,1% DEA) 90:10, скорость потока: 1 мл/мин, температура колонки 25°C) t_R=2,73 мин; UPLC-MS 1: масса/заряд 384,2/386,2 [M+H]⁺, t_R=1,35 мин;

Стадия 2. 1-(трет-Бутил)-2-метил-(S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-1,2-дикарбоксилат (C-XLV-c)

В атмосфере Ar к перемешиваемому раствору метил-(S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-2-карбоксилата (C-XLV-a) (2 г, 5,20 ммоль) в DMF (52,0 мл) при 0°C добавляли NaH (0,187 г, 7,80 ммоль). Через 15 мин. добавляли Boc-ангидрид (2,415 мл, 10,40 ммоль) при 0°C и перемешивание при к.т. продолжали в течение еще 18 ч. Добавляли еще NaH (0,0935 г, 3,90 ммоль) и Boc-ангидрид (1,207 мл, 5,20 ммоль) и перемешивание продолжали при к.т. в течение 2 дней. Для обработки добавляли воду с последующей экстракцией с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщ. раствором NaHCO₃ и высушивали над безводным Na₂SO₄. Концентрирование обеспечивало получение неочищенного продукта, который очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 8% EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,81 (s, 1H), 7,45-7,28 (m, 5H), 3,92 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,33 (d, 1H), 1,37-1,13 (m, 9H). UPLC-MS 3: масса/заряд 384,1 [M-Boc]⁺, t_R=1,45 мин.

Стадия 3. трет-Бутил-(S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-(гидроксиметил)-2-фенилиндолин-1-карбоксилат (C-XLV-d)

В атмосфере Ar к перемешиваемому раствору 1-(трет-бутил)-2-метил-(S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-1,2-дикарбоксилата (C-XLV-c) (2 г, 2,89 ммоль) в THF (28,9 мл) добавляли порциям LiBH₄ (0,189 г, 8,66 ммоль) при 0^oC и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Добавляли порциями еще LiBH₄ (0,189 г, 8,66 ммоль) при 0°C и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления MeOH при 0°C. Молочно-белую реакционную смесь концентрировали. Для обработки добавляли воду с последующей экстракцией с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент от 0% до 16% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (1,2 г) в виде белой пены. UPLC-MS 3: ионизация отсутствует, t_R=1,38 мин.

Стадия 4. трет-Бутил-(S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-формил-2-фенилиндолин-1-карбоксилат (C-XLV-e)

При -78°C к раствору оксалилхлорида (0,368 мл, 4,20 ммоль) в DCM (30,7 мл) добавляли DMSO (0,597 мл, 8,41 ммоль). Через 10 мин. при -78°C добавляли раствор трет-бутил-(S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-(гидроксиметил)-2-фенилиндолин-1-карбоксилат (C-XLV-d) (1,2 г, 2,63 ммоль) в DCM (15,36 мл), а также TEA (1,831 мл, 13,14 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 20 мин. и при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили посредством добавления солевого раствора, затем экстрагировали с помощью DCM. Органические слои объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г) в виде желтой пены. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 10,02 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,50-7,31 (m, 5H), 3,82 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,08 (d, J=17,0 Гц, 1H), 1,21 (s, 9H). UPLC-MS 3: no ionization, t_R=1,46 мин.

Стадия 5. трет-Бутил-(S)-4-бром-2-((E)-(((R)-трет-бутилсульфинил)имино)метил)-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-1-карбоксилат (C-XLV-f)

При к.т. к перемешиваемому желтому раствору трет-бутил-(S)-4-бром-5-хлор-6-фтор-2-формил-2-фенилиндолин-1-карбоксилата (C-XLV-e) (1,1 г, 2,419 ммоль) в THF (24,19 мл) добавляли Ti(OiEt)4 (1,014 мл, 4,84 ммоль) и R(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (0,323 г, 2,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч. перед тем, как ее гасили насыщ. раствором NH₄Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Реакционную смесь охлаждали, добавляли солевой раствор и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,26 г) в виде белой пены. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 8,59 (s, 1H), 7,52-7,30 (m, 5H), 3,84 (d, J=17,3 Гц, 1H), 1,20-1,06 (br.s, 9H), 1,01 (s, 9H). UPLC-MS 3: t_R=1,47 мин.

Стадия 6. трет-Бутил-(S)-4-бром-2-((S)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)бут-3-ен-1-ил)-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-1-карбоксилат (C-XLV-g) и трет-бутил-(S)-4-бром-2-((R)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)бут-3-ен-1-ил)-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-1-карбоксилат (C-XLV-h)

При 0°C к перемешиваемому раствору трет-бутил-(S)-4-бром-2-((E)-(((R)-трет-бутилсульфинил)имино)метил)-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-1-карбоксилата (C-XLV-f) (1,26 г, 2,26 ммоль) в DCM (11,3 мл) добавляли бромид аллилмагния (4,52 мл, 4,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Для обработки добавляли насыщ. раствор NH4Cl и смесь экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали дважды посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 30% EtOAc) с получением трет-бутил-(S)-4-бром-2-((S)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)бут-3-ен-1-ил)-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-1-карбоксилата (C-XLV-g) (940 мг) и трет-бутил-(S)-4-бром-2-((R)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)бут-3-ен-1-ил)-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-1-карбоксилата (C-XLV-h) (300 мг).

трет-Бутил-(S)-4-бром-2-((S)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)бут-3-ен-1-ил)-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-1-карбоксилат (C-XLV-g): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,68 (s, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,21 (d, J=7,7 Гц, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,28-5,08 (m, 3H), 4,56 (s, 1H), 3,86 (d, J=17,7 Гц, 1H), 3,26-3,12 (m, 1H), 2,51 (s, 2H), 1,20 (s, 9H), 0,93 (s, 9H). UPLC-MS 3: масса/заряд 599,2/601,2 [M+H]⁺, t_R=1,43 мин.

трет-Бутил-(S)-4-бром-2-((R)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)бут-3-ен-1-ил)-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-1-карбоксилат (C-XLV-g): UPLC-MS 3: масса/заряд 599,2/601,2 [M+H]⁺, t_R=1,47 мин.

Стадия 7. трет-Бутил-(S)-4-бром-2-((S)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-3-ен-1-ил)-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-1-карбоксилат (C-XLV-h)

При 0°C к раствору трет-бутил-(S)-4-бром-2-((S)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)бут-3-ен-1-ил)-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-1-карбоксилата (C-XLV-g) (940 мг, 1,567 ммоль) в MeOH (5,2 мл) добавляли HCl (1,96 мл, 7,83 ммоль, 4 М в диоксане). Через 1 ч. при 0°C реакционную смесь концентрировали и поглощали в THF(10 мл), обрабатывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (4,48 мл, 31,3 ммоль) и Boc-ангидридом (437 мкл, 1,88 ммоль). Перемешивание при к.т. продолжали в течение 18 ч. Для обработки добавляли воду с последующей экстракцией с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент от 0% до 5% EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (0,81 г) в виде белой пены. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,73 (s, 1H), 7,41-7,17 (m, 5H), 6,93 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,12 (m, 3H), 3,78 (d, J=17,8 Гц, 1H), 3,15 (d, J=17,9 Гц, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,21 (br.s, 9H). UPLC-MS 3: масса/заряд 597,2 [M+H]⁺, t_R=1,58 мин.

Стадия 8. трет-Бутил-(S)-4-бром-2-((S)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-гидроксибутил)-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-1-карбоксилат (C-XLV-i)

При 0°C к раствору трет-бутил-(S)-4-бром-2-((S)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-3-ен-1-ил)-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-1-карбоксилата (C-XLV-h) (810 мг, 1,36 ммоль) в THF(6,8 мл) добавляли 9-BBN (6,8 мл, 3,40 ммоль), реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. После охлаждения до 0°C добавляли 3 н. NaOH (4531 мкл, 13,59 ммоль), затем H₂O₂ (5553 мкл, 54,4 ммоль). Перемешивание при 0°C продолжали в течение 15 мин. Для обработки добавляли солевой раствор и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 30% EtOAc) с получением необходимого продукта (0,81 г) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,73 (s, 1H), 7,40-7,18 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,55-3,39 (m, 2H), 3,11 (d, J=17,6 Гц, 1H), 1,81-1,66 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,50 (s,1H), 1,31 (s, 9H), 1,27-1,07 (br.s, 9H). UPLC-MS 3: масса/заряд 613,1 [M+H]⁺, t_R=1,43 мин.

Стадия 9. трет-Бутил-(S)-4-бром-2-((S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-1-карбоксилат (C-XLV-j)

При 0°C к перемешиваемому раствору трет-бутил-(S)-4-бром-2-((S)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-гидроксибутил)-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-1-карбоксилата (C-XLV-i) (0,81 г, 1,319 ммоль) и DIPEA (346 мкл, 1,979 ммоль) в DCM (6,6 мл) добавляли MsCl (123 мкл, 1,583 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. и концентрировали. Для обработки добавляли солевой раствор и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением промежуточного соединения мезилата. К перемешиваемому раствору промежуточного соединения мезилата в THF (7 мл) добавляли NaOtBu (190 мг, 1,979 ммоль), перемешивание при к.т. продолжали в течение 3 дней, затем при 60°C в течение 18 ч. Добавляли еще NaOtBu (190 мг, 1,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение еще 18 ч. Для обработки добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 20% EtOAc) с получением необходимого продукта (0,65 г) в виде бесцветного твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,58 (s, 1H), 7,44 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7,40-7,21 (m, 3H), 5,32 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,36 (d, J=3,4 Гц, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,95 (m, 3H), 1,23 (s, 9H), 1,12 (br.s, 9H). UPLC-MS 3: масса/заряд 595,1 [M+H]⁺, t_R=1,58 мин. An X-Ray structure confirmed the absolute configuration of the title compound.

Стадия 10. трет-Бутил-(S)-2-((S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)-5-хлор-6-фтор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-1-карбоксилат (C-XLV)

Дезоксигенированную суспензию трет-бутил-(S)-4-бром-2-((S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)-5-хлор-6-фтор-2-фенилиндолин-1-карбоксилата (C-XLV-j) (440 мг, 0,738 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,28 г, 1,108 ммоль), PdCl₂(PPh₃)₂ (51,8 мг, 0,074 ммоль) и KOAc (0,217 г, 2,215 ммоль) в толуоле (7,5 мл) перемешивали при 105°C в течение 16 ч. в атмосфере Ar. Реакционную смесь фильтровали через картридж с PL-тиолом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент: от 0 до 10%) с получением указанного в заголовке продукта (220 мг) в виде бесцветного масла. UPLC-MS 3: ионизация отсутствует, t_R=1,49 мин.

Примеры и их синтез

Пример 1, пример 1a и пример 1b: (5-хлор-2,4-дифенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (пример 1), (S)-(5-хлор-2,4-дифенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (пример 1a) и (R)-(5-хлор-2,4-дифенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (пример 1b)

Схема реакции примера 1

Стадия 1. 4-Бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксамид

4-Бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоновую кислоту (200 г, 566 ммоль) (C-I-j) растворяли в DCM (2400 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли оксалилхлорид (94 г, 743 ммоль), затем добавляли 3 капли DMF и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Полученный раствор добавляли в течение 15 мин. к 30% раствору гидроксида аммония (2400 мл, 18,5 моль) при 0°C. Полученную в результате суспензию перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Твердые вещества отфильтровывали и промывали с помощью DCM. Органическую фазу фильтрата отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (198 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 353,0 [M+H]⁺. t_R=1,14 мин.

Стадия 2. (4-Бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин

4-Бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-карбоксамид растворяли в THF (3000 мл). Боран-метилсульфидный комплекс (1106 мл, 2,212 моль, 2 М в THF) добавляли на протяжении 30 мин. при к.т. Раствор перемешивали при температуре образования флегмы в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и гасили посредством добавления MeOH (1000 мл) в течение 30 мин. Смесь перемешивали при к.т. в течение 45 мин. Реакционную смесь обрабатывали с помощью 1 н. HCL (2000 мл) и перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Для обработки добавляли DCM, затем насыщ. раствор NaHCO₃. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/(7 н. NH₃ в MeOH) 95:5) с получением указанного в заголовке соединения (110 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 339,0 [M+H]⁺. t_R=0,85 мин.

Стадия 3. (5-Хлор-2,4-дифенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (пример 1)

Смесь (4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамина (5,1 г, 15,1 ммоль), фенилбороновой кислоты (2,20 г, 18,1 ммоль), K₂CO₃ (6,25 г, 45,2 ммоль) и дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,529 г, 0,75 ммоль) в DMF (50 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли в EtOAc и воде. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/(DCM+10%MeOH), градиент: от 0% до 30% (DCM+10%MeOH)) с получением указанного в заголовке рацемического соединения (5,08 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 335,0 [M+H]⁺. t_R=0,95 мин.

Стадия 4. (S)-(5-Хлор-2,4-дифенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (пример 1a) и (R)-(5-хлор-2,4-дифенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (пример 1b)

Рацемат (5-хлор-2,4-дифенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (1,9 г) подвергали хиральной SFC (ChiralPak IC, 250 × 30 мм, 5 мкм. CO₂/(IPA+1% изопропиламин) 7:3, 40^oC, скорость потока: 100 мл/мин, 3 мл/введение, 7 введений, время цикла 20 мин.) с получением указанных в заголовке соединений в виде отдельных энантиомеров с энантиомерным избытком >99% соответственно:

(S)-(5-хлор-2,4-дифенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (пример 1a) (785 мг): Хиральная SFC: (Chiralpak IC 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, CO₂/(IPA+1% изопропиламин) 7:3, скорость потока: 3 мл/мин.), t_R=2,91 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,49-7,15 (m, 11H), 6,91 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,60 (d, J=16,3 Гц, 1H), 2,98-2,80 (m, 3H), 1,63 (s, 2H). UPLC-MS 1: масса/заряд 336,1 [M+H]⁺. t_R=0,91 мин.

(R)-(5-хлор-2,4-дифенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамин (пример 1b) (894 мг): Хиральная SFC: (Chiralpak IC 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, CO₂/(IPA+1% изопропиламин) 7:3, скорость потока: 3 мл/мин.) t_R=8,52 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,49-7,15 (m, 11H), 6,91 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,60 (d, J=16,3 Гц, 1H), 2,98-2,80 (m, 3H), 1,63 (s, 2H). UPLC-MS 1: масса/заряд 336,1 [M+H]⁺. t_R=0,91 мин.

Пример 2a, пример 2b, пример 2a-1 и пример 2a-2: N1-(2-((2S*,4S*)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенил)этан-1,2-диамин (пример 2a), N1-(2-((2S*,4R*)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенил)этан-1,2-диамин (пример 2b), N1-(2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенил)этан-1,2-диамин (пример 2a-1) и N1-(2-((2R,4R)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенил)этан-1,2-диамин (пример 2a-2)

Схема реакции примера 2:

Стадия 1. трет-Бутил-(((2S*,4S*)-4-(2-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)-6-фторфенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат и трет-бутил-(((2S*,4R*)-4-(2-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)-6-фторфенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат

К смеси трет-бутил-((5-хлор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-II) (500 мг, 0,834 ммоль), трет-бутил-(2-((2-бром-3-фторфенил)амино)этил)карбамата (N-I) (315 мг, 0,92 ммоль) и K₃PO₄ (531 мг, 2,501 ммоль) в диоксане (6 мл) и воде (2 мл) добавляли Pd(dbpf)Cl₂ (CAS 95408-45-0) (109 мг, 0,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 15 мин. Добавляли EtOAc и воду. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Оставшийся остаток растворяли в MeOH и пропускали через картридж с PL-тиоловой смолой MP (Agilent, StratoSpheres SPE) для удаления следов металлов. После концентрирования неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 30% EtOAc) с получением смеси указанных в заголовке рацемических соединений (490 мг). UPLC-MS 1: масса/заряд 612,3 [M+H]⁺, t_R=1,45 мин. и 1,48 мин.

Стадия 2. N1-(2-((2S*,4S*)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенил)этан-1,2-диамин (пример 2a) и N1-(2-((2S*,4R*)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенил)этан-1,2-диамин (пример 2b)

К перемешиваемому раствору смеси рацемического трет-бутил-(((2S*,4S*)-4-(2-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)-6-фторфенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата и рацемического трет-бутил-(((2S*,4R*)-4-(2-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)-6-фторфенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (490 мг, 0,41 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (1 мл, 13,0 ммоль) при к.т. и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и насыщ. раствора NaHCO₃, органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC (2 введения, Gilson gx-281, Колонка: Sunfire C18, 30×100 мм, 5 мкм. Скорость потока: 30 мл/мин. Градиент: от 5% до 40% B за 20 мин; A=0,1% TFA в H₂O, B=CH₃CN. Обнаружение: УФ). Собранным фракциям повышали основность насыщ. раствором NaHCO₃, ACN выпаривали при пониженном давлении и полученную в результате водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанных в заголовке рацемических соединений в виде отдельных диастереоизомеров.

N1-(2-((2S*,4S*)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенил)этан-1,2-диамин (пример 2a) (98 мг): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,40-7,36 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 3H), 7,28-7,14 (m, 2H), 6,95 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,54 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,39 (t, J=8,8 Гц, 1H), 4,70 (t, J=5,5 Гц, 1H), 3,49 (d, J=16,0 Гц, 1H), 3,11-3,00 (m, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,81 (d, J=16,4 Гц, 1H), 2,67 (t, J=6,1 Гц, 2H). UPLC-MS 1: масса/заряд 412,2 [M+H]⁺. t_R=0,68 мин.

N1-(2-((2S*,4R*)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенил)этан-1,2-диамин (пример 2b) (72 мг): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,42-7,36 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 3H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,50-6,43 (m, 2H), 4,37 (t, J=5,5 Гц, 1H), 3,38 (d, J=16,1 Гц, 1H), 2,95 (d, J=16,1 Гц, 1H), 2,95-2,79 (m, 4H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,29-2,21 (m, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 412,2 [M+H]⁺. t_R=0,50 мин.

Стадия 3. N1-(2-((2S,4S)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенил)этан-1,2-диамин (пример 2a-1) и N1-(2-((2R,4R)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенил)этан-1,2-диамин (пример 2a-2)

Рацемический N1-(2-((2S*,4S*)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенил)этан-1,2-диамин (пример 2a) (98 мг) подвергали хиральной препаративной HPLC (ChiralPak OZI, 420 × 50 мм, 20 мкм, гептан/DCM/IPA 60:25:15+0,1% TFA:, скорость потока: 80 мл/мин.) с получением указанных в заголовке соединений в виде отдельных энантиомеров с энантиомерным избытком >99% соответственно.

N1-(2-((2S,4S)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенил)этан-1,2-диамин (39 мг) (пример 2a-1): Хиральная HPLC (ChiralPak OZI, 250 × 4,6 мм, 20 мкм. гептан/DCM/IPA 60:25:15+0,1% TFA:, скорость потока: 0,7 мл/мин.) t_R=23,09 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,43-7,13 (m, 7H), 6,95 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,54 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,39 (t, J=8,8 Гц, 1H), 4,70 (t, J=5,6 Гц, 1H), 3,49 (d, J=16,3 Гц, 1H), 3,11-3,00 (m, 2H), 2,93 (s, 2H), 2,81 (d, J=16,2 Гц, 1H), 2,67 (t, J=6,2 Гц, 2H). UPLC-MS 1 масса/заряд 412,1 [M+H]⁺. t_R=0,68 мин.

N1-(2-((2R,4R)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенил)этан-1,2-диамин (38 мг) (пример 2a-2): Хиральная HPLC (ChiralPak OZI, 250 × 4,6 мм, 20 мкм. гептан/DCM/IPA 60:25:15+0,1% TFA:, скорость потока: 0,7 мл/мин.), t_R=16,29 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,43-7,13 (m, 7H), 6,95 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,54 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,39 (t, J=8,8 Гц, 1H), 4,70 (t, J=5,6 Гц, 1H), 3,49 (d, J=16,3 Гц, 1H), 3,11-3,00 (m, 2H), 2,93 (s, 2H), 2,81 (d, J=16,2 Гц, 1H), 2,67 (t, J=6,2 Гц, 2H). UPLC-MS 1: масса/заряд 412,1 [M+H]⁺. t_R=0,68 мин.

Пример 3a и пример 3b: 2-(2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенокси)этанамин (пример 3a) и 2-(2-((2R,4R)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенокси)этанамин (пример 3b)

Схема реакции примера 3:

Стадия 1. трет-Бутил-(2-(2-((2S*,4S*)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенокси)этил)карбамат и трет-бутил-(2-(2-((2S*,4R*)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенокси)этил)карбамат

Смесь (4-бром-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метанамина (рацемический, получен по аналогии с промежуточным соединением C-I-o на схеме C-I) (250 мг, 0,74 ммоль), трет-бутил-(2-(3-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)этил)карбамата (N-III) (748 мг, 1,55 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (48,1 мг, 0,07 ммоль) и K₃PO₄ (470 мг, 2,22 ммоль) в диоксане (3 мл) и H₂O (1 мл) перемешивали при 100°C в течение 15 мин. Добавляли EtOAc и воду и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенную смесь разбавляли в MeOH и пропускали через картридж с PL-тиоловой смолой MP (Agilent, StratoSpheres SPE) для удаления следов металлов. Концентрирование обеспечивало получение желтого масла, которое очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/MeOH, градиент: от 0% до 5% MeOH) с получением смеси указанных в заголовке рацемических соединений (410 мг). UPLC MS 1: масса/заряд 513,2 [M+H]⁺, t_R=0,98 мин. и 1,05 мин.

Стадия 2. 2-(2-((2S*,4S*)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенокси)этан-1-амин и 2-(2-((2S*,4R*)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенокси)этан-1-амин

К перемешиваемому раствору смеси рацемического трет-бутил-(((2S*,4S*)-4-(2-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)-6-фторфенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата и рацемического трет-бутил-(((2S*,4R*)-4-(2-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)-6-фторфенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (410 мг, 0,57 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (1 мл, 13,0 ммоль) при к.т. Через 10 мин добавляли DCM, затем насыщ. раствор NaHCO₃. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC (Gilson gx-281, Колонка: Sunfire C18, 30×100 мм, 5 мкм. Скорость потока: 30 мл/мин. Градиент: от 5% до 50% B за 18 мин; A=0,1% TFA в H₂O, B=CH₃CN. Обнаружение: УФ). Собранным фракциям повышали основность насыщ. раствором NaHCO₃, ацетонитрил выпаривали при пониженном давлении и полученную в результате водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Органический экстракт высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанных в заголовке рацемических соединений в виде отдельных диастереоизомеров.

2-(2-((2S*,4S*)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенокси)этан-1-амин (86 мг): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,49-7,16 (m, 7H), 6,99-6,82 (m, 3H), 3,84-3,65 (m, 2H), 3,43 (d, J=16,1 Гц, 1H), 3,01-2,81 (m, 3H), 2,37-2,21 (m, 2H), 1,49-1,15 (m, 4H). UPLC MS 1: масса/заряд 413,1 [M+H]⁺; t_R=0,66 мин.

2-(2-((2S*,4R*)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенокси)этан-1-амин (16 мг): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,49-7,16 (m, 7H), 6,99-6,82 (m, 3H), 3,84-3,65 (m, 2H), 3,43 (d, J=16,1 Гц, 1H), 3,01-2,81 (m, 3H), 2,37-2,21 (m, 2H), 1,49-1,15 (m, 4H). UPLC MS 1: масса/заряд 413,1 [M+H]⁺; t_R=0,48 мин.

Стадия 3. 2-(2-((2S,4S)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенокси)этанамин (пример 3a) и 2-(2-((2R,4R)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенокси)этанамин (пример 3b)

Рацемический 2-(2-((2S*,4S*)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенокси)этан-1-амин (82 мг) подвергали хиральной препаративной HPLC (ChiralPak OZI, 420 × 50 мм, 20 мкм. гептан/DCM/IPA/EtOH 70:10:10:10+0,1% TFA:, скорость потока: 80 мл/мин.) с получением указанных в заголовке соединений в виде отдельных энантиомеров с энантиомерным избытком >99% соответственно. После хиральной HPLC оба отдельных энантиомера снова очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/(7 н. аммиак в MeOH), градиент: от 0% до 12% (7 н. аммиак в MeOH)):

2-(2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенокси)этанамин (40 мг, бесцветная пена) (пример 3a): Хиральная HPLC (ChiralPak OZI, 250 × 4,6 мм, 20 мкм, гептан/DCM/IPA/EtOH 70:10:10:10+0,1% TFA:, скорость потока: 0,7 мл/мин.), t_R=22,34 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,44-7,35 (m, 3H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 2H), 6,98 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,92 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,84 (t, J=8,7 Гц, 1H), 4,07-3,84 (m, 2H), 3,53 (d, J=16,2 Гц, 1H), 2,97-2,69 (m, 5H). UPLC-MS 1 масса/заряд 413,1 [M+H]⁺. t_R=0,68 мин.

2-(2-((2R,4R)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторфенокси)этанамин (36 мг, бесцветная пена) (пример 3b): Хиральная HPLC (ChiralPak OZI, 250 × 4,6 мм, 20 мкм, гептан/DCM/IPA/EtOH 70:10:10:10+0,1% TFA:, скорость потока: 0,7 мл/мин.), t_R=15,92 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,45-7,20 (m, 7H), 6,98 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,92 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,84 (t, J=8,7 Гц, 1H), 4,10-3,84 (m, 2H), 3,53 (d, J=16,2 Гц, 1H), 2,99-2,66 (m, 5H). UPLC-MS 1 масса/заряд 413,1 [M+H]⁺. t_R=0,66 мин.

Пример 4a и пример 4b: 2-((2S*,4S*)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторбензамид (пример 4a) и 2-((2S*,4R*)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторбензамид (пример 4b)

Схема реакции примера 4:

Стадия 1. трет-Бутил-(((2S*,4S*)-5-хлор-4-(2-циано-6-фторфенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат и трет-бутил-(((2S*,4R*)-5-хлор-4-(2-циано-6-фторфенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат

2-Бром-3-фторбензoнитрил (124 мг, 0,62 ммоль), RuPhos Pd G1 (CAS 1028206-60-1) (45 мг, 0,06 ммоль) и Na₂CO₃ (327 мг, 3,1 ммоль) суспендировали в DMF (2 мл) и H₂O (0,6 мл) и смесь нагревали до 100°C. Медленно в течение 30 мин. добавляли раствор трет-бутил-((5-хлор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-II) (300 мг, 0,62 ммоль) в диоксане (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли в EtOAc/воде, экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 40%EtOAc) с получением смеси указанных в заголовке рацемических соединений (74 мг) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS 1: продукты, неспособные к ионизации, t_R=1,33 и 1,36 мин.

Стадия 2. трет-Бутил-(((2S*,4S*)-4-(2-карбамоил-6-фторфенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат и трет-бутил-(((2S*,4R*)-4-(2-карбамоил-6-фторфенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат

Раствор смеси трет-бутил-(((2S*,4S*)-5-хлор-4-(2-циано-6-фторфенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата и трет-бутил-(((2S*,4R*)-5-хлор-4-(2-циано-6-фторфенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (72 мг, 0,15 ммоль) в THF (2 мл), MeOH (2 мл) и NaOH (2 мл, 4,0 ммоль, 2 н. в воде) перемешивали при 80°C в течение 40 ч. Реакционную смесь разбавляли в DCM/воде, экстрагировали с помощью DCM и объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент: от 0% до 75%EtOAc) с получением смеси указанных в заголовке соединений (55 мг). UPLC-MS 1: масса/заряд 541,2 [M+формиат]^-, t_R=1,16 и 1,22 мин.

Стадия 3. 2-((2S*,4S*)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторбензамид (пример 4a) и 2-((2S*,4R*)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторбензамид (пример 4b)

При к.т. к перемешиваемому раствору смеси трет-бутил-(((2S*,4S*)-4-(2-карбамоил-6-фторфенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата и трет-бутил-(((2S*,4R*)-4-(2-карбамоил-6-фторфенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (55 мг, 0,11 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли TFA (1 мл, 13,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли в DCM/насыщ. растворе NaHCO₃, экстрагировали с помощью DCM и объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/(7 н. аммиак в MeOH); градиент: от 0% до 7% (7 н. аммиак в MeOH)) с получением указанных в заголовке рацемических соединений в виде отдельных диастереоизомеров.

2-((2S*,4S*)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторбензамид (18 мг) (пример 4a): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,68 (s br, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,40-7,31 (m, 6H), 7,28-7,21 (m, 2H), 6,90 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,50 (d, J=16,4 Гц, 1H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,85 (d, J=16,4 Гц, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 397,2 [M+H]⁺, t_R=0,76 мин.

2-((2S*,4R*)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторбензамид (19 мг) (пример 4b): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,61 (s br, 1H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,45-7,24 (m, 7H), 7,21 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,10 (s br, 1H), 6,86 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,30-3,25 (m, 1H), 3,14 (d, J=16,0 Гц, 1H), 2,95-2,83 (m, 2H). UPLC-MS 1: масса/заряд 397,1 [M+H]⁺, t_R=0,58 мин.

Пример 5a и пример 5b: 2-((2S,4S)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамид (пример 5a) и 2-((2S,4R)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамид (пример 5b)

Схема реакции примера 5:

Стадия 1. трет-Бутил-(((2S,4S)-5-хлор-4-(6-циано-2-фтор-3-метоксифенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат и трет-бутил-(((2S,4R)-5-хлор-4-(6-циано-2-фтор-3-метоксифенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат

Суспензию (S)-трет-бутил-((5-хлор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-I) (4,5 г, 9,26 ммоль), 2-бром-3-фтор-4-метоксибензoнитрила (N-IV) (2,56 г, 11,12 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,424 г, 0,463 ммоль), 4,6-бис(дифенилфосфино)-10H-феноксазина (0,511 г, 0,926 ммоль) и K₃PO₄ (5,90 г, 27,8 ммоль) в толуоле (50 мл) и воде (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 16 ч. в атмосфере Ar. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃, затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли и промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент от 0% до 70% EtOAc) с получением смеси указанных в заголовке соединений (4,08 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 509,3 [M+H]⁺, t_R=1,31 мин. и 1,34 мин.

Стадия 2. трет-Бутил-(((2S,4S)-4-(6-карбамоил-2-фтор-3-метоксифенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат и трет-бутил-(((2S,4R)-4-(6-карбамоил-2-фтор-3-метоксифенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат

При к.т. к раствору смеси трет-бутил-(((2S,4S)-5-хлор-4-(6-циано-2-фтор-3-метоксифенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата и трет-бутил-(((2S,4R)-5-хлор-4-(6-циано-2-фтор-3-метоксифенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (4,08 г, 8,02 ммоль) в EtOH (50 мл) и воде (10 мл) добавляли гидридо(диметилфосфиновая кислота-kP)[водород бис(диметилфосфинито-kP)]платину(II) (CAS 173416-05-2) (0,688 г, 1,603 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли и промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc, градиент от 0% до 100% EtOAc) с получением смеси указанных в заголовке соединений (4,02 г). UPLC-MS 1: масса/заряд 527,3 [M+H]⁺, t_R=1,15 мин. и 1,20 мин.

Стадия 3. 2-((2S,4S)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамид (пример 5a) и 2-((2S,4R)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамид (пример 5b)

При к.т. к раствору смеси трет-бутил-(((2S,4S)-4-(6-карбамоил-2-фтор-3-метоксифенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата и трет-бутил-(((2S,4R)-4-(6-карбамоил-2-фтор-3-метоксифенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (4,02 г, 7,63 ммоль) в DCM (80 мл) добавляли TFA (5,88 мл, 76 ммоль) и перемешивание при к.т. продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщ. раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью DCM. Органические слои объединяли и промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, DCM/(MeOH/NH₄OH (80:20)), градиент от 0% до 10% (MeOH/NH₄OH (80:20))) с получением необходимых соединений в виде отдельных диастереоизомеров.

2-((2S,4S)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамид (пример 5a) (1,36 г): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,53 (s br, 1H), 7,48 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,40-7,31 (m, 4H), 7,28-7,20 (m, 3H), 7,18 (s br, 1H), 6,88 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,45 (d, J=16,4 Гц, 1H), 2,90-2,81 (m, 3H), 1,40 (s br, 2H). UPLC-MS 1: масса/заряд 427,2 [M+H]⁺, t_R=0,76 мин.

2-((2S,4R)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамид (пример 5b) (1,41 г): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,48-7,42 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 4H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,19 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,94 (s br, 1H), 6,85 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,30 (d, J=16,0 Гц, 1H), 3,07 (d, J=16,0 Гц, 1H), 2,86 (dd, J=19,9, 13,3 Гц, 2H), 1,46 (s br, 2H). UPLC-MS 1: масса/заряд 427,3 [M+H]⁺, t_R=0,59 мин.

Следующие соединения получали аналогично примеру 5a.

Прим. Структура/химическое название UPLC MS
масса/заряд [M+H]⁺
t_R [мин.] (способ) ¹H ЯМР 4a-1
2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторбензамид;
2-бром-3-фторбензoнитрил, применяемый в реакции сочетания Сузуки
Абсолютную конфигурацию подтверждали посредством рентгеноструктурного анализа сокристалла примера 4a-1, связанного со связывающим участком YAP TEAD4 397,2
0,76 (1) (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,68 (s br, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,40-7,31 (m, 6H), 7,28-7,22 (m, 2H), 6,90 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,50 (d, J=16,0 Гц, 1H), 2,93-2,82 (m, 3H), 1,66 (s br, 2H) 6
2-((2S,4R)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-метилбензамид;
2-бром-3-метилбензoнитрил, применяемый в реакции сочетания Сузуки 393,2
0,85 (1) (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,51 (s br, 1H), 7,43-7,20 (m, 7H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,18 (s br, 1H), 6,87 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,43 (d, J=16,4 Гц, 1H), 2,90 (dd, J=24,6, 14,1 Гц, 2H), 2,72 (d, J=16,0 Гц, 1H),1,75 (s, 3H) 7
трифторацетатная соль 2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-хлорбензамида;
2-бром-3-хлорбензoнитрил, применяемый в реакции сочетания Сузуки 413,1
0,83 (1) (600 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,98 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,65 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,56 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,53 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,50 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,00 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,48 (d, J=16,4 Гц, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,89 (d, J=16,3 Гц, 1H) 8
2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-хлор-3-фторбензамид;
2-бром-4-хлор-3-фторбензoнитрил, применяемый в реакции сочетания Сузуки 431,1
0,88 (1) (600 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,82 (s, 1H), 7,75 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,38 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,34 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,26 (t, J=7,7 Гц, 2H), 6,93 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,50 (d, J=16,2 Гц, 1H), 2,93-2,80 (m, 3H), 1,35 (s, 2H) 9
2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3,4-дифторбензамид;
2-бром-3,4-дифторбензoнитрил, применяемый в реакции сочетания Сузуки 415,1
0,84 (1) (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,75 (s br, 1H), 7,64-7,55 (m, 1H), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,42-7,31 (m, 5H), 7,30-7,23 (m, 2H), 6,93 (d, J=8,2 Гц, 1H), 3,50 (d, J=16,4 Гц, 1H), 2,97-2,82 (m, 3H), 1,43 (s br, 2H) 10
2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензамид;
2-бром-3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензoнитрил (N-VII), применяемый в реакции сочетания Сузуки
Абсолютную конфигурацию подтверждали посредством рентгеноструктурного анализа сокристалла примера 10, связанного со связывающим участком YAP TEAD4 457,2
0,64 (1) (600 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,57 (s br, 1H), 7,44 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,3 Гц, 2H), 7,33 (t, J=7,7 Гц, 2H), 7,26 (dt, J=8,3, 4,9 Гц, 2H), 7,23-7,16 (m, 2H), 6,89 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,93 (t, J=5,4 Гц, 1H), 4,11 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,72 (q, J=5,0 Гц, 2H), 3,45 (d, J=16,1 Гц, 1H), 2,92-2,81 (m, 3H), 1,60 (s br, 2H) 11
2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-(дифторметокси)-3-фторбензамид;
2-бром-4-(дифторметокси)-3-фторбензoнитрил (N-V), применяемый в реакции сочетания Сузуки 463,1
0,80 (1) (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,74 (s br, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,42-7,31 (m, 6H), 7,29-7,23 (m, 2H), 6,92 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,49 (d, J=16,4 Гц, 1H), 2,93-2,82 (m, 3H), 1,55 (s br, 2H) 12
2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(2-метоксиэтокси)бензамид;
2-бром-3-фтор-4-(2-метоксиэтокси)бензoнитрил (N-IX), применяемый в реакции сочетания Сузуки 471,2
0,78 (1) (600 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,59 (s br, 1H), 7,45 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,39 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7,34 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,27 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,24-7,19 (m, 2H), 6,90 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,22 (s br, 2H), 3,70- 3,63 (m, 2H), 3,45 (d, J=16,2 Гц, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,96-2,82 (m, 3H) 13
2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((S)-2-гидроксипропокси)бензамид;
(S)-2-бром-3-фтор-4-(2-гидроксипропокси)бензoнитрил (N-XIV), применяемый в реакции сочетания Сузуки 471,3
0,70 (1) (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,50 (s br, 1H), 7,43 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,40-7,29 (m, 4H), 7,28-7,18 (m, 3H), 7,15 (s br, 1H), 6,88 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4,90 (d, J=4,3 Гц, 1H), 3,99-3,86 (m, 3H), 3,44 (d, J=16,0 Гц, 1H), 2,90- 2,81 (m, 3H), 1,34 (s br, 2H), 1,11 (d, J=5,9 Гц, 3H) 14
2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((R)-2-гидроксипропокси)бензамид;
(R)-2-бром-3-фтор-4-(2-гидроксипропокси)бензoнитрил (N-XV), применяемый в реакции сочетания Сузуки 471,3
0,69 (1) (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,51 (s br, 1H), 7,43 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,38-7,28 (m, 4H), 7,27-7,17 (m, 3H), 7,15 (s br, 1H), 6,88 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4,90 (d, J=4,7 Гц, 1H), 3,97-3,87 (m, 3H), 3,44 (d, J=16,0 Гц, 1H), 2,90-2,80 (m, 3H), 1,33 (s br, 2H), 1,11 (d, J=5,5 Гц, 3H) 15
2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-((R)-2-фторпропокси)бензамид;
(R)-2-бром-3-фтор-4-(2-фторпропокси)бензoнитрил (N-VIII), применяемый в реакции сочетания Сузуки 473,3
0,83 (1) (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,61 (s br, 1H), 7,49 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,32-7,23 (m, 8H), 6,93 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,36-4,18 (m, 2H), 3,49 (d, J=15,1 Гц, 1H), 2,95-2,86 (m, 3H), 1,38 (dd, J=23,6, 6,4 Гц, 3H). 16
трифторацетатная соль 2-(3-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-4-карбамоил-2-фторфенокси)уксусной кислоты;
этил-2-(3-бром-4-циано-2-фторфенокси)ацетат (N-XVI) применяли в реакции сочетания Сузуки. Этиловый сложный эфир омыляли перед удалением защитной группы Boc 471,3
0,62 (1) (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,90 (s br, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,50-7,29 (m, 7H), 7,22 (s br, 1H), 7,16 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,98 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,48 (d, J=16,8 Гц, 1H), 3,44-3,31 (m, 2H), 2,94 (d, J=16,4 Гц, 1H). 17
4-(((R)-4-ацетилморфолин-2-ил)метокси)-2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фторбензамид;
(R)-4-((4-ацетилморфолин-2-ил)метокси)-2-бром-3-фторбензoнитрил (N-XVII) применяли в реакции сочетания Сузуки 554,3
0,67 (1) (400 МГц, CD₃OD) δ (ppm) 7,52-7,48 (m, 1H), 7,42-7,33 (m, 7H), 6,90 (dd, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,49-4,45 (m, 1H), 4,30-4,25 (m, 1H), 4,21-4,16 (m, 3H), 3,96-3,71 (m, 4H), 3,61-3,37 (m, 3H), 3,27-3,20 (m, 1H), 3,07-2,93 (m, 3H), 2,88-2,73 (m, 1H), 2,09 (d, J=5,9 Гц, 3H).

Пример 18: 4-((2S,4S)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-метоксиникотинамид

Стадия 1. Метил-4-((2S,4S)-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-метоксиникотинат и метил-4-((2S,4R)-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-метоксиникотинат

Флакон для MW объемом 20 мл загружали (S)-трет-бутил-((5-хлор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбаматом (C-I) (200 мг, 0,412 ммоль), метил-4-хлор-5-фтор-6-метоксиникотинатом (N-XXIX) (136 мг, 0,618 ммоль) и K₃PO₄ (262 мг, 1,235 ммоль). Добавляли толуол (6 мл) и воду (1,5 мл) и смесь дегазировали азотом. Затем добавляли N-Xantphos (22,71 мг, 0,041 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (18,85 мг, 0,021 ммоль), флакон герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 12 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разделяли между водой и EtOAc. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 10% до 20% EtOAc) с получением смеси указанных в заголовке соединений (122 мг). UPLC-MS 2: масса/заряд 543,1 [M+H]⁺, t_R=7,25 и 7,34 мин.

Стадия 2. 4-((2S,4S)-2-(((трет-Бутоксикарбонил)амино)метил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-метоксиникотиновая кислота и 4-((2S,4R)-2-(((трет-Бутоксикарбонил)амино)метил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-метоксиникотиновая кислота

Смесь метил-4-((2S,4S)-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-метоксиникотината и 4-((2S,4R)-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-метоксиникотиновой кислоты (122 мг, 0,225 ммоль) растворяли в THF (5 мл) и воде (1 мл). Добавляли LiOH.H₂O (94 мг, 2,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 4 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разделяли между EtOAc и насыщ. раствором NaHSO₄. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением смеси указанных в заголовке соединений (124 мг). UPLC-MS 1: масса/заряд 529,2 [M+H]⁺, t_R=1,27 и 1,32 мин.

Стадия 3. трет-Бутил-(((2S,4S)-4-(5-карбамоил-3-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат и трет-бутил-(((2S,4R)-4-(5-карбамоил-3-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат

Раствор смеси 4-((2S,4S)-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-метоксиникотиновой кислоты и 4-((2S,4R)-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-метоксиникотиновой кислоты (120 мг, 0,227 ммоль), DIPEA (0,12 мл, 0,68 ммоль) и HATU (129 мг, 0,34 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали в течение 5 мин. при к.т. Добавляли по каплям NH₃ (1,361 мл, 0,681 ммоль, 0,5 М в диоксане) и перемешивание при к.т. продолжали в течение 2 ч. Для обработки добавляли EtOAc и 10% раствор лимонной кислоты и смесь энергично перемешивали в течение 5 мин. Органический слой отделяли и промывали насыщ. раствором NaHCO₃ и солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением смеси указанных в заголовке соединений. UPLC-MS 1: масса/заряд 528,2 [M+H]⁺, t_R=1,15 и 1,20 мин.

Стадия 4. 4-((2S,4S)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-метоксиникотинамид (пример 18)

К раствору смеси трет-бутил-(((2S,4S)-4-(5-карбамоил-3-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата и трет-бутил-(((2S,4R)-4-(5-карбамоил-3-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (250 мг, 0,237 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли по каплям TFA (912 мкл, 11,8 ммоль) и перемешивание продолжали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и подвергали азеотропной перегонке с помощью DCM. Остаток очищали посредством препаративной HPLC и диастереоизомеры разделяли:

4-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-метоксиникотинамид (25 мг) в виде бесцветного порошка (пример 18): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ (ppm) 8,32 (s, 1H), 7,43-7,34 (m, 4H), 7,30-7,24 (m, 2H), 6,94 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,42 (d, J=16,0 Гц, 1H), 3,05 (d, J=16,4 Гц, 1H), 3,04 (d, J=14,1 Гц, 1H), 2,96 (d, J=14,1 Гц, 1H). UPLC-MS 1: масса/заряд 428,2 [M+H]⁺, t_R=0,77 мин. Абсолютную конфигурацию подтверждали посредством рентгеноструктурного анализа сокристалла примера 18, связанного со связывающим участком YAP TEAD3.

Другой диастереоизомер, 4-((2S,4R)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-5-фтор-6-метоксиникотинамид (16 мг) в виде бесцветного порошка: UPLC-MS 1: масса/заряд 428,2 [M+H]⁺, t_R=0,64 мин.

Пример 19: 4-((2S,4S)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-6-(дифторметокси)-5-фторникотинамид

Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 18 из промежуточных соединений трет-бутил-(S)-((5-хлор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-I) и метил-4-хлор-6-(дифторметокси)-5-фторникотината (N-XXX).

4-((2S,4S)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-6-(дифторметокси)-5-фторникотинамид (пример 19): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 8,36 (s, 1H), 8,01 (s br, 1H), 7,80 (t, J=71,5 Гц, 1H), 7,58 (s br, 1H), 7,40-7,23 (m, 6H), 6,97 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,47 (d, J=16,4 Гц, 1H), 2,99 (d, J=16,0 Гц, 1H), 2,90 (s, 2H). UPLC-MS 1: масса/заряд 464,2 [M+H]⁺, t_R=0,84 мин.

Другой диастереоизомер, 4-((2S,4R)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-6-(дифторметокси)-5-фторникотинамид: UPLC-MS 1: масса/заряд 464,2 [M+H]⁺, t_R=0,68 мин.

Пример 20: 2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(метиламино)бензамид

Стадия 1. трет-Бутил-(((2S,4S)-5-хлор-4-(6-циано-2,3-дифторфенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат и трет-бутил-(((2S,4R)-5-хлор-4-(6-циано-2,3-дифторфенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат

Смесь указанных в заголовке соединений (0,89 г, бесцветный порошок) получали из (S)-трет-бутил-((5-хлор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-I) (1,5 г, 3,1 ммоль), 2-бром-3,4-дифторбензoнитрила (0,81 г, 3,7 ммоль) с применением условий реакции, подобных тем, которые описаны для примера 5a, стадии 1. UPLC-MS 1: масса/заряд 397,1 [M+H-Boc]⁺, t_R=1,35 мин. и 1,38 мин.

Стадия 2. трет-Бутил-(((2S,4S)-5-хлор-4-(6-циано-2-фтор-3-(метиламино)фенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат и трет-бутил-(((2S,4R)-5-хлор-4-(6-циано-2-фтор-3-(метиламино)фенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат

Флакон для MW объемом 5 мл загружали смесью трет-бутил-(((2S,4S)-5-хлор-4-(6-циано-2,3-дифторфенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата и трет-бутил-(((2S,4R)-5-хлор-4-(6-циано-2,3-дифторфенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (85 мг, 0,171 ммоль) и раствором метиламина в THF (428 мкл, 0,86 ммоль, 2 М в THF) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 ч. при облучении MW. Реакционную смесь гасили с помощью 75 мл насыщ. раствора NaHCO₃, затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли и промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, гексан/EtOAc; градиент: от 0% до 70% EtOAc с получением смеси указанных в заголовке соединений (86 мг) в виде бесцветного порошка. UPLC-MS 1: масса/заряд 552,2 [M+формиат]^-, t_R=1,28 мин. и 1,30 мин.

Стадия 3. трет-Бутил-(((2S,4S)-4-(6-карбамоил-2-фтор-3-(метиламино)фенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат и трет-бутил-(((2S,4R)-4-(6-карбамоил-2-фтор-3-(метиламино)фенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат

Смесь указанных в заголовке соединений (80 мг) получали из смеси трет-бутил-(((2S,4S)-5-хлор-4-(6-циано-2-фтор-3-(метиламино)фенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата и трет-бутил-(((2S,4R)-5-хлор-4-(6-циано-2-фтор-3-(метиламино)фенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата в соответствии с процедурой, описанной для примера 5a, стадии 2. UPLC-MS 1: масса/заряд 526,2 [M+H]⁺, t_R=1,13 мин. и 1,18 мин.

Стадия 4. 2-((2S,4S)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(метиламино)бензамид (пример 20)

К перемешиваемому раствору смеси трет-бутил-(((2S,4S)-4-(6-карбамоил-2-фтор-3-(метиламино)фенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата и трет-бутил-(((2S,4R)-4-(6-карбамоил-2-фтор-3-(метиламино)фенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (80 мг, 0,15 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (0,117 мл, 1,52 ммоль) и перемешивание при к.т. продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NaHCO₃, затем экстрагировали с помощью DCM. Органические слои объединяли и промывали насыщ. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния:DCM/(MeOH/NH₄OH:80/20), градиент: от 0% до 10% (MeOH/NH₄OH:80/20)) и диастереоизомеры разделяли.

2-((2S,4S)-2-(Аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(метиламино)бензамид (пример 20): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7-45-7,30 (m, 5H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,19 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,90 (s br, 1H), 6,86 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,66 (t, J=8,6 Гц, 1H), 5,99-5,93 (m, 1H), 3,43-3,24 (m, 2H), 2,88-2,85 (m, 2H), 2,73 (d, J=5,1 Гц, 3H). UPLC-MS 1: масса/заряд 426,2 [M+H]⁺, t_R=0,75 мин.

Другой диастереоизомер, 2-((2S,4R)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-(метиламино)бензамид: UPLC-MS 1: масса/заряд 426,2 [M+H]⁺, t_R=0,62 мин.

Пример 21: 2-((2S,4S)-5-хлор-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамид

Стадия 1. (S)-трет-Бутил-((5-хлор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамат

При 0°C к раствору (S)-трет-бутил-((5-хлор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-I) (500 мг, 1,03 ммоль) в DMF (7 мл) добавляли гидрид натрия (78 мг, 3,09 ммоль, 95%). Через 5 мин. добавляли метилиодид (644 мкл, 10,3 ммоль) и реакционной смеси обеспечивали перемешивание при к.т. в течение 3,5 ч. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Высушивание объединенных органических слоев с применением картриджа для разделения фаз и концентрирование обеспечивали получение неочищенного продукта, который очищали посредством флеш-хроматографии (диоксид кремния, циклогексан/EtOAc, градиент: от 0% до 20% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (283 мг) в виде бесцветной пены. UPLC-MS 1: масса/заряд 500,4 [M+H]⁺, t_R=1,59 мин.

Стадия 2. трет-Бутил-(((2S,4S)-5-хлор-4-(6-циано-2-фтор-3-метоксифенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамат и трет-бутил-(((2S,4R)-5-хлор-4-(6-циано-2-фтор-3-метоксифенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамат

Смесь указанных в заголовке соединений (67 мг, желтое масло) получали из (S)-трет-бутил-((5-хлор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамата (150 мг, 0,300 ммоль) и 2-бром-3-фтор-4-метоксибензoнитрила (N-IV) (83 мг, 0,36 ммоль) с применением условий реакции, подобных тем, которые описаны для примера 5a, стадии 1. UPLC-MS 1: масса/заряд 523,4 [M+H]⁺, t_R=1,41 мин.(оба диастереоизомера совместно элюируют).

Стадия 3. трет-Бутил-(((2S,4S)-4-(6-карбамоил-2-фтор-3-метоксифенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамат и трет-бутил-(((2S,4R)-4-(6-карбамоил-2-фтор-3-метоксифенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамат

Смесь указанных в заголовке соединений получали из смеси трет-бутил-(((2S,4S)-5-хлор-4-(6-циано-2-фтор-3-метоксифенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамата и трет-бутил-(((2S,4R)-5-хлор-4-(6-циано-2-фтор-3-метоксифенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамата в соответствии с процедурой, описанной для примера 5a, стадии 2. UPLC-MS 1: масса/заряд 541,3 [M+H]⁺, t_R=1,24 и 1,25 мин.

Стадия 4. 2-((2S,4S)-5-Хлор-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамид (пример 21)

Указанное в заголовке соединение (9 мг, бесцветный порошок) получали из смеси трет-бутил-(((2S,4S)-4-(6-карбамоил-2-фтор-3-метоксифенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамата и трет-бутил-(((2S,4R)-4-(6-карбамоил-2-фтор-3-метоксифенил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)(метил)карбамата (72 мг, 0,12 ммоль) с применением условий реакции, подобных тем, которые описаны для примера 5a, стадии 3 с последующим хроматографическим разделением диастереоизомеров.

2-((2S,4S)-5-Хлор-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамид (пример 21): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm) 7,50 (d, 8,6 Гц, 1H), 7,47 (s br, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,30-7,21 (m, 3H), 7,18 (s br, 1H), 6,91 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,48 (d, J=16,1 Гц, 1H), 3,00 (s, 2H), 2,86 (d, J=16,1 Гц, 1H), 2,26 (s, 3H). UPLC-MS 1: масса/заряд 441,3 [M+H]⁺, t_R=0,79 мин.

Другой диастереоизомер, 2-((2S,4R)-5-хлор-2-((метиламино)метил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамид: UPLC-MS 1: масса/заряд 441,3 [M+H]⁺, t_R=0,63 мин.

Пример 22: 2-((2S,4S)-2-(аминометил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3-фтор-4-метокси-N-метилбензамид

Стадия 1. Метил-2-((2S,4S)-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3,4-дифторбензоат и метил-2-((2S,4R)-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3,4-дифторбензоат

Смесь указанных в заголовке соединений (365 мг) получали из (S)-трет-бутил-((5-хлор-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамата (C-I) (600 мг, 1,24 ммоль) и метил-2-бром-3,4-дифторбензоата (372 мг, 1,482 ммоль) с применением условий реакции, подобных тем, которые описаны для примера 5a, стадии 1. UPLC-MS 1: масса/заряд 530,3 [M+H]⁺, t_R=1,42 мин. и 1,44 мин.

Стадия 2. 2-((2S,4S)-2-(((трет-Бутоксикарбонил)амино)метил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3,4-дифторбензойная кислота и 2-((2S,4R)-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3,4-дифторбензойная кислота

Смесь указанных в заголовке соединений (300 мг, бесцветный порошок) получали из смеси метил-2-((2S,4S)-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3,4-дифторбензоата и метил-2-((2S,4R)-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3,4-дифторбензоата (365 мг, 0,69 ммоль) с применением условий реакции, подобных тем, которые описаны для примера 18, стадии 2. UPLC-MS 1: масса/заряд 514,4 [M-H]^-, t_R=1,25 мин. и 1,31 мин.

Стадия 3. трет-Бутил-(((2S,4S)-5-хлор-4-(2,3-дифтор-6-(метилкарбамоил)фенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат и трет-бутил-(((2S,4R)-5-хлор-4-(2,3-дифтор-6-(метилкарбамоил)фенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат

К раствору смеси 2-((2S,4S)-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3,4-дифторбензойной кислоты и 2-((2S,4R)-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-5-хлор-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-4-ил)-3,4-дифторбензойной кислоты (157 мг, 0,23 ммоль), метиламина гидрохлорида (23,11 мг, 0,342 ммоль) и DIPEA (239 мкл, 1,37 ммоль) в DMF (2,3 мл) добавляли HBTU (130 мг, 0,342 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 ч. Добавляли EtOAc и органическую фазу промывали с помощью 1 н. HCl, насыщ. раствора NaHCO₃ солевого раствора. Высушивание (картридж для разделения фаз) и выпаривание растворителя обеспечивали получение неочищенного продукта. Указанные в заголовке соединения получали посредством препаративной HPLC (WatersSunfire C18 OBD, 5 мкм, 30 * 100 мм, элюент A: H₂O+0,1% TFA, B: ACN+0,1% TFA, Градиент: от 20 до 95% B за 20 мин, удерживание 3 мин, поток 40 мл/мин.) в виде отдельных диастереоизомеров.

трет-Бутил-(((2S,4S)-5-хлор-4-(2,3-дифтор-6-(метилкарбамоил)фенил)-2-фенил-2,3-дигидробензoфуран-2-ил)метил)карбамат (39 мг, бесцветный порошок): UPLC-MS 1: масса/заряд 529,3 [M+H]⁺, t_R=1,31 мин.