БИАРИЛ- ИЛИ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ БИАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСЕНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СЕТР Российский патент 2017 года по МПК C07D263/22 C07D263/18 C07D263/08 C07D413/08 C07D413/10 A61K31/421 A61K31/443 A61K31/506 A61P9/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым биарил- или гетероциклическим биарилзамещенным производным циклогексена, и конкретнее, к новым биарил- или гетероциклическим биарилзамещенным производным циклогексена с СЕТР-ингибирующей активностью, их изомерам, их фармацевтически приемлемым солям, применению для получения фармацевтических композиций, включающих указанные соединения, способам лечения заболеваний с использованием таких композиций и способам получения новых биарил- или гетероциклических биарилзамещенных производных циклогексена.

Уровень техники

Дислипидемией, как правило, называют высокие уровни холестерина в крови, и она является бессимптомной. Однако дислипидемиия является весьма серьезным состоянием, поскольку она вызывает стенокардию, инфаркт миокарда и артериосклероз. Статины, лекарственные средства, которые обычно используют для лечения гиперлипидемии, проявляют терапевтическое действие только путем снижения LDL-C, но их действие по предупреждению сердечно-сосудистых заболеваний является пока совсем недостаточным. В недавних исследованиях сообщается, что не только снижение уровней холестерина низкой плотности (LDL-C), но также повышение уровней холестерина высокой плотности (НDL-C) является весьма эффективным при предупреждении сердечно-сосудистых заболеваний (Goldbourt et al., 1997, 17, 107-113). Среди лекарственных средств, которые используют для повышения уровней НDL-C, наиболее эффективным средством является ниацин. Однако это лекарственное средство требует приема относительно высоких доз и вызывает побочное действие, такое как внезапное покраснение лица (Taylor et al., Circulation, 2004, 110, 3512-3517). Между тем, белок, переносящий эфиры холестерина (СЕТР), является белком, который принимает участие в обратном транспорте холестерина (транспорте холестерина из периферической ткани в печень). Когда СЕРТ ингибируется, уровни НDL-C могут эффективно возрасти, причем таким образом предотвращаются сердечно-сосудистые заболевания. Соответственно, разработка соединений, способных ингибировать активность СЕРТ, является весьма важной (Barter et al., Arterioscler. Thromb. Vase Biol., 2003, 23, 160-167).

Ингибиторы СЕРТ, разработанные до сегодняшнего дня, включают торцетрапиб (международная публикация патента № WO 02/088085), анацетрапиб (международная публикация патента № WO 2006/014357) и эвацетрапиб (международная публикация патента США № 2010/0331309), которые структурно схожи друг с другом. Кроме того, как ингибитор СЕРТ известно производное бензолтиола дальцетрапииб (международная публикация патента № WO 98/35937).

Однако среди таких ингибиторов СЕРТ торцетрапиб (Pfizer) вызывает повышение кровяного давления и возрастание коэффициента смертности, и, таким образом, он был задержан на фазе III клинических испытаний. Сообщается, что такое побочное действие имеет место, поскольку торцетрапиб повышает уровни гормонов, таких как альдостерон и кортикостерон, связанных с повышением кровяного давления, и повышает толщину стенки сосуда, что вызывает воспаление, таким образом, повышая коэффициент смертности (Forrest et al., British Journal of Pharmacology, 2008, 1-9).

Другой ингибитор СЕРТ дальцетрапиб (Roche) также задержан на фазе III клинических испытаний, и известно, что дальцетрапиб не имеет побочного действия торцетрапиба, но имеет недостаточное действие (Alyse S. Goldberg et al., Drug Design Development and Therapy, 2012, 6, 251-259).

Недавно результаты испытания DEFINE (определение эффективности и переносимости ингибирования СЕРТ анацетрапибом), фаза III, для анацетрапиба (Merck) показали, что в случае пациентов, получавших анацетрапиб, уровень HDL-C повысился на 138%, и уровень LDL-C снизился на 40% (Philip Barter et al., The New England Journal of Medicine, 2010, 363, 2406-2415). На основании таких результатов Merck выполняет клинические испытания с примерно 30000 человек для того, чтобы проверить, уменьшает ли введение анацетрапиба интенсивность сердечно-сосудистых заболеваний (ClinicalTrials.gov. NCT01252953).

Кроме того, результаты клинических испытаний в фазе II для эвацетрапиба (Lily) показали, что эвацетрапиб повышает уровни HDL-C в зависимости от дозы, и доза не вызывает побочного действия, такого как повышание кровяного давления. Недавно эвацетрапиб поступил на фазу III клинических испытаний на 10000 человек (ClinicalTrials.gov. NCT01687998).

Прилагаются усилия для разработки новых ингибиторов СЕРТ, имеющих значительные преимущества перед другими ингибиторами СЕРТ, разработанными на сегодняшний день, или разрабатываемыми ингибиторами СЕРТ. Такие преимущества могут включать превосходную эффективность, уменьшенное ненаправленное действие, повышенную биодоступность, уменьшенное пищевое действие и т.д.

Подробное описание изобретения

Техническая проблема

Целью настоящего изобретения являются новые биарил- или гетероциклические биарилзамещенные производные циклогексена, их изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.

Другой целью настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, включающие новые биарил- или гетероциклические биарилзамещенные производные циклогексена, которые имеют меньшее побочное действие и которые могут эффективно ингибировать СЕТР, их изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.

Еще одной целью настоящего изобретения является применение вышеуказанных соединений, их изомеров или их фармацевтически приемлемых солей для получения фармацевтических композиций и способы лечения заболеваний с использованием вышеуказанных композиций, и способы получения вышеуказанных соединений, изомеров или их фармацевтически приемлемых солей.

Решение проблемы

Новые соединения ингибиторов СЕТР

В соответствии с первым воплощением настоящее изобретение относится к новым биарил- или гетероциклическим биарилзамещенным производным циклогексена приведенной далее формулы I, их изомерам или их фармацевтически приемлемым солям:

[Формула I]

,

где

R¹ представляет собой -Н или -С₁-С₃алкил;

R² представляет собой -Н, галоген или -С₁-С₃алкил;

каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой независимо -Н, галоген, -NO₂, -С₁-С₃алкил или -ОС₁-С₃алкил;

R⁷ представляет собой -Н, -(С=О)ОR⁸ или ;

R⁸ представляет собой -Н или -С₁-С₃алкил;

R¹¹ и R¹² представляют собой, каждый независимо, -Н или -С₁-С₃алкил или могут образовывать 4-6-членный неароматический цикл, где неароматический цикл может содержать 0-2 гетероатома N или О, и один или несколько -Н в неароматическом цикле могут быть замещены галогеном или -ОН;

каждый из А¹, А² и А³ представляет собой независимо N или CR⁹, при этом если А² или А³ представляет собой N, A¹ представляет собой CR⁹;

R⁹ представляет собой -Н, галоген, -С₁-С₃алкил или -ОС₁-С₃алкил;

В представляет собой N или CR¹⁰;

R¹⁰ представляет собой -Н, галоген, -С₁-С₃алкил, -ОС₁-С₃алкил, -(С=О)ОR⁸ или ;

при условии, что один или несколько атомов Н в -С₁-С₃алкиле или -ОС₁-С₃алкиле могут быть замещены -F или -СН₃, и если R⁷ представляет собой -Н, В представляет собой CR¹⁰, и R¹⁰ представляет собой -(С=О)ОR⁸ или , и если R⁷ не является -Н, R¹⁰ не может представлять собой -(С=О)ОR⁸ или .

В соответствии со вторым воплощением настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, их изомерам или их фармацевтически приемлемым солям, где

R¹ представляет собой -Н или -СН₃;

R² представляет собой -F или -СF₃;

каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой независимо -Н, -F, -Cl, -NO₂, -СН₃, -СН(СН₃)₂, -СF₃ или -ОСН₃;

R⁷ представляет собой -Н, -(С=О)ОR⁸ или ;

R⁸ представляет собой -Н, -СН₃ или -СН₂СН₃;

R¹¹ и R¹² представляют собой, каждый независимо, -Н, -СН₃ или -СН₂СН₃ или могут образовывать 4-6-членный неароматический цикл, где неароматический цикл может содержать 0-2 гетероатома N или О, и один или несколько атомов Н в неароматическом цикле могут быть замещены -F или -ОН;

каждый из А¹, А² и А³ представляет собой независимо N или CR⁹, где, если А² или А³ представляет собой N, A¹ представляет собой CR⁹;

R⁹ представляет собой -Н, -F, -Cl, -СН₃, -СF₃ или -ОСН₃;

В представляет собой N или CR¹⁰;

R¹⁰ представляет собой -Н, -F, -Cl, -СН₃, -ОСН₃, -СО₂Н, -СО₂СН₃, -СО₂СН₂СН₃ или ;

при условии, что, если R⁷ представляет собой -Н, В представляет собой CR¹⁰, и R¹⁰ представляет собой -СО₂Н, -СО₂СН₃, -СО₂СН₂СН₃ или , и если R⁷ не является -Н, R¹⁰ не может представлять собой -СО₂Н, -СО₂СН₃, -СО₂СН₂СН₃ или .

В соответствии с третьим воплощением настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, их изомерам или их фармацевтически приемлемым солям, где

R¹ представляет собой -СН₃;

R² представляет собой -СF₃;

R³ представляет собой -Н, -F, -Cl или -ОСН₃;

R⁴ представляет собой -Н, -F, -Cl, -СН₃, -СН(СН₃)₂, -СF₃ или -ОСН₃;

R⁵ представляет собой -Н, -F или -Cl;

R⁶ представляет собой -Н;

R⁷ представляет собой -Н, -(С=О)ОН, , или ;

каждый из А¹, А² и А³ представляет собой независимо N или CR⁹, где, если А² или А³ представляет собой N, A¹ представляет собой CR⁹;

R⁹ представляет собой -Н, -F, -СН₃, -СF₃ или -ОСН₃;

В представляет собой CR¹⁰;

R¹⁰ представляет собой -Н, -F или -СО₂СН₃;

при условии, что, если R⁷ представляет собой -Н, В представляет собой CR¹⁰, и R¹⁰ представляет собой -СО₂СН₃, и если R⁷ не является -Н, R¹⁰ не является -СО₂СН₃.

В соответствии с четвертым воплощением настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, их изомерам или их фармацевтически приемлемым солям, где

R³ представляет собой -Н, -F или -ОСН₃;

R⁴ представляет собой -Н, -F, -Cl, -СН₃ или -СF₃;

R⁵ представляет собой -Н или -F;

R⁷ представляет собой -(С=О)ОН;

А¹ представляет собой N или CR⁹;

А² и А³ представляют собой, каждый независимо, CR⁹;

R⁹ представляет собой -Н или -F; и

В представляет собой CН.

Предпочтительными примерами соединений формулы I являются следующие соединения:

№ Название соединения 553 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоксилат 554 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота 555 метил-4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)-3-метилбензоат 556 метил-4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)бензоат 557 4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)-3-метилбензойная кислота 558 4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)бензойная кислота 559 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат 560 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат 561 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота 564 метил-5-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)пиколинат 565 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота 567 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метоксибифенил-3-карбоксилат 568 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метоксибифенил-3-карбоновая кислота 569 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-нитробифенил-4-карбоксилат 572 метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоксилат 573 метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат 574 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота 575 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота 577 метил-4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)-3-изопропилбензоат 578 4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)-3-изопропилбензойная кислота 579 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоксилат 580 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-2-фтор-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат 581 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота 582 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-2-фтор-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота 583 метил-4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)-3-хлорбензоат 584 4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)-3-хлорбензойная кислота 585 метил-4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)-3-фторбензоат 586 4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)-3-фторбензойная кислота 587 метил-3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)бензоат 588 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)бензойная кислота 590 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,3-дифтор-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат 591 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,6-дифтор-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат 592 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,3-дифтор-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота 593 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,6-дифтор-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота 594 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,4’-диметоксибифенил-4-карбоксилат 595 метил-4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)-2,3-дифторбензоат 596 4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)-2,3-дифторбензойная кислота 597 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,4’-диметоксибифенил-4-карбоновая кислота 599 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3,4’-диметоксибифенил-4-карбоксилат 600 метил-5-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3-метилпиколинат 601 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3,4’-диметоксибифенил-4-карбоновая кислота 602 5-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3-метилпиколиновая кислота 603 метил-4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиримидин-2-ил)-3-метилбензоат 604 4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиримидин-2-ил)-3-метилбензойная кислота 605 метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат 606 метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4’-метокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат 607 этил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-фтор-4’-метокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат 608 метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-хлор-4’-метокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат 609 метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метил-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат 610 метил-4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиримидин-2-ил)-3-фторбензоат 611 5-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)-3-фторпиколиновая кислота 612 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота 613 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4’-метокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота 614 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-фтор-4’-метокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота 615 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-хлор-4’-метокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота 616 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метил-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота 617 4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиримидин-2-ил)-3-фторбензойная кислота 618 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота 619 метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2’-метилбифенил-4-карбоксилат 620 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2’-метилбифенил-4-карбоновая кислота 621 метил-4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-метоксипиридин-6-ил)-3-метилбензоат 622 4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-метоксипиридин-6-ил)-3-метилбензойная кислота 625 метил-4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиримидин-2-ил)бензоат 626 этил-4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиримидин-2-ил)-2-фторбензоат 628 4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиримидин-2-ил)бензойная кислота 629 4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиримидин-2-ил)-2-фторбензойная кислота 630 метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-хлор-2’-фтор-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат 631 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-хлор-2’-фтор-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота 632 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-хлор-4’-метокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота 633 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3,4’-диметокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота 636 4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-метоксипиридин-6-ил)-3-хлорбензойная кислота 637 4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-метоксипиридин-6-ил)-3-фторбензойная кислота 638 метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-хлор-4’-метокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат 639 метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3,4’-диметокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат 642 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-хлор-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат 643 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-хлор-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота 644 4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиридин-2-ил)бензойная кислота 645 4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиридин-2-ил)-3-метилбензойная кислота 646 4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиридин-2-ил)-3-фторбензойная кислота 647 4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиридин-2-ил)-3-хлорбензойная кислота 648 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-фтор-2-метилбифенил-4-карбоксилат 649 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метилбифенил-4-карбоксилат 650 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-фтор-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота 651 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота 652 метил-4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиридин-2-ил)бензоат 653 метил-4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиридин-2-ил)-3-метилбензоат 654 метил-4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиридин-2-ил)-3-фторбензоат 655 метил-4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиридин-2-ил)-3-хлорбензоат 656 метил-4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиридин-2-ил)-2,3-дифторбензоат 657 метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,2’-дифтор-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат 658 этил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’,3-дифтор-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат 659 метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-3,4’-диметоксибифенил-4-карбоксилат 660 метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,2’,3-трифтор-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат 661 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,2’-дифтор-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота 662 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’,3-дифтор-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота 663 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-3,4’-диметоксибифенил-4-карбоновая кислота 664 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,2’,3-трифтор-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота 665 метил-5-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-6-метилпиколинат 666 5-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-6-метилпиколиновая кислота 667 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат 668 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота 670 метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фторбифенил-4-карбоксилат 671 метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,2’-дифторбифенил-4-карбоксилат 672 метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-2-метилбифенил-4-карбоксилат 673 метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-метилбифенил-4-карбоксилат 674 метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,2’-диметилбифенил-4-карбоксилат 675 метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-2’-метилбифенил-4-карбоксилат 676 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-метилбифенил-4-карбоновая кислота 677 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,2’-диметилбифенил-4-карбоновая кислота 678 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-2’-метилбифенил-4-карбоновая кислота 679 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фторбифенил-4-карбоновая кислота 680 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,2’-дифторбифенил-4-карбоновая кислота 681 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота 682 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоксамид 683 метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2,2’-диметилбифенил-4-карбоксилат 684 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2,2’-диметилбифенил-4-карбоновая кислота 686 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-метоксибифенил-4-карбоксилат 687 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота 688 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоксилат 689 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота 690 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-5’-метоксибифенил-4-карбоксилат 691 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-5’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота 692 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-фтор-2-метилбифенил-4-карбоксилат 693 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат 694 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-фтор-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота 695 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота 696 метил-4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-метоксипиридин-6-ил)-3-фторбензоат 697 метил-4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-метоксипиридин-6-ил)-3-хлорбензоат 699 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,5’-дифторбифенил-4-карбоксилат 700 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-фторбифенил-4-карбоксилат 701 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фторбифенил-4-карбоксилат 702 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,5’-дифторбифенил-4-карбоновая кислота 703 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-фторбифенил-4-карбоновая кислота 704 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фторбифенил-4-карбоновая кислота 705 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-дифтофенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоксилат 706 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-дифторфенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота 708 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-фторбифенил-4-карбоксилат 709 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-фторбифенил-4-карбоновая кислота 714 метил-4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-2-ил)-3-метилбензоат 716 4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-2-ил)-3-метилбензойная кислота 718 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота 719 3’-(2-(((4R,5S)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота 720 3’-(2-(((4R,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота 722 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,4’-дифторбифенил-4-карбоновая кислота 723 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота 724 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,4’-дифторбифенил-4-карбоксилат 725 метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат 726 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-хлор-2-метилбифенил-4-карбоксилат 727 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-хлор-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота 728 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-хлор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат 729 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-хлор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота 738 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-хлор-4’-фторбифенил-4-карбоксилат 739 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-хлор-4’-фторбифенил-4-карбоновая кислота 740 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-хлор-4’-метоксибифенил-4-карбоксамид 741 5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-2-метилбифенил-4-карбоксамид 742 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксамид 743 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метил-5’-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат 744 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метил-5’-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота 745 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат 746 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота 747 метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-5’-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат 748 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-5’-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота 754 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4’-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-фтор-2’-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он 755 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-4’-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)-2’-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он 756 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-N-этил-4’-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксамид 757 3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-N-этил-4’-фтор-N-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксамид 758 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-4’-(морфолин-4-карбонил)-2’-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он 763 метил-4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-метоксипиридин-6-ил)-3-(трифторметил)бензоат 764 4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-метоксипиридин-6-ил)-3-(трифторметил)бензойная кислота

Фармацевтические композиции, содержащие новые соединения ингибиторов СЕТР

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I, их изомерам или их фармацевтически приемлемым солям вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.

Носители, которые используются в настоящем изобретении, могут представлять собой носители, которые обычно используют в данной области техники, и их примеры включают, но ими не ограничиваются, сахар, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу (гидрат лактозы), глюкозу, диманнит, альгинат, соли щелочноземельных металлов, полиэтиленгликоль, безводный двухосновный фосфат кальция или их смеси.

Далее, в соответствии с другим воплощением настоящего изобретения, фармацевтические композиции могут содержать добавки, такие как связующие вещества, дезинтеграторы, смазывающие вещества, вещества, регулирующие рН, антиоксиданты и подобные вещества.

Примеры связующих веществ, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, но ими не ограничиваются, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, высокодисперсный диоксид кремния, маннит, диманнит, сахарозу, гидрат лактозы, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон (повидон), сополимер поливинилпирролидона (коповидон), гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, природную смолу, синтетическую смолу, коповидон, желатин или их смеси.

Примеры дезинтеграторов, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, но ими не ограничиваются, крахмалы или модифицированные крахмалы, такие как натрийкрахмал гликолят, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или прежелатинизированный крахмал; глины, такие как бентонит, монтмориллонит или вигум; целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза; альгины, такие как альгинат натрия или альгиновая кислота; сшитые целлюлозы, такие как кросскармелоза натрия; смолы, такие как гуаровая камедь или ксантановая камедь; сшитые полимеры, такие как сшитый поливинилпирролидон (кросповидон); препараты, бурно выделяющие газ, такие как бикарбонат натрия или лимонная кислота; или их смеси.

Примеры смазывающих веществ, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, но ими не ограничиваются, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, лаурилсульфат натрия, гидрогенизированное растительное масло, бензоат натрия, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, коллоидный диоксид кремния или их смеси.

Примеры веществ, регулирующих рН, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, но ими не ограничиваются, подкисляющие агенты, такие как уксусная кислота, адипиновая кислота, аскорбиновая кислота, аскорбат натрия, этерат натрия, яблочная кислота, янтарная кислота, винная кислота, фумаровая кислота или лимонная кислота, и подщелачивающие агенты, такие как осажденный карбонат кальция, аммиачная вода, меглумин, карбонат натрия, оксид магния, карбонат магния, цитрат натрия или трехосновный фосфат кальция.

Примеры антиоксидантов, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, но ими не ограничиваются, дибутилгидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, ацетат токоферола, токоферол, пропилгаллат, гидросульфит натрия, пиросульфит натрия и подобные вещества.

Соединения формулы I по настоящему изобретению обнаруживают эффект ингибирования активности СЕТР с повышением уровней холестерина липопротеинов высокой плотности (НDL-C) и снижением уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C). Таким образом, фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I по настоящему изобретению, их изомеры или их фармацевтически приемлемые соли, можно использовать для предупреждения или лечения дислипидемии или сосудистых заболеваний, связанных с дислипидемией.

Сосудистые заболевания, связанные с дислипидемией, могут включать стенокардию, инфаркт миокарда и атеросклероз.

Способ предупреждения или лечения дислипидемии или сосудистых заболеваний, связанных с дислипидемией

Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения или лечения дислипидемии или сосудистых заболеваний, связанных с дислипидемией, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, которая содержит соединение формулы I в качестве активного ингредиента.

Композиция, которую используют в способе по изобретению для предупреждения или лечения дислипидемии или сосудистых заболеваний, связанных с дислипидемией, включает фармацевтическую композицию, описанную в описании.

Кроме того, субъект в способе предупреждения или лечения по настоящему изобретению включает млекопитающих, в частности, людей.

Способы получения новых соединений ингибиторов СЕТР

Соединения формулы I по настоящему изобретению можно получить согласно способам, описанным в различных литературных источниках, но они ими не ограничиваются.

Далее в данном описании будут подробно описываться способы получения соединений формулы I с обращением к приведенным далее схемам реакций 1 и 2.

[Схема реакций 1]

На указанной схеме R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, A¹, A², A³ и В имеют значения, указанные при определении формулы I. Кроме того, X, Y, Z и Q могут представлять собой, каждый независимо, галоген, или , и галоген предпочтительно представляет собой хлорид (-Cl) или бромид (-Br).

Сначала соединение формулы III в качестве исходного соединения можно ввести во взаимодействие с трибромидом фосфора (PBr₃) или оксихлоридом фосфора (POCl₃) в диметилформамиде (DMF) [реакция Вильсмейера] и получить галогенированное соединение формулы IV.

При реакции Вильсмейера в качестве растворителя можно использовать метиленхлорид, и температура реакции составляет 0-70°С и предпочтительно 0-45°С.

Полученное соединение формулы IV можно ввести во взаимодействие с соединением формулы V согласно реакции Сузуки (Morris G.A. et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093) или реакции Ульмана (Martin G. Banwell et al., Org. Lett., 2004, 6, 2741) и получить соединение формулы VI.

Растворителем, который используют в реакции Сузуки или реакции Ульмана, является диметоксиэтан (DME), диметилсульфоксид (DMSO), вода или их смесь, и температура реакции составляет 80-150°С, и предпочтительно, 80-100°С.

Полученное соединение формулы VI можно подвергнуть восстановительному аминированию с соединением формулы VII и получить соединение формулы VIII. Соединение формулы VII, которое используют в реакции восстановительного аминирования, можно получить, обратившись к литературе (международная патентная публикация № WO 2006/014357; Jingjin Yin et al., J. Org. Chem., 2006, 840).

Полученное соединение формулы VIII можно подвергнуть циклизации с трифосгеном и получить целевое соединение формулы II.

Стадия реакции Сузуки или Вильсмейера и стадия реакции восстановительного аминирования/циклизации не ограничиваются вышеописанным порядком и могут выполняться в обратном порядке.

Полученное соединение формулы II можно подвергнуть реакции Сузуки согласно приведенной далее схеме реакции 2 и получить соединение формулы I.

[Схема реакций 2]

Соединение формулы I по настоящему изобретению можно получить согласно схемам реакций 1 и 2, приведенным выше, и более конкретные примеры соединений по настоящему изобретению можно получить согласно следующим схемам реакций 3-18.

[Схема реакций 3]

Соединения R¹ R⁴ R⁵ R⁶ R⁷ В 553 CH₃ СН₃ Н Н СО₂СН₃ СН 554 СН₃ СН₃ Н Н СО₂Н СН 559 CH₃ Н Н Н СО₂СН₃ СН 565 СН₃ Н Н Н СО₂Н СН 560 СН₃ F Н Н СО₂СН₃ СН 561 СН₃ F Н Н СО₂Н СН 564 СН₃ Н Н Н СО₂СН₃ N 567 СН₃ Н Н Н Н ССО₂СН₃ 568 СН₃ Н Н Н Н ССО₂Н 569 СН₃ NO₂ Н Н СО₂СН₃ СН 579 Н СН₃ Н Н СО₂СН₃ СН 581 Н СН₃ Н Н СО₂Н СН 580 Н F Н Н СО₂СН₃ СН 582 Н F Н Н СО₂Н СН 590 СН₃ F Н Н СО₂СН₃ CF 592 СН₃ F Н Н СО₂Н CF 591 СН₃ F F Н СО₂СН₃ СН 593 СН₃ F F Н СО₂Н СН 599 СН₃ Н Н Н СО₂СН₃ СОСН₃ 601 СН₃ Н Н Н СО₂Н СОСН₃ 600 СН₃ Н Н СН₃ СО₂СН₃ N 602 СН₃ Н Н СН₃ СО₂Н N 665 СН₃ СН₃ Н Н СО₂СН₃ N 666 СН₃ СН₃ Н Н СО₂Н N

Приведенная выше схема реакций 3 показывает общий способ синтеза соединений 553, 554, 559, 560, 561, 564, 565, 567, 568, 569, 579, 580, 581, 582, 590, 591, 592, 593, 599, 600, 601, 602, 665 и 666 по настоящему изобретению, и другие соединения по настоящему изобретению также можно получить согласно приведенной выше схеме реакций 3. На приведенной выше схеме реакций каждый из R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и В имеет значения, указанные выше, и Q может представлять собой или .

Соединение 1, синтезированное согласно известному способу, подвергают реакции Сузуки с 5-хлор-2-метоксифенилбороновой кислотой в присутствии палладиевого катализатора, и синтезируют соединения 3а и 3b, которые затем вводят во взаимодействие с соединением 4, полученным согласно способу, описанному в литературе (международная патентная публикация № WO 2006/014357 А1; Jingjin Yin et al., J. Org. Chem., 2006, 840), и посредством этого получают соединения 5а и 5b. Полученные соединения 5а и 5b вводят во взаимодействие с трифосгеном, и синтезируют соединения 6а и 6b, которые затем подвергают реакции Сузуки с различными производными бороновой кислоты в присутствии палладиевого катализатора, и посредством этого синтезируют соединения 553, 559, 560, 567, 569, 579, 580, 590, 591, 599, 600 и 665. Кроме того, такие сложные эфиры можно гидролизовать с помощью гидроксида лития и получить целевые карбоновые кислоты соединения 554, 561, 565, 568, 581, 582, 592, 593, 601, 602 и 666.

[Схема реакций 4]

Соединения R⁴ R⁷ В 555 CH₃ СО₂СН₃ СН 557 СН₃ СО₂Н СН 556 H СО₂СН₃ СН 558 Н СО₂Н СН 583 Сl СО₂СН₃ СН 584 Сl СО₂Н СН 585 F СО₂СН₃ СН 586 F СО₂Н СН 587 Н Н ССО₂СН₃ 588 Н Н ССО₂Н 595 F СО₂СН₃ CF 596 F СО₂Н CF

Приведенная выше схема реакций 4 показывает общий способ синтеза соединений 555, 556, 557, 558, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 595 и 596 по настоящему изобретению, и другие соединения также можно получить согласно схеме реакций 4. На схеме реакций 4 каждый из R⁴, R⁷ и В имеет значения, указанные выше, и Q может представлять собой или .

Соединение 8, синтезированное согласно известному способу, подвергают реакции Сузуки с 5-бром-3-иод-2-метоксипиридином (9) в присутствии палладиевого катализатора, и синтезируют соединение 10, которое затем подвергают реакции окисления/восстановления и синтезируют соединение 11.

Полученное соединение 11 вводят во взаимодействие с соединением 4, полученным согласно известному способу, и посредством этого получают соединение 12. Полученное соединение 12 вводят во взаимодействие с трифосгеном и синтезируют соединение 13, которое затем подвергают реакции Сузуки с различными производными бороновой кислоты в присутствии палладиевого катализатора, и синтезируют сложные эфиры соединения 555, 556, 583, 587 и 595. Сложные эфиры можно гидролизовать с помощью гидроксида лития и получить целевые карбоновые кислоты соединения 557, 558, 584, 586, 588 и 596.

[Схема реакций 5]

Соединения R³ R⁴ R⁷ В А² А³ 603 OCH₃ СН₃ СО₂СН₃ СН N N 604 OCH₃ СН₃ СО₂Н СН N N 610 ОСН₃ F СО₂СН₃ СН N N 617 ОСН₃ F СО₂Н СН N N 625 ОСН₃ Н СО₂СН₃ СН N N 628 ОСН₃ Н СО₂Н СН N N 626 ОСН₃ Н СО₂СН₂СН₃ CF N N 629 ОСН₃ Н СО₂Н CF N N 673 Н Н СО₂СН₃ СН ССН₃ СН 676 Н Н СО₂Н СН ССН₃ СН 674 Н СН₃ СО₂СН₃ СН ССН₃ СН 677 Н СН₃ СО₂Н СН ССН₃ СН 675 Н F СО₂СН₃ СН ССН₃ СН 678 Н F СO₂Н СН ССН₃ СН 763 ОСН₃ CF₃ СО₂СН₃ СН СН N 764 ОСН₃ CF₃ СO₂Н СН СН N

Приведенная выше схема реакций 5 показывает общий способ синтеза соединений 603, 604, 610, 617, 625, 626, 628, 629, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 763 и 764 по настоящему изобретению, и другие соединения по настоящему изобретению также можно получить согласно схеме реакций 5. На схеме реакций 5 каждый из R³, R⁴, R⁷, В, А² и А³ имеет значения, указанные выше, и Q может представлять собой или .

Соединение 1, синтезированное согласно известному способу, вводят во взаимодействие с соединением 4, и синтезируют соединение 15, которое затем вводят во взаимодействие с трифосгеном, и получают соединение 16, которое затем подвергают реакции Сузуки с различными производными бороновой кислоты в присутствии палладиевого катализатора, и синтезируют сложные эфиры соединения 603, 610, 625, 626, 673, 674, 675 и 763. Сложные эфиры можно гидролизовать с помощью гидроксида лития и получить целевые карбоновые кислоты соединения 604, 617, 628, 629, 676, 677, 678 и 764.

[Схема реакций 6]

Соединения R⁴ R⁷ В 572 CH₃ CO₂CH₃ СН 574 CH₃ CO₂H СН 573 H CO₂CH₃ СН 575 Н CO₂H СН 630 Cl CO₂CH₃ СН 631 Cl CO₂H СН 657 F CO₂CH₃ СН 661 F CO₂H СН 658 H CO₂CH₂CH₃ CF 662 H CO₂H CF 659 H CO₂CH₃ СОСН₃ 663 H CO₂H СОСН₃ 660 F CO₂CH₃ CF 664 F CO₂H CF

Приведенная выше схема реакций 6 показывает общий способ синтеза соединений 572, 573, 574, 575, 630, 631, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663 и 664 по настоящему изобретению, и другие соединения по настоящему изобретению также можно получить согласно схеме реакций 6. На схеме реакций 6 каждый из R⁴, R⁷ и В имеет значения, указанные выше, и Q может представлять собой или .

Соединение 20 в качестве исходного соединения подвергают реакции Сузуки с соединением 8, и получают соединение 21, которое затем подвергают реакции окисления/восстановления и синтезируют соединение 22. Полученное соединение 22 вводят во взаимодействие с соединением 4, полученным согласно известному способу, и посредством этого получают соединение 23. Полученное соединение 23 вводят во взаимодействие с трифосгеном и синтезируют соединение 24, которое затем гидрируют в присутствии никелевого катализатора и синтезируют соединение 25, которое затем подвергают реакции Зандмейера и синтезируют иодсодержащее соединение 26. Синтезированное соединение 26 подвергают реакции Сузуки с различными производными бороновой кислоты в присутствии палладиевого катализатора, и синтезируют сложные эфиры соединения 572, 573, 630, 657, 658, 659 и 660. Сложные эфиры можно гидролизовать с помощью гидроксида лития и получить целевые карбоновые кислоты соединения 574, 575, 631, 661, 662, 663 и 664.

[Схема реакций 7]

Соединения R⁴ R⁷ В 652 H CO₂CH₃ CH 644 H CO₂H CH 653 CH₃ CO₂CH₃ CH 645 СН₃ CO₂H CH 654 F CO₂CH₃ CH 646 F CO₂H CH 655 Cl CO₂CH₃ CH 647 Cl CO₂H CH 656 F CO₂CH₃ CF

Приведенная выше схема реакций 7 показывает общий способ синтеза соединений 644, 645, 646, 647, 652, 653, 654, 655 и 656 по настоящему изобретению, и другие соединения по настоящему изобретению также можно синтезировать согласно схеме реакций 7. На схеме реакций 7 каждый из R⁴, R⁷ и В имеет значения, указанные выше, и Q может представлять собой или .

Соединение 1, синтезированное согласно известному способу, подвергают реакции Сузуки с 2-бром-5-метоксипиридин-4-илбороновой кислотой в присутствии палладиевого катализатора, и синтезируют соединение 29, которое затем вводят во взаимодействие с соединением 4, полученным согласно известному способу, и посредством этого получают соединение 30. Полученное соединение 30 вводят во взаимодействие с трифосгеном и синтезируют соединение 31, которое затем подвергают реакции Сузуки с различными производными бороновой кислоты в присутствии палладиевого катализатора, и синтезируют сложные эфиры соединения 652, 653, 654, 655 и 656. Сложные эфиры можно гидролизовать с помощью гидроксида лития и получить целевые карбоновые кислоты соединения 644, 645, 646 и 647.

[Схема реакций 8]

Приведенная выше схема реакций 8 показывает общий способ синтеза соединений 621, 622, 636, 637, 696 и 697 по настоящему изобретению, и другие соединения по настоящему изобретению также можно синтезировать согласно схеме реакций 8. На схеме реакций 8 каждый из R⁴ и R⁷ имеет значения, указанные выше, и Q может представлять собой или .

2-Бром-6-иод-3-метоксипиримидин в качестве исходного соединения подвергают реакции Сузуки с различными производными бороновой кислоты, и синтезируют соединения 33а-33с. Синтезированные соединения подвергают реакции Сузуки с соединением 17, синтезированным так, как показано на схеме реакций 5, в присутствии палладиевого катализатора, и синтезируют сложные эфиры соединения 621, 696 и 697, которые затем можно гидролизовать с помощью гидроксида лития и получить целевые карбоновые кислоты соединения 622, 636 и 637.

[Схема реакций 9]

Приведенная выше схема реакций 9 показывает общий способ синтеза соединений 577 и 578 по настоящему изобретению, и другие соединения по настоящему изобретению также можно получить согласно схеме реакций 9.

Соединение 583 в качестве исходного соединения подвергают реакции Сузуки с пропен-2-илбороновой кислотой в присутствии палладиевого катализатора, и синтезируют соединение 35. Синтезированное соединение гидрируют в присутствии палладиевого катализатора, и получают сложный эфир соединение 577, которое затем можно гидролизовать с помощью гидроксида лития и получают целевую карбоновую кислоту соединение 578.

[Схема реакций 10]

Соединения R⁴ R⁵ R⁶ R⁷ A² B 605 H H H CO₂CH₃ CCF₃ CH 612 H H H CO₂H CCF₃ CH 606 F H H CO₂CH₃ CCF₃ CH 613 F H H CO₂H CCF₃ CH 607 H H H CO₂Et CCF₃ CF 614 H H H CO₂H CCF₃ CF 608 Cl H H CO₂CH₃ CCF₃ CH 615 Cl H H CO₂H CCF₃ CH 609 CH₃ H H CO₂CH₃ CCF₃ CH 616 CH₃ H H CO₂H CCF₃ CH 611 H H F CO₂H CCF₃ N 619 H H H CO₂CH₃ CCF₃ CH 620 H H H CO₂H CCF₃ CH 638 H H H CO₂CH₃ CCF₃ CCl 632 H H H CO₂H CCF₃ CCl 639 H H H CO₂CH₃ CCF₃ COCH₃ 633 H H H CO₂H CCF₃ COCH₃ 683 CH₃ H H CO₂CH₃ CCF₃ CH 684 CH₃ H H CO₂H CCF₃ CH

Приведенная выше схема реакций 10 показывает общий способ синтеза соединений 605, 606, 607, 608, 609, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 619, 620, 632, 633, 638, 639, 683 и 684 по настоящему изобретению, и другие соединения по настоящему изобретению также можно синтезировать согласно схеме реакций 10. На схеме реакций 10 каждый из R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, В и А² имеет значения, указанные выше, и Q может представлять собой или .

Соединение 36 в качестве исходного соединения вводят во взаимодействие с N-иодсукцинимидом в растворителе серной кислоте, и синтезируют соединения 37а и 37b, которые затем подвергают реакции Ульмана (Martin G. Banwell et al., Org. Lett., 2004, 6, 2741) с соединением 1, и синтезируют соединения 38а и 38b. Синтезированные соединения 38а и 38b подвергают реакции восстановительного аминирования с соединением 4, полученным согласно известному способу, и посредством этого синтезируют соединения 39а и 39b. Синтезированные соединения 39а и 39b вводят во взаимодействие с трифосгеном и синтезируют соединения 40а и 40b. Синтезированные соединения 40а и 40b гидрируют в присутствии никелевого катализатора, и синтезируют соединения 41а и 41b, которые затем подвергают реакции Зандмейера, и синтезируют иодсодержащие соединения 42а и 42b. Синтезированные соединения 42а и 42b подвергают реакции Сузуки с различными производными бороновой кислоты в присутствии палладиевого катализатора, и синтезируют сложные эфиры соединения 605, 606, 607, 608, 609, 619, 638, 639 и 683. Сложные эфиры можно гидролизовать с помощью гидроксида лития и получить целевые карбоновые кислоты 612, 613, 614, 615, 616, 620, 632, 633 и 684. Соединение 611 превращают в целевую карбоновую кислоту реакцией Сузуки.

[Схема реакций 11]

Соединения R³ R⁴ R⁷ А¹ А² 594 ОСН₃ ОСН₃ СО₂СН₃ СН СН 597 ОСН₃ ОСН₃ СО₂Н СН СН 667 H CF₃ СО₂СН₃ CF СН 668 Н CF₃ CO₂Н CF СН 692 F СН₃ СО₂СН₃ СН СН 694 F СН₃ СО₂Н СН СН 693 F CF₃ СО₂СН₃ СН СН 695 F CF₃ СО₂Н СН СН 699 Н F СО₂СН₃ CF СН 702 Н F СО₂Н CF СН 700 H H СО₂СН₃ CF СН 703 H H СО₂Н CF СН 701 H F СО₂СН₃ СН СН 704 H F СО₂Н СН СН 708 F H СО₂СН₃ СН СН 709 F H со₂н СН СН 714 Н СН₃ СО₂СН₃ СН N 716 Н СН₃ СО₂Н СН N 726 Сl СН₃ СО₂СН₃ СН СН 727 Сl СН₃ СО₂Н СН СН

Приведенная выше схема реакций 11 показывает общий способ синтеза соединений 594, 597, 667, 668, 692, 693, 694, 695, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 708, 709, 714, 716, 726 и 727 по настоящему изобретению, и другие соединения по настоящему изобретению также можно синтезировать согласно схеме реакций 11. На схеме реакций 11 каждый из R³, R⁴, R⁷, А¹ и А² имеет значения, указанные выше, и каждый из Y, Z и Q может представлять собой независимо галоген, или .

Соединение 43 в качестве исходного соединения подвергают реакции Сузуки с соединением 44 в присутствии палладиевого катализатора, и синтезируют соединение 45, которое затем подвергают реакции Сузуки с соединением 17, и синтезируют сложные эфиры соединения 594, 667, 692, 693, 699, 700, 701, 708, 714 и 726. Сложные эфиры можно гидролизовать с помощью гидроксида лития и получить целевые карбоновые кислоты соединения 597, 668, 694, 695, 702, 703, 704, 709, 716 и 727.

[Схема реакций 12]

Приведенная выше схема реакций 12 показывает общий способ синтеза соединения 618 по настоящему изобретению, и другие соединения по настоящему изобретению также можно синтезировать согласно схеме реакций 12.

4-Метоксифенилбороновую кислоту в качестве исходного соединения подвергают реакции Сузуки с метил-4-бром-3-(трифторметил)бензоатом в присутствии палладиевого катализатора, и синтезируют соединение 48, которое затем вводят во взаимодействие с иодом и сульфатом серебра и синтезируют соединение 49. Синтезированное соединение 49 подвергают реакции Сузуки в присутствии палладиевого катализатора, и синтезируют пинаколат 50, который затем подвергают реакции Сузуки с соединением 16 в присутствии палладиевого катализатора, и синтезируют сложный эфир 51. Сложный эфир можно гидролизовать с помощью гидроксида лития и получить целевую карбоновую кислоту соединение 618.

[Схема реакций 13]

Приведенная выше схема реакций 13 показывает общий способ синтеза соединений 648, 649, 650 и 651 по настоящему изобретению, и другие соединения по настоящему изобретению также можно синтезировать согласно схеме реакций 13.

Соединение 52 в качестве исходного соединения подвергают реакции Сузуки с соединением 8 в присутствии палладиевого катализатора, и синтезируют соединения 53а и 53b, которые затем подвергают реакции окисления/восстановления, и синтезируют альдегиды соединения 54а и 54b. Синтезированные соединения 54а и 54b вводят во взаимодействие с соединением 4, полученным согласно известному способу, и посредством этого получают соединения 55а и 55b. Синтезированные соединения 55а и 55b вводят во взаимодействие с трифосгенои и синтезируют соединения 56а и 56b, которые затем подвергают реакции Сузуки с бороновой кислотой, и синтезируют сложные эфиры соединения 648 и 649. Сложные эфиры можно гидролизовать с помощью гидроксида лития и получить целевые карбоновые кислоты соединения 650 и 651.

[Схема реакций 14]

Соединения R³ R⁴ R⁷ 642 ОCH₃ Cl CO₂CH₃ 643 OCH₃ Cl CO₂H 728 Cl CF₃ CO₂CH₃ 729 Cl CF₃ CO₂H 738 F Cl CO₂CH₃ 739 F Cl CO₂H

Приведенная выше схема реакций 14 показывает общий способ синтеза соединений 642, 643, 728, 738 и 739 по настоящему изобретению, и другие соединения по настоящему изобретению также можно синтезировать согласно схеме реакций 14. На схеме реакций 14 каждый из R³, R⁴ и R⁷ имеет значения, указанные выше, и Q может представлять собой или .

Соединение 58 в качестве исходного соединения подвергают реакции Зандмейера, и синтезируют иодсодержащее соединение 59, которое затем подвергают реакции Сузуки с бороновой кислотой соединением 59 в присутствии палладиевого катализатора, и синтезируют сложные эфиры соединения 642, 728 и 738. Сложные эфиры можно гидролизовать с помощью гидроксида лития и получить целевые карбоновые кислоты соединения 643, 729 и 739.

[Схема реакций 15]

Соединения R³ R⁴ R⁷ A¹ A² 670 H H CO₂CH₃ CH CF 679 H H CO₂H CH CF 671 H F CO₂CH₃ CH CF 680 H F CO₂H CH CF 672 H CH₃ CO₂CH₃ CH CF 681 H CH₃ CO₂H CH CF 686 H H CO₂CH₃ COCH₃ CH 687 H H CO₂H COCH₃ CH 688 H CH₃ CO₂CH₃ COCH₃ CH 689 H CH₃ CO₂H COCH₃ CH 690 H F CO₂CH₃ COCH₃ CH 691 H F CO₂H COCH₃ CH 724 F F CO₂CH₃ CH CH 722 F F CO₂H CH CH 725 H CF₃ CO₂CH₃ CH CF 723 H CF₃ CO₂H CH CF 743 H CH₃ CO₂CH₃ CCF₃ CH 744 H CH₃ CO₂H CCF₃ CH 745 H H CO₂CH₃ CCF₃ CH 746 H H CO₂H CCF₃ CH 747 H F CO₂CH₃ CCF₃ CH 748 H F CO₂H CCF₃ CH

Приведенная выше схема реакций 15 показывает общий способ синтеза соединений 670, 671, 672, 679, 680, 681, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 722, 723, 724, 725, 743, 744, 745, 746, 747 и 748 по настоящему изобретению, и другие соединения по настоящему изобретению также можно синтезировать согласно схеме реакций 15. На схеме реакций 15 каждый из R³, R⁴ и R⁷ имеет значения, указанные выше, и Q может представлять собой или .

Соединение 16, синтезированное согласно известному способу, подвергают реакции Сузуки с различными производными бороновой кислоты (61) в присутствии палладиевого катализатора, и синтезируют соединения 62а и 62b, которые затем подвергают реакции Сузуки с различными производными бороновой кислоты (63) в присутствии палладиевого катализатора, и синтезируют сложные эфиры соединения 670, 671, 672, 686, 690, 724, 725, 743, 745 и 747. Сложные эфиры можно гидролизовать с помощью гидроксида лития и получить целевые карбоновые кислоты соединения 679, 680, 681, 687, 689, 691, 722, 723, 744, 746 и 748.

[Схема реакций 16]

Соединения Исходное соединение Условие R³ R⁴ A² 682 554 1 OCH₃ CH₃ CH NH₂ 740 643 1 OCH₃ Cl CH NH₂ 741 681 1 H CH₃ CF NH₂ 742 695 1 F CF₃ CH NH₂ 754 695 2 F CF₃ CH 755 695 2 F CF₃ CH 756 695 2 F CF₃ CH 757 695 2 F CF₃ CH 758 695 2 F CF₃ CH

Приведенная выше схема реакций 16 показывает общий способ синтеза соединений 682, 740, 741, 742, 754, 755, 756, 757 и 758 по настоящему изобретению, и другие соединения по настоящему изобретению также можно синтезировать согласно схеме реакций 16. На схеме реакций 16 исходные материалы, условия, R³, R⁴, А² и являются такими, как определено выше.

Соединения 554, 643, 681 и 695, которые являются исходными материалами, превращают в соединения 682, 740, 741 и 742 с использованием тионилхлорида, диметилформамида и аммиачной воды. Кроме того, соединение 695 в качестве исходного соединения вводят во взаимодействие с соединением 64 и EDC, и синтезируют 754, 755, 756, 757 и 758.

[Схема реакций 17]

Приведенная выше схема реакций 17 показывает общий способ синтеза соединений 718, 719 и 720 по настоящему изобретению, и другие соединения по настоящему изобретению также можно получать согласно схеме реакций 17.

Соединение 65 в качестве исходного соединения подвергают реакции восстановления и синтезируют спирт 66. Полученное соединение 66 подвергают реакции Сузуки с бороновой кислотой, и синтезируют сложный эфир соединение 67, которое затем вводят во взаимодействие с тионилхлоридом и синтезируют хлорированное соединение 68. Синтезированное соединение 68 вводят во взаимодействие с соединениями 69, 71 и 73, полученными согласно известному способу (международная патентная публикация № WO 2007/081571) в присутствии гидрида натрия, и синтезируют соединения 70, 72 и 74. Синтезированные соединения 70, 72 и 74 можно гидролизовать с помощью гидроксида лития и получить целевые карбоновые кислоты соединения 718, 719 и 720.

[Схема реакций 18]

Приведенная выше схема реакций 18 показывает общий способ синтеза соединений 705 и 706 по настоящему изобретению, и другие соединения по настоящему изобретению также можно получить согласно схеме реакций 18.

Соединение 3b вводят во взаимодействие с соединением 75, полученным согласно известному способу (международная патентная публикация № WO 2010/056849), и получают соединение 76. Полученное соединение 76 вводят во взаимодействие с трифосгеном и синтезируют соединение 77, которое затем подвергают реакции Сузуки с бороновой кислотой соединением 57 в присутствии палладиевого катализатора, и синтезируют сложный эфир соединения 705. Сложный эфир можно гидролизовать с помощью гидроксида лития и получить целевую карбоновую кислоту соединения 706.

Биарил- или гетероциклические биарилзамещенные производные циклогексена формулы I могут содержать один или более асимметричных атомов углерода, и, таким образом, могут присутствовать в виде рацематов, рацемических смесей, отдельных энантиомеров, смесей диастереомеров и отдельных диастереомеров. Такие изомеры, например, биарил- или гетероциклические биарилзамещенные производные циклогексена формулы I, можно разделить колоночной хроматографией или ВЭЖХ. С другой стороны, стереоизомеры соединений формулы I можно синтезировать стереоспецифически с использованием оптически чистых исходных материалов или реагентов, имеющих известную конфигурацию.

В настоящем изобретении некоторые соединения в спектрах ЯМР наблюдают в виде атропизомеров (ротамеров). Отдельные атропизомеры и их смеси включены в объем соединений по настоящему изобретению.

Соединения формулы I по настоящему изобретению можно использовать в форме фармацевтически приемлемых солей, образованных от неорганических или органических кислот, и предпочтительные катионы для солей включают катионы натрия, калия, магния, кальция, цинка или третбутиламмония.

Преимущества изобретения

Новые биарил- или гетероциклические биарилзамещенные производные циклогексена по настоящему изобретению, их изомеры или их фармацевтически приемлемые соли имеют меньшее побочное действие и проявляют действие эффективного ингибирования СЕТР.

Новые биарил- или гетероциклические биарилзамещенные производные циклогексена по настоящему изобретению, их изомеры или их фармацевтически приемлемые соли могут применяться для предупреждения или лечения дислипидемии или заболеваний, связанных с дислипидемией.

Осуществление изобретения

Далее настоящее изобретение будет описываться более подробно с обращением к примерам, примерам получения и экспериментальным примерам. Следует иметь в виду, что указанные примеры приводятся только в целях пояснения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Получение новых соединений согласно схеме реакций 3

Промежуточное соединение 3b:

2-(5-хлор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид

Исходное соединение 1 (3,5 г, 20,3 ммоль), соединение 2 (4,2 г, 22,3 ммоль), карбонат натрия (6,4 г, 60,8 ммоль) и Pd(dbpf)Cl₂ (0,7 г, 1,0 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан (3 мл)/вода (1 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 18 часов. Затем в реакционную смесь вливают воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-5%) c получением соединения 3b (3,2 г, 56,6%) в виде желтого масла.

Промежуточное соединение 5b:

(1R,2S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-((2-(5-хлор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метиламино)пропан-1-ол

Исходное соединение 3b (3,1 г, 11,1 ммоль), соединение 4 (3,5 г, 12,2 ммоль) и уксусную кислоту (0,7 мл, 12,2 ммоль) растворяют в метиленхлориде (20 мл), реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа, затем к смеси при комнатной температуре добавляют цианоборогидрид натрия (NaBH₃CN) (0,8 г, 12,2 ммоль), и затем смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Затем в реакционную смесь вливают водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния для удаления воды и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) c получением соединения 5b (3,5 г, 57,2%) в виде желтого масла.

Промежуточное соединение 6а:

(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-хлор-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он

Исходное соединение 5а (0,8 г, 1,65 ммоль) и 5-хлор-2-метоксифенилбороновую кислоту (0,37 г, 2,0 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 1 мл) и затем смесь дегазируют. Затем к реакционной смеси добавляют Pd(dbpf)Cl₂ (54 мг, 0,08 ммоль) и карбонат натрия (0,35 г, 3,3 ммоль), и затем смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, 40 г, гексан/EtOAc = 10%-20%) c получением соединения 6а (0,68 г, 75%) в виде коричневого масла.

Промежуточное соединение 6b:

(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-хлор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он

Исходное соединение 5b (3,5 г, 6,4 ммоль) и диизопропилэтиламин (3,3 мл, 19,1 ммоль) растворяют в метиленхлориде (200 мл) при комнатной температуре, реакционную смесь охлаждают до 0°С, и к смеси постепенно добавляют трифосген (1,9 г, 6,4 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов. Затем в реакционную смесь вливают воду, и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным раствором насыщенного бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, 40 г, EtOAc/гексан = 0%-20%) c получением соединения 6b (3,0 г, 81,8%) в виде белого вспененного твердого вещества.

Пример 1: Соединение 553

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 6b (0,53 г, 0,92 ммоль), бороновую кислоту 7 (0,38 г, 1,38 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (0,03 г, 0,05 ммоль) и карбонат натрия (0,29 г, 2,76 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 1,2 мл), и реакционную смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-10%) c получением соединения 553 (0,3 г, 47,3%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,3 смесь атропизомеров; δ 7,94-7,82 (м, 3H), 7,73 (д, 2H, J=11,2 Гц), 7,27-7,17 (м, 2H), 6,96-6,89 (м, 2H), 5,62-5,59 (м, 1H), 4,05-3,91 (м, 5H), 3,83-3,79 (м, 3H), 3,67-3,50 (м, 1H), 2,60-2,10 (м, 5H), 2,00-1,90 (м, 2H), 1,51-1,47 (м, 2H), 1,07-0,89 (м, 6H), 0,44-0,35 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 690,2 (М⁺+H).

Пример 2: Соединение 554

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 553 (2,4 г, 3,48 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,44 г, 10,44 ммоль) растворяют в смеси диоксан (0,8 мл)/вода (0,2 мл) и затем перемешивают при 50°С в течение 4 часов. В реакционную смесь вливают 1 М соляную кислоту, смесь экстрагируют этилацетатом, и полученный органический слой промывают насыщенным солевым раствором, после чего его сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) c получением соединения 554 (1,8 г, 76,6%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,30 смесь атропизомеров; δ 8,02-7,75 (м, 3H), 7,75 (д, 2H, J=10,8 Гц), 7,31-7,19 (м, 2H), 6,98-6,90 (м, 2H), 5,64-5,61 (м, 1H), 4,15-3,91 (м, 2H), 3,84 (д, 3H, J=10,3 Гц), 3,68-3,52 (м, 1H), 2,60-2,01 (м, 5H), 2,00-1,93 (м, 2H), 1,54-1,46 (м, 2H), 1,07-0,88 (м, 6H), 0,45-0,37 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 676,2 (М⁺+H).

Пример 3: Соединение 559

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 6b (0,15 г, 0,26 ммоль) и 4-(метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (94 мг, 0,52 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 1 мл), и затем смесь дегазируют. К реакционной смеси добавляют Pd(dbpf)Cl₂ (17 мг, 0,03 ммоль) и карбонат натрия (55 мг, 0,52 ммоль), и затем смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-10%→CH₂Cl₂ 100%) c получением соединения 559 (89 мг, 51%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,3 смесь атропизомеров; δ 8,08-8,02 (м, 2H), 7,84 (уш.с, 1H), 7,73 (уш.с, 2H), 7,60-7,58 (м, 1H), 7,54-7,48 (м, 2H), 7,25-7,24 (м, 1H), 6,97-6,90 (м, 1H), 5,60-5,56 (м, 1H), 4,09-3,98 (м, 2H), 3,93 (д, 3H, J=7,0 Гц), 3,81 (д, 3H, J=7,0 Гц), 3,64-3,47 (м, 1H), 2,60-2,04 (уш.м, 2H), 2,02-1,93 (уш.м, 2H), 1,54-1,47 (м, 2H), 1,27-1,24 (м, 6H), 0,42-0,34 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 676,2 (М⁺+H).

Пример 4: Соединение 560

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 6b (0,1 г, 0,17 ммоль) и 2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (69 мг, 0,35 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 0,8 мл), и затем смесь дегазируют. К реакционной смеси добавляют Pd(dbpf)Cl₂ (11 мг, 0,02 ммоль) и карбонат натрия (37 мг, 0,35 ммоль), и затем смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%-30%) c получением соединения 560 (63 мг, 52%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,3 смесь атропизомеров; δ 7,87-7,82 (м, 2H), 7,79-7,70 (м, 3H), 7,48-7,40 (м, 2H), 7,25-7,20 (м, 1H), 6,96, 6,92 (2д, 1H, J=8,6 Гц), 5,61, 5,54 (2д, 1H, J=8,0 Гц), 4,02-3,92 (м, 5H), 3,81 (д, 3H, J=7,0 Гц), 3,66-3,45 (м, 1H), 2,60-2,02 (уш.м, 2H), 2,01-1,92 (уш.м, 2H), 1,52-1,48 (м, 2H), 1,05-1,01 (м, 6H), 0,37 (2д, 3H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 694,2 (М⁺+H).

Пример 5: Соединение 561

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 560 (60 мг, 0,09 ммоль) растворяют в диоксане (4 мл), и к раствору по каплям добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (18 мг, 0,43 ммоль) в воде (1 мл). Затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 50°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой, насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, CH₃OH/CH₂Cl₂ = 0%-10%) c получением соединения 561 (27 мг, 46%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,95-7,90 (м, 1H), 7,87-7,80 (м, 2H), 7,74 (д, 2H, J=7,0 Гц), 7,53-7,42 (м, 2H), 7,28-7,23 (м, 1H), 6,98, 6,94 (2д, 1H, J=8,6 Гц), 5,62, 5,55 (2д, 1H, J=8,0 Гц), 4,05-3,92 (м, 2H), 3,83-3,80 (м, 3H), 3,71-3,46 (м, 1H), 2,28-2,03 (уш.м, 2H), 2,02-1,93 (уш.м, 2H), 1,53-1,47 (м, 2H), 1,06-1,02 (м, 6H), 0,39, 0,37 (2д, 3H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 680,2 (М⁺+H).

Пример 6: Соединение 564

Метил-5-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)пиколинат

Исходное соединение 6b (0,1 г, 0,17 ммоль) и метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинат (78 мг, 0,3 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 1 мл), и затем смесь дегазируют. К реакционной смеси добавляют Pd(dbpf)Cl₂ (11 мг, 0,02 ммоль) и карбонат натрия (37 мг, 0,35 ммоль), и затем смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 20%-50%) c получением соединения 564 (14 мг, 12%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,3 смесь атропизомеров; δ 8,89, 8,82 (2д, 1H, J=2,2 Гц), 8,17, 8,13 (2д, 1H, J=8,1 Гц), 7,97-7,91 (м, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,71 (д, 2H, J=7,0 Гц), 7,53-7,50 (м, 1H), 7,23 (д, 1H, J=7,0 Гц), 7,01-6,95 (м, 1H), 5,61-5,58 (м, 1H), 4,04-3,96 (м, 5H), 3,82 (д, 3H, J=7,0 Гц), 3,61-3,43 (м, 1H), 2,60-1,96 (уш.м, 2H), 1,94-1,92 (уш.м, 2H), 1,53-1,48 (уш.м, 2H), 1,07-1,01 (м, 6H), 0,45-0,36 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 677,2 (М⁺+H).

Пример 7: Соединение 565

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 559 (68 мг, 0,1 ммоль) растворяют в диоксане (4 мл), и к раствору по каплям добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (21 мг, 0,5 ммоль) в воде (1 мл), и затем смесь перемешивают в течение ночи при 50°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 30%-50%) c получением соединения 565 (34 мг, 51%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,4 смесь атропизомеров; δ 8,15, 8,11 (2д, 2H, J=8,2 Гц), 7,85 (уш.с, 1H), 7,72 (уш.с, 2H), 7,64 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,57 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,54-7,50 (м, 1H), 7,27-7,26 (м, 1H), 6,97, 6,93 (2д, 1H, J=8,6 Гц), 5,61-5,57 (м, 1H), 4,06-3,91 (м, 2H), 3,82 (д, 3H, J=7,0 Гц), 3,65-3,48 (м, 1H), 2,55-1,99 (уш.м, 2H), 1,96-1,90 (уш.м, 2H), 1,55-1,46 (м, 2H), 1,07-1,02 (м, 6H), 0,43-0,36 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 662,2 (М⁺+H).

Пример 8: Соединение 567

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метоксибифенил-3-карбоксилат

Исходное соединение 6b (80 мг, 0,14 ммоль) и 3-(метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (38 мг, 0,21 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 4:1, 0,5 мл), и затем смесь дегазируют. К реакционной смеси добавляют Pd(dbpf)Cl₂ (9 мг, 0,01 ммоль) и карбонат натрия (29 мг, 0,28 ммоль), и затем смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%-15%) c получением соединения 567 (75 мг, 80%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,4 смесь атропизомеров; δ 8,20-8,13 (м, 1H), 7,98-7,92 (м, 1H), 7,84 (д, 1H, J=6,8 Гц), 7,72-7,65 (м, 3H), 7,50-7,42 (м, 2H), 7,24 (дд, 1H, J=5,4, 2,4 Гц), 6,96, 6,91 (2д, 1H, J=8,6 Гц), 5,63-5,56 (м, 1H), 4,03-3,89 (м, 5H), 3,81, 3,79 (2с, 3H), 3,65-3,46 (м, 1H), 2,16-1,93 (уш.м, 2H), 1,98-1,63 (уш.м, 2H), 1,50-1,45 (м, 2H), 1,06-1,02 (м, 6H), 0,42-0,35 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 676,2 (М⁺+H).

Пример 9: Соединение 568

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метоксибифенил-3-карбоновая кислота

Исходное соединение 567 (50 мг, 0,07 ммоль) растворяют в диоксане (4 мл), и к раствору по каплям добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (16 мг, 0,37 ммоль) в воде (1 мл), и затем смесь перемешивают в течение ночи при 50°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой, насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%-70%) c получением соединения 568 (40 мг, 82%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,4 смесь атропизомеров; δ 8,27-8,21 (м, 1H), 8,06-8,01 (м, 1H), 7,84-7,72 (м, 4H), 7,54-7,47 (м, 2H), 7,26-7,22 (м, 1H), 6,97, 6,92 (2д, 1H, J=8,5 Гц), 5,63-5,56 (м, 1H), 4,06-3,93 (м, 2H), 3,82, 3,80 (2с, 3H), 3,66-3,47 (м, 1H), 2,56-2,04 (уш.м, 2H), 2,00-1,90 (уш.м, 2H), 1,57-1,47 (м, 2H), 1,07-0,98 (м, 6H), 0,42-0,36 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 662,2 (М⁺+H).

Пример 10: Соединение 569

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-нитробифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 6b (0,13 г, 0,23 ммоль) и 4-(метоксикарбонил)-2-нитрофенилбороновую кислоту (76 мг, 0,34 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 0,5 мл), и затем смесь дегазируют. К реакционной смеси добавляют Pd(dbpf)Cl₂ (7 мг, 0,01 ммоль) и карбонат натрия (48 мг, 0,45 ммоль), и затем смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 5%-50%) c получением соединения 569 (15 мг, 9%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,45, 8,40 (2д, 1H, J=1,6 Гц), 8,24-8,17 (м, 1H), 7,85-7,79 (м, 1H), 7,75-7,71 (м, 2H), 7,53, 7,47 (2д, 1H, J=8,0 Гц), 7,23-7,20 (м, 1H), 6,97-6,92 (м, 2H), 5,59 (д, 1H, J=8,0 Гц), 4,02-3,97 (м, 4H), 3,85-3,71 (м, 4H), 3,69-3,49 (м, 1H), 2,55-2,20 (м, 2H), 1,96-1,85 (м, 2H), 1,50-1,43 (м, 2H), 1,04-0,98 (м, 6H), 0,43-0,39 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 721,1 (М⁺+H).

Пример 11: Соединение 579

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-нитробифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 6b (0,1 г, 0,18 ммоль) и метил-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил)-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (55 мг, 0,2 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 4:1, 0,3 мл), и затем смесь дегазируют. К реакционной смеси добавляют Pd(dbpf)Cl₂ (6 мг, 0,009 ммоль) и карбонат натрия (39 мг, 0,37 ммоль), и затем смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 15 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%-20%) c получением соединения 579 (50 мг, 41%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,3 смесь атропизомеров; δ 7,90-7,81 (м, 3H), 7,72 (д, 2H, J=13,4 Гц), 7,24-7,16 (м, 2H), 6,97-6,87 (м, 2H), 5,62-5,57 (м, 1H), 4,09-3,90 (м, 5H), 3,82, 3,79 (2с, 3H), 3,65-3,49 (м, 1H), 2,57-2,09 (м, 7H), 1,79-1,74 (уш.м, 4H), 0,43-0,36 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 662,2 (М⁺+H).

Пример 12: Соединение 580

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-2-фтор-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 6b (0,1 г, 0,18 ммоль) и 2-фтор-4-(метоксикарбонил)бороновую кислоту (54 мг, 0,7 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 4:1, 0,3 мл), и затем смесь дегазируют. К реакционной смеси добавляют Pd(dbpf)Cl₂ (6 мг, 0,009 ммоль) и карбонат натрия (39 мг, 0,37 ммоль), и затем смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 15 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%-20%) c получением соединения 580 (50 мг, 41%) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,1 смесь атропизомеров; δ 7,87-7,73 (м, 5H), 7,51-7,40 (м, 2H), 7,27-7,23 (м, 1H), 6,98-6,91 (м, 1H), 5,61, 5,54 (2д, 1H, J=8,0 Гц), 4,03-3,90 (м, 5H), 3,83, 3,80 (2с, 3H), 3,66-3,45 (м, 1H), 2,42-2,11 (уш.м, 4H), 1,82-1,74 (уш.м, 4H), 0,41-0,34 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 666,2 (М⁺+H).

Пример 13: Соединение 581

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 579 (46 мг, 0,07 ммоль) растворяют в диоксане (4 мл), к раствору по каплям добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (15 мг, 0,35 ммоль) в воде (1 мл), и затем смесь перемешивают при 50°С в течение 3 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой, насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 20%-50%) c получением соединения 581 (21 мг, 47%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,4 смесь атропизомеров; δ 7,97-7,90 (м, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,73 (д, 2H, J=13,0 Гц), 7,30-7,18 (м, 2H), 6,99-6,89 (м, 2H), 5,63-5,58 (м, 1H), 4,06-3,85 (м, 2H), 3,83-3,79 (м, 3H), 3,66-3,50 (м, 1H), 2,46-2,04 (м, 7H), 1,81-1,74 (уш.м, 4H), 0,44, 0,38 (2д, 3H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 648,2 (М⁺+H).

Пример 14: Соединение 582

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-2-фтор-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 580 (45 мг, 0,07 ммоль) растворяют в диоксане (2 мл), к раствору по каплям добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (14 мг, 0,34 ммоль) в воде (0,5 мл), и затем смесь перемешивают при 50°С в течение 3 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой, насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 20%-50%) c получением соединения 582 (10 мг, 23%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,1 смесь атропизомеров; δ 7,92-7,78 (м, 3H), 7,73 (с, 2H), 7,51-7,32 (м, 2H), 7,28-7,09 (м, 1H), 6,98-6,92 (м, 1H), 5,62-5,53 (м, 1H), 4,03-3,89 (м, 2H), 3,92-3,79 (м, 3H), 3,66-3,46 (м, 1H), 2,43-2,17 (уш.м, 4H), 1,80-1,74 (уш.м, 4H), 0,42-0,35 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 650,2 (М⁺-H).

Пример 15: Соединение 590

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,3-дифтор-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 6b (0,105 г, 0,18 ммоль) и 2,3-дифтор-4-(метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (51 мг, 0,24 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 0,4 мл), и затем смесь дегазируют. К реакционной смеси добавляют Pd(dbpf)Cl₂ (6 мг, 0,009 ммоль) и карбонат натрия (39 мг, 0,37 ммоль), и затем смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 20 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%-15%) c получением соединения 590 (28 мг, 22%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,85 (с, 1H), 7,75-7,69 (м, 3H), 7,47-7,40 (м, 1H), 7,25-7,16 (м, 2H), 6,97, 6,93 (2д, 1H, J=8,6 Гц), 5,62-5,55 (м, 1H), 4,02-3,92 (м, 5H), 3,82 (д, 3H, J=10,0 Гц), 3,64-3,44 (м, 1H), 2,58-1,98 (уш.м, 2H), 1,96-1,90 (уш.м, 2H), 1,54-1,42 (м, 2H), 1,05-1,01 (м, 6H), 0,42-0,37 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 712,2 (М⁺+H).

Пример 16: Соединение 591

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,6-дифтор-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 6b (0,31 г, 0,53 ммоль) и метил-3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил)-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,19 г, 0,64 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 0,6 мл), и затем смесь дегазируют. К реакционной смеси добавляют Pd(dbpf)Cl₂ (17 мг, 0,03 ммоль) и карбонат натрия (0,11 г, 1,06 ммоль), и затем смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%-15%) c получением соединения 591 (31 мг, 8%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,1 смесь атропизомеров; δ 7,84 (с, 1H), 7,73 (д, 2H, J=6,7 Гц), 7,63, 7,60 (2д, 2H, J=7,5 Гц), 7,39-7,34 (м, 1H), 7,13-7,12 (м, 1H), 6,98-6,92 (м, 1H), 5,62-5,52 (м, 1H), 4,00-3,87 (м, 5H), 3,82 (д, 3H, J=7,6 Гц), 3,68-3,45 (м, 1H), 2,60-2,20 (уш.м, 2H), 2,04-1,94 (уш.м, 2H), 1,53-1,43 (м, 2H), 1,06-1,00 (м, 6H), 0,38-0,32 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 712,3 (М⁺+H).

Пример 17: Соединение 592

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,3-дифтор-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 590 (25 мг, 0,04 ммоль) растворяют в диоксане (2 мл), к раствору по каплям добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (7 мг, 0,18 ммоль) в воде (0,5 мл), и затем смесь перемешивают при 50°С в течение 4 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой, насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%-60%) c получением соединения 592 (15 мг, 61%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,92-7,76 (м, 2H), 7,73 (уш.с, 2H), 7,54-7,42 (м, 1H), 7,22-7,17 (м, 2H), 6,99, 6,95 (2д, 1H, J=8,6 Гц), 5,66-5,58 (м, 1H), 4,03-3,92 (м, 2H), 3,84-3,80 (м, 3H), 3,65-3,45 (м, 1H), 2,60-2,04 (уш.м, 2H), 1,96-1,93 (уш.м, 2H), 1,54-1,46 (м, 2H), 1,06-1,02 (м, 6H), 0,41-0,38 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 698,2 (М⁺+H).

Пример 18: Соединение 593

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,6-дифтор-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 591 (31 мг, 0,04 ммоль) растворяют в диоксане (2 мл), к раствору по каплям добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (9 мг, 0,22 ммоль) в воде (0,5 мл), и затем смесь перемешивают при 50°С в течение 6 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой, насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%-70%) c получением соединения 593 (10 мг, 33%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,2 смесь атропизомеров; δ 7,85 (с, 1H), 7,74 (д, 2H, J=6,8 Гц), 7,70-7,65 (м, 2H), 7,40-7,36 (м, 1H), 7,15 (д, 1H, J=5,0 Гц), 6,99-6,93 (м, 1H), 5,63-5,53 (м, 1H), 4,01-3,90 (м, 2H), 3,83-3,79 (м, 3H), 3,67, 3,47 (2д, 1H, J=14,8 Гц), 2,60-2,13 (уш.м, 2H), 2,04-1,94 (уш.м, 2H), 1,52-1,46 (м, 2H), 1,05-1,00 (м, 6H), 0,39-0,33 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 698,2 (М⁺+H).

Пример 19: Соединение 599

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3,4’-диметоксибифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 6b (0,08 г, 0,13 ммоль), метил-2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил)-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,06 г, 0,2 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (8,0 мг, 0,01 ммоль) и карбонат натрия (0,04 г, 0,39 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан (3 мл)/вода (1 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, гексан/EtOAc = 10%-50%) c получением соединения 599 (64 мг, 69,7%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 7,88-7,80 (м, 2H), 7,71 (2с, 2H), 7,47 (2т, 1H, J=2,6 Гц), 7,21 (т, 1H, J=2,0 Гц), 7,15-7,04 (м, 2H), 6,93 (2д, 1H, J=8,6 Гц), 5,58 (2д, 1H, J=4,4 Гц), 4,02-3,79 (м, 11H), 3,56 (2д, 1H, J=14,6 Гц), 2,56-1,94 (м, 4H), 1,51 (м, 2H), 1,04 (2д, 6H, J=12,3 Гц), 0,40 (2д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 706,2 (М⁺+H).

Пример 20: Соединение 600

Метил-5-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3-метилпиколинат

Исходное соединение 6b (0,08 г, 0,14 ммоль), метил-3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинат (0,06 г, 0,21 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (9,0 мг, 0,01 ммоль) и карбонат натрия (0,05 г, 0,43 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан (3 мл)/вода (1 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, гексан/EtOAc = 10%-50%) c получением соединения 600 (15 мг, 15,3%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,67 (2д, 1H, J=2,1 Гц), 7,85 (с, 1H), 7,72-7,66 (м, 3H), 7,52-7,47 (м, 1H), 7,21 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,97 (2д, 1H, J=8,6 Гц), 5,59 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,06-3,91 (м, 5H), 3,87 (2с, 3H), 3,54 (2д, 1H, J=13,5 Гц), 2,65 (2с, 3H), 2,54-1,93 (м, 4H), 1,51 (м, 2H), 1,05 (2д, 6H, J=15,9 Гц), 0,41 (2д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 691,2 (М⁺+H).

Пример 21: Соединение 601

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3,4’-диметоксибифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 599 (0,06 г, 0,08 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,01 г, 0,41 ммоль) растворяют в смеси диоксан (3 мл)/вода (1 мл) при комнатной температуре и перемешивают в течение ночи при 50°С. По завершении реакции к реакционной смеси добавляют по каплям 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 6,5, после чего в реакционную смесь вливают воду, и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 0%-30%) c получением соединения 601 (30 мг, 52,9%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,17 (2д, 1H, J=8,20 Гц), 7,85 (с, 1H), 7,71 (2с, 2H), 7,49 (2т, 1H, J=2,6 Гц), 7,30-7,21 (м, 2H), 7,15 (2с, 1H), 6,95 (2д, 1H, J=8,6 Гц), 5,57 (2д, 1H, J=8,1 Гц), 4,12 (2с, 3H), 4,05-3,93 (м, 2H), 3,81 (2с, 3H), 3,54 (2д, 1H, J=14,6 Гц), 2,55-1,93 (м, 4H), 1,51 (м, 2H), 1,04 (2д, 6H, J=12,2 Гц), 0,42 (2д, 3H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 692,3 (М⁺+H).

Пример 22: Соединение 602

5-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3-метилпиколиновая кислота

Исходное соединение 600 (13 мг, 0,02 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (2 мг, 0,09 ммоль) растворяют в смеси диоксан (3 мл)/вода (1 мл) при комнатной температуре и перемешивают в течение ночи при 50°С. По завершении реакции к реакционной смеси добавляют по каплям 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 6,5, после чего в реакционную смесь вливают воду, и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 0%-30%) c получением соединения 602 (2,5 мг, 23,6%) в виде бесцветного масла.

МС (ESI) m/z 677,3 (М⁺+Н).

Пример 23: Соединение 665

Метил-5-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-6-метилпиколинат

Исходное соединение 6b (0,190 г, 0,686 ммоль), бороновую кислоту 7 (0,474 г, 0,823 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (0,022 г, 0,034 ммоль) и карбонат натрия (0,218 г, 2,057 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан (0,9 мл)/вода (0,3 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 120°С в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, после чего в реакционную смесь вливают воду, и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния для удаления воды и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-100%) с получением целевого соединения 665 (0,160 г, 33,8%) в виде прозрачного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,00 (2д, 1H, J=7,9 Гц), 7,86 (с, 1H), 7,73 (2с, 2H), 7,61 (2д, 1H, J=7,9 Гц), 7,23 (м, 1H), 6,97 (м, 2H), 5,61 (2д, 1H, J=8,2 Гц), 4,06-3,95 (м, 5H), 3,94 (2с, 3H), 3,56 (2д, 1H, J=14,7 Гц), 2,59 (2с, 3H), 2,20-2,00 (м, 2H), 1,95-1,92 (м, 2H), 1,52 (м, 2H), 1,07-0,97 (м, 6H), 0,29 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 691,2 (М⁺+H).

Пример 24: Соединение 666

5-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-6-метилпиколиновая кислота

Исходное соединение 665 (0,160 г, 0,232 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,029 г, 0,695 ммоль) растворяют в смеси диоксан (8 мл)/вода (2 мл) при комнатной температуре, и реакцинную смесь перемешивают в течение 16 часов при той же температуре. К реакционной смеси добавляют 1 М соляную кислоту, и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния для удаления воды и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-100%) с получением целевого соединения 666 (0,020 г, 12,8%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,00 (м, 5H), 7,22 (м, 1H), 7,08 (м, 2H), 5,80 (м, 1H), 4,20 (м, 1H), 3,82 (м, 4H), 3,60 (м, 1H), 2,6 (м, 3H), 2,40-1,80 (м, 4H), 1,45 (м, 2H), 1,0 (м, 6H), 0,4 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 677,2 (М⁺+H).

Получение новых соединений согласно схеме реакций 4

Промежуточное соединение 10: этил-2-(5-бром-2-метоксипиридин-3-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат

Исходное соединение 8 (1,14 г, 3,70 ммоль), 5-бром-3-иод-2-метоксипиридин (1,40 г, 4,44 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (0,85 г, 0,74 ммоль) и карбонат цезия (2,41 г, 7,40 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. 9:1, 10 мл), и затем проводят реакцию путем облучения микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают насыщенным растором хлорида аммония. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 1:9) c получением соединения 10 (0,37 г, 27%) в виде бесцветного масла.

МС (ESI) m/z 368,0 (М⁺+Н).

Промежуточное соединение 11: 2-(5-бром-2-метоксипиридин-3-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид

Исходное соединение 10 (0,32 г, 0,87 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (THF) (10 мл), к раствору при 0°С добавляют по каплям алюмогидрид лития (1,73 мл, 1,73 ммоль), и затем смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Добавляют по каплям воду для прекращения реакции, и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%) c получением спиртового соединения (0,17 г, 61%) в виде бесцветного масла. Полученное спиртовое соединение (0,17 г, 0,53 ммоль) растворяют в метиленхлориде (5 мл), затем к раствору постепенно, по каплям, добавляют DMP (0,25 г, 0,58 ммоль) при 0°С, и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и затем промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%), и получают альдегид 11 (0,12 г, 71%) в виде бесцветного масла.

МС (ESI) m/z 324,0 (М⁺+Н).

Промежуточное соединение 12:

(1R,2S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-((2-(5-бром-2-метоксипиридин-3-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метиламино)пропан-1-ол

Исходное соединение 11 (0,12 г, 0,36 ммоль), аминоспиртовое соединение 4 (0,12 г, 0,43 ммоль) и цианоборогидрид натрия (26,7 мг, 0,43 ммоль) растворяют в метиленхлориде (5 мл), и к раствору при комнатной температуре медленно по каплям добавляют уксусную кислоту (0,02 мл, 0,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, разбавляют метиленхлоридом и затем промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный продукт (197 мг, 93,3%) используют в последующей реакции.

МС (ESI) m/z 595,2 (М⁺+Н).

Промежуточное соединение 13:

(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-бром-2-метоксипиридин-3-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он

Исходное соединение 12 (0,2 г, 0,33 ммоль) и трифосген (0,12 г, 0,4 ммоль) растворяют в метиленхлориде (5 мл), и к раствору медленно по каплям добавляют диизопропилэтиламин (0,35 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляют метиленхлоридом и затем промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%) c получением соединения 13 (0,15 г, 73%) в виде бесцветного масла.

МС (ESI) m/z 621,1 (М⁺+Н).

Пример 25: Соединение 555

Метил-4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)-3-метилбензоат

Исходное соединение 13 (0,07 г, 0,11 ммоль), пинаколиновый эфир 2-метил-4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,04 г, 0,13 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (4 мг, 0,005 ммоль) и карбонат натрия (0,03 г, 0,32 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 1,6 мл), и реакционную смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 1:4) c получением соединения 555 (42 мг, 56%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,5 смесь атропизомеров; δ 8,06-8,04 (м, 1H), 7,96-7,86 (м, 3H), 7,74-7,71 (м, 2H), 7,31-7,19 (м, 2H), 5,64 (д, 0,6H, J=7,7 Гц), 5,57 (д, 0,4H, J=7,7 Гц), 4,07-4,00 (м, 2H), 3,98-3,92 (м, 6H), 3,59-3,51 (м, 1H), 2,58-2,03 (м, 5H), 1,98-1,87 (м, 2H), 1,57-1,43 (м, 2H), 1,06-1,00 (м, 6H), 0,51 (д, 1,2H, J=6,3 Гц), 0,36 (д, 1,8H, J=6,3 Гц).

МС (ESI) m/z 691,2 (М⁺+H).

Пример 26: Соединение 556

Метил-4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)бензоат

Исходное соединение 13 (0,06 г, 0,1 ммоль), 4-метоксикарбонилфенилбороновую кислоту (0,02 г, 0,12 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (3 мг, 0,005 ммоль) и карбонат натрия (0,03 г, 0,3 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 1,6 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 1:4) c получением соединения 556 (12 мг, 18%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,6 смесь атропизомеров; δ 8,37-8,35 (м, 1H), 8,16-8,11 (м, 2H), 7,88-7,87 (м, 1H), 7,74-7,72 (м, 2H), 7,61-7,54 (м, 3H), 5,64 (д, 0,6H, J=8,2 Гц), 5,57 (д, 0,4H, J=8,2 Гц), 4,10-4,03 (м, 2H), 3,99-3,94 (м, 6H), 3,58-3,52 (м, 1H), 2,58-2,18 (м, 2H), 2,02-1,98 (м, 2H), 1,60-1,48 (м, 2H), 1,08-1,02 (м, 6H), 0,53 (д, 1,2H, J=6,4 Гц), 0,39 (д, 1,8H, J=6,4 Гц).

МС (ESI) m/z 677,2 (М⁺+H).

Пример 27: Соединение 557

4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)-3-метилбензойная кислота

Исходное соединение 555 (36 мг, 0,05 ммоль) растворяют в диоксане (0,4 мл), и к раствору по каплям добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (0,01 г, 0,26 ммоль) в воде (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивают течение ночи при 50°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и к ней по каплям добавляют 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2. Затем реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя, получая таким образом соединение 557 (28 мг, 79%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,6 смесь атропизомеров; δ 8,08-8,07 (м, 1H), 8,02-7,92 (м, 2H), 7,87-7,86 (м, 1H), 7,74-7,71 (м, 2H), 7,31-7,25 (м, 2H), 5,64 (д, 0,6H, J=8,2 Гц), 5,57 (д, 0,4H, J=8,2 Гц), 4,07-3,92 (м, 5H), 3,59-3,51 (м, 1H), 2,59-2,04 (м, 5H), 1,99-1,88 (м, 2H), 1,58-1,45 (м, 2H), 1,07-1,01 (м, 6H), 0,52 (д, 1,2H, J=6,5 Гц), 0,38 (д, 1,8H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 677,2 (М⁺+H).

Пример 28: Соединение 558

4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)бензойная кислота

Исходное соединение 556 (10 мг, 0,02 ммоль) растворяют в диоксане (0,4 мл), и к раствору по каплям добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (3 мг, 0,07 ммоль) в воде (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 50°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и к ней по каплям добавляют 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2. Затем реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя, получая таким образом соединение 558 (8 мг, 77%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,6 смесь атропизомеров; δ 8,31-8,29 (м, 1H), 8,11-8,06 (м, 2H), 7,80-7,79 (м, 1H), 7,74-7,72 (м, 2H), 7,66-7,50 (м, 3H), 5,58-5,48 (м, 1H), 3,99-3,95 (м, 2H), 3,92-3,87 (м, 3H), 3,51-3,44 (м, 1H), 2,51-2,04 (м, 2H), 1,90-1,88 (м, 2H), 1,49-1,44 (м, 2H), 1,01-0,95 (м, 6H), 0,46 (д, 1,1H, J=6,5 Гц), 0,39 (д, 1,9H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 663,2 (М⁺+H).

Пример 29: Соединение 583

Метил-4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)-3-хлорбензоат

Исходное соединение 13 (0,15 г, 0,24 ммоль), бороновую кислоту 14 (0,06 г, 0,27 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (8,0 мг, 0,01 ммоль) и карбонат натрия (0,05 г, 0,45 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) c получением соединения 583 (0,12 г, 68,7%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,13-8,16 (м, 2H), 7,95-8,00 (м, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,74 (д, 2H, J=6,6 Гц), 7,37-7,47 (м, 2H), 5,59-5,64 (м, 1H), 3,84-4,06 (м, 8H), 3,53-3,66 (м, 1H), 2,00-2,56 (м, 2H), 2,00-1,97 (м, 2H), 1,50-1,55 (м, 2H), 1,02-1,07 (м, 6H), 0,52 (д, 1,3H, J=6,6 Гц), 0,36 (д, 1,7H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 710,2 (М⁺+H).

Пример 30: Соединение 584

4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)-3-хлорбензойная кислота

Исходное соединение 583 (0,07 г, 0,10 ммоль) и безводный гидроксид лития (12 мг, 0,49 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об = 4:1, 1,25 мл) и затем перемешивают в течение ночи при 40°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают 1 М соляной кислотой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-50%) c получением соединения 584 (2 мг, 2,5%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,16-8,23 (м, 2H), 8,02-8,07 (м, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,74 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,41-7,49 (м, 2H), 5,65 (д, 0,6H, J=8,2 Гц), 5,59 (д, 0,4H, J=8,3 Гц), 3,93-4,06 (м, 5H) , 3,65 (д, 0,6H, J=14,6 Гц), 3,57 (д, 0,4H, J=15,0 Гц), 2,05-2,60 (м, 2H), 1,96-1,98 (м, 2H), 1,51-1,57 (м, 2H), 1,02-1,08 (м, 6H), 0,53 (д, 1,2H, J=6,6 Гц), 0,38 (д, 1,8H , J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 697,1 (М⁺+H).

Пример 31: Соединение 585

Метил-4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)-3-фторбензоат

Исходное соединение 13 (0,15 г, 0,24 ммоль), бороновую кислоту 14 (0,05 г, 0,27 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (8,0 мг, 0,01 ммоль) и карбонат натрия (0,05 г, 0,48 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл), и реакционную смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) c получением соединения 585 (0,14 г, 82,9%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,27-8,30 (м, 1H), 7,81-7,92 (м, 3H), 7,80 (с, 2H), 7,56-7,45 (м, 2H), 5,59-5,63 (м, 1H), 3,94-4,14 (м, 8H), 3,48-3,62 (м, 1H), 2,05-2,53 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,48-1,52 (м, 2H), 1,03-1,07 (м, 6H), 0,48 (д, 1,3H, J=6,6 Гц), 0,37 (д, 1,7H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 694,2 (М⁺+H).

Пример 32: Соединение 586

4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)-3-фторбензойная кислота

Исходное соединение 585 (0,06 г, 0,09 ммоль) и безводный гидроксид лития (11 мг, 0,46 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об = 4:1, 1,25 мл) и затем перемешивают в течение ночи при 40°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают 1 М соляной кислотой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-50%) c получением соединения 586 (15 мг, 23,9%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,30-8,32 (с, 1H), 7,90-7,99 (м, 1H), 7,83-7,87 (м, 2H), 7,75 (с, 2H), 7,51-7,58 (м, 2H), 5,60-5,64 (м, 1H), 3,95-4,05 (м, 5H), 3,50-3,62 (м, 1H), 2,00-2,60 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,50-1,54 (м, 2H), 1,03-1,08 (м, 6H), 0,49 (д, 1,3H, J=6,5 Гц), 0,41 (д, 1,7H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 681,2 (М⁺+H).

Пример 33: Соединение 587

Метил-3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)бензоат

Исходное соединение 13 (0,14 г, 0,22 ммоль), бороновую кислоту 14 (0,04 г, 0,24 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (7,0 мг, 0,01 ммоль) и карбонат натрия (0,05 г, 0,43 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл), и реакционную смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 20 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) c получением соединения 587 (0,12 г, 79,7%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,33-8,34 (м, 1H), 8,14-8,20 (м, 1H), 8,01-8,05 (м, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,68-7,87 (м, 3H), 7,48-7,56 (м, 2H), 5,58-5,65 (м, 1H), 3,99-4,14 (м, 2H), 3,96-3,97 (м, 3H), 3,92-3,93 (м, 3H), 3,50-3,60 (м, 1H), 2,00-2,60 (м, 2H), 1,96-1,98 (м, 2H), 1,51-1,58 (м, 2H), 1,03-1,08 (м, 6H), 0,37-0,52 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 677,2 (М⁺+H).

Пример 34: Соединение 588

3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)бензойная кислота

Исходное соединение 587 (0,08 г, 0,11 ммоль) и безводный гидроксид лития (14 мг, 0,57 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об = 4:1, 1,25 мл) и затем перемешивают в течение ночи при 40°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают 1 М соляной кислотой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-50%) c получением соединения 588 (10 мг, 13,3%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,35-8,37 (м, 1H), 8,21-8,26 (м, 1H), 8,07-8,12 (м, 1H), 7,85-7,87 (м, 1H), 7,73-7,79 (м, 3H), 7,52-7,59 (м, 2H), 5,65 (д, 0,6H, J=8,1 Гц), 5,60 (д, 0,4H, J=8,2 Гц), 3,96-4,09 (м, 5H), 3,51-3,60 (м, 1H), 2,21-2,58 (м, 2H), 2,05 (с, 2H), 1,50-1,58 (м, 2H), 1,00-1,08 (м, 6H), 0,53 (д, 1,1H, J=6,6 Гц), 0,39 (д, 1,9H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 663,2 (М⁺+H).

Пример 35: Соединение 595

Метил-4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)-2,3-дифторбензоат

Исходное соединение 13 (6 мг, 0,009 ммоль), дифторфенилпинаколиновый эфир (3 мг, 0,01 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (0,3 мг) и карбонат натрия (3,0 мг, 0,03 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 2 мл), и реакционную смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%-20%) c получением соединения 595 (6 мг, 91,8%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,3 смесь атропизомеров; δ 8,29-8,27 (м, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,79-7,74 (м, 1H), 7,73 (уш.с, 2H), 7,54-7,49 (м, 1H), 7,25-7,18 (м, 1H), 5,62-5,57 (м, 1H), 4,04-3,90 (м, 8H), 3,58-3,46 (м, 1H), 2,55-1,99 (м, 2H), 1,69-1,68 (м, 2H), 1,56-1,48 (м, 2H), 1,06-1,01 (м, 6H), 0,49 (д, 1,3H, J=6,5 Гц), 0,39 (д, 1,7H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 713,2 (М⁺+H).

Пример 36: Соединение 596

4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)-2,3-дифторбензойная кислота

Исходное соединение 595 (5,0 мг, 0,007 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (1 мг, 0,04 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об = 3:1, 0,8 мл) и затем перемешивают в течение ночи при 50°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к смеси по каплям добавляют 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя, получая таким образом соединение 596 (1,4 мг, 28,6%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,4 смесь атропизомеров; δ 8,30-8,29 (м, 1H), 7,86-7,79 (м, 2H), 7,73-7,72 (м, 2H), 7,55-7,52 (м, 1H), 7,33-7,21 (м, 1H), 5,63-5,57 (м, 1H), 4,07-3,94 (м, 5H), 3,57 (д, 0,5H, J=14,7 Гц), 3,49 (д, 0,5H, J=14,7 Гц), 2,55-2,04 (м, 2H), 1,96-1,95 (м, 2H), 1,54-1,46 (м, 2H), 1,06-1,01 (м, 6H), 0,50 (д, 1,2H, J=6,6 Гц), 0,40 (д, 1,8H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 699,1 (М⁺+H).

Получение новых соединений согласно схеме реакций 5

Промежуточное соединение 19:

(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он

Исходное соединение 17 (0,21 г, 0,37 ммоль), 2,4-дихлор-5-метоксипиримидин 18 (0,07 г, 0,37 ммоль), карбонат натрия (0,09 г, 0,86 ммоль) и Pd(dbpf)Cl₂ (3,0 мг, 0,004 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об = 3:1, 4 мл), и реакционную смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 40 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 3:1) c получением соединения 19 (43 мг, 20%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,20 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 5,53 (д, 1H, J=8,0 Гц), 4,11 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,32 (д, 1H, J=15,1 Гц), 2,31 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,51 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,02 (д, 6H, J=9,4 Гц), 0,57 (д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 578,1 (М⁺+H).

Пример 37: Соединение 603

Метил-4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиримидин-2-ил)-3-метилбензоат

Исходное соединение 19 (0,04 г, 0,074 ммоль), пинаколиновый эфир бороновой кислоты 14 (0,03 г, 0,09 ммоль), карбонат натрия (0,02 г, 0,17 ммоль) и Pd(dbpf)Cl₂ (3,0 мг, 0,004 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл), и реакционную смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, гексан/EtOAc = 10%-50%) c получением соединения 603 (27 мг, 52,5%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,45 (с, 1H), 7,93-7,76 (м, 4H), 7,61 (с, 2H), 5,40 (д, 1H, J=8,0 Гц), 4,09 (м, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,39 (д, 1H, J=15,1 Гц), 2,52 (с, 3H), 2,39 (м, 2H), 2,01 (с, 2H), 1,54 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,03 (д, 6H, J=9,3 Гц), 0,35 (д, 3H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 692,2 (М⁺+H).

Пример 38: Соединение 604

4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиримидин-2-ил)-3-метилбензойная кислота

Исходное соединение 603 (0,03 г, 0,04 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (5,0 мг, 0,2 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают в течение ночи при 50°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, CH₂Cl₂/CH₃OH = 20:1) c получением соединения 604 (17 мг, 64,3%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,48 (с, 1H), 8,0 (с, 1H), 7,95 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,82 (с, 1H), 7,79 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,62 (с, 2H), 5,41 (д, 1H, J=7,8 Гц), 4,13-3,98 (м, 5H), 3,41 (д, 1H, J=15,1 Гц), 2,54-2,34 (м, 5H), 1,98 (с, 2H), 1,55 (т, 2H, J=6,2 Гц), 1,04 (д, 6H, J=9,8 Гц), 0,37 (д, 3H, J=6,4 Гц).

МС (ESI) m/z 678,2 (М⁺+H).

Пример 39: Соединение 610

Метил-4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиримидин-2-ил)-3-фторбензоат

Исходное соединение 19 (0,05 г, 0,09 ммоль), пинаколиновый эфир бороновой кислоты 14 (0,02 г, 0,1 ммоль), карбонат натрия (0,02 г, 0,2 ммоль) и Pd(dbpf)Cl₂ (4,0 мг, 0,004 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл), и реакционную смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 1:1) c получением соединения 610 (3,3 мг, 5,5%) в виде бесцветного масла.

МС (ESI) m/z 696,2 (M⁺+H).

Пример 40: Соединение 617

4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиримидин-2-ил)-3-фторбензойная кислота

Исходное соединение 610 (0,04 г, 0,06 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (8,0 мг, 0,32 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают в течение ночи при 50°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и к смеси по каплям добавляют 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 6. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 1:2) c получением соединения 617 (26 мг, 60,3%) в виде бесцветного масла.

МС (ESI) m/z 682,3 (M⁺+H).

Пример 41: Соединение 625

Метил-4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиримидин-2-ил)бензоат

Исходное соединение 19 (0,06 г, 0,1 ммоль), фенилбороновую кислоту (0,02 г, 0,12 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (3,0 мг, 0,005 ммоль) и карбонат натрия (0,03 г, 0,3 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 0,5 мл), и реакционную смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 30%) c получением соединения 625 (36 мг, 53,9%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,42 (с, 1H), 8,42-8,38 (м, 2H), 8,09-8,07 (м, 2H), 7,82-7,81 (м, 1H), 7,62-7,61 (м, 2H), 5,42-5,40 (м, 1H), 4,09-4,05 (м, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,40 (д, 1H, J=15,1 Гц), 2,48-2,30 (м, 2H), 2,01-1,99 (м, 2H), 1,56-1,49 (м, 2H), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,41 (д, 3H, J=6,4 Гц).

МС (ESI) m/z 678,2 (М⁺+H).

Пример 42: Соединение 626

Этил-4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиримидин-2-ил)-2-фторбензоат

Исходное соединение 19 (0,06 г, 0,1 ммоль), 3-фторфенилбороновую кислоту (0,03 г, 0,12 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (3,0 мг, 0,005 ммоль) и карбонат натрия (0,03 г, 0,3 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 0,5 мл), и реакционную смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 30%) c получением соединения 626 (59 мг, 84,3%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,2 смесь атропизомеров; δ 8,41 (с, 0,6H), 8,20 (с, 0,4H), 8,16 (дд, 1H, J=8,2 Гц, 1,6 Гц), 8,10 (дд, 1H, J=12,2 Гц, 1,5 Гц), 7,99-7,95 (м, 1H), 7,86-7,64 (м, 3H), 5,53 (д, 0,4H, J=8,0 Гц), 5,44-5,42 (м, 0,6H), 5,53 (кв, 1,3H, J=7,1 Гц), 4,13 (кв, 0,7H, J=7,1 Гц), 4,11-4,04 (м, 2H), 3,96 (с, 1,8H), 3,92 (с, 1,2H), 3,38 (д, 0,6H, J=15,1 Гц), 3,32 (д, 0,4H, J=15,1 Гц), 2,38-2,30 (м, 2H), 1,99-1,96 (м, 2H), 1,56-1,54 (м, 2H), 1,52-1,49 (м, 1H), 1,41 (т, 2H, J=7,1 Гц), 1,07-1,01 (м, 6H), 0,57 (д, 1,3H, J=6,5 Гц), 0,37 (д, 1,7H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 710,2 (М⁺+H).

Пример 43: Соединение 628

4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиримидин-2-ил)бензойная кислота

Исходное соединение 625 (0,03 г, 0,05 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (10 мг, 0,2 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об = 4:1, 0,5 мл) и затем перемешивают в течение ночи при 45°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и к смеси по каплям добавляют 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, CH₃OH/CH₂Cl₂ = 10%) c получением соединения 628 (15 мг, 49,7%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,44 (с, 1H), 8,43 (д, 2H, J=8,4 Гц), 8,17 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,82 (уш.с, 1H), 7,63 (уш.с, 2H), 5,41 (д, 1H, J=7,6 Гц), 4,13-4,03 (м, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,41 (д, 1H, J=14,8 Гц), 2,45-2,32 (м, 2H), 2,00-1,99 (м, 2H), 1,58-1,55 (м, 2H), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,43 (д, 3H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 664,2 (М⁺+H).

Пример 44: Соединение 629

4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиримидин-2-ил)-2-фторбензойная кислота

Исходное соединение 626 (0,06 г, 0,08 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (16 мг, 0,39 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об = 4:1, 0,5 мл) и затем перемешивают в течение ночи при 45°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и к смеси по каплям добавляют 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, CH₃OH/CH₂Cl₂ = 10%) c получением соединения 629 (22 мг, 41,6%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,44 (с, 1H), 8,20-8,18 (м, 1H), 8,15-8,12 (м, 1H), 8,09-8,05 (м, 1H), 7,82 (уш.с, 1H), 7,65 (уш.с, 2H), 5,45 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,10-4,02 (м, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,42-3,38 (м, 1H), 2,44-2,31 (м, 2H), 2,00-1,99 (м, 2H), 1,57-1,54 (м, 2H), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,45 (д, 3H, J=6,3 Гц).

МС (ESI) m/z 682,2 (М⁺+H).

Пример 45: Соединение 673

Метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-метилбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 19 (0,090 г, 0,161 ммоль), 4-(метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (0,038 г, 0,209 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (0,005 г, 0,008 ммоль) и карбонат натрия (0,051 г, 0,482 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 1 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 120°С в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, в реакционную смесь вливают воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным насыщенным раствором хлорида аммония, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 5%-10%) c получением соединения 673 (0,052 г, 49,0%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,07-8,04 (м, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,71 (с, 2H), 7,33-7,31 (м, 2H), 7,22 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,01 (дд, 1H, J=7,7, 1,9 Гц), 6,94 (д, 1H, J=1,8 Гц), 5,58 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,06-4,02 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,91-3,87 (м, 1H), 3,75 (д, 1H, J=14,7 Гц), 2,44-2,36 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,95-1,91 (м, 2H), 1,49 (т, 2H, J=6,5 Гц), 1,02 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 0,39 (д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 660,2 (М⁺+H).

Пример 46: Соединение 674

Метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,2’-диметилбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 19 (0,090 г, 0,161 ммоль), 4-(метоксикарбонил)-2-метилфенилбороновую кислоту (0,058 г, 0,209 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (0,005 г, 0,008 ммоль) и карбонат натрия (0,051 г, 0,482 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 1 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 120°С в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, в реакционную смесь вливают воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным насыщенным раствором хлорида аммония, сушат над безводным сульфатом магния для удаления воды и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%) c получением соединения 674 (0,053 г, 49,2%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 7,94-7,91 (м, 1H), 7,89-7,83 (м, 2H), 7,72 (м, 2H), 7,22 (дд, 1H, J=7,8, 2,7 Гц), 7,15 (д, 0,5H, J=7,8 Гц), 7,07 (д, 0,5H, J=7,9 Гц), 7,02-6,98 (м, 1H), 6,82 (дд, 1H, J=6,8, 1,8 Гц), 5,60 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,06-4,00 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,91-3,85 (м, 1H), 3,82-3,74 (м, 1H), 2,43-2,25 (м, 2H), 2,07-2,04 (м, 3H), 1,99-1,98 (м, 3H), 1,94-1,90 (м, 2H), 1,49-1,46 (м, 2H), 1,02-0,98 (м, 6H), 0,39-0,35 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 674,2 (М⁺+H).

Пример 47: Соединение 675

Метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-2’-метилбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 19 (0,090 г, 0,161 ммоль), 2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (0,059 г, 0,209 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (0,005 г, 0,008 ммоль) и карбонат натрия (0,051 г, 0,482 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 1 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 120°С в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, в реакционную смесь вливают воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным насыщенным раствором хлорида аммония, сушат над безводным сульфатом магния для удаления воды и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%) c получением соединения 675 (0,034 г, 31,1%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 7,88-7,85 (м, 2H), 7,77 (дд, 1H, J=10,0, 1,5 Гц), 7,72 (с, 2H), 7,30-7,23 (м, 2H), 7,06 (дд, 1H, J=7,7, 1,8 Гц), 7,95 (д, 1H, J=1,5 Гц), 5,56 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,04-4,00 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,90-3,83 (м, 1H), 3,76 (д, 1H, J=14,8 Гц), 2,45-2,36 (м, 2H), 2,14 (с, 3H), 1,96-1,92 (м, 2H), 1,50-1,47 (м, 2H), 1,02 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 0,35 (д, 3H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 678,2 (М⁺+H).

Пример 48: Соединение 676

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-метилбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 673 (0,048 г, 0,074 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,016 г, 0,372 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об = 4:1, 1 мл) при 50°С, и реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 4 часов. Реакционную концентрируют, в реакционную смесь вливают воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1 М соляной кислотой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, CH₃OH/CH₂Cl₂ = 2%) c получением соединения 676 (0,033 г, 69,2%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,14 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,85 (с, 1H), 7,72 (с, 2H), 7,37 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,24 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,02 (дд, 1H, J=7,7, 1,8 Гц), 6,96 (д, 1H, J=1,7 Гц), 5,59 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,04-4,00 (м, 1H), 3,95-3,88 (м, 1H), 3,77-3,74 (м, 1H), 2,43-2,27 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,95-1,91 (м, 2H), 1,51-1,48 (м, 2H), 1,03 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 0,40 (д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 646,2 (М⁺+H).

Пример 49: Соединение 677

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,2’-диметилбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 674 (0,053 г, 0,079 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,017 г, 0,396 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об = 4:1, 1 мл) при 50°С, и реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 4 часов. Реакционную концентрируют, в реакционную смесь вливают воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1 М соляной кислотой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, CH₃OH/CH₂Cl₂ = 5%) c получением соединения 677 (0,037 г, 71,3%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,01-7,98 (м, 1H), 7,97-7,91 (м, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,72 (с, 2H), 7,24-7,21 (м, 1H), 7,20 (д, 0,5H, J=7,8 Гц), 7,11 (д, 0,5H, J=7,7 Гц), 7,04-6,99 (м, 1H), 6,83 (дд, 1H, J=6,5, 1,8 Гц), 5,60 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,03-4,01 (м, 1H), 3,91-3,82 (м, 1H), 3,78-3,74 (м, 1H), 2,45-2,28 (м, 2H), 2,10 (с, 1,5H), 2,04 (с, 1,5H), 2,01-2,00 (м, 3H), 1,95-1,91 (м, 2H), 1,50-1,47 (м, 2H), 1,02 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 0,40-0,36 (м, 3H).

Пример 50: Соединение 678

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-2’-метилбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 675 (0,030 г, 0,044 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,009 г, 0,221 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об = 4:1, 1 мл) при 50°С, и реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 4 часов. Реакционную концентрируют, в реакционную смесь вливают воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1 М соляной кислотой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, CH₃OH/CH₂Cl₂ = 5%) c получением соединения 678 (0,022 г, 74,9%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 7,95-7,93 (м, 1H), 7,85-7,80 (м, 2H), 7,72 (с, 2H), 7,35-7,31 (м, 1H), 7,26-7,25 (м, 1H), 7,07 (дд, 1H, J=7,7, 1,8 Гц), 6,96 (д, 1H, J=1,4 Гц), 5,57 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,05-4,01 (м, 1H), 3,91-3,84 (м, 1H), 3,79-3,75 (м, 1H), 2,43-2,25 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,95-1,94 (м, 2H), 1,50-1,47 (м, 2H), 1,02 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 0,36 (д, 3H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 664,2 (М⁺+H).

Пример 51: Соединение 763

Метил-4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-метоксипиридин-6-ил)-3-(трифторметил)бензоат

Исходное соединение 19 (0,100 г, 0,173 ммоль), метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)бензоат (0,086 г, 0,260 ммоль), ацетат калия (0,049 г, 0,520 ммоль) и Pd(dbpf)Cl₂ (0,006 г, 0,009 ммоль) добавляют к смеси N,N-диметилформамид (0,8 мл)/вода (0,4 мл), греют путем облучения микроволнами при 120°С в течение 20 минут, и затем температуру снижают до комнатной температуры для прекращения реакции. В реакционную смесь вливают воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния для удаления воды, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) с получением целевого соединения 763 (0,020 г, 15,5%) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,42 (с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,84 (с, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,54 (м, 1H), 7,34-7,29 (м, 2H), 5,58 (м, 1H), 4,12-4,05 (м, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,40 (м, 1H), 2,47-2,33 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,55 (т, 2H, J=6,3 Гц), 1,06 (д, 6H, J=6,6 Гц), 0,32 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 745,1 (М⁺+H).

Пример 52: Соединение 764

4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-метоксипиридин-6-ил)-3-(трифторметил)бензойная кислота

Исходное соединение 763 (0,010 г, 0,014 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,006 г, 0,144 ммоль) растворяют в смеси 1,4-диоксан (4 мл)/вода (1 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливают 1 М соляную кислоту, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 20%-50%) c получением соединения 764 (0,005 г, 47,6%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,41 (с, 1H), 8,19 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,84 (с, 1H), 7,72 (с, 2H), 7,54 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,37-7,29 (м, 2H), 5,55 (м, 1H), 4,12-4,05 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,47-3,43 (м, 1H), 2,60-2,23 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,55 (м, 2H), 1,06 (м, 6H), 0,32 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 731,1 (М⁺+H).

Получение новых соединений согласно схеме реакций 6

Промежуточное соединение 23:

(1R,2S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-((2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метиламино)пропан-1-ол

Исходное соединение 22 (0,2 г, 0,65 ммоль), аминоспиртовое соединение 4 (0,2 г, 0,78 ммоль) и цианоборогидрид натрия (49 мг, 0,78 ммоль) растворяют в метиленхлориде (10 мл), и к раствору при комнатной температуре медленно по каплям добавляют уксусную кислоту (0,05 мл, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляют метиленхлоридом и затем промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученное соединение 23 (369 мг, 98%) используют в последующей реакции.

МС (ESI) m/z 579,2 (M⁺+H).

Промежуточное соединение 24:

(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он

Исходное соединение 23 (0,37 г, 0,64 ммоль) и трифосген (0,23 г, 0,77 ммоль) растворяют в метиленхлориде (10 мл), и к раствору медленно по каплям добавляют диизопропилэтиламин (0,67 мл, 3,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляют метиленхлоридом и затем промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, 12 г, EtOAc/гексан = 10%) c получением соединения 24 (0,29 г, 75%) в виде желтого твердого вещества.

МС (ESI) m/z 605,2 (M⁺+H).

Промежуточное соединение 25:

(4S,5R)-3-((2-(5-амино-4-фтор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил-4-метилоксазолидин-2-он

Исходное соединение 24 (0,29 г, 0,47 ммоль) растворяют в метаноле (3 мл), к раствору по каплям добавляют никель Ренея (1 ложку), и реакционную смесь гидрируют в течение ночи. По завершении реакции реакционную смесь фильтруют через целит при пониженном давлении и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученное желтое твердое вещество соединение 25 (0,27 г, 103,3%) используют в последующей реакции.

МС (ESI) m/z 575,3 (M⁺+H).

Промежуточное соединение 26:

(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил-3-((2-(4-фтор-5-иод-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он

Исходное соединение 25 (0,28 г, 0,48 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл), к раствору добавляют моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (0,27 г, 1,4 ммоль) и затем по каплям добавляют раствор нитрита натрия (0,03 г, 0,5 ммоль) в воде (2 мл), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси по каплям добавляют иодид калия (0,09 г, 0,53 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По завершении реакции реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и раствором тиосульфата натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 1:9) c получением соединения 26 (0,17 г, 51%).

МС (ESI) m/z 686,1 (M⁺+H).

Пример 53: Соединение 572

Метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 26 (0,05 г, 0,07 ммоль), пинаколиновый эфир 2-метил-4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,02 г, 0,09 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (2,4 мг, 0,004 ммоль) и карбонат натрия (23,2 мг, 0,22 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 1 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 1:4) c получением соединения 572 (28 мг, 55%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,2 смесь атропизомеров; δ 7,94-7,83 (м, 3H), 7,74-7,71 (м, 2H), 7,23-7,12 (м, 1H), 6,86-6,82 (м, 1H), 6,70-6,64 (м, 1H), 5,62-5,59 (м, 1H), 4,04-3,86 (м, 5H), 3,78 (с, 1,4H), 3,75 (с, 1,6H), 3,63-3,45 (м, 1H), 2,52-2,04 (м, 5H), 1,97-1,85 (м, 2H), 1,55-1,42 (м, 2H), 1,05-0,98 (м, 6H), 0,45 (д, 1,4H, J=6,5 Гц), 0,39 (д, 1,6H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 708,2 (М⁺+H).

Пример 54: Соединение 573

Метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 26 (0,05 г, 0,07 ммоль), 4-метоксикарбонилфенилбороновую кислоту (0,02 г, 0,09 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (2,4 мг, 0,004 ммоль) и карбонат натрия (23,2 мг, 0,22 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 1 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 1:4) c получением соединения 573 (17 мг, 33%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,3 смесь атропизомеров; δ 8,09-8,01 (м, 2H), 7,86 (уш.с, 1H), 7,72-7,71 (м, 2H), 7,58-7,50 (м, 2H), 7,08-7,05 (м, 1H), 6,72-6,66 (м, 1H), 5,61-5,58 (м, 1H), 4,04-3,97 (м, 2H), 3,93-3,92 (м, 3H), 3,81-3,78 (м, 3H), 3,62-3,46 (м, 1H), 2,17-2,04 (м, 2H), 1,97-1,87 (м, 2H), 1,55-1,43 (м, 2H), 1,05-1,00 (м, 6H), 0,45 (д, 1,3H, J=6,5 Гц), 0,40 (д, 1,7H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 694,2 (М⁺+H).

Пример 55: Соединение 574

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 572 (23 мг, 0,03 ммоль) растворяют в диоксане (1 мл), к раствору по каплям добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (6,8 мг, 0,16 ммоль) в воде (1 мл), и затем смесь перемешивают в течение ночи при 50°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней по каплям добавляют 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении, получая таким образом соединение 574 (19 мг, 83%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,2 смесь атропизомеров; δ 8,01-7,98 (м, 1H), 7,97-7,90 (м, 1H), 7,87-7,86 (м, 1H), 7,74-7,71 (м, 2H), 7,28 (д, 0,6H, J=7,9 Гц), 7,19 (д, 0,4H, J=7,9 Гц), 6,85 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,71-6,65 (м, 1H), 5,63-5,59 (м, 1H), 4,03-3,89 (м, 2H), 3,82 (с, 1,4H), 3,78 (с, 1,6H), 3,64-3,46 (м, 1H), 2,53-2,09 (м, 5H), 1,97-1,85 (м, 2H), 1,53-1,42 (м, 2H), 1,05-0,99 (м, 6H), 0,46 (д, 1,4H, J=6,5 Гц), 0,40 (д, 1,6H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 694,2 (М⁺+H).

Пример 56: Соединение 575

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 573 (23 мг, 0,03 ммоль) растворяют в диоксане (1 мл), к раствору по каплям добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (6,8 мг, 0,16 ммоль) в воде (1 мл), и затем смесь перемешивают в течение ночи при 50°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней по каплям добавляют 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении, получая таким образом соединение 575 (7 мг, 62%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,3 смесь атропизомеров; δ 8,16-8,10 (м, 2H), 7,86-7,85 (м, 1H), 7,73-7,71 (м, 2H), 7,62-7,53 (м, 2H), 7,08 (дд, 1H, J=8,9 Гц, 1,5 Гц), 6,74-6,67 (м, 1H), 5,61 (дд, 1H, J=8,2, 2,8 Гц), 4,03-3,92 (м, 2H), 3,81-3,78 (м, 3H), 3,63-3,46 (м, 1H), 2,51-2,04 (м, 2H), 1,98-1,92 (м, 2H), 1,54-1,42 (м, 2H), 1,05-1,01 (м, 6H), 0,46 (д, 1,3H, J=6,5 Гц), 0,41 (д, 1,7H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 680,2 (М⁺+H).

Пример 57: Соединение 630

Метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-хлор-2’-фтор-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 26 (0,10 г, 0,14 ммоль), метил-3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,04 г, 0,17 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (6,0 мг, 0,007 ммоль) и карбонат натрия (34 мг, 0,32 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 4:1) c получением соединения 630 (39 мг, 39%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,12 (2д, 1H, J=1,6 Гц), 7,94 (2дд, 1H, J=8,0, 1,7 Гц), 7,86 (с, 1H), 7,72 (2с, 2H), 7,36 (2д, 1H, J=8,0 Гц), 6,93 (2д, 1H, J=2,0 Гц), 6,69 (2д, 1H, J=11,6 Гц), 5,60 (2д, 1H, J=3,6 Гц), 4,04-3,88 (м, 5H), 3,80 (2с, 3H), 3,49 (2д, 1H, J=14,6 Гц), 2,56-1,89 (м, 4H), 1,49 (м, 2H), 1,01 (2д, 6H, J=11,2 Гц), 0,42 (2д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 728,2 (М⁺+H).

Пример 58: Соединение 631

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-хлор-2’-фтор-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 630 (25 мг, 0,03 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (4 мг, 0,17 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл), и затем смесь перемешивают в течение ночи при 45°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 1:2) c получением соединения 631 (13 мг, 53%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,19 (2д, 1H, J=1,5 Гц), 8,01 (2дд, 1H, J=8,0, 1,5 Гц), 7,87 (с, 1H), 7,72 (2с, 2H), 7,40 (2д, 1H, J=8,0 Гц), 6,95 (2д, 1H, J=2,8 Гц), 6,70 (2д, 1H, J=11,7 Гц), 5,60 (2д, 1H, J=4,1 Гц), 4,05-3,85 (м, 2H), 3,81 (2с, 3H), 3,57 (2д, 1H, J=14,8 Гц), 2,54-1,87 (м, 4H), 1,48 (м, 2H), 1,01 (2д, 6H, J=11,1 Гц), 0,43 (2д, 3H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 714,2 (М⁺+H).

Пример 59: Соединение 657

Метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,2’-дифтор-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 26 (0,100 г, 0,146 ммоль), метил-3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (27, 0,049 г, 0,175 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (0,005 мг, 0,007 ммоль) и карбонат натрия (0,046 мг, 0,438 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 1 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 120°С в течение 20 минут. Затем температуру снижают до комнатной температуры, в реакционную смесь вливают воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным насыщенным раствором хлорида аммония, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 20%) c получением соединения 657 (0,040 г, 47,2%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 7,88-7,83 (м, 2H), 7,81-7,74 (м, 3H), 7,44-7,40 (м, 1H), 7,05-7,00 (м, 1H), 6,74-6,67 (м, 1H), 5,62-5,56 (м, 1H), 4,01-3,92 (м, 5H), 3,81 (с, 1,5H), 3,78 (с, 1,5H), 3,63 (д, 0,5H, J=14,7 Гц), 3,46 (д, 0,5H, J=14,8 Гц), 2,52-2,03 (м, 2H), 1,96-1,90 (м, 2H), 1,49-1,47 (м, 2H), 1,04-0,99 (м, 6H), 0,42-0,40 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 712,3 (М⁺+H).

Пример 60: Соединение 658

Этил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’,3-дифтор-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 26 (0,050 г, 0,073 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилбороновую кислоту (0,019 г, 0,088 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (0,002 мг, 0,004 ммоль) и карбонат натрия (0,023 мг, 0,219 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 0,5 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 120°С в течение 20 минут. Затем температуру снижают до комнатной температуры, в реакционную смесь вливают воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным насыщенным раствором хлорида аммония, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 20%) c получением соединения 658 (0,021 г, 39,7%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,31 смесь атропизомеров; δ 7,99-7,91 (м, 1H), 7,86-7,85 (м, 1H), 7,72-7,71 (м, 2H), 7,35-7,21 (м, 2H), 7,06 (д, 1H, J=8,9 Гц), 6,72-6,66 (м, 1H), 5,61 (дд, 1H, J=8,1, 3,3 Гц), 4,43-4,36 (м, 2H), 4,02-3,91 (м, 2H), 3,81-3,78 (м, 3H), 3,58 (д, 0,5H, J=14,6 Гц), 3,46 (д, 0,5H, J=15,0 Гц), 2,48-2,04 (м, 2H), 1,97-1,87 (м, 2H), 1,50-1,45 (м, 2H), 1,41-1,37 (м, 3H), 1,05-1,00 (м, 6H), 0,45 (д, 1,3H, J=6,6 Гц), 0,41 (д, 1,7H, J=6,4 Гц).

МС (ESI) m/z 726,3 (М⁺+H).

Пример 61: Соединение 659

Метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-3,4’-диметоксибифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 26 (0,100 г, 0,146 ммоль), метил-2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,051 г, 0,175 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (0,005 мг, 0,007 ммоль) и карбонат натрия (0,046 мг, 0,438 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 1 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 120°С в течение 20 минут. Затем температуру снижают до комнатной температуры, в реакционную смесь вливают воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным насыщенным раствором хлорида аммония, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 20%) c получением соединения 659 (0,047 г, 44,5%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,36 смесь атропизомеров; δ 7,86-7,80 (м, 2H), 7,72-7,71 (м, 2H), 7,11-6,98 (м, 3H), 6,72-6,65 (м, 1H), 5,61-5,58 (м, 1H), 4,03-3,89 (м, 8H), 3,81-3,77 (м, 3H), 3,60 (д, 0,5H, J=14,6 Гц), 3,48 (д, 0,5H, J=15,0 Гц), 2,50-2,03 (м, 2H), 1,99-1,87 (м, 2H), 1,52-1,47 (м, 2H), 1,05-1,00 (м, 6H), 0,47 (д, 1,3H, J=6,6 Гц), 0,41 (д, 1,7H, J=6,5 Гц),

МС (ESI) m/z 724,3 (М⁺+H).

Пример 62: Соединение 660

Метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,2’,3-трифтор-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 26 (0,100 г, 0,146 ммоль), 2,3-дифтор-4-(метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (0,038 г, 0,175 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (0,005 мг, 0,007 ммоль) и карбонат натрия (0,046 мг, 0,438 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 1 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 120°С в течение 20 минут. Затем температуру снижают до комнатной температуры, в реакционную смесь вливают воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным насыщенным раствором хлорида аммония, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 20%) c получением соединения 660 (0,031 г, 29,1%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 7,86-7,85 (м, 1H), 7,74-7,70 (м, 3H), 7,22-7,12 (м, 1H), 7,04-7,00 (м, 1H), 6,75-6,68 (м, 1H), 5,62-5,57 (м, 1H), 3,99-3,95 (м, 5H), 3,82-3,79 (м, 3H), 3,61 (д, 0,5H, J=14,8 Гц), 3,45 (д, 0,5H, J=14,9 Гц), 2,51-2,06 (м, 2H), 1,99-1,87 (м, 2H), 1,49-1,47 (м, 2H), 1,04-0,99 (м, 6H), 0,44-0,41 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 730,3 (М⁺+H).

Пример 63: Соединение 661

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,2’-дифтор-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 657 (0,046 г, 0,064 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,013 г, 0,320 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 1 мл) при 50°С, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при той же температуре. Затем реакционную смесь концентрируют, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1 М соляной кислотой, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении, получая таким образом соединение 661 (0,035 г, 78,7%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 7,95-7,80 (м, 3H), 7,74-7,73 (м, 2H), 7,48-7,44 (м, 1H), 7,07-7,02 (м, 1H), 6,75-6,69 (м, 1H), 5,62-5,57 (м, 1H), 4,00-3,94 (м, 2H), 3,82 (с, 1,5H), 3,79 (с, 1,5H), 3,63 (д, 0,6H, J=15,1 Гц), 3,47 (д, 0,4H, J=14,9 Гц), 2,50-2,05 (м, 2H), 1,95-1,91 (м, 2H), 1,50-1,48 (м, 2H), 1,05-1,00 (м, 6H), 0,43-0,41 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 698,2 (М⁺+H).

Пример 64: Соединение 662

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’,3-дифтор-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 658 (0,021 г, 0,029 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,006 г, 0,145 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 1 мл) при 50°С, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при той же температуре. Затем реакционную смесь концентрируют, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1 М соляной кислотой, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении, получая таким образом соединение 662 (0,016 г, 80,2%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,38 смесь атропизомеров; δ 8,08-8,02 (м, 1H), 7,86-7,85 (м, 1H), 7,73-7,71 (м, 2H), 7,39-7,29 (м, 2H), 7,09-7,07 (м, 1H), 6,74-6,67 (м, 1H), 5,62-5,60 (м, 1H), 4,02-3,97 (м, 2H), 3,82-3,78 (м, 3H), 3,59 (д, 0,6H, J=14,4 Гц), 3,46 (д, 0,4H, J=15,4 Гц), 2,50-2,05 (м, 2H), 1,94-1,92 (м, 2H), 1,50-1,47 (м, 2H), 1,05-1,00 (м, 6H), 0,46 (д, 1,3H, J=6,5 Гц), 0,42 (д, 1,7H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 698,2 (М⁺+H).

Пример 65: Соединение 663

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-3,4’-диметоксибифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 659 (0,043 г, 0,059 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,012 г, 0,297 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 1 мл) при 50°С, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при той же температуре. Затем реакционную смесь концентрируют, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1 М соляной кислотой, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении, получая таким образом соединение 663 (0,017 г, 40,8%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,44 смесь атропизомеров; δ 8,23-8,16 (м, 1H), 7,87-7,86 (м, 1H), 7,73-7,70 (м, 2H), 7,24-7,07 (м, 3H), 6,74-6,67 (м, 1H), 5,63-5,60 (м, 1H), 4,12-4,08 (м, 3H), 4,02-3,95 (м, 2H), 3,82-3,79 (м, 3H), 3,58-3,46 (м, 1H), 2,50-2,04 (м, 2H), 1,94-1,92 (м, 2H), 1,51-1,49 (м, 2H), 1,06-1,00 (м, 6H), 0,49 (д, 1,2H, J=6,6 Гц), 0,43 (д, 1,8H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 710,2 (М⁺+H).

Пример 66: Соединение 664

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,2’,3-трифтор-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 660 (0,026 г, 0,036 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,007 г, 0,178 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 1 мл) при 50°С, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при той же температуре. Затем реакционную смесь концентрируют, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1 М соляной кислотой, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении, получая таким образом соединение 664 (0,023 г, 89,9%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 7,86-7,73 (м, 4H), 7,22-7,18 (м, 1H), 7,06-7,01 (м, 1H), 6,76-6,69 (м, 1H), 5,63-5,58 (м, 1H), 4,03-3,91 (м, 2H), 3,83-3,80 (м, 3H), 3,61 (д, 0,5H, J=14,8 Гц), 3,46 (д, 0,5H, J=15,0 Гц), 2,50-2,05 (м, 2H), 1,95-1,91 (м, 2H), 1,51-1,46 (м, 2H), 1,05-1,00 (м, 6H), 0,45-0,42 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 716,2 (М⁺+H).

Получение новых соединений согласно схеме реакций 7

Промежуточное соединение 29: 2-(2-бром-5-метоксипиридин-4-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид

Исходное соединение 1 (0,05 г, 0,22 ммоль), бороновую кислоту 28 (0,07 г, 0,22 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (0,03 г, 0,03 ммоль) и карбонат цезия (0,14 г, 0,43 ммоль) растворяют в смеси диметилформамид/вода (об./об. = 2:1, 3 мл) и затем перемешивают при 80°С в течение 3 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0-15%) c получением соединения 29 (0,06 г, 75,8%) в виде бесцветного масла.

Промежуточное соединение 30:

(1R,2S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-((2-(2-бром-5-метоксипиридин-4-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метиламино)пропан-1-ол

Исходное соединение 29 (0,68 г, 2,09 ммоль), аминоспиртовое соединение 4 (0,5 г, 2,09 ммоль) и уксусную кислоту (0,14 мл, 2,30 ммоль) растворяют в метиленхлориде (5 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, к смеси по каплям добавляют цианоборогидрид натрия (0,14 г, 2,30 ммоль), и затем смесь перемешивают в течение 2 часов. По завершении реакции реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, СH₃OH/CH₂Cl₂ = 0-10%) c получением соединения 30 (1,06 г, 85,3%) в виде бесцветного масла.

Промежуточное соединение 31:

(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-бром-5-метоксипиридин-4-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он

Исходное соединение 30 (1,06 г, 1,78 ммоль) растворяют в метиленхлориде (10 мл), к раствору по каплям при 0°С добавляют диизопропилэтиламин (1,38 мл, 10,68 ммоль), и затем смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси по каплям добавляют трифосген (0,79 г, 2,67 ммоль), и затем смесь перемешивают в течение 2 часов. По завершении реакции реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0-30%) c получением соединения 31 (0,6 г, 54,2%) в виде бесцветного масла.

Пример 67: Соединение 652

Метил-4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиридин-2-ил)бензоат

Исходное соединение 31 (0,07 г, 0,11 ммоль), бороновую кислоту 26 (0,02 г, 0,12 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (3,7 мг, 0,006 ммоль) и карбонат натрия (24 мг, 0,23 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 4:1, 1,25 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 15 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) c получением соединения 652 (35 мг, 45,9%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,35 (д, 1H, J=13,7 Гц), 8,01-8,09 (м, 2H), 7,94-8,01 (м, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,71 (с, 2H), 7,44 (с, 1H), 5,59-5,63 (м, 1H), 3,95-4,04 (м, 2H), 3,86-3,94 (м, 6H), 3,46-3,57 (м, 1H), 2,00-2,60 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,50-1,56 (м, 2H), 1,01-1,12 (м, 6H), 0,42-0,49 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 677,2 (М⁺+H).

Пример 68: Соединение 644

4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиридин-2-ил)бензойная кислота

Исходное соединение 652 (0,04 г, 0,05 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (6 мг, 0,27 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 1,25 мл) и затем перемешивают при 50°С в течение 8 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают 1 М соляной кислотой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-50%) c получением соединения 644 (20 мг, 56,7%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,39-8,44 (м, 1H), 8,23-8,30 (м, 2H), 8,04-8,17 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,60-7,80 (м, 2H), 7,47-7,52 (м, 2H), 5,60-5,67 (м, 1H), 3,50-3,59 (м, 5H), 2,00-2,60 (м, 2H), 1,80-2,00 (м, 2H), 1,20-1,40 (м, 2H), 1,00-1,20 (м, 6H), 0,45-0,60 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 663,2 (М⁺+H).

Пример 69: Соединение 653

Метил-4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиридин-2-ил)-3-метилбензоат

Исходное соединение 31 (0,07 г, 0,11 ммоль), бороновую кислоту 26 (0,02 г, 0,12 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (4,0 мг, 0,006 ммоль) и карбонат натрия (24 мг, 0,23 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 4:1, 1,25 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 15 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) c получением соединения 653 (51 мг, 65,6%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,35 (д, 1H, J=11,9 Гц), 7,86-7,95 (м, 3H), 7,69-7,74 (м, 2H), 7,44 (д, 0,5H, J=7,9 Гц), 7,35 (д, 0,5H, J=8,0 Гц), 7,07 (с, 1H), 5,60-5,63 (м, 1H), 3,87-4,02 (м, 8H), 3,58 (д, 0,5H, J=14,8 Гц), 3,49 (д, 0,5H, J=15,1 Гц), 2,00-2,60 (м, 5H), 1,94-1,95 (м, 2H), 1,52-1,56 (м, 2H), 1,01-1,06 (м, 6H), 0,42-0,48 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 691,2 (М⁺+H).

Пример 70: Соединение 645

4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиридин-2-ил)-3-метилбензойная кислота

Исходное соединение 653 (0,05 г, 0,07 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (8 мг, 0,34 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 1,25 мл) и затем перемешивают при 50°С в течение 8 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают 1 М соляной кислотой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-50%) c получением соединения 645 (20 мг, 43,4%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,42 (д, 1H, J=7,9 Гц), 7,92-7,98 (м, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,74 (д, 2H, J=6,4 Гц), 7,44 (дд, 1H, J=27,4, 5,8 Гц), 7,10 (с, 1H), 5,61-5,64 (м, 1H), 3,94-4,07 (м, 5H), 3,48-3,67 (м, 1H), 2,19-2,60 (м, 5H), 1,80-2,01 (м, 2H), 1,50-1,60 (м, 2H), 0,82-1,05 (м, 6H), 0,33-0,50 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 677,2 (М⁺+H).

Пример 71: Соединение 654

Метил-4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиридин-2-ил)-3-фторбензоат

Исходное соединение 31 (0,07 г, 0,11 ммоль), бороновую кислоту 26 (0,04 г, 0,12 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (4,0 мг, 0,006 ммоль) и карбонат натрия (24 мг, 0,23 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 4:1, 1,25 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 15 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) c получением соединения 654 (61 мг, 78%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,39 (д, 1H, J=10,5 Гц), 8,01-8,06 (м, 1H), 7,88-7,92 (м, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,71-7,82 (м, 3H), 7,50-7,52 (м, 1H), 5,65 (д, 0,5H, J=8,0 Гц), 5,55 (д, 0,5H, J=8,0 Гц), 3,93-4,05 (м, 8H), 3,62 (д, 0,5H, J=15,0 Гц), 3,41 (д, 0,5H, J=15,0 Гц), 2,00-2,60 (м, 2H), 1,92-1,96 (м, 2H), 1,46-1,55 (м, 2H), 1,02-1,05 (м, 6H), 0,47 (д, 1,5H, J=6,5 Гц), 0,40 (д, 1,5H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 695,2 (М⁺+H).

Пример 72: Соединение 646

4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиридин-2-ил)-3-фторбензойная кислота

Исходное соединение 654 (0,05 г, 0,07 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (8 мг, 0,35 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 1,25 мл) и затем перемешивают при 50°С в течение 8 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают 1 М соляной кислотой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-50%) c получением соединения 646 (20 мг, 41,7%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,48 (д, 1H, J=6,4 Гц), 7,95-8,05 (м, 2H), 7,81-7,89 (м, 2H), 7,75 (д, 2H, J=5,9 Гц), 7,52-7,54 (м, 1H), 5,66 (д, 0,5H, J=6,0 Гц), 5,57 (д, 0,5H, J=6,1 Гц), 3,96-4,07 (м, 5H), 3,64 (д, 0,5H, J=11,2 Гц), 3,43 (д, 0,5H, J=11,3 Гц), 2,00-2,60 (м, 2H), 1,93-1,98 (м, 2H), 1,50-1,60 (м, 2H), 1,03-1,07 (м, 6H), 0,42-0,50 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 681,2 (М⁺+H).

Пример 73: Соединение 655

Метил-4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиридин-2-ил)-3-хлорбензоат

Исходное соединение 31 (0,07 г, 0,11 ммоль), бороновую кислоту 26 (0,03 г, 0,12 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (4,0 мг, 0,006 ммоль) и карбонат натрия (24 мг, 0,23 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 4:1, 1,25 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 15 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-30%) c получением соединения 655 (40 мг, 49,9%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,34 (м, 1H), 8,10-8,14 (м, 1H), 7,96-8,02 (м, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,63-7,73 (м, 3H), 7,37-7,39 (м, 1H), 5,59-5,63 (м, 1H), 3,91-4,02 (м, 8H), 3,47-3,67 (м, 1H), 2,00-2,60 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,50-1,53 (м, 2H), 1,00-1,07 (м, 6H), 0,42-0,48 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 711,2 (М⁺+H).

Пример 74: Соединение 647

4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиридин-2-ил)-3-хлорбензойная кислота

Исходное соединение 655 (0,03 г, 0,04 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (5 мг, 0,20 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 1,25 мл) и затем перемешивают при 50°С в течение 8 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают 1 М соляной кислотой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-50%) c получением соединения 647 (10 мг, 35,2%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,40-8,48 (м, 1H), 8,14-8,17 (м, 1H), 8,01-8,06 (м, 1H), 7,86-7,87 (м, 1H), 7,62-7,74 (м, 3H), 7,34-7,40 (м, 1H), 5,58-5,62 (м, 1H), 3,90-4,05 (м, 5H), 3,49-3,69 (м, 1H), 2,00-2,60 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,20-1,30 (м, 2H), 1,01-1,06 (м, 6H), 0,43-0,48 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 697,1 (М⁺+H).

Пример 75: Соединение 656

Метил-4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксипиридин-2-ил)-2,3-дифторбензоат

Исходное соединение 30 (0,070 г, 0,113 ммоль), 2,3-дифтор-4-(метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (0,027 г, 0,124 ммоль), Pd(ди-трет-Bupf)Cl₂ (0,004 г, 0,006 ммоль) и карбонат натрия (0,024 г, 0,225 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан (1 мл)/вода (0,25 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 120°С в течение 20 минут. Затем температуру снижают до комнатной температуры, в реакционную смесь вливают воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) с получением целевого соединения 656 (0,0410 г, 49,8%) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1 смесь атропизомеров; δ 8,39 (д, 1 H, J=9,9 Гц), 7,73-7,86 (м, 5H), 7,52 (дд, 1H, J=6,8, 2,2 Гц), 5,66 (д, 0,54H, J=8,1 Гц), 5,57 (д, 0,46H, J=8,1 Гц), 3,94-4,07 (м, 8H), 3,61 (д, 0,46H, J=14,1 Гц), 3,40 (д, 0,56H, J=15,0 Гц), 2,13-2,43 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,47-1,55 (м, 2H), 1,20-1,06 (м, 6H), 0,42-0,48 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 713,2 (М⁺+H).

Получение новых соединений согласно схеме реакций 8

Промежуточное соединение 33а: метил-4-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)-3-метилбензоат

Исходное соединение 32 (0,2 г, 0,64 ммоль) и пинаколиновый эфир бороновой кислоты (0,18 г, 0,64 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 0,4 мл), и затем смесь дегазируют. К смеси добавляют Pd(dbpf)Cl₂ (26 мг, 0,03 ммоль) и карбонат натрия (0,14 г, 1,27 ммоль), и смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 20 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%-15%) c получением соединения 33а (80 мг, 37%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,94 (с, 1H), 7,91-7,89 (м, 1H), 7,46 (д, 1H, J=7,9 Гц), 7,36 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,23 (д, 1H, J=8,3 Гц), 3,97 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 2,42 (с, 3H).

МС (ESI) m/z 336,0, 338,0 (М, M⁺+2H).

Промежуточное соединение 33b: метил-4-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)-3-фторбензоат

Исходное соединение 32 (0,1 г, 0,32 ммоль) и 2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (70 мг, 0,35 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 0,4 мл), и затем смесь дегазируют. К смеси добавляют Pd(dbpf)Cl₂ (10 мг, 0,02 ммоль) и карбонат натрия (68 мг, 0,64 ммоль), и смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 20 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 5%-20%) c получением соединения 33b (70 мг, 65%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,15 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,91-7,78 (м, 3H), 7,22 (д, 1H, J=8,5 Гц), 3,98-3,94 (м, 6H).

МС (ESI) m/z 340,0, 342,0 (М, M⁺+2H).

Промежуточное соединение 33с: метил-4-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)-3-хлорбензоат

Исходное соединение 32 (0,1 г, 0,32 ммоль) и 2-хлор-4-(метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (68 мг, 0,32 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 0,4 мл), и затем смесь дегазируют. К смеси добавляют Pd(dbpf)Cl₂ (10 мг, 0,02 ммоль) и карбонат натрия (68 мг, 0,64 ммоль), и смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 20 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 5%-15%) c получением соединения 33с (33 мг, 29%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,13 (д, 1H, J=1,6 Гц), 7,99 (дд, 1H, J=8,0, 1,6 Гц), 7,74-7,68 (м, 2H), 7,24 (д, 1H, J=8,4 Гц), 3,98 (с, 3H), 3,94 (с, 3H).

МС (ESI) m/z 356,0, 358,0 (М, M⁺+2H).

Пример 76: Соединение 621

Метил-4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-метоксипиридин-6-ил)-3-метилбензоат

Исходное соединение 17 (0,1 г, 0,18 ммоль) и метил-4-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)-3-метилбензоат (78 мг, 0,23 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 0,4 мл), и затем смесь дегазируют. К смеси добавляют Pd(dbpf)Cl₂ (7 мг, 0,009 ммоль) и карбонат натрия (38 мг, 0,36 ммоль), и смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 20 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 20%) c получением соединения 621 (26 мг, 21%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,92 (с, 1H), 7,86-7,81 (м, 2H), 7,60 (с, 2H), 7,35 (д, 1H, J=7,9 Гц), 7,28 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,24 (д, 1H, J=7,0 Гц), 5,38 (уш.с, 1H), 4,08-3,95 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,41-3,36 (м, 1H), 2,48-2,32 (м, 5H), 1,99-1,90 (уш.м, 2H), 1,53 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,04 (д, 6H, J=7,0 Гц), 0,29 (уш.м, 3H).

МС (ESI) m/z 691,2 (М⁺+H).

Пример 77: Соединение 622

4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-метоксипиридин-6-ил)-3-метилбензойная кислота

Исходное соединение 621 (24 мг, 0,04 ммоль) растворяют в диоксане (1 мл), к раствору по каплям добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (7 мг, 0,17 ммоль) в воде (0,25 мл), и затем смесь перемешивают в течение ночи при 50°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой, насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (EtOAc/гексан = 33%) c получением соединения 622 (12 мг, 51%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,95 (с, 1H), 7,89 (д, 1H, J=7,0 Гц), 7,81 (с, 1H), 7,65 (с, 2H), 7,60-7,27 (м, 3H), 5,60-5,33 (уш.м, 1H), 4,17-4,01 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,44-3,38 (м, 1H), 2,51-2,23 (м, 5H), 1,95-1,91 (уш.м, 2H), 1,60-1,47 (уш.м, 2H), 4,01 (д, 6H, J=7,0 Гц), 0,31 (уш.с, 3H).

МС (ESI) m/z 677,2 (М⁺+H).

Пример 78: Соединение 696

Метил-4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-метоксипиридин-6-ил)-3-фторбензоат

Исходное соединение 17 (56 мг, 0,09 ммоль) и метил-4-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)-3-фторбензоат (33 мг, 0,1 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 0,4 мл), и затем смесь дегазируют. К смеси добавляют Pd(dbpf)Cl₂ (4 мг, 0,004 ммоль) и карбонат натрия (19 мг, 0,18 ммоль), и смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 20 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%-20%) c получением соединения 696 (9 мг, 15%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,03-7,99 (м, 1H), 7,87-7,73 (м, 4H), 7,62 (уш.с, 2H), 7,24-7,22 (м, 1H), 5,39 (уш.с, 1H), 4,08-3,96 (уш.м, 2H), 3,94-3,82 (м, 6H), 3,42-3,38 (уш.м, 1H), 2,45-2,32 (уш.м, 2H), 2,01-1,93 (уш.м, 2H), 1,56-1,53 (м, 2H), 1,04 (д, 6H, J=7,0 Гц), 0,30 (уш.с, 3H).

МС (ESI) m/z 695,2 (М⁺+H).

Пример 79: Соединение 637

4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-метоксипиридин-6-ил)-3-фторбензойная кислота

Исходное соединение 696 (9 мг, 0,01 ммоль) растворяют в диоксане (1 мл), к раствору по каплям добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (3 мг, 0,07 ммоль) в воде (0,25 мл), и затем смесь перемешивают при 50°С в течение 2 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой, насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (EtOAc/гексан = 35% → CH₃OH/CH₂Cl₂ = 5%) c получением соединения 637 (6 мг, 68%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,05 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,93 (дд, 1H, J=8,1, 1,4 Гц), 7,84-7,80 (м, 2H), 7,77-7,74 (м, 1H), 7,51 (с, 2H), 7,26-7,24 (м, 1H), 5,52-5,21 (уш.м, 1H), 4,13-4,02 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,42-3,37 (м, 1H), 2,46-2,26 (уш.м, 2H), 2,01-1,88 (уш.м, 2H), 1,55 (т, 2H, J=6,5 Гц), 1,06 (д, 6H, J=7,0 Гц), 0,40-0,20 (уш.м, 3H).

МС (ESI) m/z 681,2 (М⁺+H).

Пример 80: Соединение 697

Метил-4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-метоксипиридин-6-ил)-3-хлорбензоат

Исходное соединение 17 (56 мг, 0,09 ммоль) и метил-4-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)-3-хлорбензоат (35 мг, 0,1 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 0,4 мл), и затем смесь дегазируют. К смеси добавляют Pd(dbpf)Cl₂ (4 мг, 0,004 ммоль) и карбонат натрия (19 мг, 0,18 ммоль), и смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 20 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%-20%) c получением соединения 697 (9 мг, 14%) в виде масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,09 (м, 1H), 7,96-7,94 (м, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,67-7,54 (м, 4H), 7,23 (с, 1H), 5,40 (уш.с, 1H), 4,11-3,84 (м, 8H), 3,43-3,39 (уш.м, 1H), 2,44-2,35 (м, 2H), 2,00-1,93 (м, 2H), 1,55-1,52 (м, 2H), 1,09-1,03 (м, 6H), 0,31-0,30 (уш.м, 3H).

МС (ESI) m/z 711,1 (М⁺+H).

Пример 81: Соединение 636

4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-метоксипиридин-6-ил)-3-хлорбензойная кислота

Исходное соединение 697 (9 мг, 0,01 ммоль) растворяют в диоксане (1 мл), к раствору по каплям добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (3 мг, 0,07 ммоль) в воде (0,25 мл), и затем смесь перемешивают при 50°С в течение 2 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой, насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (EtOAc/гексан = 35% → CH₃OH/CH₂Cl₂ = 5%) c получением соединения 636 (4 мг, 45%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,13 (д, 1H, J=7,0 Гц), 7,97 (дд, 1H, J=8,0, 1,6 Гц), 7,81 (с, 1H), 7,65 (с, 2H), 7,61-7,55 (м, 2H), 7,27 (д, 1H, J=7,0 Гц), 5,44-5,26 (уш.м, 1H), 4,14-3,98 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,43-3,40 (м, 1H), 2,52-2,35 (уш.м, 2H), 1,96-1,90 (уш.м, 2H), 1,56-1,52 (м, 2H), 1,04 (д, 6H, J=7,0 Гц), 0,35-0,30 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 697,2 (М⁺+H).

Получение новых соединений согласно схеме реакций 9

Промежуточное соединение 35:

Метил-4-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-метоксипиридин-3-ил)-3-(проп-1-ен-2-ил)бензоат

Исходное соединение 583 (0,1 г, 0,14 ммоль) и пропан-2-илбороновую кислоту (47 мг, 0,28 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 4:1, 0,5 мл), и затем смесь дегазируют. К смеси добавляют Pd(dbpf)Cl₂ (9 мг, 0,01 ммоль) и карбонат натрия (30 мг, 0,28 ммоль), и смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 5%-15%) c получением соединения 35 (48 мг, 48%) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,9 смесь атропизомеров; δ 8,15-8,11 (м, 1H), 7,99-7,94 (м, 2H), 7,86 (уш.с, 1H), 7,74-7,71 (уш.м, 2H), 7,38-7,28 (м, 2H), 5,64-5,56 (м, 1H), 5,16-5,13 (м, 1H), 4,99-4,96 (м, 1H), 4,04-3,96 (м, 2H), 3,95-3,91 (м, 6H), 3,58-3,55 (м, 1H), 2,60-2,17 (уш.м, 2H), 1,98-1,95 (уш.м, 2H), 1,71 (д, 3H, J=8,7 Гц), 1,53-1,45 (м, 2H), 1,06-0,99 (м, 6H), 0,51-0,31 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 717,2 (М⁺+H).

Пример 82: Соединение 577

Метил-4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)-3-изопропилбензоат

Исходное соединение 35 (41 мг, 0,06 ммоль) растворяют в этаноле (3 мл), к раствору по каплям добавляют 5% палладий на угле (4 мг), и затем смесь гидрируют в течение ночи. По завершении реакции реакционную смесь фильтруют через целит при пониженном давлении для удаления палладия и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%-20%) c получением соединения 577 (41 мг, 100%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,5 смесь атропизомеров; δ 8,06, 8,04 (2д, 1H, J=1,6 Гц), 8,01-8,00 (м, 1H), 7,88-7,82 (м, 2 H), 7,74-7,71 (уш.м, 2H), 7,24-7,13 (м, 2H), 5,65-5,57 (м, 1H), 4,07-3,88 (м, 8H), 3,59-3,49 (м, 1H), 3,03-2,94 (м, 1H), 2,58-2,07 (уш.м, 2H), 1,94-1,66 (уш.м, 2H), 1,55-1,38 (м, 2H), 1,20-1,11 (м, 6H), 1,06-0,94 (м, 6H), 0,50, 0,36 (2д, 3H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 719,2 (М⁺+H).

Пример 83: Соединение 578

4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метоксипиридин-5-ил)-3-изопропилбензойная кислота

Исходное соединение 577 (36 мг, 0,05 ммоль) растворяют в диоксане (2 мл), к раствору по каплям добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (11 мг, 0,25 ммоль) в воде (0,5 мл), и затем смесь перемешивают в течение ночи при 50°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой, насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%-70%) c получением соединения 578 (26 мг, 74%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,5 смесь атропизомеров; δ 8,14-8,12 (м, 1H), 8,04-8,03 (м, 1H), 7,96-7,90 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,74 (д, 2H, J=11,4 Гц), 7,24-7,17 (м, 1H), 5,66-5,58 (м, 1H), 4,06-3,90 (м, 5H), 3,60-3,42 (м, 1H), 3,05-2,97 (м, 1H), 2,60-2,07 (уш.м, 2H), 1,95-1,92 (уш.м, 2H), 1,55-1,47 (м, 2H), 1,23-1,13 (м, 6H), 1,06-1,00 (м, 6H), 0,52-0,37 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 705,2 (М⁺+H).

Получение новых соединений согласно схеме реакций 10

Промежуточное соединение 38а: 2-(2-метокси-4-метил-5-нитрофенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид

Исходное соединение 37а (2,7 г, 9,25 ммоль), соединение 1 (2,0 г, 9,2 ммоль), Pd₂dba₃ (0,42 г, 0,46 ммоль) и медь (2,93 г, 46,1 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (20 мл) и затем перемешивают при 80°С в течение 16 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-25%) c получением соединения 38а (0,7 г, 25%) в виде желтого масла.

Промежуточное соединение 38b: 2-(2-метокси-5-нитро-4-(трифторметил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид

Исходное соединение 37b (2,65 г, 7,64 ммоль), соединение 1 (1,66 г, 7,64 ммоль), Pd₂dba₃ (0,35 г, 0,38 ммоль) и медь (2,43 г, 38,2 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (20 мл) и затем перемешивают в течение ночи при 80°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%-60%) c получением соединения 38b (1,6 г, 59,4%) в виде серого твердого вещества.

Промежуточное соединение 39а:

(1R,2S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-((2-(2-метокси-4-метил-5-нитрофенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метиламино)пропан-1-ол

Исходное соединение 38а (0,7 г, 2,31 ммоль), аминоспиртовое соединение 4 (0,66 г, 2,31 ммоль) и уксусную кислоту (0,16 мл, 2,54 ммоль) растворяют в метиленхлориде (10 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляют цианоборогидрид натрия (0,16 г, 2,54 ммоль), к смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, СH₃OH/CH₂Cl₂ = 0-10%) c получением соединения 39а (0,98 г, 74,0%) в виде желтого масла.

Промежуточное соединение 39b:

(1R,2S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-((2-(2-метокси-5-нитро-4-(трифторметил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метиламино)пропан-1-ол

Исходное соединение 38b (1,6 г, 5,3 ммоль) и аминоспиртовое соединение 4 (1,8 г) растворяют в метиленхлориде (10 мл), и к смеси добавляют уксусную кислоту (0,3 мл) и цианоборогидрид натрия (0,4 г) при той же температуре. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 5 часов, к смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния для удаления воды и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 20-70%) c получением соединения 39b (1,9 г, 57,9%) в виде бесцветного масла.

Промежуточное соединение 40а:

(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-4-метил-5-нитрофенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он

Исходное соединение 39а (0,98 г, 1,71 ммоль) растворяют в метиленхлориде (10 мл), к раствору по каплям при 0°С добавляют диизопропилэтиламин (1,32 г, 10,2 ммоль), и затем смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси медленно по каплям добавляют трифосген (0,76 г, 2,56 ммоль) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. По завершении реакции к реакционной смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-30%) c получением соединения 40а (0,6 г, 58,5%) в виде бесцветного масла.

Промежуточное соединение 40b:

(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-нитро-4-(трифторметил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он

Исходное соединение 39b (1,9 г, 3,3 ммоль) растворяют в метиленхлориде (5 мл), к раствору при 0°С медленно по каплям добавляют диизопропилэтиламин (3,5 мл) и трифосген (0,6 г), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Остаток сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 15%-50%) c получением соединения 40b (0,9 г, 41,9%) в виде бесцветного масла.

Промежуточное соединение 41а:

(4S,5R)-3-((2-(5-амино-2-метокси-4-метилфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он

Исходное соединение 40а (0,6 г, 1,0 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), к раствору по каплям добавляют никель Ренея (небольшое количество), и затем смесь гидрируют при комнатной температуре в течение 2 часов. По завершении реакции реакционную смесь фильтруют через целит для удаления твердого соединения и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-30%) c получением соединения 41а (0,41 г, 71,9%) в виде желтого твердого вещества.

Промежуточное соединение 41b:

(4S,5R)-3-((2-(5-амино-2-метокси-4-(тритформетил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он

Исходное соединение 40b (0,9 г, 1,38 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), к раствору по каплям добавляют никель Ренея (3 мл), и затем смесь гидрируют в течение ночи при комнатной температуре. По завершении реакции реакционную смесь фильтруют через целит для удаления твердого соединения и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, гексан/EtOAc = 20%-60%) c получением соединения 41b (0,7 г, 91,5%) в виде белого вспененного твердого вещества.

Промежуточное соединение 42а:

(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил-3-((2-(5-иод-2-метокси-4-метилфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он

Исходное соединение 41а (0,4 г, 0,70 ммоль) растворяют в ацетонитриле (20 мл), затем к раствору добавляют моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (0,4 г, 2,1 ммоль) и затем медленно по каплям добавляют раствор нитрита натрия (0,05 г, 0,74 ммоль) в воде (2 мл), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси по каплям добавляют иодид калия (0,13 г, 0,77 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По завершении реакции реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и раствором тиосульфата натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) c получением соединения 42а (0,18 г, 37,7%) в виде бесцветного масла.

Промежуточное соединение 42b:

(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил-3-((2-(5-иод-2-метокси-4-(тритформетил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он

Исходное соединение 41b (0,7 г, 1,12 ммоль) растворяют в ацетонитриле (15 мл), затем к раствору добавляют моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (0,64 г), затем медленно по каплям добавляют раствор нитрита натрия (0,08 г) в воде (2 мл), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси по каплям добавляют иодид калия (0,2 г), и затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. По завершении реакции реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и раствором тиосульфата натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, гексан/EtOAc = 10%-50%) c получением соединения 42b (0,48 г, 58,2%) в виде бесцветного масла.

Пример 84: Соединение 605

Метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 42b (0,06 г, 0,08 ммоль), бороновую кислоту 7 (0,02 г, 0,1 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (3,0 мг, 0,004 ммоль) и карбонат натрия (0,02 г, 0,18 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 4:1) c получением соединения 605 (24 мг, 40,9%) в виде бесцветного масла.

МС (ESI) m/z 744,2 (M⁺+H).

Пример 85: Соединение 606

Метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4’-метокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 42b (0,06 г, 0,08 ммоль), бороновую кислоту 7 (0,02 г, 0,1 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (3,0 мг, 0,004 ммоль) и карбонат натрия (0,02 г, 0,18 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 4:1) c получением соединения 606 (14 мг, 23,3%) в виде бесцветного масла.

МС (ESI) m/z 762,2 (M⁺+H).

Пример 86: Соединение 607

этил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-фтор-4’-метокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 42b (0,06 г, 0,08 ммоль), бороновую кислоту 7 (0,02 г, 0,1 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (3,0 мг, 0,004 ммоль) и карбонат натрия (0,02 г, 0,18 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 4:1) c получением соединения 607 (21 мг, 34,3%) в виде бесцветного масла.

МС (ESI) m/z 776,2 (M⁺+H).

Пример 87: Соединение 608

Метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-хлор-4’-метокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 42b (0,06 г, 0,08 ммоль), бороновую кислоту 7 (0,02 г, 0,1 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (3,0 мг, 0,004 ммоль) и карбонат натрия (0,02 г, 0,18 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 4:1) c получением соединения 608 (14 мг, 22,9%) в виде бесцветного масла.

МС (ESI) m/z 778,1 (M⁺+H).

Пример 88: Соединение 609

Метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метил-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 42b (0,06 г, 0,08 ммоль), бороновую кислоту 7 (0,03 г, 0,1 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (3,0 мг, 0,004 ммоль) и карбонат натрия (0,02 г, 0,18 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 4:1) c получением соединения 609 (27 мг, 45,2%) в виде бесцветного масла.

МС (ESI) m/z 758,2 (M⁺+H).

Пример 89: Соединение 611

5-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)-3-фторпиколиновая кислота

Исходное соединение 42b (0,06 г, 0,08 ммоль), бороновую кислоту 7 (0,03 г, 0,1 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (3,0 мг, 0,004 ммоль) и карбонат натрия (0,02 г, 0,18 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, CH₂Cl₂/CH₃OH = 15:1) c получением соединения 611 (2,1 мг, 3,4%) в виде бесцветного масла.

МС (ESI) m/z 749,1 (M⁺+H).

Пример 90: Соединение 612

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 605 (0,02 г, 0,03 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (3,0 мг, 0,13 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают в течение ночи при 50°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и к ней добавляют по каплям 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 6,0. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 1:1) c получением соединения 612 (10 мг, 53,6%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 7,90 (2д, 2H, J=8,4 Гц), 7,67 (с, 1H), 7,53 (2с, 2H), 7,16 (2д, 2H, J=8,1 Гц), 7,0 (2с, 1H), 6,75 (с, 1H), 5,41 (т, 1H, J=8,3 Гц), 3,85-3,65 (м, 5H), 3,30 (2д, 1H, J=14,4 Гц), 2,49-1,66 (м, 4H), 1,46 (м, 2H), 0,82 (3с, 6H), 0,25 (2д, 3H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 730,3 (М⁺+H).

Пример 91: Соединение 613

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4’-метокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 606 (0,01 г, 0,02 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (2,0 мг, 0,09 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают в течение ночи при 50°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и к ней добавляют по каплям 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 6,0. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 1:1) c получением соединения 613 (9 мг, 62,7%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 7,98-7,73 (м, 5H), 7,39-7,22 (м, 3H), 6,98 (2с, 1H), 5,59 (м, 1H), 4,04-3,87 (м, 5H), 3,42 (2с, 1H), 2,45-1,89 (м, 4H), 1,48 (м, 2H), 1,01 (т, 6H, J=14,1 Гц), 0,43 (д, 3H, J=6,4 Гц).

МС (ESI) m/z 749,2 (М⁺+H).

Пример 92: Соединение 614

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-фтор-4’-метокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 607 (0,02 г, 0,03 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (3,0 мг, 0,13 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают в течение ночи при 50°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и к ней добавляют по каплям 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 6,0. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 1:1) c получением соединения 614 (8 мг, 41,5%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 7,96 (м, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,72 (2с, 2H), 7,23-6,94 (м, 4H), 5,61 (т, 1H, J=8,4 Гц), 4,04-3,85 (м, 5H), 3,47 (2д, 1H, J=15,1 Гц), 2,45-1,89 (м, 4H), 1,49 (м, 2H), 1,01 (2д, 6H, J=14,8 Гц), 0,49 (2д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 748,2 (М⁺+H).

Пример 93: Соединение 615

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-хлор-4’-метокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 608 (0,01 г, 0,02 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (2,0 мг, 0,08 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают в течение ночи при 50°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и к ней добавляют по каплям 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 6,0. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 1:1) c получением соединения 615 (9 мг, 71,3%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,16-7,66 (м, 5H), 7,38 (т, 1H, J=11,8 Гц), 7,26 (2с, 1H), 6,95 (2с, 1H), 5,63 (м, 1H), 4,05-3,85 (м, 5H), 3,71-3,39 (м, 1H), 2,54-1,89 (м, 4H), 1,49 (м, 2H), 0,96 (м, 6H), 0,43 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 762,2 (М⁺-H).

Пример 94: Соединение 616

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метил-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 609 (0,03 г, 0,03 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (4,0 мг, 0,17 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают в течение ночи при 50°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и к ней добавляют по каплям 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 6,0. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 1:1) c получением соединения 616 (16 мг, 65,2%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 7,99-7,84 (м, 3H), 7,74-7,71 (м, 2H), 7,22 (м, 2H), 7,06-6,84 (м, 1H), 5,62 (м, 1H), 4,13-3,92 (м, 2H), 3,87 (4с, 3H), 3,59-3,39 (м, 1H), 2,53-1,85 (м, 7H), 1,46 (м, 2H), 1,01 (м, 6H), 0,44 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 744,3 (М⁺+H).

Пример 95: Соединение 619

Метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2’-метилбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 42а (0,05 г, 0,07 ммоль), бороновую кислоту 7 (14 мг, 0,08 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (2,0 мг, 0,003 ммоль) и карбонат натрия (15 мг, 0,14 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 1,3 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 15 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-30%) c получением соединения 619 (18 мг, 38,6%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,01-8,08 (м, 2H), 7,86 (с, 1H), 7,73 (д, 2H, J=10,1 Гц), 7,27-7,37 (м, 2H), 6,85 (д, 1H, J=4,2 Гц), 6,76 (д, 1H, J=19,4 Гц), 5,58-5,62 (м, 1H), 3,93-4,01 (м, 5H), 3,80 (д, 3H, J=13,7 Гц), 3,66 (д, 0,6H, J=13,7 Гц), 3,51 (д, 0,4H, J=14,6 Гц), 2,00-2,60 (м, 5H), 1,90-1,98 (м, 2H), 1,43-1,54 (м, 2H), 1,00-1,06 (м, 6H), 0,38-0,44 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 690,2 (М⁺+H).

Пример 96: Соединение 620

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2’-метилбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 619 (0,02 г, 0,02 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (3,0 мг, 0,11 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 5:1, 0,6 мл) и затем перемешивают в течение ночи при 50°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают 1 М соляной кислотой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, гексан/EtOAc = 0%-50%) c получением соединения 620 (9 мг, 61,2%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,09 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,74 (д, 2H, J=9,7 Гц), 7,41 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,32 (д, 1H, J=8,3 Гц), 6,86 (д, 1H, J=5,0 Гц), 6,77 (д, 1H, J=19,3 Гц), 5,59-5,62 (м, 1H), 3,89-4,07 (м, 2H), 3,78-3,82 (м, 3H), 3,49-3,68 (м, 1H), 2,00-2,60 (м, 5H), 1,86-1,98 (м, 2H), 1,43-1,54 (м, 2H), 0,96-1,06 (м, 6H), 0,39-0,45 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 676,2 (М⁺+H).

Пример 97: Соединение 638

Метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-хлор-4’-метокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 42b (0,06 г, 0,08 ммоль), бороновую кислоту 7 (0,04 г, 0,12 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (3,0 мг, 0,004 ммоль) и карбонат натрия (0,03 г, 0,24 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 4:1) c получением соединения 638 (15 мг, 25,7%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 7,86-7,80 (м, 2H), 7,72 (2с, 2H), 7,36 (2д, 1H, J=1,6 Гц), 7,24-7,16 (м, 2H), 6,92 (д, 1H, J=1,1 Гц), 5,61 (т, 1H, J=7,9 Гц), 4,04-3,84 (м, 8H), 3,47 (2д, 1H, J=14,5 Гц), 2,51-1,89 (м, 4H), 1,49 (м, 2H), 1,01 (2д, 6H, J=14,0 Гц), 0,46 (2д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 778,1 (М⁺+H).

Пример 98: Соединение 639

Метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3,4’-диметокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 42b (0,06 г, 0,08 ммоль), бороновую кислоту 7 (0,03 г, 0,1 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (3,0 мг, 0,004 ммоль) и карбонат натрия (0,02 г, 0,19 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 4:1) c получением соединения 639 (11 мг, 20,3%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 7,87 (с, 1H), 7,79 (2д, 1H, J=7,8 Гц), 7,72 (2с, 2H), 7,18 (2с, 1H), 6,96-6,79 (м, 3H), 5,60 (2д, 1H, J=8,2 Гц), 4,05-3,83 (м, 11H), 3,48 (2д, 1H, J=14,7 Гц), 2,49-1,89 (м, 4H), 1,49 (м, 2H), 1,01 (2д, 6H, J=15,0 Гц), 0,46 (2д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 774,2 (М⁺+H).

Пример 99: Соединение 632

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3-хлор-4’-метокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 638 (0,02 г, 0,02 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (2,0 мг, 0,1 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают в течение ночи при 45°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и к ней по каплям добавляют 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 6,0. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 1:2) c получением соединения 632 (4 мг, 27,2%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 7,99 (2д, 1H, J=8,0 Гц), 7,87 (с, 1H), 7,73 (2с, 2H), 7,39 (2д, 1H, J=1,5 Гц), 7,31-7,19 (м, 2H), 6,94 (2с, 1H), 5,62 (т, 1H, J=8,1 Гц), 4,04-3,89 (м, 2H), 3,83 (2с, 3H), 3,48 (2д, 1H, J=14,6 Гц), 2,49-1,86 (м, 4H), 1,48 (м, 2H), 1,01 (2д, 6H, J=14,0 Гц), 0,46 (2д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 764,1 (М⁺+H).

Пример 100: Соединение 633

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3,4’-диметокси-2’-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 638 (9,0 мг, 0,01 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (1,0 мг, 0,06 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают в течение ночи при 45°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и к ней по каплям добавляют 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 6,0. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 1:2) c получением соединения 633 (7 мг, 73,6%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,18 (2д, 1H, J=8,2 Гц), 7,85 (с, 1H), 7,71 (2с, 2H), 7,23 (2с, 1H), 7,09-6,97 (м, 3H), 5,60 (2д, 1H, J=8,1 Гц), 4,13 (2с, 3H), 4,01 (м, 2H), 3,81 (2с, 3H), 3,47 (2д, 1H, J=14,6 Гц), 2,55-1,93 (м, 4H), 1,52 (м, 2H), 1,04 (2д, 6H, J=12,2 Гц), 0,42 (2д, 3H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 760,2 (М⁺+H).

Пример 101: Соединение 683

Метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2,2’-диметилбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 42а (0,080 г, 0,117 ммоль), метил-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил)-1,3,2-боролан-2-ил)бензоат (0,036 г, 0,129 ммоль), Pd(ди-трет-Bupf)Cl₂ (0,004 г, 0,006 ммоль) и карбонат натрия (0,025 г, 0,235 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан (1 мл)/вода (0,3 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 120°С в течение 15 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-15%) c получением соединения 683 (0,025 г, 30,3%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1 смесь атропизомеров; δ 7,94 (с, 1H), 7,87-7,88 (м, 2H), 7,72-7,75 (м, 2H), 6,95-7,18 (м, 1H), 6,68-6,78 (м, 2H), 5,60-5,64 (м, 1H), 3,87-4,06 (м, 2H), 3,91-3,93 (м, 3H), 3,77-3,81 (м, 3H), 3,48-3,64 (м, 1H), 2,20-2,60 (м, 2H), 2,01-2,18 (м, 6H), 1,87-1,98 (м, 2H), 1,42-1,52 (м, 2H), 0,96-1,05 (м, 6H), 0,32-0,46 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 704,2 (М⁺+H).

Пример 102:

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2,2’-диметилбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 683 (0,025 г, 0,036 ммоль) и безводный гидроксид лития (0,004 г, 0,178 ммоль) растворяют в смеси диоксан (1 мл)/вода (0,25 мл) при 50°С, и реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 8 часов. Затем к реакционной смеси добавляют 1 М соляную кислоту, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-50%) c получением соединения 684 (0,011 г, 44,9%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1 смесь атропизомеров; δ 7,94-8,02 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,74 (д, 1H, J=9,6 Гц), 7,00-7,23 (м, 1H), 6,69-6,79 (м, 2H), 5,61-5,63 (м, 1H), 3,88-4,02 (м, 2H), 3,78-3,82 (м, 3H), 3,50-3,36 (м, 1H), 2,20-2,60 (м, 2H), 2,03-2,18 (м, 6H), 1,87-1,94 (м, 2H), 1,40-1,60 (м, 2H), 0,96-1,06 (м, 6H), 0,33-0,47 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 690,3 (М⁺+H).

Получение новых соединений согласно схеме реакций 11

Пример 103: Соединение 594

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,4’-диметоксибифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 17 (50 мг, 0,09 ммоль) и метил-5’-хлор-2,4’-диметоксибифенил-4-карбоксилат 45 (36 мг, 0,12 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 0,4 мл), и затем смесь дегазируют. Затем к реакционной смеси медленно добавляют Pd(dbpf)Cl₂ (13 мг, 0,02 ммоль) и карбонат натрия (87 мг, 0,83 ммоль), и смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 20 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%-30%) c получением соединения 594 (15 мг, 24%) в виде бесцветного масла.

МС (ESI) m/z 706,2 (M⁺+H).

Пример 104: Соединение 597

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,4’-диметоксибифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 594 (13 мг, 0,02 ммоль) растворяют в диоксане (1 мл), и к раствору по каплям добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (4 мг, 0,09 ммоль) в воде (0,25 мл), затем смесь перемешивают при 50°С в течение 3 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой, насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 50%) c получением соединения 597 (5 мг, 39%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,6 смесь атропизомеров; δ 7,85-7,83 (уш.м, 1H), 7,79-7,72 (м, 3H), 7,66-7,62 (м, 1H), 7,45-7,42 (м, 1H), 7,38-7,28 (м, 1H), 7,20-7,17 (м, 1H), 6,92-6,87 (м, 1H), 5,60-5,55 (м, 1H), 4,01-3,79 (м, 8H), 3,72-3,53 (м, 1H), 2,57-2,02 (уш.м, 2H), 1,99-1,94 (уш.м, 2H), 1,50-1,41 (м, 2H), 1,06-1,01 (м, 6H), 0,44-0,34 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 692,2 (М⁺+H).

Пример 105: Соединение 667

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 17 (0,26 г, 0,47 ммоль), метил-3’-хлор-5’-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат (0,13 г, 0,39 ммоль), карбонат натрия (0,11 г, 1,02 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (12,7 мг, 0,02 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 12 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, гексан/EtOAc = 5%-20%) c получением соединения 667 (0,31 г, 100%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 8,41 (2д, 1H, J=1,5 Гц), 8,21 (дд, 1H, J=8,0, 1,3 Гц), 7,88-7,71 (м, 4H), 7,39 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,95-6,86 (м, 2H), 5,67-5,59 (м, 1H), 4,12-3,98 (м, 4H), 3,87 (м, 1H), 3,63 (2д, 1H, J=14,7 Гц), 2,38-2,08 (м, 2H), 1,95, 1,76 (2с, 2H), 1,50, 1,35 (2т, 2H, J=6,4 Гц), 1,05-0,88 (м, 6H), 0,74, 0,41 (2д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 732,2 (М⁺+H).

Пример 106:

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 667 (0,05 г, 0,07 ммоль) и безводный гидроксид лития (8,2 мг, 0,34 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 4,0 мл) и затем перемешивают при 50°С в течение 12 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и к ней добавляют 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2. Затем реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 1:2) c получением соединения 668 (17 мг, 34%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,47 (с, 1H), 8,27 (д, 1H, J=7,7 Гц), 7,86 (с, 1H), 7,74 (с, 2H), 7,42 (д, 1H, J=7,9 Гц), 6,94-6,87 (м, 3H), 5,61 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,04 (д, 1H, J=14,8 Гц), 3,88 (м, 1H), 3,77 (д, 1H, J=14,8 Гц), 2,34 (м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,50 (т, 2H, J=6,2 Гц), 1,01 (д, 6H, J=16,3 Гц), 0,41 (д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 718,2 (М⁺+H).

Пример 107: Соединение 667

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-фтор-2-метилбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 17 (0,050 г, 0,089 ммоль), метил-3’-хлор-4’-фтор-2-метил[1,1’-бифенил]-4-карбоксилат (0,023 г, 0,081 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,003 г, 0,004 ммоль) и карбонат натрия (0,019 г, 0,178 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3/1, 0,5 мл) и перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, EtOAc/гексан = 14%) c получением соединения 692 (0,053 г, 97%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,92-7,86 (м, 3H), 7,76-7,72 (м, 2H), 7,26-7,17 (м, 2H), 7,11-7,01 (м, 2H), 5,66-5,59 (м, 1H), 4,08-3,91 (м, 5H), 3,64-3,61 (м, 1H), 2,50-2,24 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,55-1,49 (м, 2H), 1,06-1,01 (м, 6H), 0,46-0,42 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 678,1 (М⁺+H).

Пример 108: Соединение 694

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-фтор-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 692 (0,053 г, 0,078 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,016 г, 0,392 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 1,0 мл) и затем перемешивают при 50°С в течение 4 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя, затем разбавляют этилацетатом, и к смеси по каплям добавляют 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2, после чего смесь промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, CH₃OH/CH₂Cl₂ = 10%) c получением соединения 694 (0,031 г, 59%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,02-7,96 (м, 2H), 7,86-7,77 (м, 3H), 7,31-7,20 (м, 2H), 7,19-7,03 (м, 2H), 5,67-5,60 (м, 1H), 4,13-4,01 (м, 2H), 3,65-3,62 (м, 1H), 2,53-2,22 (м, 5H), 1,98 (с, 2H), 1,56-1,49 (м, 2H), 1,07-1,00 (м, 6H), 0,48-0,44 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 664,2 (М⁺+H).

Пример 109: Соединение 693

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 17 (0,050 г, 0,089 ммоль), метил-3’-хлор-4’-фтор-2-(трифторметил)[1,1’-бифенил]-4-карбоксилат (0,027 г, 0,081 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,003 г, 0,004 ммоль) и карбонат натрия (0,019 г, 0,178 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3/1, 0,5 мл) и перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, EtOAc/гексан = 14%) c получением соединения 693 (0,036 г, 61%) в виде бледно-желтого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,43 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,23 (т, 1H, J=8,9 Гц), 7,88 (с, 1H), 7,78-7,74 (м, 2H), 7,42 (дд, 1H, J=19,7, 8,0 Гц), 7,23-7,21 (м, 1H), 7,17-7,06 (м, 2H), 5,67-5,61 (м, 1H), 4,15-3,91 (м, 5H), 3,68-3,60 (м, 1H), 2,50-2,19 (м, 2H), 2,06-1,94 (м, 2H), 1,59-1,49 (м, 2H), 1,08-1,02 (м, 6H), 0,48-0,41 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 732,1 (М⁺+H).

Пример 110: Соединение 695

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 693 (0,036 г, 0,050 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,010 г, 0,248 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 1,0 мл) и затем перемешивают при 50°С в течение 4 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя, затем разбавляют этилацетатом, и к смеси по каплям добавляют 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2, после чего смесь промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, CH₃OH/CH₂Cl₂ = 10%) c получением соединения 695 (0,018 г, 51%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,51 (д, 1H, J=4,6 Гц), 8,31 (т, 1H, J=8,5 Гц), 7,89 (с, 1H), 7,78 (д, 2H, J=15,4 Гц), 7,47 (дд, 1H, J=18,9, 8,0 Гц), 7,24 (с, 1H), 7,19-7,08 (м, 2H), 5,70-5,63 (м, 1H), 4,16-3,92 (м, 2H), 3,69-3,62 (м, 1H), 2,56-2,18 (м, 2H), 2,06-1,95 (м, 2H), 1,61-1,50 (м, 2H), 1,08-1,03 (м, 6H), 0,45-0,39 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 718,1 (М⁺+H).

Пример 111: Соединение 699

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,5’-дифторбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 17 (0,16 г, 0,28 ммоль), метил-3’-хлор-2,5’-дифторбифенил-4-карбоксилат (0,06 г, 0,23 ммоль), карбонат натрия (0,06 г, 0,6 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (7,5 мг, 0,01 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, гексан/EtOAc = 5%-30%) c получением соединения 699 (67 мг, 56,7%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); смесь атропизомеров; δ 7,89-7,73 (м, 4H), 7,49-7,42 (м, 2H), 7,17-7,10 (м, 2H), 6,89-6,86 (м, 1H), 5,68-5,55 (м, 1H), 4,12-3,90 (м, 5H), 3,62 (2д, 1H, J=14,9 Гц), 2,37-2,07 (м, 2H), 1,97, 1,76 (2с, 2H), 1,51, 1,34 (2т, 2H, J=6,4 Гц), 1,06-0,94 (м, 6H), 0,37 (2д, 3H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 682,2 (М⁺+H).

Пример 112: Соединение 702

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,5’-дифторбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 699 (0,02 г, 0,03 ммоль) и безводный гидроксид лития (3,3 мг, 0,14 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 1,25 мл) и затем перемешивают при 45°С в течение 12 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и к ней добавляют по каплям 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2. Затем смесь экстрагируют этилацетатом и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 1:2) c получением соединения 702 (11 мг, 59,1%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,01-7,88 (м, 3H), 7,74 (с, 2H), 7,52 (м, 1H), 7,21-7,12 (м, 2H), 6,90 (м, 1H), 5,59 (д, 1H, J=6,8 Гц), 4,07 (д, 1H, J=15,0 Гц), 3,96 (м, 1H), 3,81 (д, 1H, J=14,9 Гц), 2,26 (м, 2H), 1,93 (с, 2H), 1,47 (м, 2H), 1,04 (д, 6H, J=12,9 Гц), 0,46 (д, 3H, J=6,7 Гц).

МС (ESI) m/z 669,1 (М⁺+H).

Пример 113: Соединение 700

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-фторбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 17 (0,14 г, 0,25 ммоль), метил-3’-хлор-5’-фторбифенил-4-карбоксилат (0,05 г, 0,2 ммоль), карбонат натрия (56,2 г, 0,5 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (6,6 мг, 0,01 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, гексан/EtOAc = 5%-30%) c получением соединения 700 (88 мг, 65%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,09 (м, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,71 (с, 2H), 7,59 (м, 2H), 7,21 (м, 1H), 7,13 (т, 1H, J=1,5 Гц), 6,84 (м, 1H), 5,60 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,07 (д, 1H, J=12,9 Гц), 3,94 (м, 4H), 3,73 (д, 1H, J=14,9 Гц), 2,33 (м, 2H), 2,04 (м, 2H), 1,52 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,03 (д, 6H, J=15,4 Гц), 0,43 (д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 664,2 (М⁺+H).

Пример 114: Соединение 703

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-фторбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 700 (0,02 г, 0,04 ммоль) и безводный гидроксид лития (4,3 мг, 0,18 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 1,25 мл) и затем перемешивают при 45°С в течение 12 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и к ней добавляют по каплям 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2. Затем реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 1:2) c получением соединения 703 (15 мг, 63,8%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,16 (д, 2H, J=4,1 Гц), 7,85 (с, 1H), 7,72 (с, 2H), 7,59 (д, 2H, J=11,5 Гц), 7,21-7,13 (м, 2H), 6,85 (м, 1H), 5,61 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,09 (д, 1H, J=14,9 Гц), 3,94 (м, 1H), 3,73 (д, 1H, J=14,9 Гц), 2,36 (м, 2H), 2,01 (м, 2H), 1,52 (т, 2H, J=6,2 Гц), 1,04 (д, 6H, J=15,6 Гц), 0,43 (д, 3H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 650,1 (М⁺+H).

Пример 115: Соединение 701

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фторбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 17 (0,16 г, 0,28 ммоль), метил-3’-хлор-2-фторбифенил-4-карбоксилат (0,06 г, 0,2 ммоль), карбонат натрия (63,5 г, 0,6 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (7,5 мг, 0,01 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, гексан/EtOAc = 5%-30%) c получением соединения 701 (64 мг, 41,8%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,88 (2д, 1H, J=1,6 Гц), 7,84 (с, 1H), 7,79 (2д, 1H, J=1,5 Гц), 7,73 (с, 2H), 7,50-7,42 (м, 3H), 7,32 (с, 1H), 7,15 (м, 1H), 5,56 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,04 (д, 1H, J=14,8 Гц), 3,94-3,89 (м, 4H), 3,75 (д, 1H, J=14,8 Гц), 2,38 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,51 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,03 (д, 6H, J=12,9 Гц), 0,33 (д, 3H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 664,1 (М⁺+H).

Пример 116: Соединение 704

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фторбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 701 (0,02 г, 0,04 ммоль) и безводный гидроксид лития (4,3 мг, 0,18 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 1,25 мл) и затем перемешивают при 45°С в течение 12 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и к ней добавляют по каплям 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2. Затем реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 1:2) c получением соединения 704 (7 мг, 29,8%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,95 (дд, 1H, J=8,0, 1,6 Гц), 7,88-7,86 (м, 3H), 7,73 (с, 2H), 7,53 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,44 (м, 2H), 7,34 (с, 1H), 7,18 (м, 1H), 5,57 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,06 (д, 1H, J=15,0 Гц), 3,93 (м, 1H), 3,76 (д, 1H, J=14,9 Гц), 2,42 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 1,52 (т, 2H, J=6,3 Гц), 1,04 (д, 6H, J=12,9 Гц), 0,29 (д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 650,2 (М⁺+H).

Пример 117: Соединение 708

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-фторбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 17 (0,050 г, 0,089 ммоль), метил-3’-хлор-4’-фтор-[1,1’-бифенил]-4-карбоксилат (0,021 г, 0,081 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,003 г, 0,004 ммоль) и карбонат натрия (0,019 г, 0,178 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 1,0 мл) и перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) c получением соединения 708 (0,028 г, 51%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,10-8,02 (м, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,73 (д, 2H, J=12,2 Гц), 7,57 (дд, 2H, J=20,1, 8,2 Гц), 7,51-7,47 (м, 1H), 7,32-7,30 (м, 1H), 7,18-7,09 (м, 1H), 5,64-5,58 (м, 1H), 4,07-3,97 (м, 2H), 3,94-3,92 (м, 3H), 3,63-3,57 (м, 1H), 2,50-2,20 (м, 2H), 1,99-1,98 (м, 2H), 1,58-1,51 (м, 2H), 1,09-1,01 (м, 6H), 0,44 (т, 3H, J=7,2 Гц).

МС (ESI) m/z 664,3 (М⁺+H).

Пример 118: Соединение 709

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-фторбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 708 (0,012 г, 0,019 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,004 г, 0,093 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 1,0 мл) и затем перемешивают при 50°С в течение 4 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя, затем разбавляют этилацетатом, и к ней добавляют по каплям 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2, после чего смесь промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, EtOAc/гексан = 50%) c получением соединения 709 (0,008 г, 64%) в виде бесцветной жидкости.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,21-8,15 (м, 2H), 7,86 (с, 1H), 7,73 (д, 2H, J=12,6 Гц), 7,61 (дд, 2H, J=20,0, 8,4 Гц), 7,53-7,49 (м, 1H), 7,35-7,31 (м, 1H), 7,20-7,11 (м, 1H), 5,65-5,58 (м, 1H), 4,10-3,93 (м, 2H), 3,63-3,59 (м, 1H), 2,52-2,21 (м, 2H), 1,94 (с, 2H), 1,59-1,53 (м, 2H), 1,08-1,03 (м, 6H), 0,48-0,43 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 650,2 (М⁺+H).

Пример 119: Соединение 714

Метил-4-(4-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-2-ил)-3-метилбензоат

Исходное соединение 17 (0,056 г, 0,099 ммоль), метил-4-(4-хлорпиридин-2-ил)-3-метилбензоат (0,026 г, 0,099 ммоль), карбонат натрия (0,032 г, 0,298 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,003 г, 0,005 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан (0,9 мл)/вода (0,3 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 120°С в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-50%) с получением целевого соединения 714 (0,020 г, 30,5%) в виде прозрачного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,66 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,94-7,85 (м, 3H), 7,70 (с, 2H), 7,41 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,18 (с, 1H), 7,07 (м, 1H), 5,60 (д, 1H, J=7,6 Гц), 4,08-4,04 (м, 1H), 3,91 (с, 4H), 3,70 (м, 1H), 2,45-2,20 (м, 5H), 1,95 (м, 2H), 1,51 (м, 2H), 1,25 (м, 2H), 1,01 (д, 6H, J=14,8 Гц), 0,43 (д, 3H, J=6,0 Гц).

МС (ESI) m/z 661,1 (М⁺+H).

Пример 120: Соединение 716

4-(4-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-2-ил)-3-метилбензойная кислота

Исходное соединение 714 (0,020 г, 0,030 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,025 г, 0,605 ммоль) растворяют в смеси диоксан (8 мл)/вода (2 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляют 1 М соляную кислоту, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-100%) с получением целевого соединения 716 (0,012 г, 61,3%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,72 (м, 1H), 7,97-7,81 (м, 3H), 7,66 (с, 2H), 7,45-7,14 (м, 3H), 5,58 (м, 1H), 3,97-3,91 (м, 2H), 3,61-3,54 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,28-2,09 (м, 2H), 1,91 (м, 2H), 1,50 (м, 2H), 1,01 (м, 6H), 0,46 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 647,2 (М⁺+H).

Пример 121: Соединение 726

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-хлор-2-метилбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 17 (0,150 г, 0,267 ммоль), метил-3’-бром-4’-хлор-2-метилбифенил-4-карбоксилат (WO 2007/79186 А2) (0,136 г, 0,401 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,009 г, 0,013 ммоль) и карбонат натрия (0,085 г, 0,802 ммоль) добавляют к смеси диметилформамид (0,8 мл)/вода (0,4 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 90°С в течение 20 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) с получением целевого соединения 726 (0,030 г, 16,2%) в неочищеной форме.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,97-7,73 (м, 5H), 7,46 (м, 1H), 7,18 (м, 2H), 7,05 (м, 1H), 5,67 (м, 1H), 4,15 (м, 2H), 3,95 (м, 3H), 3,55 (м, 1H), 2,60-2,35 (м, 2H), 2,30-2,26 (м, 3H), 2,00-1,90 (м, 2H), 1,57-1,45 (м, 2H), 1,00-0,91 (м, 6H), 0,50-0,46 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 694,1 (М⁺+H).

Пример 122: Соединение 727

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-хлор-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 726 (0,020 г, 0,029 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,012 г, 0,288 ммоль) растворяют в смеси диоксан (4 мл)/вода (1,0 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляют 1 М соляную кислоту, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищают PTLC c получением соединения 727 (0,010 г, 51,0%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,04-7,94 (м, 2H), 7,89 (м, 1H), 7,78-7,74 (м, 2H), 7,50-7,44 (м, 1H), 7,33-7,18 (м, 2H), 7,08 (м, 1H), 5,67 (2д, 1H, J=8,1 Гц), 4,17-3,95 (м, 2H), 3,53 (2д, 1H, J=14,8 Гц), 2,60-2,35 (м, 2H), 2,33-2,29 (м, 3H), 1,98 (м, 2H), 1,60-1,50 (м, 2H), 1,11-1,04 (м, 6H), 0,50 (2д, 3H, J=5,0 Гц).

МС (ESI) m/z 680,1 (М⁺+H).

Получение новых соединений согласно схеме реакций 12

Промежуточное соединение 48:

Метил-4’-метокси-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 4-метоксибороновую кислоту 46 (0,32 г, 2,12 ммоль), метил-4-бром-3-(трифторметил)бензоат 47 (0,6 г, 2,12 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,07 г, 0,11 ммоль) и карбонат натрия (0,45 г, 4,24 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 4:1, 5 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-15%) c получением соединения 48 (0,46 г, 70%) в виде бесцветного масла.

Промежуточное соединение 49: метил-3’-иод-4’-метокси-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 48 (0,46 г, 1,48 ммоль), иод (0,41 г, 1,63 ммоль) и сульфат серебра (0,51 г, 1,63 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. По завершении реакции реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают насыщенным раствором тиосульфата натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-15%) c получением соединения 49 (0,25 г, 39,1%) в виде белого твердого вещества.

Промежуточное соединение 50: метил-4’-метокси-3’-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 49 (0,253 г, 0,580 ммоль), бис(пинаколат)дибор (0,22 г, 0,87 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,02 г, 0,03 ммоль) и карбонат натрия (0,18 г, 1,74 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (10 мл) и затем перемешивают при 80°С в течение 8 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-25%) c получением соединения 50 (75 мг, 29,6%) в виде бесцветного масла.

Промежуточное соединение 51:

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 50 (75 мг, 0,17 ммоль), соединение 16 (0,09 г, 0,17 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (6,0 мг, 0,009 ммоль) и карбонат натрия (36 мг, 0,34 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 4:1, 1,25 мл) и затем перемешивают при 80°С в течение 3 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-30%) c получением соединения 51 (0,4 г, 31,3%) в виде бесцветного масла.

Пример 123: Соединение 618

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 51 (0,04 г, 0,06 ммоль) и безводный гидроксид лития (7,0 мг, 0,29 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 1,25 мл) и затем перемешивают при 50°С в течение 8 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают 1 М соляной кислотой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-50%) c получением соединения 618 (20 мг, 47,4%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 2:3 смесь атропизомеров; δ 8,50 (д, 0,6H, J=1,1 Гц), 8,48 (д, 0,4H, J=1,1 Гц), 8,29 (дд, 0,6H, J=6,0, 1,2 Гц), 8,26 (дд, 0,4H, J=6,0, 1,2 Гц), 7,88 (с, 1H), 7,77–7,74 (м, 2H), 7,49 (д, 0,6H, J=6,0 Гц), 7,42 (д, 0,4H, J=6,0 Гц), 7,24 (д, 0,4H, J=1,6 Гц), 7,22 (д, 0,6H, J=1,6 Гц), 7,03–6,99 (м, 1H), 6,96 (д, 0,4H, J=8,6 Гц), 6,92 (д, 0,6H, J=8,6 Гц), 5,66-5,62 (м, 1H), 4,07-3,90 (м, 2H), 3,86-3,84 (м, 3H), 3,69 (д, 0,6H, J=10,9 Гц), 3,54 (д, 0,4H, J=11,2 Гц), 2,60-2,02 (уш.м, 2H), 1,98-1,90 (уш.м, 2H), 1,58-1,45 (уш.м, 2H), 1,08-1,01 (м, 6H), 0,45 (д, 1,2H, J=4,9 Гц), 0,35 (д, 1,8H, J=4,9 Гц).

МС (ESI) m/z 730,1 (М⁺+H).

Получение новых соединений согласно схеме реакций 13

Промежуточное соединение 53а: этил-2-(3-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат

Исходное соединение 52 (0,31 г, 1,01 ммоль), соединение 8 (0,12 мл, 1,0 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,04 г, 0,05 ммоль) и карбонат натрия (0,27 г, 2,5 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 12 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 5%) c получением соединения 53а (0,25 г, 84,9%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,22 (м, 2H), 7,12 (дд, 1H, J=2,6, 1,6 Гц), 7,00 (м, 1H), 3,89 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 2,37 (м, 2H), 2,21 (т, 2H, J=2,4 Гц), 1,49 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,01 (с, 6H), 0,89 (т, 3H, J=7,2 Гц).

Промежуточное соединение 53b: этил-2-(3-хлор-5-фторфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат

Исходное соединение 52 (0,51 г, 1,66 ммоль), соединение 8 (0,20 мл, 1,62 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,07 г, 0,08 ммоль) и карбонат натрия (0,44 г, 4,14 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 12 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 5%-35%) c получением соединения 53b (0,37 г, 71,9%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 6,97 (м, 1H), 6,91 (д, 1H, J=1,4 Гц), 6,75 (м, 1H), 3,93 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 2,34 (м, 2H), 2,20 (т, 2H, J=2,4 Гц), 1,48 (т, 2H, J=6,4 Гц), 0,99 (с, 6H), 0,93 (т, 3H, J=7,2 Гц).

Промежуточное соединение 54а:

2-(3-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид

Исходное соединение 53а (0,25 г, 1,0 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), к раствору при 0°С по каплям добавляют алюмогидрид лития (2,6 мл), и затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. По завершении реакции реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя, и получают посредством этого спирт (0,17 г, 79,4%) в виде бесцветного масла, который затем используют в последующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.

Спирт (0,17 г, 0,68 ммоль), полученный так, как описано выше, растворяют в метиленхлориде (10 мл), и к раствору по каплям добавляют DMP (0,43 г, 1,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляют этилацетатом и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 5%-20%) c получением соединения 54а (0,13 г, 74,7%) в виде бесцветного масла.

Промежуточное соединение 54b:

2-(3-хлор-5-фторфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид

Исходное соединение 53b (0,31 г, 1,0 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), к раствору при 0°С по каплям добавляют алюмогидрид лития (1,5 мл), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. По завершении реакции реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя, и получают посредством этого спирт (0,29 г, 100%) в виде бесцветного масла, который затем используют в последующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.

Спирт (0,29 г, 1,06 ммоль) растворяют в метиленхлориде (10 мл), и к раствору по каплям добавляют периодинан Десс-Мартина (0,68 г, 1,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, разбавляют этилацетатом и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 5%-25%) c получением соединения 54b (0,15 г, 53%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 9,52 (с, 1H), 7,11 (м, 1H), 7,03 (м, 1H), 6,88 (м, 1H), 2,51 (м, 2H), 2,15 (т, 2H, J=2,1 Гц), 1,54 (т, 2H, J=6,4 Гц), 0,99 (с, 6H).

Промежуточное соединение 55а:

(1R,2S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-((2-(3-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метиламино)пропан-1-ол

Исходное соединение 54а (0,13 г, 0,51 ммоль), аминоспиртовое соединение 4 (0,17 г) и уксусную кислоту (0,03 мл) растворяют в метиленхлориде (10 мл), к раствору при комнатной температуре по каплям добавляют цианоборогидрид натрия (33,5 мг), и затем смесь перемешивают в течение ночи. По завершении реакции реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя, получая таким образом соединение 55а (0,28 г, 100%) в виде бесцветного масла без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 55b:

(1R,2S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-((2-(3-хлор-5-фторфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метиламино)пропан-1-ол

Исходное соединение 54b (0,15 г, 0,55 ммоль), аминоспиртовое соединение 4 (0,19 г) и уксусную кислоту (0,03 мл) растворяют в метиленхлориде (10 мл), и к раствору при комнатной температуре добавляют по каплям цианоборогидрид натрия (36,2 мг) и затем перемешивают в течение 3 часов. По завершении реакции реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя, получая таким образом соединение 55b (0,33 г, 100%) в виде желтого масла без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 56а:

(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(3-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он

Исходное соединение 55а (0,28 г, 0,54 ммоль) растворяют в метиленхлориде (5 мл), к раствору по каплям добавляют диизопропилэтиламин (0,56 мл) и трифосген (0,1 г), и затем смесь перемешивают в течение ночи. По завершении реакции реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 5%-20%) c получением соединения 56а (0,19 г, 63,3%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,85 (с, 1H), 7,73 (с, 2H), 7,25-7,20 (м, 2H), 7,09 (т, 1H, J=1,8 Гц), 6,98 (дт, 1H, J=7,0, 1,6 Гц), 5,59 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,01 (д, 1H, J=14,8 Гц), 3,89 (м, 1H), 3,64 (д, 1H, J=14,8 Гц), 2,37-2,25 (м, 2H), 1,93 (с, 2H), 1,49 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,00 (м, 6H), 0,39 (д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 546,1 (М⁺+H).

Промежуточное соединение 56b:

(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(3-хлор-5-фторфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он

Исходное соединение 55b (0,33 г, 0,61 ммоль) растворяют в метиленхлориде (5 мл), к раствору добавляют диизопропилэтиламин (0,64 мл) и трифосген (0,1 г), и затем смесь перемешивают в течение ночи. По завершении реакции реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 5%-20%) c получением соединения 56b (0,17 г, 48,9%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,86 (с, 1H), 7,74 (с, 2H), 6,99 (дт, 1H, J=8,4, 2,1 Гц), 6,89 (т, 1H, J=1,4 Гц), 6,73 (м, 1H), 5,61 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,03 (д, 1H, J=14,9 Гц), 3,91 (м, 1H), 3,63 (д, 1H, J=14,9 Гц), 2,32-2,24 (м, 2H), 1,93 (с, 2H), 1,49 (т, 2H, J=6,5 Гц), 1,01 (2с, 6H), 0,45 (д, 3H, J=6,6 Гц).

Пример 124: Соединение 649

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метилбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 56а (0,13 г, 0,24 ммоль), пинаколиновый эфир бороновой кислоты 57 (0,08 г, 0,29 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (8,0 мг, 0,01 ммоль) и карбонат натрия (0,06 г, 0,57 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 5%-30%) c получением соединения 649 (15 мг, 9,5%) в виде бесцветного масла.

МС (ESI) m/z 660,3 (M⁺+H).

Пример 125: Соединение 648

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-фтор-2-метилбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 56b (0,07 г, 0,13 ммоль), пинаколиновый эфир бороновой кислоты 57 (0,04 г, 0,15 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (4,0 мг, 0,15 ммоль) и карбонат натрия (0,03 г, 0,3 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 1:4) c получением соединения 648 (21 мг, 24,6%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,94 (с, 1H), 7,88-7,87 (м, 2H), 7,73 (с, 2H), 7,21 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,92 (дт, 1H, J=6,9, 2,2 Гц), 6,84-6,82 (м, 2H), 5,61 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,06 (д, 1H, J=14,6 Гц), 3,93-3,90 (м, 4H), 3,74 (д, 1H, J=14,8 Гц), 2,38-2,27 (м, 5H), 1,95 (с, 2H), 1,51 (т, 2H, J=6,5 Гц), 1,03, 1,00 (2с, 6H), 0,42 (д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 678,2 (М⁺+H).

Пример 126: Соединение 651

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 649 (0,02 г, 0,02 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (3,0 мг, 0,11 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают в течение ночи при 45°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 1:2) c получением соединения 651 (6,4 мг, 40,9%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,00 (с, 1H), 7,94 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,85 (с, 1H), 7,72 (с, 2H), 7,39 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,22 (м, 2H), 7,11 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,00 (с, 1H), 5,59 (д, 1H, J=8,0 Гц), 4,06 (д, 1H, J=14,6 Гц), 3,78 (м, 1H), 3,77 (д, 1H, J=14,7 Гц), 2,46-2,27 (м, 5H), 1,95 (с, 2H), 1,51 (т, 2H, J=6,2 Гц), 1,04, 1,01 (2с, 6H), 0,37 (д, 3H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 646,2 (М⁺+H).

Пример 127: Соединение 650

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-фтор-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 648 (0,02 г, 0,03 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (4,0 мг, 0,15 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают в течение ночи при 45°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, гексан/EtOAc = 1:2) c получением соединения 650 (5,5 мг, 30,6%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,00 (с, 1H), 7,94 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,86 (с, 1H), 7,73 (с, 2H), 7,23 (с, 1H), 6,92-6,83 (м, 3H), 5,61 (д, 1H, J=8,0 Гц), 4,07 (д, 1H, J=14,8 Гц), 3,92 (м, 1H), 3,75 (д, 1H, J=14,7 Гц), 2,43-2,28 (м, 5H), 1,90 (с, 2H), 1,51 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,04, 1,00 (2с, 6H), 0,43 (д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 664,2 (М⁺+H).

Получение новых соединений согласно схеме реакций 14

Пример 128: Соединение 642

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-хлор-4’-метоксибифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 59 (0,26 г, 0,39 ммоль), бороновую кислоту 60 (0,09 г, 0,43 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (13 мг, 0,02 ммоль) и карбонат натрия (0,12 г, 1,17 ммоль) растворяют в смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 4 мл) и затем перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 20%) c получением соединения 642 (0,12 г, 41,6%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,40 смесь атропизомеров; δ 8,14 (д, 0,6H, J=1,6 Гц), 8,10 (д, 0,4H, J=1,6 Гц), 7,96 (дд, 0,6H, J=8,0, 1,7 Гц), 7,92 (дд, 0,4H, J=8,0, 1,7 Гц), 7,86-7,85 (м, 1H), 7,74-7,71 (м, 2H), 7,41-7,30 (м, 2H), 7,13-7,11 (м, 1H), 6,96 (д, 0,4H, J=8,5 Гц), 6,92 (д, 0,6H, J=8,5 Гц), 5,59 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,00-3,89 (м, 5H), 3,84-3,81 (м, 3H), 3,70 (д, 0,6H, J=14,7 Гц), 3,53 (д, 0,4H, J=14,7 Гц), 2,58-2,05 (м, 2H), 1,95-1,93 (м, 2H), 1,55-1,45 (м, 2H), 1,07-1,02 (м, 6H), 1,42 (д, 1,2H, J=6,5 Гц), 0,36 (д, 1,8H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 710,1 (М⁺+H).

Пример 129: Соединение 643

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-хлор-4’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 642 (0,02 г, 0,03 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (6,0 мг, 0,14 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 0,5 мл) и затем перемешивают в течение ночи при 45°С. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя и затем разбавляют этилацетатом, и к смеси добавляют по каплям 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2, после чего смесь промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, CH₂Cl₂/CH₃OH = 5%) c получением соединения 643 (19 мг, 95,9%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,4 смесь атропизомеров; δ 8,19 (д, 0,6H, J=1,6 Гц), 8,16 (д, 0,4H, J=1,6 Гц), 8,01 (дд, 0,6H, J=8,0, 1,7 Гц), 7,98 (дд, 0,4H, J=8,0, 1,7 Гц), 7,85-7,84 (м, 1H), 7,73-7,71 (м, 2H), 7,43 (д, 0,6H, J=8,0 Гц), 7,37 (д, 0,4H, J=8,0 Гц), 7,34-7,31 (м, 1H), 7,13-7,11 (м, 1H), 6,96 (д, 0,4H, J=8,6 Гц), 6,92 (д, 0,6H, J=8,6 Гц), 5,59 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,04-3,89 (м, 2H), 3,83-3,81 (м, 3H), 3,67-3,50 (м, 1H), 2,52-2,03 (м, 2H), 1,99-1,92 (м, 2H), 1,54-1,45 (м, 2H), 1,06-1,01 (м, 6H), 0,42 (д, 1,2H, J=6,5 Гц), 0,36 (д, 1,8H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 696,1 (М⁺+H).

Пример 130: Соединение 728

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-хлор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат

(4S,5R)-5-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-3-((2-хлор-5-иодфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-оксооксазолидин-2-он (0,030 г, 0,045 ммоль), метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(тритформетил)бензоат (0,015 г, 0,045 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,002 г, 0,002 ммоль) и карбонат натрия (0,014 г, 0,134 ммоль) добавляют к смеси диметилформамид (0,8 мл)/вода (0,4 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 90°С в течение 20 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния для удаления воды и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%), и получают наблюдаемое соединение 728 (0,025 г, 76,5%) в виде грязноватой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,51 (м, 1H), 8,33 (м, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,78-7,75 (м, 2H), 7,50-7,41 (м, 2H), 7,22-7,19 (м, 1H), 7,12-7,09 (м, 1H), 5,68 (м, 1H), 4,17-3,93 (м, 5H), 3,60-3,46 (м, 1H), 2,60-2,35 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,60-1,45 (м, 2H), 1,12-1,02 (м, 6H), 0,50 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 748,1 (М⁺+H).

Пример 131: Соединение 729

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-хлор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 728 (0,018 г, 0,024 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,010 г, 0,241 ммоль) растворяют в смеси диоксан (4 мл)/вода (1 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляют 1 М соляную кислоту, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищают и концентрируют PTLC с получением целевого соединения 729 (0,010 г, 56,6%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,44 (м, 1H), 8,23 (м, 1H), 7,88 (м, 1H), 7,78-7,74 (м, 2H), 7,40 (м, 2H), 7,20-7,18 (м, 1H), 7,10-7,07 (м, 1H), 5,67 (2д, 1H, J=7,8 Гц), 4,15-3,93 (м, 2H), 3,54 (2д, 1H, J=14,9 Гц), 2,60-2,35 (м, 2H), 1,58 (м, 2H), 1,58-1,49 (м, 2H), 1,10-1,03 (м, 6H), 0,50 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 734,1 (М⁺+H).

Пример 132: Соединение 738

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-хлор-4’-фторбифенил-4-карбоксилат

(4S,5R)-5-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-3-((2’-фтор-5’-иод-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагидро[1,1’-бифенил]-2-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он (0,067 г, 0,102 ммоль), (2-хлор-4-(метоксикарбонил)фенил)бороновую кислоту (0,024 г, 0,112 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (0,007 г, 0,010 ммоль) и ацетат калия (0,001 г, 0,307 ммоль) добавляют к смеси диметилформамид/вода (об./об. = 2/1, 0,6 мл), и смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 20 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, EtOAc/гексан = 20%) c получением соединения 738 (0,024 г, 34%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,15 (дд, 1H, J=11,9, 1,2 Гц), 8,00-7,95 (м, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,76 (д, 2H, J=15,5 Гц), 7,43-7,31 (м, 2H), 7,23-7,11 (м, 2H), 5,67-5,60 (м, 1H), 4,07-3,92 (м, 5H), 3,71-3,61 (м, 1H), 2,55-2,19 (м, 2H), 2,04-1,96 (м, 2H), 1,59-1,50 (м, 2H), 1,09-1,04 (м, 6H), 0,47-0,43 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 698,1 (М⁺+H).

Пример 133: Соединение 739

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-хлор-4’-фторбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 738 (0,024 г, 0,035 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,007 г, 0,174 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 1,0 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя, после чего смесь разбавляют этилацетатом, к смеси добавляют по каплям 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2, и затем смесь промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, СН₃ОН/CH₂Cl₂ = 5%) c получением соединения 739 (0,016 г, 67%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,24-8,21 (м, 1H), 8,07-8,03 (м, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,76 (д, 2H, J=15,5 Гц), 7,44 (дд, 1H, J=18,5, 8,0 Гц), 7,37-7,33 (м, 1H), 7,24-7,13 (м, 2H), 5,68-5,61 (м, 1H), 4,12-3,93 (м, 2H), 3,72-3,62 (м, 1H), 2,51-2,21 (м, 2H), 2,04-1,96 (м, 2H), 1,58-1,52 (м, 2H), 1,09-1,04 (м, 6H), 0,49-0,44 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 684,1 (М⁺+H).

Получение новых соединений согласно схеме реакций 15

Промежуточное соединение 62а:

(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((3’-хлор-4’-фтор-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагидро[1,1’-бифенил]-2-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он

Исходное соединение 16 (0,500 г, 0,972 ммоль), (3-хлор-4-фторфенил)бороновую кислоту (0,186 г, 1,069 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,032 мг, 0,049 ммоль) и карбонат натрия (0,227 г, 2,139 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 1,0 мл), и смесь перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) c получением соединения 62а (0,455 г, 83%) в виде бледно-желтого вспененного твердого вещества.

Промежуточное соединение 62b:

(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(3-хлор-5-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он

Исходное соединение 16 (0,500 г, 2,682 ммоль), 3-хлор-5-метоксифенилбороновую кислоту (1,380 г, 2,682 ммоль), Pd(ди-трет-Bupf)Cl₂ (0,087 мг, 0,134 ммоль) и карбонат натрия (0,569 г, 5,365 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан (6 мл)/вода (2 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 120°С в течение 15 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней добавляют воду и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-15%) c получением соединения 62b (0,900 г, 58,3%) в виде коричневого вспененного твердого вещества.

Промежуточное соединение 62с:

(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-хлор-2-фторфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он

Исходное соединение 16 (0,300 г, 0,583 ммоль), 5-хлор-2-фторфенилбороновую кислоту (0,153 г, 0,875 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,019 мг, 0,029 ммоль) и Na₂CO₃ (0,185 г, 1,750 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан (0,9 мл)/вода (0,3 мл) и перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 20 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют MPLC (SiO₂, картридж; EtOAc/гексан = 0%-10%) c получением соединения 62с (0,250 г, 76,0%) в виде коричневого масла.

Промежуточное соединение 62d: метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метил-5’-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 16 (0,500 г, 0,972 ммоль), 3-хлор-5-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (0,327 г, 1,458 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,034 г, 0,049 ммоль) и карбонат натрия (0,309 г, 2,917 ммоль) добавляют к смеси диметилформамид (2 мл)/вода (1 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 100°С в течение 20 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) c получением соединения 62d (0,380 г, 63,7%) в виде бесцветного масла.

Пример 134: Соединение 670

Метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фторбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 62а (0,100 г, 0,177 ммоль), (4-(метоксикарбонил)фенил)бороновую кислоту (0,048 г, 0,266 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,006 г, 0,009 ммоль) и карбонат натрия (0,056 г, 0,532 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 1,0 мл) и перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-10%) c получением соединения 670 (0,087 г, 74%) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,09 (д, 2H, J=6,7 Гц), 7,86 (с, 1H), 7,72 (с, 2H), 7,57 (дд, 2H, J=8,4, 1,4 Гц), 7,18-7,06 (м, 3H), 5,60 (д, 1H, J=8,0 Гц), 4,07 (д, 1H, J=15,5 Гц), 3,95-3,90 (м, 4H), 3,72 (д, 1H, J=15,0 Гц), 2,43-2,25 (м, 2H), 1,94 (с, 2H), 1,51 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,03 (д, 6H, J=15,7 Гц), 0,41 (д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 664,1 (М⁺+H).

Пример 135: Соединение 679

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фторбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 670 (0,078 г, 0,117 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,025 г, 0,587 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 1,0 мл) и затем перемешивают при 50°С в течение 4 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя и затем разбавляют этилацетатом, к смеси добавляют по каплям 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2, после чего смесь промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, СН₃ОН/CH₂Cl₂ = 5%) c получением соединения 679 (0,024 г, 31%) в виде белого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,02-8,00 (м, 3H), 7,93 (с, 2H), 7,52 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,29 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,18 (д, 2H, J=8,2 Гц), 5,82 (д, 1H, J=8,3 Гц), 4,18-4,14 (м, 1H), 3,99 (д, 1H, J=14,6 Гц), 3,77 (д, 1H, J=14,7 Гц), 2,47-2,31 (м, 2H), 2,04-1,92 (м, 2H), 1,58-1,52 (м, 2H), 1,05 (д, 6H, J=22,6 Гц), 0,44 (д, 3H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 650,1 (М⁺+H).

Пример 136: Соединение 671

Метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,2’-дифторбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 62а (0,100 г, 0,177 ммоль), метил-3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,075 г, 0,266 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,006 г, 0,009 ммоль) и карбонат натрия (0,056 г, 0,532 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 1,0 мл) и перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-10%) c получением соединения 671 (0,039 г, 33%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,90-7,77 (м, 3H), 7,73 (с, 2H), 7,47-7,45 (м, 1H), 7,16-7,13 (м, 3H), 5,59 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,08 (д, 1H, J=11,1 Гц), 3,95 (с, 3H), 3,90-3,88 (м, 1H), 3,73 (д, 1H, J=14,8 Гц), 2,42-2,24 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,50 (т, 2H, J=6,5 Гц), 1,02 (д, 6H, J=13,9 Гц), 0,38 (д, 3H, J=5,4 Гц).

МС (ESI) m/z 682,1 (М⁺+H).

Пример 137: Соединение 680

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,2’-дифторбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 671 (0,029 г, 0,042 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,009 г, 0,211 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 1,0 мл) и затем перемешивают при 50°С в течение 4 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя и затем разбавляют этилацетатом, к смеси добавляют по каплям 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2, после чего смесь промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, СН₃ОН/CH₂Cl₂ = 5%) c получением соединения 680 (0,011 г, 38%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,97-7,87 (м, 3H), 7,74 (с, 2H), 7,50 (т, 1H, J=7,3 Гц), 7,16 (д, 3H, J=7,5 Гц), 5,59 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,06 (д, 1H, J=14,9 Гц), 3,93-3,89 (м, 1H), 3,74 (д, 1H, J=14,7 Гц), 2,43-2,26 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,51 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,02 (д, 6H, J=13,7 Гц), 0,40 (д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 668,1 (М⁺+H).

Пример 138: Соединение 672

Метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-2-метилбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 62а (0,100 г, 0,177 ммоль), метил-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,073 г, 0,266 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,006 г, 0,009 ммоль) и карбонат натрия (0,056 г, 0,532 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 1,0 мл) и перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-10%) c получением соединения 672 (0,073 г, 61%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,95-7,87 (м, 3H), 7,73 (с, 2H), 7,23 (д, 1H, J=7,9 Гц), 7,11 (д, 2H, J=8,2 Гц), 6,98 (д, 1H, J=7,2 Гц), 5,62 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,06 (д, 1H, J=14,8 Гц), 3,93 (с, 3H), 3,92-3,88 (м, 1H), 3,74 (д, 1H, J=14,7 Гц), 2,43-2,28 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,94 (с, 2H), 1,50 (т, 2H, J=6,5 Гц), 1,02 (д, 6H, J=14,6 Гц), 0,41 (д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 678,1 (М⁺+H).

Пример 139: Соединение 681

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 672 (0,100 г, 0,148 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,031 г, 0,738 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 1,0 мл) и затем перемешивают при 50°С в течение 4 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя и затем разбавляют этилацетатом, к смеси добавляют по каплям 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2, после чего смесь промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, СН₃ОН/CH₂Cl₂ = 5%) c получением соединения 681 (0,024 г, 25%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,03-7,96 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,73 (с, 2H), 7,27 (д, 1H, J=1,3 Гц), 7,12 (дд, 2H, J=7,3, 1,0 Гц), 6,99 (д, 1H, J=7,2 Гц), 5,62 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,07 (д, 1H, J=15,2 Гц), 3,95-3,90 (м, 1H), 3,75 (д, 1H, J=14,7 Гц), 2,42-2,28 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,95 (с, 2H), 1,51 (т, 2H, J=6,5 Гц), 1,02 (д, 6H, J=14,7 Гц), 0,42 (д, 3H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 664,2 (М⁺+H).

Пример 140: Соединение 686

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-метоксибифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 62b (0,100 г, 0,174 ммоль), 4-(метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (0,034 г, 0,191 ммоль), Pd(ди-трет-Bupf)Cl₂ (0,006 г, 0,009 ммоль) и карбонат натрия (0,037 г, 0,347 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан (1 мл)/вода (0,3 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 120°С в течение 15 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) c получением соединения 686 (0,100 г, 85,2%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,10 (д, 2H, J=1,5 Гц), 7,85 (с, 1H), 7,72 (с, 2H), 7,61 (д, 2H, J=7,7 Гц), 7,02 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 5,60 (д, 1H, J=6,1 Гц), 3,90-4,06 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,77 (д, 1H, J=11,1 Гц), 2,05-2,45 (м, 2H), 1,95-2,00 (м, 2H), 1,52 (т, 2H, J=4,8 Гц), 1,01-1,06 (м, 6H), 0,43 (д, 3H, J=4,9 Гц).

МС (ESI) m/z 676,2 (М⁺+H).

Пример 141: Соединение 687

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 686 (0,100 г, 0,148 ммоль) и безводный гидроксид лития (0,018 г, 0,740 ммоль) растворяют в смеси диоксан (1 мл)/вода (0,25 мл) при 50°С, и реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 8 часов. Затем к реакционной смеси добавляют 1 М соляную кислоту, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-35%) c получением соединения 687 (0,045 г, 46,0%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,98-8,00 (м, 3H), 7,92 (с, 2H), 7,58 (д, 2H, J=6,2 Гц), 7,09 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 5,80 (д, 1H, J=6,2 Гц), 4,15-4,20 (м, 1H), 3,99 (д, 1H, J=11,1 Гц), 3,79-3,84 (м, 4H), 2,33-2,49 (м, 2H), 1,98 (дд, 2H, J=28,5, 12,5 Гц), 1,50-1,60 (м, 2H), 1,00 (д, 6H, J=11,2 Гц), 0,44 (д, 3H, J=4,9 Гц).

МС (ESI) m/z 662,2 (М⁺+H).

Пример 142: Соединение 688

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 62b (0,100 г, 0,174 ммоль), метил-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,072 г, 0,260 ммоль), Pd(ди-трет-Bupf)Cl₂ (0,006 г, 0,009 ммоль) и карбонат натрия (0,037 г, 0,347 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан (1 мл)/вода (0,3 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 120°С в течение 15 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, этилацетат/гексан = 0%-20%) с получением целевого соединения 688 (0,070 г, 58,5%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,93 (с, 1H), 7,86-7,88 (м, 2H), 7,74 (с, 2H), 7,23 (д, 1H, J=6,0 Гц), 6,72 (с, 1H), 6,62-6,64 (м, 2H), 5,61 (д, 1H, J=6,1 Гц), 4,05-4,10 (м, 1H), 3,78-3,93 (м, 8H), 2,20-2,50 (м, 5H), 1,94 (с, 2H), 1,51 (т, 2H, J=4,9 Гц), 1,02 (д, 6H, J=10,6 Гц), 0,43 (д, 3H, J=4,9 Гц).

МС (ESI) m/z 690,2 (М⁺+H).

Пример 143: Соединение 689

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 688 (0,072 г, 0,104 ммоль) и безводный гидроксид лития (0,013 г, 0,522 ммоль) растворяют в смеси диоксан (1 мл)/вода (0,25 мл) при 50°С, и реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 8 часов. Затем к реакционной смеси добавляют 1 М соляную кислоту, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-35%) c получением соединения 689 (0,035 г, 49,6%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,01 (с, 1H), 7,95 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,87 (с, 1H), 7,73 (с, 2H), 7,26-7,28 (м, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,65 (д, 2H, J=5,1 Гц), 5,61 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,08 (д, 1H, J=10,7 Гц), 3,90-3,96 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,50-3,77 (м, 1H), 2,20-2,50 (м, 5H), 1,95 (с, 2H), 1,52 (т, 2H, J=4,7 Гц), 1,03 (д, 6H, J=13,8 Гц), 0,38 (д, 3H, J=6,4 Гц).

МС (ESI) m/z 676,2 (М⁺+H).

Пример 144: Соединение 690

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-5’-метоксибифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 62b (0,100 г, 0,174 ммоль), метил-3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,073 г, 0,260 ммоль), Pd(ди-трет-Bupf)Cl₂ (0,006 г, 0,009 ммоль) и карбонат натрия (0,037 г, 0,347 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан (1 мл)/вода (0,3 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 120°С в течение 15 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют MPLC (SiO₂, этилацетат/гексан = 0%-20%) с получением целевого соединения 690 (0,060 г, 49,8%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,85-7,88 (м, 2H), 7,76 (д, 1H, J=13,4 Гц), 7,73 (с, 2H), 7,40-7,47 (м, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 5,55-5,60 (м, 1H), 3,95-4,10 (м, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,75-3,79 (м, 1H), 2,20-2,50 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,40-1,60 (м, 2H), 1,03 (д, 6H, J=12,8 Гц), 0,40 (д, 3H, J=6,8 Гц).

МС (ESI) m/z 694,2 (М⁺+H).

Пример 145: Соединение 691

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-5’-метоксибифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 690 (0,062 г, 0,089 ммоль) и безводный гидроксид лития (0,011 г, 0,447 ммоль) растворяют в смеси диоксан (1 мл)/вода (0,25 мл) при 50°С, и реакционную смесь перемешивают при той же метпературе в течение 8 часов. Затем к реакционной смеси добавляют 1 М соляную кислоту, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-35%) с получением целевого соединения 691 (0,010 г, 16,5%) в виде коричневого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,98 (с, 1H), 7,92 (с, 2H), 7,80 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,70 (д, 1H, J=11,9 Гц), 7,44 (т, 1H, J=7,9 Гц), 7,00 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 5,80 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,11-4,18 (м, 1H), 3,98 (д, 1H, J=14,8 Гц), 3,78-3,83 (м, 4H), 2,16-2,47 (м, 2H), 1,90-2,04 (м, 2H), 1,50-1,60 (м, 2H), 1,08,1,03 (2с, 6H), 0,43 (д, 3H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 680,2 (М⁺+H).

Пример 146: Соединение 724

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,4’-дифторбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 62с (0,240 г, 0,426 ммоль), (2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)бороновую кислоту (0,093 г, 0,468 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,014 г, 0,021 ммоль) и карбонат натрия (0,099 г, 0,936 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 2,0 мл) и перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) c получением соединения 724 (0,149 г, 51%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,92-7,88 (м, 2H), 7,85-7,77 (м, 3H), 7,54-7,44 (м, 2H), 7,33 (дд, 1H, J=16,2, 7,0 Гц), 7,22-7,13 (м, 1H), 5,65-5,62 (м, 1H), 4,12-4,01 (м, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,68-3,57 (м, 1H), 2,53-2,20 (м, 2H), 2,01 (с, 2H), 1,60-1,54 (м, 2H), 1,09-1,05 (м, 6H), 0,47-0,40 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 682 (М⁺+H).

Пример 147: Соединение 722

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2,4’-дифторбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 724 (0,126 г, 0,185 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,039 г, 0,926 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 2,0 мл) и затем перемешивают при 50°С в течение 2 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя и затем разбавляют этилацетатом, к смеси добавляют по каплям 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2, после чего смесь промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-30%) c получением соединения 722 (0,093 г, 75%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,00-7,96 (м, 1H), 7,92-7,86 (м, 2H), 7,78 (с, 2H), 7,59-7,46 (м, 2H), 7,38-7,32 (м, 1H), 7,24-7,15 (м, 1H), 5,67-5,63 (м, 1H), 4,12-3,96 (м, 2H), 3,69-3,58 (м, 1H), 2,53-2,22 (м, 2H), 2,01 (с, 2H), 1,60-1,52 (м, 2H), 1,10-1,05 (м, 6H), 0,49-0,42 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 668,2 (М⁺+H).

Пример 148: Соединение 725

Метил-5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 62а (0,140 г, 0,248 ммоль), метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)бензоат (0,090 г, 0,273 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (0,008 г, 0,012 ммоль) и карбонат натрия (0,058 г, 0,546 ммоль) добавляют к смеси диметилформамид/вода (об./об. = 2/1, 1,0 мл) и перемешивают при облучении микроволнами при 120°С в течение 5 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-10%) c получением соединения 725 (0,086 г, 47%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,47 (д, 1H, J=7,1 Гц), 8,27 (т, 1H, J=8,6 Гц), 7,89 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,74 (д, 2H, J=9,4 Гц), 7,53 (т, 1H, J=7,9 Гц), 7,16-7,12 (м, 2H), 7,09-7,03 (м, 1H), 5,64-5,59 (м, 1H), 4,09-4,00 (м, 4H), 3,96-3,85 (м, 1H), 3,81-3,70 (м, 1H), 2,44-2,31 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,52-1,50 (м, 2H), 1,06-1,00 (м, 6H), 0,45-0,37 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 732,1 (М⁺+H).

Пример 149: Соединение 723

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 725 (0,086 г, 0,118 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,025 г, 0,588 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 1,0 мл) и затем перемешивают при 50°С в течение 4 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя, затем разбавляют этилацетатом, и к реакционной смеси по каплям добавляют 1 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2, после чего смесь промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, СH₃ОН/CH₂Cl₂ = 5%) c получением соединения 723 (0,027 г, 32%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,55 (д, 1H, J=7,2 Гц), 8,35 (т, 1H, J=8,5 Гц), 7,89 (д, 1H, J=4,4 Гц), 7,75 (д, 2H, J=10,0 Гц), 7,58 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,26-7,12 (м, 2H), 7,10-7,04 (м, 1H), 5,66-5,62 (м, 1H), 4,11-4,07 (м, 1H), 3,98-3,87 (м, 1H), 3,82-3,71 (м, 1H), 2,44-2,28 (м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,53-1,52 (м, 2H), 1,06-1,01 (м, 6H), 0,46-0,41 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 718,1 (М⁺+H).

Пример 150: Соединение 743

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метил-5’-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 63d (0,100 г, 0,163 ммоль), метил-6-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,090 г, 0,326 ммоль), карбонат натрия (0,052 г, 0,489 ммоль) и Pd(dbpf)Cl₂ (0,005 г, 0,008 ммоль) добавляют к смеси диметилформамид (0,8 мл)/вода (0,4 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 100°С в течение 20 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) с получением целевого соединения 743 (0,075 г, 63,3%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,98 (с, 1H), 7,93 (дд, 1H, J=7,7, 1,5 Гц), 7,89 (с, 1H), 7,74 (с, 2H), 7,50 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,27-7,25 (м, 2H), 5,63 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,11-3,92 (м, 5H), 3,67 (д, 1H, J=14,9 Гц), 2,53-2,29 (м, 5H), 1,99 (м, 2H), 1,29 (м, 2H), 1,05 (м, 6H), 0,42 (д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 728,2 (М⁺+H).

Пример 151: Соединение 744

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-метил-5’-(трифторфторметил)бифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 743 (0,070 г, 0,096 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,040 г, 0,962 ммоль) растворяют в смеси 1,4-диоксан (8 мл)/вода (2 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния для удаления воды, после чего ее фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%-50%) с получением целевого соединения 744 (0,046 г, 67,0%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,06 (с, 1H), 8,01 (дд, 1H, J=7,9, 1,5 Гц), 7,89 (с, 1H), 7,75 (с, 2H), 7,51 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,32-7,29 (м, 2H), 5,64 (д, 1H, J=7,9 Гц), 4,11 (д, 1H, J=14,9 Гц), 3,96 (т, 1H, J=7,2 Гц), 3,68 (д, 1H, J=14,9 Гц), 2,50-2,31 (м, 5H), 1,99 (с, 2H), 1,56 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,06 (д, 6H, J=15,5 Гц), 0,44 (д, 3H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 714,1 (М⁺+H).

Пример 152: Соединение 745

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 6d (0,050 г, 0,081 ммоль), метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,043 г, 0,163 ммоль), карбонат натрия (0,026 г, 0,244 ммоль) и Pd(dbpf)Cl₂ (0,003 г, 0,004 ммоль) добавляют к смеси диметилформамид (0,8 мл)/вода (0,4 мл) и перемешивают при облучении микроволнами при 100°С в течение 20 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния для удаления воды и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) с получением целевого соединения 745 (0,050 г, 86,0%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,13 (м, 2H), 7,88 (м, 1H), 7,77-7,74 (м, 3H), 7,67-7,63 (м, 2H), 7,56 (с, 1H), 7,28 (м, 1H), 5,63 (д, 1H, J=7,7 Гц), 4,13 (м, 1H), 3,97 (м, 4H), 3,66 (д, 1H, J=14,9 Гц), 2,47-2,33 (м, 2H), 2,00 (с, 2H), 1,57 (т, 2H, J=6,2 Гц), 1,07 (д, 6H, J=14,6 Гц), 0,44 (д, 3H, J=6,3 Гц).

МС (ESI) m/z 714,2 (М⁺+H).

Пример 153: Соединение 746

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5’-(трифторфторметил)бифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 745 (0,045 г, 0,063 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,026 г, 0,631 ммоль) растворяют в смеси 1,4-диоксан (8 мл)/вода (2 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния для удаления воды, после чего ее фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%-50%) с получением целевого соединения 746 (0,021 г, 47,6%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,23 (дд, 2H, J=6,7, 1,8 Гц), 7,88 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,74 (с, 2H), 7,71 (дд, 2H, J=6,7, 1,8 Гц), 7,57 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 5,62 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,14-3,93 (м, 2H), 3,67-3,63 (м, 1H), 2,48-2,34 (м, 2H), 2,00 (с, 2H), 1,57 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,08 (д, 6H, J=14,1 Гц), 0,44 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 700,1 (М⁺+H).

Пример 154: Соединение 747

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-5’-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 63d (0,050 г, 0,081 ммоль), метил-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,046 г, 0,163 ммоль), карбонат натрия (0,026 г, 0,244 ммоль) и Pd(dbpf)Cl₂ (0,003 г, 0,004 ммоль) добавляют к смеси диметилформамид (0,8 мл)/вода (0,4 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 100°С в течение 20 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) с получением целевого соединения 747 (0,058 г, 97,3%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,95-7,82 (м, 3H), 7,75-7,71 (м, 3H), 7,55-7,51 (м, 2H), 7,42 (с, 1H), 5,59 (д, 1H, J=20,0 Гц), 4,09 (д, 1H, J=14,9 Гц), 3,97 (с, 4H), 3,68 (д, 1H, J=14,9 Гц), 2,42-2,36 (м, 2H), 2,00 (с, 2H), 1,55 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,08-1,04 (м, 6H), 0,41 (д, 3H, J=6,4 Гц).

МС (ESI) m/z 732,1 (М⁺+H).

Пример 155: Соединение 748

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-5’-(трифторфторметил)бифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 747 (0,044 г, 0,060 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,025 г, 0,601 ммоль) растворяют в смеси 1,4-диоксан (8 мл)/вода (2 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, после чего ее фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%-50%) с получением целевого соединения 748 (0,030 г, 69,5%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,02 (дд, 1H, J=8,0, 1,5 Гц), 7,92 (дд, 1H, J=10,8, 1,4 Гц), 7,88 (с, 1H), 7,76-7,73 (м, 3H), 7,60-7,54 (м, 2H), 7,44 (с, 1H), 5,63 (д, 1H, J=7,8 Гц), 4,12-3,93 (м, 2H), 3,70 (м, 1H), 2,47-2,33 (м, 2H), 2,01 (с, 2H), 1,56 (т, 2H, J=6,3 Гц), 1,07 (д, 6H, J=14,0 Гц), 0,41 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 718,1 (М⁺+H).

Получение новых соединений согласно схеме реакции 16

Пример 156: Соединение 682

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоксамид

Исходное соединение 554 (1,370 г, 2,028 ммоль), тионилхлорид (0,221 мл, 3,041 ммоль) и диметилформамид (0,156 мл, 2,028 ммоль) добавляют к дихлорметану (30 мл), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов, после чего ее охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют при пониженном давлении. Реакционную смесь растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), к ней добавляют 2-3 капли аммиачной воды, и затем смесь перемешивают в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают крепким насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, CH₃OH/CH₂Cl₂ = 0%-5%) c получением соединения 682 (1,180 г, 86,3%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,40 смесь атропизомеров; δ 7,85 (с, 1H), 7,73-7,70 (м, 3H), 7,64-7,61 (м, 1H), 7,27-7,15 (м, 2H), 6,94-6,87 (м, 2H), 6,10 (уш.с, 1H), 5,62 (уш.с, 1H), 5,61-5,57 (м, 1H), 4,01-3,92 (м, 2H), 3,82 (с, 1,3H), 3,79 (с, 1,7H), 3,64 (д, 0,6H, J=14,5 Гц), 3,51 (д, 0,4H, J=14,8 Гц), 2,56-2,06 (м, 5H), 1,98-1,86 (м, 2H), 1,56-1,46 (м, 2H), 1,05-1,00 (м, 6H), 0,42 (д, 1,3H, J=6,6 Гц), 0,35 (д, 1,7H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 675,2 (М⁺+H).

Пример 157: Соединение 740

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-хлор-4’-метоксибифенил-4-карбоксамид

Исходное соединение 643 (0,01 г, 0,014 ммоль), тионилхлорид (0,002 мл, 0,022 ммоль) и диметилформамид (0,001 г, 0,007 ммоль) растворяют в метиленхлориде (3 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем к реакционной смеси при комнатной температуре добавляют аммиачную воду, и затем смесь перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, после чего его фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-50%) с получением целевого соединения 740 (0,006 г, 60,1%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,95-7,91 (м, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,80 (м, 3H), 7,44-7,31 (м, 2H), 7,13 (м, 1H), 6,95 (2д, 1H, J=8,6 Гц), 6,20-5,80 (м, 2H), 5,61 (2д, 1H, J=5,5 Гц), 4,10-3,90 (м, 2H), 3,84 (2с, 3H), 3,72-3,50 (м, 1H), 2,60-2,20 (м, 2H), 1,96 (м, 2H), 1,60-1,40 (м, 2H), 1,10-1,02 (м, 6H), 0,40 (2д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 695,1 (М⁺+H).

Пример 158: Соединение 741

5’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2’-фтор-2-метилбифенил-4-карбоксамид

Исходное соединение 681 (0,010 г, 0,014 ммоль), тионилхлорид (0,002 мл, 0,022 ммоль) и диметилформамид (0,001 г, 0,007 ммоль) растворяют в метиленхлориде (3 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем к реакционной смеси при комнатной температуре добавляют аммиачную воду, и затем смесь перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, после чего его фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-50%) с получением целевого соединения 741 (0,007 г, 70,1%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,88 (с, 1H), 7,76 (м, 3H), 7,67 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,12 (м, 2H), 6,98 (м, 1H), 6,26-5,80 (м, 2H), 5,64 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,10-3,87 (м, 2H), 3,75 (д, 1H, J=14,7 Гц), 2,23-2,20 (м, 5H), 1,91 (м, 2H), 1,53 (т, 2H, J=6,5 Гц), 1,00 (м, 6H), 0,43 (д, 3H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 663,2 (М⁺+H).

Пример 159: Соединение 742

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксамид

Исходное соединение 695 (0,010 г, 0,014 ммоль), тионилхлорид (0,002 мл, 0,021 ммоль) и диметилформамид (0,001 г, 0,007 ммоль) растворяют в метиленхлориде (3 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем к реакционной смеси при комнатной температуре добавляют аммиачную воду, и затем смесь перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, после чего его фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-50%) с получением целевого соединения 742 (0,008 г, 80,1%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,21 (с, 1H), 8,03 (м, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,78-7,74 (м, 1H), 7,47-7,40 (м, 2H), 7,21-7,05 (м, 3H), 6,98 (м, 1H), 6,30-5,75 (м, 2H), 5,64 (2д, 1H, J=7,9 Гц), 4,10-3,82 (м, 2H), 3,80 (м, 1H), 2,53-2,26 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 1,53 (м, 2H), 1,05 (м, 6H), 0,44 (2д, 1H, J=6,3 Гц).

МС (ESI) m/z 717,1 (М⁺+H).

Пример 160: Соединение 754

(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4’-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-фтор-2’-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил-4-метилоксазолидин-2-он

Соединение 695 (0,072 г, 0,100 ммоль), гидрохлорид 3,3-дифторазетидина (0,014 г, 0,110 ммоль), EDC (0,038 г, 0,201 ммоль) и HOBt (0,027 г, 0,201 ммоль) растворяют в метиленхлориде (1 мл) при комнатной температуре, к реакционной смеси добавляют диизопропилэтиламин (0,088 мл, 0,502 ммоль), и затем смесь перемешивают в течение ночи при той же температуре. К реакционной смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, EtOAc/гексан = 33%) c получением соединения 754 (0,062 г, 78%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,04 (с, 1H), 7,89-7,82 (м, 2H), 7,78-7,74 (м, 2H), 7,47-7,41 (м, 1H), 7,23-7,20 (м, 1H), 7,18-7,05 (м, 2H), 5,68-5,60 (м, 1H), 4,65-4,59 (м, 4H), 4,13-3,90 (м, 2H), 3,66-3,60 (м, 1H), 2,55-2,19 (м, 2H), 2,04-1,94 (м, 2H), 1,56-1,51 (м, 2H), 1,08-1,03 (м, 6H), 0,49-0,41 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 793,1 (М⁺+H).

Пример 161: Соединение 755

(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-4’-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)-2’-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил-4-метилоксазолидин-2-он

Соединение 695 (0,072 г, 0,100 ммоль), гидрохлорид азетидин-3-ола (0,012 г, 0,110 ммоль), EDC (0,038 г, 0,201 ммоль) и HOBt (0,027 г, 0,201 ммоль) растворяют в метиленхлориде (1 мл) при комнатной температуре, к реакционной смеси добавляют диизопропилэтиламин (0,088 мл, 0,502 ммоль), и затем смесь перемешивают в течение ночи при той же температуре. К реакционной смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, EtOAc/гексан = 33%) c получением соединения 755 (0,012 г, 16%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,44-8,24 (м, 1H), 8,06-7,89 (м, 2H), 7,84-7,74 (м, 2H), 7,50-7,39 (м, 1H), 7,22-7,21 (м, 1H), 7,10-7,05 (м, 2H), 5,68-5,60 (м, 1H), 4,83-4,75 (м, 1H), 4,51-4,43 (м, 1H), 4,12-3,90 (м, 2H), 3,67-3,60 (м, 1H), 2,55-2,19 (м, 2H), 2,04-1,94 (м, 2H), 1,72-1,51 (м, 5H), 1,08-1,03 (м, 6H), 0,49-0,41 (м, 3H).

МС (ESI) m/z не определено (М⁺+H).

Пример 162: Соединение 756

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-N-этил-4’-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 695 (0,072 г, 0,100 ммоль), этиламин (0,005 г, 0,110 ммоль), EDC (0,038 г, 0,201 ммоль) и HOBt (0,027 г, 0,201 ммоль) растворяют в метиленхлориде (1 мл) при комнатной температуре, к реакционной смеси добавляют диизопропилэтиламин (0,088 мл, 0,502 ммоль), и затем смесь перемешивают в течение ночи при той же температуре. К реакционной смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, EtOAc/гексан = 33%) c получением соединения 756 (0,055 г, 74%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,14 (с, 1H), 7,98 (дд, 1H, J=14,9, 7,9 Гц), 7,88 (с, 1H), 7,76 (д, 2H, J=14,2 Гц), 7,40 (дд, 1H, J=20,0, 8,0 Гц), 7,22-7,19 (м, 1H), 7,16-7,02 (м, 2H), 6,39-6,28 (м, 1H), 5,67-5,61 (м, 1H), 4,11-3,89 (м, 2H), 3,67-3,53 (м, 3H), 2,55-2,19 (м, 2H), 2,04-1,94 (м, 2H), 1,60-1,47 (м, 2H), 1,33-1,28 (м, 3H), 1,08-1,02 (м, 6H), 0,47-0,40 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 745,1 (М⁺+H).

Пример 163: Соединение 757

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-N-этил-4’-фтор-N-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 695 (0,072 г, 0,100 ммоль), N-метилэтиламин (0,009 мл, 0,110 ммоль), EDC (0,038 г, 0,201 ммоль) и HOBt (0,027 г, 0,201 ммоль) растворяют в метиленхлориде (1 мл) при комнатной температуре, к реакционной смеси добавляют диизопропилэтиламин (0,088 мл, 0,502 ммоль), и затем смесь перемешивают в течение ночи при той же температуре. К реакционной смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, EtOAc/гексан = 33%) c получением соединения 757 (0,048 г, 64%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,89 (с, 1H), 7,80-7,75 (м, 3H), 7,63-7,59 (м, 1H), 7,37 (дд, 1H, J=20,0, 7,7 Гц), 7,21-7,20 (м, 1H), 7,16-7,04 (м, 2H), 5,67-5,61 (м, 1H), 4,13-3,89 (м, 2H), 3,68-3,61 (м, 2H), 3,35-3,34 (м, 1H), 3,13-3,01 (м, 3H), 2,55-2,16 (м, 2H), 2,04-1,94 (м, 2H), 1,59-1,48 (м, 2H), 1,30-1,21 (м, 3H), 1,08-1,03 (м, 6H), 0,48-0,41 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 759,2 (М⁺+H).

Пример 164: Соединение 758

(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-4’-(морфолин-4-карбонил)-2’-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил-4-метилоксазолидин-2-он

Соединение 695 (0,072 г, 0,100 ммоль), морфолин (0,010 г, 0,110 ммоль), EDC (0,038 г, 0,201 ммоль) и HOBt (0,027 г, 0,201 ммоль) растворяют в метиленхлориде (1 мл) при комнатной температуре, к реакционной смеси добавляют диизопропилэтиламин (0,088 мл, 0,502 ммоль), и затем смесь перемешивают в течение ночи при той же температуре. К реакционной смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной ТСХ (SiO₂, EtOAc/гексан = 33%) c получением соединения 758 (0,066 г, 83%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,59 (с, 1H), 7,78 (т, 3H, J=14,9 Гц), 7,62 (т, 1H, J=9,0 Гц), 7,39 (дд, 1H, J=17,9, 7,8 Гц), 7,23-7,19 (м, 1H), 7,17-7,03 (м, 2H), 5,67-5,60 (м, 1H), 4,13-3,89 (м, 2H), 3,83-3,51 (м, 9H), 2,55-2,18 (м, 2H), 2,04-1,94 (м, 2H), 1,59-1,49 (м, 2H), 1,08-1,05 (м, 6H), 0,48-0,41 (м, 3H).

МС (ESI) m/z 787,2 (М⁺+H).

Получение новых соединений согласно схеме реакций 17

Промежуточное соединение 66: (2-(5-хлор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метанол

Исходное соединение 65 (0,560 г, 2,009 ммоль) растворяют в THF (20 мл) при 0°С, к реакционной смеси при той же температуре добавляют LAH (1,00 М раствор в THF, 4,018 мл, 4,018 ммоль), и затем смесь перемешивают в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляют 1 М соляную кислоту, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) с получением целевого соединения 66 (0,350 г, 62,1%) в виде бесцветного масла.

Промежуточное соединение 67: метил-3’-(2-(гидроксиметил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 66 (0,500 г, 1,781 ммоль), соединение 57 (0,983 г, 3,561 ммоль), карбонат натрия (0,566 г, 5,342 ммоль) и Pd(dbpf)Cl₂ (0,058 г, 0,089 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан (1,2 мл)/вода (0,4 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 120°С в течение 20 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) c получением соединения 67 (0,250 г, 35,6%) в виде бесцветного масла.

Промежуточное соединение 68: метил-3’-(2-(хлорметил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 67 (0,250 г, 0,634 ммоль) и тионилхлорид (0,069 мл, 0,951 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл) при 0°С, и реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-100%) c получением соединения 68 (0,190 г, 72,6%) в виде бесцветного масла.

Промежуточное соединение 70:

Метил-3’-(2-(((4S,5S)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метоксифенил-2-метилбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 68 (0,044 г, 0,107 ммоль) и соединение 69 (0,033 г, 0,107 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), к реакционной смеси при 0°С добавляют гидрид натрия (0,003 г, 0,107 ммоль), и затем смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-100%) c получением соединения 70 (0,030 г, 40,8%) в виде белого вспененного твердого вещества.

Промежуточное соединение 72:

Метил-3’-(2-(((4R,5S)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метоксифенил-2-метилбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 68 (0,080 г, 0,194 ммоль) и соединение 71 (0,061 г, 0,194 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), к реакционной смеси при 0°С добавляют гидрид натрия (0,005 г, 0,194 ммоль), и затем смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) c получением соединения 72 (0,030 г, 22,5%) в виде белого вспененного твердого вещества.

Промежуточное соединение 74:

Метил-3’-(2-(((4R,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метоксифенил-2-метилбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 68 (0,090 г, 0,218 ммоль) и соединение 73 (0,048 г, 0,153 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и реакционную смесь охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют гидрид натрия (0,005 г, 0,218 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-20%) c получением соединения 74 (0,035 г, 23,3%) в виде белого вспененного твердого вещества.

Пример 165: Соединение 718

3’-(2-(((4S,5S)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 70 (0,030 г, 0,043 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,037 г, 0,870 ммоль) растворяют в смеси диоксан (8 мл)/вода (2 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляют 1 М соляную кислоту, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-100%) с получением целевого соединения 718 (0,025 г, 85,1%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,03-7,75 (м, 4H), 7,30-7,18 (м, 2H), 6,92 (м, 2H), 4,98 (2д, 1H, J=5,6 Гц), 4,00-3,88 (м, 1H), 3,80-3,74 (м, 3H), 3,70-3,31 (м, 2H), 2,45-2,12 (м, 4H), 2,32-2,29 (м, 3H), 2,22-2,12 (м, 1H), 2,00-1,83 (м, 2H), 1,57-1,23 (м, 4H), 1,09-1,00 (м, 3H), 0,98-0,60 (м, 6H).

МС (ESI) m/z 676,2 (М⁺+H).

Пример 166: Соединение 719

3’-(2-(((4R,5S)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 72 (0,030 г, 0,043 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,037 г, 0,870 ммоль) растворяют в смеси диоксан (8 мл)/вода (2 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляют 1 М соляную кислоту, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-100%) с получением целевого соединения 719 (0,025 г, 85,1%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,99-7,69 (м, 5H), 7,29-7,16 (м, 2H), 6,92 (м, 2H), 5,59 (м, 1H), 4,06-3,87 (м, 2H), 3,81-3,78 (м, 3H), 3,65-3,48 (м, 1H), 2,55-2,06 (м, 5H), 1,93 (м, 2H), 1,55-1,42 (м, 2H), 1,04-1,99 (м, 6H), 0,38 (2д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI) m/z 676,2 (М⁺+H).

Пример 167: Соединение 720

3’-(2-(((4R,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 74 (0,030 г, 0,043 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,037 г, 0,870 ммоль) растворяют в смеси диоксан (8 мл)/вода (2 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляют 1 М соляную кислоту, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 0%-100%) с получением целевого соединения 720 (0,028 г, 95,3%) в виде белого вспененного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,03-7,75 (м, 5H), 7,30-7,18 (м, 2H), 6,92 (м, 2H), 4,98 (2д, 1H, J=5,6 Гц), 4,00-3,88 (м, 1H), 3,80-3,74 (м, 3H), 3,70-3,31 (м, 2H), 2,45-2,12 (м, 4H), 2,00-1,83 (м, 2H), 1,57-1,23 (м, 4H), 1,09-1,00 (м, 3H), 0,98-0,60 (м, 6H).

МС (ESI) m/z 676,2 (М⁺+H).

Получение новых соединений согласно схеме реакций 18

Промежуточное соединение 76:

(1R,2S)-2-((2-(5-хлор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метиламино)-1-(3,5-дифторфенил)пропан-1-ол

Исходное соединение 3b (0,500 г, 1,794 ммоль) соединение 75 (0,353 г, 1,883 ммоль), цианоборогидрид натрия (0,135 г, 2,152 ммоль) и уксусную кислоту (0,123 мл, 2,152 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 5%-10%) c получением соединения 76 (0,182 г, 22,6%) в виде бесцветного масла.

МС (ESI) m/z 450,2 (M⁺+H).

Промежуточное соединение 77:

(4S,5R)-3-((2-(5-хлор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-дифторфенил)-4-метилоксазолидин-2-он

Исходное соединение 76 (0,182 г, 0,331 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,347 мл, 1,986 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), к раствору при комнатной температуре добавляют трифосген (0,118 г, 0,397 ммоль), и затем смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляют водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 5%-10%) c получением соединения 77 (0,142 г, 90,2%) в виде белого твердого вещества.

МС (ESI) m/z 476,1 (M⁺+H).

Пример 168: Соединение 705

Метил-3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-дифторфенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоксилат

Исходное соединение 77 (0,138 г, 0,290 ммоль), соединение 57 (0,073 г, 0,377 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,009 г, 0,014 ммоль) и карбонат натрия (0,092 г, 0,870 ммоль) добавляют к смеси диметоксиэтан/вода (об./об. = 3:1, 2 мл) и нагревают путем облучения микроволнами при 120°С в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, EtOAc/гексан = 10%-20%) c получением соединения 705 (0,110 г, 64,6%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,31 смесь атропизомеров; δ 7,93-7,82 (м, 2H), 7,26-7,15 (м, 2H), 6,93-6,87 (м, 2H), 6,82-6,74 (м, 3H), 5,46-5,41 (м, 1H), 3,98-3,84 (м, 5H), 3,81-3,79 (м, 3H), 3,61 (д, 0,6H, J=14,5 Гц), 3,47 (д, 0,4H, J=15,1 Гц), 2,56-2,04 (м, 5H), 1,97-1,84 (м, 2H), 1,52-1,42 (м, 2H), 1,06-0,99 (м, 6H), 0,45 (д, 1,3H, J=6,5 Гц), 0,39 (д, 1,7H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 590,2 (М⁺+H).

Пример 169: Соединение 706

3’-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-дифторфенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4’-метокси-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота

Исходное соединение 705 (0,103 г, 0,175 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,037 г, 0,874 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (об./об. = 4:1, 2 мл) при 45°С, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при той же температуре. Затем реакционную смесь концентрируют, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1 М соляной кислотой, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (SiO₂, CH₃OH/CH₂Cl₂ = 5%) c получением соединения 706 (0,051 г, 50,7%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 1:1,35 смесь атропизомеров; δ 8,05-7,91 (м, 2H), 7,31-7,17 (м, 2H), 6,94-6,89 (м, 2H), 6,81-6,74 (м, 3H), 5,47-5,42 (м, 1H), 4,03-3,80 (м, 5H), 3,62 (д, 0,6H, J=14,6 Гц), 3,47 (д, 0,4H, J=15,0 Гц), 2,56-2,09 (м, 5H), 1,99-1,84 (м, 2H), 1,53-1,44 (м, 2H), 1,04-0,87 (м, 6H), 0,46 (д, 1,3H, J=6,6 Гц), 0,40 (д, 1,7H, J=6,5 Гц).

МС (ESI) m/z 576,3 (М⁺+H).

Структурные формулы соединений 553-764, полученных так, как описано выше, приводятся ниже в таблицах 1-29.

Измерение активности соединений по настоящему изобретению

Протоколы испытаний

В настоящем изобретении для того, чтобы проверить превентивные или терапевтические действия соединений формулы I против артериосклероза и гиперлипидемии и безопасность соединений, выполняют испытания с использованием ранее разработанных соединений в качестве контрольной группы.

Экспериментальный пример 1. Испытание на ингибирование переноса сложного холестерилэфира (in vitro)

1. Конструирование донора сложного холестерилэфира

Для того чтобы сконструировать донора сложного холестерилэфира, используемого в испытании, синтезируют меченный радиоизотопом рекомбинантный HDL-содержащий [³H]-холестерилолеат (GE healthcare, TRK886, 3,5 мкКи/мг apoA-1) и apoA-1. Также в испытании используют смолу rHDL-агарозу, имеющую рекомбинантный HDL, иммобилизованный на ней с помощью CNBr-активированной сефарозы 4В (Amersham Biosciences, Швеция).

2. Испытание по переносу сложного холестерилэфира

В качестве источника белка для переноса сложного холестерилэфира используют плазму здоровых людей, и в качестве рецептора сложного холестерилэфира используют LDL здоровых людей. Образцы обрабатывают каждым испытываемым соединением до конечной концентрации 16, 80, 400, 2000 и 10000 нМ и анализируют дважды. Для испытания по переносу сложного холестерилэфира объединяют 20 мкл плазмы, 50 мкл LDL (0,25 мг/мл) и 50 мкл r HDL-агарозы (0,25 мг/мл), добавляют раствор, содержащий испытываемое соединение, и затем проводят реакцию при 37°С. Затем выполняют центрифугирование при 4°С в течение 3 минут для прекращения реакции, отбирают 150 мкл супернатанта, переносят в 96-луночный планшет для измерения радиоактивности, и измеряют радиоактивность планшета с помощью бета-детектора.

3. Статистическая обработка

Вычисляют отношение [³H]-холестерилолеата из HDL к LDL и используют как результирующее значение, и из результирующего значения вычисляют величину IC₅₀ с использованием программы GraphPad Prism 5.0.

Таблица 30
Испытание по переносу сложного холестрилэфира Соединение IC₅₀ (нМ) Соединение IC₅₀ (нМ) 554 5,8 620 11,6 555 28,4 631 1,9 557 5,4 643 7,3 561 23,2 650 11,9 567 56,6 651 10,7 572 15,0 661 2,5 574 3,9 668 5,0 575 14,6 677 15,9 578 12,6 681 6,6 584 5,3 684 1,9 586 13,0 689 24,3 592 8,4 695 6,4 593 1,5 723 9,6 596 17,9 727 11,4 597 50,2 729 7,5 612 6,9 739 20,3 613 9,1 748 15,9 614 27,0 756 5,9 615 12,3 758 7,1 616 7,6 764 8,9 618 1,6

Как можно видеть из результатов испытания по переносу сложного холестрилэфира в приведенной выше таблице 30, биарил- или гетероциклические биарилзамещенные производные циклогексена показывают превосходные способности по ингибированию переноса сложных холестрилэфиров.

Пример испытаний 2. Испытание на антигиперлипидемическое действие на хомяках (in vivo)

1. Подопытные животные

В данном испытании используют 8-недельных самцов золотого сирийского хомяка. В выводковой камере поддерживают постоянную температуру и постоянную влажность и цикл чередования 12-час света/12-час темноты. Животным предоставляют доступ к корму и воде ad libitum.

2. Испытание на антигиперлипидемическое действие на хомяках

Подопытных животных оставляют для акклиматизации на 1 неделю перед использованием в испытании. Подопытных животных распределяют согласно массе тела на несколько групп, причем каждая состоит из 5-8 животных, и затем им вводят перорально дозу 3 мг/кг. Растворитель-контроль и ингибитор СЕТР растворяют в смеси имвитор 742:твин 80 (1:1) и вводят перорально в течение 5 дней, и через 4 часа после последнего введения берут кровь из сердца. Собранную кровь центрифугируют при 3000 об/мин в течение 15 минут, и в отделившейся сыворотке измеряют HDL-холестерин (Biosystem) и LDL-холестерин (Biosystem) с использованием прибора для биохимического анализа (Ilab 300 plus, Instrumentation Laboratory).

3. Статистическая обработка

Все результаты испытания выражают в виде среднее ± SEM, и для оценки действия в каждой тест-группе каждую тест-группу сравнивают с контрольной группой с использованием одностороннего критерия ANOVA (критерий Даннета, р<0,001).

Таблица 31
Измерение возрастания HDL-с и снижения LDL-с в крови хомяков Соединение Возрастание HDL-c (%) Снижение LDL-c (%) 554 72 42 557 77 39 574 41 36 584 46 40 586 37 34 593 61 29 618 65 26 631 56 30 643 68 17 650 50 24 661 53 20 668 44 16 681 25 29 695 71 35

Как можно видеть из измерения возрастания HDL-с в крови хомяков в приведенной выше таблице 31, биарил- или гетероциклические биарилзамещенные производные циклогексена показывают превосходное действие по возрастанию HDL-с и снижению LDL-с.

Пример испытания 3. Оценка способности ингибитора СЕТР секретировать гормон, влияющий на кровяное давление

1. Метод испытания

Результаты ILLUMINATE, рассматривающие результаты фазы III клинических испытаний для первого ингибитора СЕТР торцетрапиба (Pfizer), показали, что коэффициент заболеваемости и коэффициент смертности у пациентов, которым вводили комбинацию торцетрапиба и аторвастатина, возрастают по сравнению с коэффициентами у пациентов, которым вводили один аторвастатин. Действительно, оценивают секрецию гормонов из опухолевых клеток коры надпочечника с использованием торцетрапиба, и в результате обнаруживается, что торцетрапиб усиливает секрецию альдостерона и кортизола, которые являются гормонами, повышающими кровяное давление (Endocrinology, 2009, 150(5), 2211-2219). На основании этого оценивают секрецию гормонов, повышающих кровяное давление, из опухолевых клеток коры надпочечника человека. Клеточную линию Н295R закупают в АТСС (CRL-2128) и культивируют в среде DMEM/F-12 (1% ITS, 2,5% Nu-сыворотки). Клеточную линию Н295R распределяют в 24-луночном планшете при плотности клеток 1×10⁵/лунка и стабилизируют в течение 24 часов, после чего клетки подвергают голоданию в течение 24 часов с использованием бессывороточной DMEM/F-12. Затем клетки обрабатывают 100 нМ торцетрапиба и 1 мкМ испытываемого соединения 554, 557, 584, 586, 593, 618, 643, 650, 661, 681 и 695. Через 24 часа после обработки лекарственным средством или соединением собирают супернатант и хранят при -20°С. Супернатант, хранившийся при -20°С, оттаивают, и измеряют количества альдостерона и кортизола, секретированных из клеток, с использованием набора EIA для альдостерона (Cayman-10004377) и набора EIA для кортизола (Cayman-500360).

2. Статистическая обработка

Все результаты испытания выражают в виде среднее ± SEM, и для оценки действия в каждой тест-группе каждую тест-группу сравнивают с контрольной группой с использованием одностороннего критерия ANOVA (критерий Даннета, р<0,001).

Таблица 32
Оценка секреции гормонов, связанных с кровяным давлением (обработка 1 мкМ соединения) Соединение Альдостерон (крат, против контроля) Кортизол (крат, против контроля) 554 0,90 0,93 557 0,96 1,01 574 1,13 1,32 584 0,95 0,92 586 0,99 1,10 593 1,14 0,75 618 0,73 1,09 643 0,72 0,81 650 0,80 0,82 661 0,80 0,68 681 0,83 0,76 695 0,67 0,89 Торцетрапиб 1,21-2,25 2,08-3,77

Из результатов испытания на секрецию связанных с кровяным давлением гормонов альдостерона и кортизола в приведенной выше таблице 32 можно видеть, что контрольное соединение торцетапиб повышает секрецию двух гормонов, но биарил- или гетероциклические биарилзамещенные производные циклогексена не влияют на секрецию альдостерона и кортизола, которые имеют связь с побочными действиями кровяного давления. Таким образом, можно видеть, что соединения по настоящему изобретению не вызывают повышения кровяного давления и побочных действий, связанных с повышенным кровяным давлением.

Изобретение относится к биарил- или гетероциклическим биарилзамещенным производным циклогексена формулы I, его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой -Н или -C₁-С₃алкил; R² представляет собой -C₁-С₃алкил; каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой независимо -Н, галоген, -NO₂, -C₁-С₃алкил или -OC₁-С₃алкил; R⁷ представляет собой -Н, -(C=O)OR⁸ или –С(О)-NR¹¹R¹²; R⁸ представляет собой -Н или -C₁-С₃алкил; R¹¹ и R¹² представляют собой, каждый независимо, -Н или -C₁-С₃алкил или могут образовывать 4-6-членный неароматический цикл, где неароматический цикл может содержать гетероатом N и от 0 до 1 гетероатома О, и один или несколько -Н в неароматическом цикле могут быть замещены галогеном или -ОН; каждый из А¹, А² и А³ представляет собой независимо N или CR⁹, где, если А² или А³ представляет собой N, А¹ представляет собой CR⁹; R⁹ представляет собой -Н, галоген, -C₁-С₃алкил или -OC₁-С₃алкил; В представляет собой N или CR¹⁰; R¹⁰ представляет собой -Н, галоген, -OC₁-С₃алкил или -(С=O)OR⁸; при условии, что один или несколько атомов Н в -C₁-С₃алкиле или -OC₁-С₃алкиле могут быть замещены -F или -СН₃, и, если R⁷ представляет собой -Н, В представляет собой CR¹⁰ и R¹⁰ представляет собой -(C=O)OR⁸, и, если R⁷ не является -Н, R¹⁰ не может представлять собой -(C=O)OR⁸. Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей СЕТР-ингибирующей активностью, содержащей в качестве активного ингредиента соединение формулы I, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения по изобретению предназначены для предупреждения или лечения дислипидемии или заболеваний, связанных с дислипидемией, включая стенокардию, инфаркт миокарда или артериосклероз. Технический результат - биарил- или гетероциклические биарилзамещенные производные циклогексена в качестве ингибиторов СЕТР. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 32 табл., 172 пр.

[формула I]

1. Биарил- или гетероциклическое биарилзамещенное производное циклогексена следующей формулы I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль:

[Формула I]

где

R¹ представляет собой -Н или -C₁-С₃алкил;

R² представляет собой -C₁-С₃алкил;

каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой независимо -Н, галоген, -NO₂, -C₁-С₃алкил или -OC₁-С₃алкил;

R⁷ представляет собой -Н, -(C=O)OR⁸ или

R⁸ представляет собой -Н или -C₁-С₃алкил;

R¹¹ и R¹² представляют собой, каждый независимо, -Н или -C₁-С₃алкил или могут образовывать 4-6-членный неароматический цикл, где неароматический цикл может содержать гетероатом N и от 0 до 1 гетероатома О, и один или несколько -Н в неароматическом цикле могут быть замещены галогеном или -ОН;

каждый из А¹, А² и А³ представляет собой независимо N или CR⁹, где, если А² или А³ представляет собой N, А¹ представляет собой CR⁹;

R⁹ представляет собой -Н, галоген, -C₁-С₃алкил или -OC₁-С₃алкил;

В представляет собой N или CR¹⁰;

R¹⁰ представляет собой -Н, галоген, -OC₁-С₃алкил или -(С=O)OR⁸;

при условии, что один или несколько атомов Н в -C₁-С₃алкиле или -OC₁-С₃алкиле могут быть замещены -F или -СН₃, и, если R⁷ представляет собой -Н, В представляет собой CR¹⁰, и R¹⁰ представляет собой -(C=O)OR⁸, и, если R⁷ не является -Н, R¹⁰ не может представлять собой -(C=O)OR⁸.

2. Соединение, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где

R¹ представляет собой -Н или -СН₃;

R² представляет собой -CF₃;

каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой независимо -Н, -F, -Cl, -NO₂, -СН₃, -СН(СН₃)₂, -CF₃ или -ОСН₃;

R⁷ представляет собой -Н, -(C=O)OR⁸ или

R⁸ представляет собой -Н, -СН₃ или -СН₂СН₃;

R¹¹ и R¹² представляют собой, каждый независимо, -Н, -СН₃ или -СН₂СН₃ или могут образовывать 4-6-членный неароматический цикл, где неароматический цикл может содержать гетероатом N или от 0 до 1 гетероатома О, и один или несколько атомов -Н в неароматическом цикле могут быть замещены -F или -ОН;

каждый из А¹, А² и А³ представляет собой независимо N или CR⁹, где, если А² или А³ представляет собой N, А¹ представляет собой CR⁹;

R⁹ представляет собой -Н, -F, -Cl, -СН₃, -CF₃ или -OCH₃;

В представляет собой N или CR¹⁰;

R¹⁰ представляет собой -Н, -F, -Cl, -ОСН₃, -CO₂H, -CO₂CH₃ или -СО₂СН₂СН₃;

при условии, что, если R⁷ представляет собой -Н, В представляет собой CR¹⁰, и R¹⁰ представляет собой -CO₂H, -СО₂СН₃ или -СО₂СН₂СН₃, и, если R⁷ не является -Н, R¹⁰ не является -СО₂Н, -СО₂СН₃ или -СО₂СН₂СН₃.

3. Соединение, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где

R¹ представляет собой -СН₃;

R² представляет собой -CF₃;

R³ представляет собой -Н, -F, -Cl или -ОСН₃;

R⁴ представляет собой -Н, -F, -Cl, -CH₃, -СН(СН₃)₂, -CF₃ или -ОСН₃;

R⁵ представляет собой -Н, -F или -Cl;

R⁶ представляет собой -Н;

R⁷ представляет собой -Н, -(C=O)ОН, или

каждый из А¹, А² и А³ представляет собой независимо N или CR⁹, где, если А² или А³ представляет собой N, А¹ представляет собой CR⁹;

R⁹ представляет собой -Н, -F, -СН₃, -CF₃ или -ОСН₃;

В представляет собой CR¹⁰;

R¹⁰ представляет собой -Н, -F или -СО₂СН₃;

при условии, что, если R⁷ представляет собой -Н, В представляет собой CR¹⁰, и R¹⁰ представляет собой -СО₂СН₃, и, если R⁷ не является -Н, R¹⁰ не является -СО₂СН₃.

4. Соединение, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3, где

R³ представляет собой -Н, -F или -OCH₃;

R⁴ представляет собой -Н, -F, -Cl, -СН₃ или -CF₃;

R⁵ представляет собой -Н или -F;

R⁷ представляет собой -(С=O)ОН;

А¹ представляет собой N или CR⁹;

А² и А³ представляют собой, каждый независимо, CR⁹;

R⁹ представляет собой -Н или -F; и

В представляет собой СН.

5. Соединение, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:

6. Соединение, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 5, где соединение выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:

7. Соединение, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, где соединение выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:

8. Фармацевтическая композиция, обладающая СЕТР-ингибирующей активностью, содержащая в качестве активного ингредиента соединение формулы I, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-7 и фармацевтически приемлемый носитель.

9. Фармацевтическая композиция по п. 8, содержащая в качестве активного ингредиента соединение формулы I, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, для предупреждения или лечения дислипидемии или заболеваний, связанных с дислипидемией, включая стенокардию, инфаркт миокарда или артериосклероз.

10. Способ предупреждения или лечения дислипидемии или заболеваний, связанных с дислипидемией, включая стенокардию, инфаркт миокарда или артериосклероз, включающий введение млекопитающим, включая людей, нуждающимся в этом, композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение формулы I, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-7.

11. Применение композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение формулы I, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-7, для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения дислипидемии или заболеваний, связанных с дислипидемией, включая стенокардию, инфаркт миокарда или артериосклероз.