Способ нейромодуляции для лечения последствий травмы спинного мозга Российский патент 2024 года по МПК A61N1/18 A61N1/32 

Изобретение относится к области медицины, а именно к восстановительной медицине, нейрохирургии, реабилитации и неврологии, и касается способа терапии последствий травмы спинного мозга (далее - ТСМ) посредством транстравматической многоуровневой эпидуральной электростимуляции с приложением электродов ниже и выше места травмы для сочетанной стимуляции. Способ может быть применен в качестве нейрореабилитационной терапии у пациентов с травмой спинного мозга и других неврологических заболеваний с нарушениями двигательных функций.

Терапия травмы спинного мозга остается одной из наиболее актуальных проблем в медицине. На сегодняшний день качество и продолжительность жизни пациентов, перенесших травму спинного мозга, зависит от симптоматического лечения и квалифицированной реабилитационной помощи. Используемые современные способы терапии могут незначительно улучшить качество жизни и течение болезни. Поэтому на данный момент пациенты с травмой спинного мозга являются особенно тяжелой категорией реабилитационных пациентов. В связи с этим существует необходимость поиска новых эффективных методов лечения.

Электрическая стимуляция спинного мозга широко используется в качестве вспомогательного подхода к реабилитации пациентов с травмой спинного мозга. Однако до сих пор не существует единого протокола стимуляции спинного мозга после ТСМ, доступного для применения в медицинской практике. Большинство исследований в этом направлении преимущественно выполнено на мелких лабораторных животных (мышах и крысах). При этом применение трансляционных моделей на крупных животных в большей степени способствует разработке и внедрению новых терапевтических методик при травме спинного мозга.

Для обеспечения координированных локомоторных движений ног в известном способе лечения последствий повреждения спинного мозга электростимуляция проводится с помощью эпидуральных электродов, установленных на уровне поясничного утолщения (Патент RU №2204423 С2, МПК A61N 1/36 - 20.05.2003, Бюл. №14). В другом способе эпидуральную электрическую стимуляцию проводили синхронно на уровнях L2 и S1 у крыс с полной транссекцией спинного мозга на уровне Т9 (Патент RU №2418319 С2, МПК G09B 23/28, A61N 1/32 - 10.05.2011, Бюл. №13). Существенным недостатком данных способов является отсутствие электростимуляции спинного мозга непосредственно выше эпицентра повреждения, в сегментах которого происходит формирование новых синапсов, необходимых для восстановления функциональной связанности и восстановления функций после ТСМ, что снижает потенциал использования нейромодуляции при ТСМ.

Ранее нами был разработан и концептуально обоснован [Krupa P., Siddiqui A.M., Grahn, P.J., et al. The Translesional Spinal Network and Its Reorganization after Spinal Cord Injury // Neuroscientist, 2022; 28(2): 163-179] метод для лечения травмы спинного мозга, заключающийся в применении транстравматической многоуровневой эпидуральной электростимуляции с расположением стимулирующих электродов выше и ниже травмы. Данный подход был успешно протестирован на модели контузии спинного мозга у свиней с положением электродов в шейном и поясничных сегментах спинного мозга [Fadeev F.O., Eremeev A.A., Bashirov F.V., et al. Combined Supra- and Sub-Lesional Epidural Electrical Stimulation for Restoration of the Motor Functions after Spinal Cord Injury in Mini Pigs // Brain Sci. 2020;10(10):744]. Так, было показано, что сочетанная стимуляция на уровнях С5 и L2 после контузионной травмы в нижнем грудном отделе оказывает положительный эффект на посттравматическую регенерацию спинного мозга. Недостатками данного метода является отдаленное расположение верхнего электрода от эпицентра травмы, что снижает эффективность электростимуляции с целью формирования транстравматической нейронной сети.

Метод транстравматической многоуровневой стимуляции может использоваться как с инвазивным, так и с не инвазивным (чрескожным) положением электродов. Способ лечения повреждений спинного мозга с помощью чрескожной электрической стимуляцией осуществляется с применением электродов большой площади, которые накладываются в проекции центра повреждения, а также выше и ниже травмы (Патент RU №2578860 С1, МПК A61N 1/18 - 27.03.2016, Бюл. №9). Недостаток метода чрескожной стимуляции заключается в применении накожных электродов с большой зоной контакта, что делает недоступной точечную стимуляцию сегментов спинного мозга и вызывает трудности в достижении требуемой интенсивности стимуляции.

Задачей заявленного изобретения является способ нейромодуляции путем транстравматической многоуровневой эпидуральной электростимуляции спинного мозга после контузионной травмы, включающий транстравматическую эпидуральную электростимуляцию выше травмы для стимулирования формирования транстравматической нейронной сети и эпидуральную электростимуляцию ниже травмы для стимулирования центрального паттерна шагательных движений.

Полезность заявленного способа заключается в потенциальном повышении эффективности нейрореабилитации пациентов с травмой спинного мозга и, как следствие, улучшение клинических исходов и качества жизни, с помощью заявленного способа нейромодуляции.

Техническим результатом заявленного изобретения является экспериментальное подтверждение улучшения функционального состояния спинного мозга после контузионной травмы на фоне проводимой нейромодуляции.

Технический результат заявленного изобретения достигается за счет того, что у мини-свиней после моделирования травматического повреждения спинного мозга в нижнегрудном отделе (Th8-Th9) посредством имплантированных эпидуральных электродов выше нейротравмы на уровне Th5 и ниже - на уровне L2 с помощью электростимулятора Digitimer DS7A проводили электрическую стимуляцию спинного мозга в утренний сеанс выше эпицентра травмы на уровне Th5 и в вечерний сеанс - ниже эпицентра травмы на уровне L2, где параметры стимуляции на уровнях Th5 и L2 подбирались индивидуально для каждого животного.

Преимуществом, обеспечиваемым приведенной совокупностью признаков, является нейромодуляция, включающая комбинацию транстравматической эпидуральной электростимуляции выше нейротравмы для формирования транстравматической нейронной сети и эпидуральной электростимуляции ниже нейротрамы для активации центрального паттерна шагания.

Детали, признаки, а также преимущества настоящего изобретения следуют из нижеследующего описания реализации заявленного технического решения с использованием чертежей, на которых показано:

Фиг. 1 - Электромиография камбаловидной мышцы через 8 недель после контузионной травмы спинного мозга. Моторный М-ответ и моносинаптический Н-рефлекс камбаловидной мышцы в ответ на стимуляцию седалищного нерва.

Фиг. 2 - Анализ двигательной активности животных по 10-бальной шкале восстановления моторики у свиней с травмой спинного мозга в грудном отделе (PTIBS).

Фиг. 3 - Верхняя панель - Кинематика движения в коленном суставе контрольных животных и опытных животных без стимуляции и во время стимуляции на уровне L2. Нижняя панель - кинематика движения в голеностопном суставе контрольного животного и опытного животного без стимуляции и во время стимуляции на уровне L2.

Осуществление изобретения

Сущностью заявленного изобретения является способ нейромодуляции спинного мозга после контузионной травмы путем транстравматической многоуровневой эпидуральной электростимуляции. Особенность заявляемого способа заключается в сочетании воздействия электрическим током на поясничное утолщение для стимулирования центрального паттерна шагания и транстравматической электростимуляции непосредственно выше уровня травмы для стимулирования прорастания аксонов через область повреждения и формирования транстравматической нейронной сети.

Пример нейромудуляции с помощью транстравматической многоуровневой эпидуральной электростимуляции в модели на свиньях с контузионной травмой спинного мозга

Первый этап. Имплантация стимулирующих и референсных электродов

Работа проведена на самках вислобрюхих вьетнамских свиней массой 15-20 кг. Непосредственно перед операцией в качестве премедикации животным внутримышечно вводили Золетил 100 (Virbac Sante Animale, Франция) в дозе 10 мг/кг. После достижения необходимого уровня седации животное помещали на операционный стол, где анестезию поддерживали с помощью ингаляционного аппарата (Minor Vet Optima, Zoomed, Россия) с изофлураном (Laboratories Karizoo, S.A., Испания) в виде 2,0%-2,5% смеси с кислородом. Операционные поля обривали и обрабатывали антисептическими растворами. Позвонки ТИ3-Т5 и Thl3-L3 были освобождены послойно, после чего для доступа к твердой мозговой оболочке была проведена ламинэктомия. Стимулирующие электроды (AS362, Cooner Wire Company, США) были зафиксированы к твердой мозговой оболочке с помощью синтетического шовного материала (Prolene 7/0) по средней линии спинного мозга на уровне Т5 и L2 позвонков. Референсные электроды были имплантированы в латеральную область живота внутримышечно и в мышцу, выпрямляющую позвоночник в поясничной области. Все электроды были подключены к 12-канальному разъему (Omnetics Connector Corporation, США), фиксированного в области холки, для дальнейшего соединения с электрофизиологическим оборудованием. Послеоперационный уход включал необходимую антибактериальную, анальгетическую и инфузионную терапию. Повязка на послеоперационной ране сменялась ежедневно.

Второй этап. Моделирование контузионной травмы спинного мозга

Через 7 дней после имплантации электродов у животных моделировали контузионную травму спинного мозга. До операции на спинном мозге был установлен силиконовый мочевой катетер Фолея диаметром 18 Fr для отведения мочи во время операции и в раннем послеоперационном периоде. После ламинэктомии на уровне Th8-Th9 металлический цилиндр импактора фиксировали на расстоянии 1 мм от открытой поверхности спинного мозга. Для нанесения однократного удара металлическим стержнем по спинному мозгу животное было зафиксировано в оптимальной позе с вытянутым прямым позвоночником. Дозированную контузионную травму вызывали с помощью груза массой 50 г, падающего с высоты 50 см.

Третий этан. Нейромодуляция с помощью транстравматической многоуровневой эпидуральной электростимуляции

Для эпидуральной электростимуляции использовали стимулятор Digitimer DS7A (Digitimer Ltd., Великобритания), усилитель с фильтрами от 5 Гц до 2 кГц (Biosignal amplifier, g.tec medical engineering GmbH, Schieldberg, Austria) и систему сбора и анализа данных LabChart (AD Instruments Inc., Colorado Springs, USA). Процедуру нейромодуляции в сочетании с тренировкой на беговой дорожке начинали через две недели после моделирования контузионной травмы спинного мозга и продолжали в течение следующих шести недель. Во время процедуры животное при помощи специальной повязки фиксировали на беговой дорожке, чтобы нагрузка на задние конечности составляла от 5% до 20% собственного веса животного. Нейромодуляцию проводили двумя сеансами по 30 минут утром и вечером через день. В утренний сеанс транстравматическую эпидуральную электростимуляцию проводили выше эпицентра травмы на уровне Th5, где сила тока составляла 7-15 мА, частота 20-25 Гц, длительность импульса - 0,2 мс. Во время вечерней процедуры эпидуральную электростимуляцию центрального паттерна шагания осуществляли ниже эпицентра травмы на уровне L2 со следующими параметрами: сила тока 13-25 мА, частота 20-25 Гц, длительность импульса - 0,2 мс. Точные параметры электростимуляции подбирали для каждого животного индивидуально до появления признаков дискомфорта.

Четвертый этан. Оценка эффективности нейромодуляции

Электрофизиологическое исследование. Электромиография камбаловидной мышцы при стимуляции седалищного нерва через 8 недель после травмы в контрольной группе животных (n=4) обнаружила полифазный прямой М-ответ с увеличенной продолжительностью, при этом Н-рефлекс не регистрировался. При этом в терапевтической группе на фоне нейромодуляции (n=4) были выявлены прямой М-ответ и Н-рефлекс, сходные по форме и по длительности с параметрами до моделирования нейротравмы (Фиг. 1). Восстановление стандартной формы М-ответа и Н-рефлекса у животных из терапевтической группы может отражать синхронное вовлечение двигательных единиц камбаловидной мышцы в условиях проводимой нейромодуляции.

Поведенческий тест. Анализ двигательной активности животных по 10-бальной шкале восстановления моторики у свиней с травмой спинного мозга в грудном отделе (PTIBS) обнаружил, что у контрольных животных произвольные движения соответствовали 1 баллу в течение 8 недель наблюдения. У животных из терапевтической группы на фоне нейромодуляции на 6-й и 8-й неделях после моделирования нейротравмы двигательную активность в задних конечностях оценивали в 2 балла (Фиг. 2). Таким образом, у животных на фоне лечения через 6 недель после моделирования нейротравмы выявлены признаки восстановления произвольной двигательной активности.

Кинематика суставов. Объем движений в коленном и голеностопном суставах оценивали у подопытных животных во время эпидуральной электростимуляции спинного мозга на уровне L2 в сочетании с тренировкой на беговой дорожке. Анализ исследования обнаружил, что у животных из терапевтической группы (на фоне нейромудуляции) на 6 и 8 неделях эксперимента увеличивается объем движения в голеностопном суставе. При этом у животных из терапевтической группы во время электростимуляции на уровне L2 в коленном и голеностопном суставах возникают активные движения на всех этапах исследования (Фиг. 3). Полученные данные свидетельствуют о лучшем восстановлении кинематики суставов у животных на фоне нейромодуляции при сравнении с контрольными животными.

Таким образом, приведенный пример демонстрирует положительное влияние способа нейромодуляции, основанного на транстравматической многоуровневой эпидуральной электростимуляции, на мышцы и суставы задних конечностей мини-свиней с контузионной травмой спинного мозга.

Заявляемый способ нейромодуляции при повреждении спинного мозга является эффективным и может быть взят за основу при разработке нового способа нейрореабилитации пациентов с травматическим повреждением спинного мозга. Кроме того, способ нейромодуляции может проводиться как отдельно, так и в сочетании с другими способами нейрореабилитации, а также фармакологическими и нефармакологическими методами лечения.

Изобретение относится к области восстановительной и регенеративной медицины, нейрохирургии, реабилитации и неврологии. Проводят транстравматическую эпидуральную электростимуляцию, при этом электрическую стимуляцию проводят непосредственно в близлежащих к эпицентру нейротравмы сегментах спинного мозга, а именно при нейротравме в нижнегрудном отделе на уровне Th5-Th9 - 8-9-го грудных позвонков электростимуляцию проводят выше эпицентра травмы на уровне Th5 - 5-го грудного позвонка и ниже эпицентра травмы на уровне L2 - 2-го поясничного позвонка. Причем процедуру выполняют в два сеанса по 30 минут каждый утром и вечером через день - во время утреннего сеанса электростимуляцию проводят выше эпицентра нейротравмы с силой тока 7-15 мА, частотой 20-25 Гц и длительностью импульса 0,2 мс. Во время вечернего сеанса электростимуляцию проводят ниже эпицентра нейротравмы с силой тока 13-25мА, частотой 20-25 Гц и длительностью импульса 0,2 мс. Способ позволяет экспериментально подтвердить улучшения функционального состояния спинного мозга после контузионной травмы на фоне проводимой нейромодуляции. 3 ил., 1 пр.

Способ нейромодуляции для лечения последствий травмы спинного мозга, включающий в себя транстравматическую эпидуральную электростимуляцию, отличающийся тем, что электрическую стимуляцию проводят непосредственно в близлежащих к эпицентру нейротравмы сегментах спинного мозга, а именно при нейротравме в нижнегрудном отделе на уровне Th5-Th9 - 8-9-го грудных позвонков электростимуляцию проводят выше эпицентра травмы на уровне Th5 - 5-го грудного позвонка и ниже эпицентра травмы на уровне L2 - 2-го поясничного позвонка, причем процедуру выполняют в два сеанса по 30 минут каждый утром и вечером через день - во время утреннего сеанса электростимуляцию проводят выше эпицентра нейротравмы с силой тока 7-15 мА, частотой 20-25 Гц и длительностью импульса 0,2 мс, а во время вечернего сеанса электростимуляцию проводят ниже эпицентра нейротравмы с силой тока 13-25мА, частотой 20-25 Гц и длительностью импульса 0,2 мс.