ПЛАСТЫРЬ Российский патент 2024 года по МПК A61K9/70 C08G18/10 C08G18/28 C08G18/50 C08G18/75 C09J175/08 

Область техники

Настоящее изобретение относится к композициям, предназначенным для применения в качестве адгезивов и для трансдермальной доставки лекарственных средств (более конкретно - к пластырям) в комбинации с одним или более лекарственными средствами, предназначенными для трансдермальной доставки лекарственных средств, и к способам получения этих композиций.

Предшествующий уровень техники

Трансдермальная доставка лекарственных средств - это известный способ введения лекарственных средств пациенту. Главным образом этот способ признан отличающимся от инъекций, поскольку лекарственные средства проникают через кожный барьер в соответствии с их растворимостью и размером, а не с помощью устройств, способствующих их проникновению через дерму.

Трансдермальная доставка лекарственных средств часто является предпочтительным способом введения лекарственных средств пациентам, поскольку многие пациенты не любят более инвазивные процедуры, такие как инъекции. Поэтому приверженность и предпочтения пациентов обычно выше в случае пластырных способов доставки. Однако существуют проблемы, связанные с этими технологиями.

Одна из проблем, связанных с пластырями для доставки лекарственных средств, состоит в том, что они часто не способны адекватно сохранять и переносить желаемые активные агенты на кожу, в кожу и/или через кожу. Эта проблема встречается реже в случае альтернативных систем трансдермальной доставки, таких как гелевые композиции. Однако гелевые композиции часто трудно применять, и/или они не способствуют градуальной диффузии активных агентов. Лекарственные средства, содержащиеся в гелях, быстро передаются в кожу и поэтому не обеспечивают длительный терапевтический эффект. Также при использовании гелей трудно контролировать дозу лекарственных средств.

Соответственно, желательно обеспечить систему, предпочтительно - пластырную систему, которая была бы способна не только сохранять и передавать активные соединения к коже, но и выполняла бы это с подходящим профилем диффузии во времени, чтобы обеспечить максимальную эффективность доставляемых соединений в течение определенного периода времени. В идеале система должна иметь хорошее сцепление с кожей, чтобы система оставалась на месте, но ее можно было бы легко удалить, не вызвав значительного дискомфорта, и при этом на коже не оставалось бы остатков.

В публикации WO 2017077284 описан пластырь для трансдермальной доставки лекарственных средств с превосходными свойствами, который устраняет описанные выше проблемы. Однако у этой системы есть недостатки.

Во-первых, реакция между полиолами и диизоцианатами, описанная в публикации WO 2017077284, является относительно медленным процессом и поэтому требует использования катализаторов, которые могут быть нежелательными в некоторых коммерческих продуктах и целевых применениях, даже в малых количествах.

Во-вторых, температуры, необходимые для достижения приемлемых скоростей реакций полимеризации и отверждения этих полимеров (даже в присутствии катализаторов), часто являются высокими, что повышает расходы при крупномасштабном промышленном производстве и создает потенциальную возможность термической реакции и/или деградации лекарственного средства и вспомогательных веществ.

Поэтому желательно найти такую полимерную композицию, которая обеспечила бы указанные преимущества, в идеале - без ухудшения первичных свойств полимера, таких как сцепление, и чтобы эти композиции не были несовместимыми с целевыми применениями, такими как доставка лекарственных средств (например, вследствие снижения способности накапливать лекарственное средство и т.п.).

Настоящее изобретение направлено на преодоление или по меньшей мере облегчение указанных проблем.

Сущность изобретения

В первом аспекте настоящего изобретения предусмотрена композиция для применения в качестве чувствительного к давлению адгезива, которая содержит: силилсодержащий полимер, который можно получить посредством полимеризации первого дифункционального соединения и второго дифункционального соединения, причем первое и второе дифункциональные соединения совместно содержат концевую аминогруппу и концевую изоцианатную группу, и причем композиция дополнительно содержит повышающую клейкость смолу.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что включение мочевинных группировок в полимерный каркас сшитых силилсодержащих полимеров приводит к повышению скорости процесса полимеризации, позволяет использовать более низкие температуры и во многих случаях исключает потребность в катализаторе.

Соответственно, типично первое и второе дифункциональные соединения полимеризуются в отсутствие катализатора полимеризации. Как известно специалистам в данной области техники, несмотря на то, что катализаторы часто присутствуют в малом количестве, остаточные количества катализатора в реакционной смеси могут создавать проблемы. Это часто происходит во время реакций полимеризации, поскольку образующиеся полимеры иногда могут задерживать материал, из-за чего становится трудно отфильтровать остаток катализатора. Более того, несмотря на то, что для обеспечения удовлетворительного повышения скорости многих реакций полимеризации типично необходимы лишь малые количества катализатора, из-за присутствия остаточных количеств катализаторов и/или соединений, производных от катализатора (даже в очень малых количествах), полимеры, содержащие остаточные количества катализатора, могут становиться непригодными для некоторых коммерческих применений (в частности, в областях фармацевтических препаратов и медицинских приборов).

Хотя особых ограничений в выборе катализаторов полимеризации нет, характерные катализаторы могут содержать такие вещества, как олово (которое может включать элементарное олово и олово с различными степенями окисления) или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO; от англ.: 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane). Из этих доступных катализаторов в способах согласно предшествующему уровню техники обычно используют олово, поскольку оно является эффективным катализатором для многих реакций полимеризации и является относительно дешевым. В настоящем изобретении катализатор не требуется, что упрощает способ.

Сшивание силилсодержащих полимеров, описанное в данной публикации, позволяет полимерам образовать сеть ковалентно взаимосвязанных макромолекул, что улучшает их свойства, относящиеся как к адгезии, так и к доставке лекарственных средств. Силильные группы соседних молекул взаимодействуют друг с другом в подходящих условиях в присутствии влаги с образованием ковалентных связей между молекулами. Катализатор типично используют в процессе сшивания, хотя особых ограничений в выборе катализатора нет.

При использовании в контексте настоящего изобретения термин «дифункциональный» относится к присутствию двух функциональных групп, предпочтительно расположенных на разных концах соединения. Однако эти группы могут быть расположены и в других точках соединения, при условии, что это не препятствует росту цепи. Как известно специалистам в данной области техники, амины реагируют с изоцианатами с образованием мочевинных групп. Типично одно из соединений, используемых для получения полимера, содержит изоцианатную группу, а второе содержит аминогруппу. Обе функциональные группы первого или второго дифункциональных соединений необязательно должны быть аминными или изоцианатными. Другие функциональные группы могут присутствовать в комбинации с амином или изоцианатом. Более того, термин «дифункциональный» не следует понимать как означающий только две группы. Могут быть предусмотрены дополнительные группы.

При использовании в контексте настоящего изобретения термины «алкильная группа», «гетероалкильная группа», «циклоалкильная группа», «алкенильная группа», «гетероалкенильная группа», «арильная группа» и «гетероарильная группа» имеют характерные для данной области техники значения. Однако, при условии, что не произойдут неблагоприятные взаимодействия, которые могут затруднить полимеризацию или отверждение описанных в данной публикации полимеров, существует возможность замены одного или более атомов водорода атомами галогенов, например - фтора.

Хотя возможен случай, в котором используют только одно соединение, которое содержит и аминную, и изоцианатную группу, типично соединение, содержащее изоцианатную группу, отличается от соединения, содержащего аминогруппу, и поэтому первое и второе соединения могут попеременно содержать аминогруппу и изоцианатную группу.

Часто бывает так, что одно из первого или второго дифункциональных соединений является полимерным, а второе является мономерным. Полимерное соединение может быть модифицировано и функционализировано для соответствия характеристикам конкретных лекарственных средств или необходимому режиму дозирования. Это может включать добавление дополнительной функциональности в структуру (например, для повышения гидрофильности или повышения жесткости) или изменение молекулярной массы полимерного соединения с целью дополнительной модификации его физических характеристик. Типично полимерное соединение имеет молекулярную массу, лежащую в диапазоне от примерно 500 дальтон до примерно 10000 дальтон, более типично - от примерно 1000 дальтон до примерно 8000 дальтон, еще более типично - от примерно 1500 дальтон до примерно 6000 дальтон, и наиболее типично - от примерно 2000 дальтон до примерно 4000 дальтон. Наиболее типично эта полимерная группа является простым полиэфиром, сложным полиэфиром, простым политиоэфиром, поликарбонатом или их комбинациями. Часто она является простым полиэфиром, таким какполиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.

Обычно первое или второе дифункциональное соединение, содержащее амин, является полимерным, и поэтому часто первое или второе соединение, содержащее изоцианатную группу, является мономерным.

Хотя каждое из дифункционального соединения, содержащего аминогруппу, и дифункционального соединения, содержащего изоцианатную группу, может содержать другую группу, способствующую удлинению цепи полимера (то есть не аминогруппу и не изоцианатную группу, соответственно), обычно дифункциональное соединение, содержащее изоцианатную группу, является диизоцианатом, то есть обе группы, обеспечивающие удлинение цепи, являются изоцианатными. Одна из двух функциональных групп может быть электрофильной группой, сходной с изоцианатной, но это бывает реже, чем использование диизоцианата. Кроме того, дифункциональное соединение, содержащее аминогруппу, может содержать аминную группу и другую нукпеофильную группу, способную атаковать изоцианат для обеспечения удлинения полимера. Типичные нуклеофильные группы включают, но не ограничиваются эти, спирты, тиолы, амиды или карбоновые кислоты. Из них наиболее частыми неаминными группами являются спирты и тиолы. Однако типично первое или второе соединение, содержащее аминогруппу, содержит две аминогруппы, то есть является диамином.

Типично аминогруппы являются первичными или вторичными аминами. Амин может быть вторичным амином, который может иметь структуру -NRH, в которой R выбран из алкильной, алкенильной, арильной, гетероалкильной, гетероалкенильной, гетероарильной и циклоалкильной групп. Наиболее типично R является алкильной или циклоалкмльной группой, и наиболее характерно - алкильной группой, содержащей от C₁ до С₁₀, часто выбранной из метильной, этильной, пропильной и бутильной. Типично R является метильной группой. В большинстве ситуаций аминогруппа является первичным амином, то есть -NH₂.

Часто первое и второе дифункциональные соединения альтернативно являются диамином и диизоцианатом. Это максимизирует количество мочевинных функциональных групп в структуре полимера.

Типично первое и второе дифункциональные соединения имеют структуры согласно Формулам I и II, соответственно, или Формулам la и IIа, соответственно, и сил ил содержащий полимер получают посредством полимеризации первого и второго дифункциональных соединений согласно Формулам I и II или посредством полимеризации первого и второго дифункциональньк соединений согласно Формулам Ia и IIa:

в которых:

R¹ выбран из алкильной, алкенильной, арильной, гетероалкильной, гетероалкенильной, гетероарильной и циклоалкильной групп;

R² выбран из простых полиэфиров, сложных полиэфиров, простых политиоэфиров, поликарбонатов или их комбинаций;

R³ и R⁴ независимо друг от друга выбраны из атома Н, алкильной, алкенильной, арильной, гетероалкильной, гетероалкенильной, гетероарильной и циклоалкильной групп.

Обычно R¹ является алкильной, гетероалкильной или циклоалкильной группой. При условии, что структура R¹ способна содержать две изоцианатные группы и не содержит групп, которые могут внутримолекулярно реагировать с одной или обеими изоцианатными группами, не существует особых ограничений алкильных, гетероалкильных или циклоалкильных групп, из которых может быть выбран R¹.

Что касается R², то конкретный R² может быть выбран в зависимости от лекарственного средства, подлежащего доставке. Однако, в случаях, когда R² был простым полиалкиловым эфиром, авторы настоящего изобретения наблюдали превосходные свойства. Не существует особых ограничений в выборе простого полиалкилового эфира, но типично используют C₁-С₁₀-полиалкиленгликоли, и из них предпочтительными являются полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль и полибутиленгликоль. Наиболее типично используют полипропиленгликоль. Хотя R² может быть простым полиэфиром, сложным полиэфиром, простым политиоэфиром, поликарбонатом или их комбинациями, это не означает, что в указанные полимеры нельзя включать дополнительные мономеры. Например, в простой полиэфир можно включить группировки, не являющиеся простыми эфирами, а простые эфирные группировки можно включить в простой политиоэфир. Полимеры могут быть сополимерами (например, комбинациями простого полиэфира и сложного полиэфира) и иметь блочную, рандомную или чередующуюся конфигурацию. Поэтому ссылку на конкретный полимер следует понимать как описывающую большую часть его свойств и структуры. Однако возможны и чистые формы указанных полимеров (например, простые полиэфиры, содержащие исключительно простые полиэфирные связи).

Каждый из радикалов R³ и R⁴ обычно является малой группой, такой как атом Н или C₁-С₁₀-алкильная группа. Часто R³ и R⁴ выбраны из атома водорода, метильной, этильной, пропильной и бутильной групп. Типично R³ и R⁴ независимо друг от друга являются атомом Н или метильной группой. Малые группы, такие как атом Н или метильная группа, стерически не препятствуют реакции полимеризации. Наиболее типично оба радикала R³ и R⁴ являются атомами водорода.

Настоящее изобретение охватывает не только композиции, содержащие силилсодержащие полимеры, которые могут быть получены посредством полимеризации первого и второго дифункциональных соединений, описанных в данной публикации, но также и ситуации, в которых в структуру полимера включены дополнительные соединения.

Соединения, дополнительные к первому и второму дифункциональным соединениям, описанным в данной публикации, могут быть включены в силилсодержащий полимер. Эти дополнительные соединения могут быть дифункциональными соединениями, содержащими аминные или изоцианатные группы, но отличающимися от первого и второго соединений. Эти дополнительные соединения могут также содержать абсолютно другие группы, нежели первое и второе соединения, хотя типично они также являются дифункциональными. Эти дополнительные соединения могут быть включены во время или после полимеризации первого и второго соединений в зависимости от того, какая структура - чередующаяся, рандомная или блоксополимерная - является желательной. Однако типично силилсодержащий полимер получают без использования таких дополнительных соединений.

Часто соотношение первого и второго дифункциональных соединений лежит в диапазоне от примерно 1:2 до примерно 2:1, более типично - от примерно 3:2 до примерно 2:3, и наиболее типично оно равно примерно 1:1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения желательно иметь смесь первого и второго соединений в примерно равных количествах, поскольку это часто способствует образованию полимеров с высокими молекулярными массами. Однако может быть желательным избыток одного из этих двух соединений для снижения молекулярной массы и обеспечения идентичности концевых групп, позволяющих оптимальный выбор силилсодержащего блокирующего лиганда. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления одно из первого и второго дифункциональных соединений может присутствовать в избытке, лежащем в диапазоне от примерно 200% до примерно 25%, более типично - от примерно 150% до примерно 50%, в еще более типично - от примерно 80% до примерно 120%, и чаще всего - в избытке, примерно равном 100%.

Как указано выше, силилсодержащий полимер можно получить посредством полимеризации первого и второго дифункциональных соединений. Силилсодержащая группа может быть уже предусмотрена в качестве части первого и второго дифункциональных соединений, но типично силильная группа или силильные группы предусмотрены на концах силилсодержащего полимера. Соответственно, часто после завершения полимеризации первого и второго дифункциональных соединений используют «блокирующие лиганды» для добавления одной или более силильных групп к концам силилсодержащего полимера.

Часто имеются две силильные группы, и типично они находятся на каждом из концов полимерной цепи. Типично полимеры содержат две или более силильных групп. Хотя для обеспечения сшивания двух соседних полимерных цепей необходима только одна силильная группа, показано, что наличие двух или более силильных групп повышает степень сшивания, которое может произойти. Степень сшивания может изменяться при увеличении числа силильных групп, что позволяет специалисту в данной области техники регулировать требуемый уровень сшивания в соответствии с конкретным применением (например, в зависимости от дозы лекарственного средства, которую необходимо доставить, периода времени, в течение которого необходимо выделение лекарственного средства, и конкретного типа доставляемого лекарственного средства).

В варианте осуществления настоящего изобретения первое и второе дифункциональные соединения имеют структуры согласно Формулам III и IV, соответственно, или согласно Формулам IIIа и IVa, соответственно:

в которых:

«n» является целым числом, лежащим в диапазоне от примерно 20 до примерно 200, типично - от примерно 30 до примерно 140, и более типично - от примерно 40 до примерно 80. В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения каждая из метильных групп, присутствующих в формулах III и IIIa, может независимо от других групп быть заменена атомом водорода.

Силильная группа, используемая в настоящем изобретении, не имеет особых ограничений, и она может быть присоединена к полимеру через линкер, который типично содержит C₁-С₁₀-алкильную или C₁-С₁₀-гетероалкильную цепь, и силильная группа типично может содержать три C₁-С₁₀-алкмльньк и/или C₁-С₁₀-алкоксильных групп. Типичные концевые силильные группы, которые могут реагировать с описанным выше полимером с образованием силилсодержащего полимера, показаны в Формулах V и Va:

в которых:

«р» является целым числом, лежащим в диапазоне от 3 до 0;

R⁵ независимо выбран из атома Н, алкильной, алкенильной, арильной, гетероалкильной, гетероалкенильной, гетероарильной и циклоалкильной групп;

R⁶ является C₁-С₁₀-алкильной группой; и

«j» является целым числом, лежащим в диапазоне от 1 до 10.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что выбор соединения, используемого для включения силильной группы в полимер, в значительной мере определяется соотношением первого и второго дифункциональных соединений, используемых в реакции полимеризации (так как это определяет концевые группы, доступные для реакции с так называемыми «блокирующими» лигандами). Однако конечная структура является по существу одной и той же. Однако типично «j» лежит в диапазоне от 2 до 5, и более типично - оно равно 3 или 4. Кроме того, «р» обычно равно 3, a R⁶ может быть независимо выбран из метильной, этильной, пропильной или бутильной групп, наиболее типично R⁶ является метильной или этильной группой.

Общая структура силилсодержащего полимера типично может соответствовать Формулам VI и/или VIa:

в которых:

«р» является целым числом, лежащим в диапазоне от 3 до 0;

«m» является целым числом, лежащим в диапазоне от примерно 1 до примерно 300;

каждая из групп А' и A независимо выбрана из -NR⁴-, -NR³-, -О- или -S-, при условии, что по меньшей мере одна из групп А' и А является -NR⁴-, -NR³-;

В является нуклеофильной группой;

В' является электрофильной группой;

каждый из радикалов R⁶ и R⁷ независимо является C₁-С₁₀-алкильной или C₁-С₁₀-гетероалкильной группой; и

R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как описано выше.

Типично обе группы А' и А являются -NR⁴- группами, a R⁴ может быть выбран из атома Н или С₁-С₅-алкильной или C₁-C₅-гетероалкильной группы. Однако наиболее типично R₄ является атомом водорода. Кроме того, группа В типично выбрана из -NR⁵-, -О- или -S-, поскольку все эти группы легко могут быть получены в реакции концевого изоцианата с силилсодержашим блокирующим лигандом, содержащим -NR⁵H, -ОН или -SH, соответственно (причем R⁵ является таким, как описано выше). Типично В является -NR⁵-, и наиболее типично - -NH-. Что касается В', то этот элемент типично является любой группой, способной реагировать с нуклеофилом А', и чаще всего он является производным изоцианата, то есть В' может быть -C(O)NH-. Группы В и В' предназначены для обеспечения присоединения силилсодержащего блокирующего лиганда к концу полимеризованного диаминдиизоцианата.

Точная длина блокирующей силильной группы (и, соответственно, идентичность R⁷) не имеет особых ограничений в диапазоне R⁷, являющихся C₁-С₁₀-алкильными или C₁-С₁₀-гетероалкильными группами. R⁷ преимущественно функционирует в качестве спейсера между функциональной группой, способной присоединять блокирующий лиганд к основной полимерной цепи, и самой силильной группой. Однако типично R⁷ является С₂-С₈-алкильной или C₂-C₈-гетероалкильной группой, более типично - С₃-С₅-алкильной или С₃-С₅-гетероалкильной группой, и наиболее типично он является С₃-алкильной или С₃-гетероалкильной группой. Типично R⁷ является алкильной группой.

«р» обычно является целым числом, равным 3, 2 или 1; более типично - равным 2 или 3; и наиболее типично - равным 3. Кроме того, R⁶ часто является С₁-С₄-алкильной или С₁-С₄-гетероалкильной группой. Более типично R⁶ является алкильной группой, и еще более типично R⁶ является метильной или этильной группой. Наиболее типично R⁶ является метильной или этильной группой.

Значение «m» не имеет особых ограничений в диапазоне от примерно 1 до примерно 200. Однако типично «m» является целым числом, лежащим в диапазоне от примерно 10 до примерно 150; более типично - в диапазоне от примерно 15 до примерно 120; еще более типично - в диапазоне от примерно 20 до примерно 80; и еще более типично - в диапазоне от примерно 25 до примерно 50. Точное значение молекулярной массы силилсодержащего полимера можно изменять посредством изменения значения «m» для обеспечения соответствия конкретному применению.

Как объяснено выше, в эту структуру можно включить дополнительные соединения для получения разнообразных сополимеров. Например, при этом можно получить структуры согласно общей формуле VIIa:

в которой:

A', A, R¹, R² и «m» являются такими, как описано выше;

каждое из чисел I и I' является целым числом, независимо выбранным из диапазона от 0 до 200;

каждый из радикалов R^1a и R^2a независимо выбран из алкильной, алкенильной, арильной, гетероалкильной, гетероалкенильной, гетероарильной и циклоалкильной групп; простых полиэфиров, сложных полиэфиров, простых политиоэфиров, поликарбонатов или их комбинаций.

Эта структура аналогична Формуле VIa, в которую включены дополнительные соединения, а концевые силильные группы, описанные в формуле VIa, сокращенно обозначены с использованием термина «silyl». Также предусмотрена соответствующая структура, основанная на Формуле VI (где использован избыток изоцианата).

Типично одно или оба из чисел I и I' равны 0. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения I равно 1. Возможен случай, в котором I' равно «m». Кроме того, R² может быть эквивалентным R^2a, и/или R¹ может быть эквивалентным R^1a. В некоторых случаях каждое из I и I' может быть целым числом, независимо выбранным из диапазона от 1 до примерно 180; типично - от примерно 20 до примерно 180; более типично - от примерно 40 до примерно 160; еще более типично - от примерно 60 до примерно 140; еще более типично - от примерно 80 до примерно 120; и еще более типично - от примерно 90 до примерно 110. Часто одно или оба из чисел I и I' могут быть целым числом, независимо выбранным из диапазона от 1 до примерно 60, более типично - от 1 до примерно 40, и еще более типично - от 1 до примерно 20.

В варианте осуществления настоящего изобретения силилсодержащий полимер может быть блокирован силильной группой на одном конце, а другой конец может быть связан с мультивалентной линкерной группой. При использовании в контексте настоящего изобретения термин «мультивалентный линкер» охватывает молекулы, которые содержат две дополнительные группы, способные реагировать с другими группами, за счет чего эффективно формируется молекулярный узел, к которому могут присоединиться два или более соединений. В рассматриваемом случае два или более полимеров, полученных посредством полимеризации первого и второго дифункциональных соединений, можно присоединить к мультивалентному линкеру и затем заблокировать по одному оставшемуся концу силильной группой. Это представлено в Формулах VIII и VIIIa:

в которых:

А', А, В, В', R¹, R², R⁶, R⁷, «m» и «p» являются такими, как описано выше;

q является целым числом, лежащим в диапазоне от 2 до 4; типично оно равно 3 или 4; более типично оно равно 2 или 3; еще более типично оно равно 3; еще более типично оно равно 2; и при некоторых обстоятельствах оно равно 4;

D является мультивалентным линкером, содержащим от 2 до 4 нуклеофильньк групп;

и

D' является мультивалентным линкером, содержащим от 2 до 4 электрофильных групп.

Типично D содержит от 2 до 4 групп, независимо выбранных из -NR⁵-, -О- или -S-, образующих связи с основной цепью полимера за счет реакции концевой изоцианатной группы (в данном случае) с -NR⁵H, -ОН или -SH, соответственно. Типично D содержит от 2 до 4 -NR⁵- групп (причем R⁵ является таким, как описано выше), и более типично D содержит -NH- группы. Что касается D', то этот мультивалентный линкер типично содержит от 2 до 4 электрофильных групп, способных реагировать с нуклеофилом А', и эта элекгрофильная группа чаще всего является производным изоцианата, то есть D' может содержать -C(O)NH- группы. Каждая из групп D и D' типично может содержать 3 или 4 нуклеофильные или электрофильные группы, соответственно, более типично - 2 или 3, и наиболее типично - 3. Однако предусмотрены также конфигурации с 2 группами и конфигурации с 4 группами.

В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена композиция для применения в качестве чувствительного к давлению адгезива, которая содержит сшитый силилсодержащий полимер, причем этот полимер имеет структуру согласно Формуле IX:

в которой:

А', А, В', R², R⁶, R⁷ и «р» являются такими, как описано выше; и композиция дополнительно содержит повышающую клейкость смолу.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что, кроме сополимера, описанного в первом аспекте изобретения, сшитые полимеры, имеющие структуру согласно формуле IX (содержащие одно дифункциональное полимерное соединение, функционализированное двумя силильными группами), в комбинации с повышающей клейкость смолой также могут успешно функционировать в качестве чувствительных к давлению адгезивов, несмотря на отсутствие множества мочевинных группировок. Это предпочтительно, поскольку процесс полимеризации требует меньше стадий.

Как описано выше в связи с первым вариантом осуществления настоящего изобретения, в структуру полимера можно включить один или более дополнительных мономеров. Кроме того, предусмотрены также ситуации, в которых мультивалентная молекула функционализирована так, что она может принять несколько полимеров сходным образом с тем, что описано в связи с Формулами VIII и VIIIa выше. Соответственно, полимер может иметь структуру согласно Формуле X:

в которой D', А', А, В', R², R⁶, R⁷, «р» и «q» являются такими, как описано выше.

Как объяснено выше, А', А, В', R², R⁶, R⁷ и «р» являются такими, как описано выше, и характерная структура указанного соединения показана ниже в Формуле XI:

В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения любая из метильных групп (-СН₃), присутствующих в Формуле XI, может быть независимо от других групп заменена атомом водорода.

Что касается любого из вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных выше, то также характерным является то, что полимеры дополнительно содержат по меньшей мере одну группу, предназначенную для растворения или диспергирования по меньшей мере одного лекарственного средства для доставки лекарственного средства к коже. Полимеры могут быть функционализированы так, чтобы они содержали разнообразные функциональные группы для придания полимеру различных свойств, например - для улучшения характеристик доставки лекарственных средств. Более конкретно, в полимер могут быть включены мономерные звенья или боковые группы, которые повышают растворимость или диспергируемость конкретного лекарственного средства, подлежащего доставке. В зависимости от лекарственного средства, подлежащего доставке, и необходимого профиля доставки лекарственного средства можно включить широкий спектр мономерных звеньев и функциональных групп для обеспечения желаемых характеристик. Например, полимер может содержать в своей структуре фрагменты полиэтиленгликоля для повышения гидрофильности.

Обнаружено, что композиции по настоящему изобретению успешно функционируют в качестве адгезивов, и в частности - в качестве лейкопластырей. Кроме того, в варианте осуществления настоящего изобретения композиции могут содержать ингредиенты для доставки к коже пользователя.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать одно или более лекарственных средств, и они могут быть использованы для доставки лекарственных средств «к кожей. При использовании в контексте настоящего изобретения термин «к коже» означает, что лекарственные средства наносят на поверхность кожи, вводят в кожу или доставляют в организм трансдермально, то есть через кожу в кровоток.

Термин «лекарственное средство» при использовании в контексте настоящего изобретения относится к биологически активному веществу. Не существует конкретных ограничений типа соединения, из которого приготовлено лекарственное средство. Лекарственные средства, используемые по настоящему изобретению, типично являются молекулами с низкой молекулярной массой, в частности - если лекарственное средство предназначено для трансдермальной доставки. Однако возможны также более крупные молекулы и макромолекулы, в том числе такие биологические соединения, как пептиды и белки. Термин «лекарственное средство» также охватывает фармацевтически приемлемые соли биологически активных веществ. Также предусмотрено, что лекарственное средство может оказывать физический эффект на организм, такой как нагревание или охлаждение, который может иметь терапевтический эффект.

При использовании в контексте настоящего изобретения термин «низкомолекулярные лекарственные средства» охватывает соединения, типично полученные способами химического синтеза, которые типично имеют молекулярную массу менее 1000 Да, более типично - менее 700 Да.

При использовании в контексте настоящего изобретения термин «полимер» относится к макромолекулам, содержащим множество повторяющихся мономерных звеньев, типично имеющим средневзвешенную молекулярную массу, превышающую 600 Да, предпочтительно - превышающую 2000 Да.

При использовании в контексте настоящего изобретения термин «сшитый» относится к ковалентной взаимосвязи полимеров в композициях - либо прямой (полимер с полимером), либо непрямой (полимер с полимером через промежуточную мостиковую группу), типично возникающей в результате реакции между определенными боковыми группами одного полимера и соответствующими боковыми группами соседних полимеров или промежуточными мостиковыми группами. Это можно обеспечить с использованием катализатора и/или в присутствии сореагентов, таких как вода. Кроме того, можно использовать повышенные температуры, облучение, например - ультрафиолетовым (UV; от англ.: uitraviolet) излучением или электронным лучом (ЕВ; от англ.: electron beam), которые способствуют реакции сшивания. Если используют катализатор, то по меньшей мере один катализатор типично присутствует в композиции в количестве, лежащем в диапазоне от 0,001 масс. % до 5 масс. %, более типично - от 0,01 масс. % до 3 масс. % в пересчете на массу композиции. Катализатор может оставаться в композиции или полностью расходоваться в процессе сшивания.

При использовании в контексте настоящего изобретения термин «отверждение» следует понимать как «сшивание» (описанное выше) компонентов композиции друг с другом до достижения желаемых свойств отвержденного материала. В настоящем изобретении такое сшивание типично происходит между силильными группами соседних силилсодержащих полимеров, описанных выше.

Типично силилсодержащие полимеры, описанные выше, имеют средневзвешенную молекулярную массу, лежащую в диапазоне от 700 Да до 250 кДа, более типично - от 6 кДа до 100 кДа, и еще более типично - от 8 кДа до 50 кДа.

Дисперсность силилсодержащих полимеров типично меньше 3, более типично -меньше 2, и наиболее типично она лежит в диапазоне от 1,0 до 1,6, типично - от 1,1 до 1,4.

Композиции по настоящему изобретению содержат совместимую повышающую клейкость смолу. Она улучшает адгезивные свойства композиции и обеспечивает возможность включения композиции в чувствительный к давлению адгезив (PSA). Композиции, содержащие совместимую повышающую клейкость смолу, обеспечивают хорошее сцепление с кожей и могут быть легко удалены, при этом на коже остается пренебрежимо малый остаток. Без привязки к конкретной теории предполагают, что существует синергистическое взаимодействие между силилсодержащими полимерами, описанными выше, и повышающей клейкость смолой, которое минимизирует снижение адгезивных свойств при солюбилизации соединений в материале. Соответственно, настоящее изобретение также охватывает чувствительные к давлению адгезивы, содержащие композицию, описанную выше.

Соотношение повышающей клейкость смолы и силилсодержащего полимера типично лежит в диапазоне от 1:10 до 10:1, более типично - в диапазоне от 1:2 до 2:1, и типично оно равно примерно 1:1. Типично композиция содержит: а) от 20 масс. % до 85 масс. % или, более типично, от 30 масс. % до 60 масс. % по меньшей мере одного силилсодержащего полимера, описанного выше; и b) от 15 масс. % до 80 масс. % или, более типично, от 30 масс. % до 60 масс. % по меньшей мере одной повышающей клейкость смолы. Типично композиция содержит примерно 50% силилсодержащего полимера и примерно 50% повышающей клейкость смолы.

Повышающая клейкость смола может быть выбрана из модифицированных фенолом терпеновых смол (типично - политерпенов), углеводородных смол (типично углеводороды имеют ароматический характер, то есть содержат одну или более ароматических групп), этерифицированных канифольных смол, модифицированных этерифицированных канифольных смол и акриловых смол. Типично модифицированные фенолом терпеновые смолы имеют температуру размягчения, лежащую в диапазоне от 70°С до 150°С или, более типично, от 110°С до 130°С; углеводородные смолы имеют температуру размягчения, лежащую в диапазоне от 10°С до 150°С и, более типично, от 70°С до 120°С; а этерифицированные канифольные смолы имеют температуру размягчения, лежащую в диапазоне от 10°С до 130°С, более типично - от 90°С до 110°С.

Температуру размягчения силилсодержащего полимера и/или повышающей клейкость смолы можно измерить согласно стандарту ASTM Е28.

Повышающие клейкость смолы обычно совместимы с кожей, не вызывают раздражения и являются по существу нецитотоксичными. Кроме того, повышающие клейкость смолы обычно устойчивы к деградации. Если же повышающие клейкость смолы разлагаются с течением времени (например, вследствие фотолиза или гидролиза во время применения или хранения), то продукты разложения обычно являются по существу нетоксичными и типично не проникают в кожу.

Типично модифицированные фенолом терпеновые смолы получают посредством полимеризации терпеновых углеводородов и фенолов а присутствии катализаторов Фриделя-Крафтса.

Согласно варианту осуществления настоящего изобретения углеводородные смолы выбраны из смол, полученных способом, включающим полимеризацию или сополимеризацию альфа-метилстирола, этот способ также может включать реакцию с фенолами, смол, полученных посредством гидрогенизации, полимеризации или сополимеризации (с ароматическим углеводородом) смесей ненасыщенных алифатических углеводородов, содержащих менее 10 или 10 атомов углерода, полученных из фракций нефти, необязательно привитых малеиновым ангидридом, терпеновых смол, обычно полученных посредством полимеризации терпеновых углеводородов, например - монотерпена (или пинена), в присутствии катализаторов Фриделя-Крафтса, сополимеров на основе натуральных терпенов, например - сополимеров стирола и терпена, альфа-метилстирола и терпена и винилтолуола и терпена.

Согласно варианту осуществления настоящего изобретения этерифицированные канифольные смолы выбраны из природных или модифицированных канифолей, например - из канифоли, экстрагированной из сосновой живицы, древесной канифоли, экстрагированной из корней деревьев, и их производных, которые гидрогенизируют, димеризуют, полимеризуют или этерифицируют моноспиртами или полиолами, такими как глицерол.

Согласно варианту осуществления настоящего изобретения молекулярная масса неакриловых смол, указанных выше, меньше или равна 10000 Да, типично - меньше или равна 2000 Да, более типично - меньше или равна 1000 Да.

Акриловую смолу определяют как полимер или олигомер, содержащий в полимерной цепи значительное количество (мет)акриловых и/или (мет)акрилатных мономеров, обычно -по меньшей мере 5 масс. %, чаще - по меньшей мере 10 масс. %, еще чаще - по меньшей мере 20 масс. %, типично - по меньшей мере 30 масс. %.

Согласно варианту осуществления настоящего изобретения (мет)акриловые мономеры выбраны из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилакрилата, метилметакрилата, этилакрилата, этилметакрилата, бутилакрилата, бутилметакрилата, изобутилакрилата, изобутилметакрилата, н-гексилакрилата, н-гексилметакрилата, 2-этилгексилакрилата, этилгексилметакрилата, н-гептилакрилата, н-гептилметакрилата, стеарилакрилата, стеарилметакрилата, глицидилметакрилата, алкилкротонатов, винилацетата, ди-н-бутилмалеата, диоктилмалеата, ацетоацетоксиэтилметакрилата, ацетоацетоксиэтилакрилата, ацетоацетоксипропилметакрилата, ацетоацетоксипропилакрилата, диацетонакриламида, акриламида, метакриламида, гидроксиэтилметакрилата, гидроксиэтилакрилата, аллилметакрилата, тетрагидрофурфурилметакрилата, тетрагидрофурфурилакрилата, циклогексилметакрилата, циклогексилакрилата, н-гексилакрилата, н-гексилметакрилата, 2-этоксиэтилакрилата, 2-этоксиэтилметакрилата, изодецилметакрилата, изодецилакрилата, 2-метоксиакрилата, 2-метоксиметакрилата, 2-(2-этоксиэтокси)этилакрилата, 2-феноксиэтилакрилата, 2-феноксиэтилметакрилата, изобомилакрилата, изобомилметакрилата, капролактонакрилата, капролактонметакрилата, полипропиленгликоля моноакрилата, полипропиленгликоля монометакрилата, полиэтиленгликоля(400) акрилата, полипропиленгликоля(400) метакрилата, бензилакрилата, бензилметакрилата, N-винилпирролидона или N-виниллактама.

Типично (мет)акриловые мономеры содержат до 20 атомов углерода, и типично они выбраны из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, бутилакрилата, 2-этилгексилакрилата и гидроксиэтилакрилата.

Согласно варианту осуществления настоящего изобретения акриловые смолы выбраны из полимеров, содержащих по меньшей мере одну (мет)акриловую функциональную группу или часть цепи и по меньшей мере одну углеводородную часть цепи; такие полимеры могут иметь форму сополимеров, привитых, прореагировавших или блок-полимеров.

Указанные выше смолы имеют вязкость, измеренную при 100°С, значительно превышающую или равную 100 Па⋅с и меньшую или равную 100 Па⋅с при 150°С. Акрилатные смолы могут содержать повторяющиеся звенья, состоящие из по меньшей мере одного углеводородного мономера и по меньшей мере одного акрилатного мономера. Углеводородные мономеры выбраны из группы, состоящей из стирола, альфа-метилстирола, винилтолуола, индена, метилиндена, дивинилбензола, дициклопентадиена и метилдициклопентадиена и полимеризуемых мономеров, содержащихся в С₅-пипериленовых, С₅-изопреновых и С₉-ароматических продуктах нефтехимической промышленности. Эти углеводородные мономеры обычно полимеризуют совместно в различных соотношениях посредством катионной полимеризации с использованием кислотных катализаторов Льюиса. Акрилатные мономеры имеют общую формулу R_a-CH=CR_b-COOR_c, в которой R_a, R_b и R_c независимо друг от друга выбраны из атома водорода, алифатических групп и ароматических групп. Акрилатные мономеры выбраны из группы, состоящей из метилакрилата, акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилметакрилата, этилакрилата, этилметакрилата, бутилакрилата, бутилметакрилата, изобутилакрилата, изобутилметакрилата, н-гексилакрилата, н-гексилметакрилата, этилгексилакрилата, этилгексилметакрилата, н-гептилакрилата, н-гептилметакрилата, 2-метилгептил(мет)акрилата, октилакрилата, октилметакрилата, изооктил(мет)акрилата, н-нонил(мет)акрилата, изо-нонил(мет)акрилата, децил(мет)акрилата, изодецилакрилата, изодецилметакрилата, додецил(мет)акрилата, изобомил(мет)акрилата, лаурилметакрилата, лаурилакрилата, тридецилакрилата, тридецилметакрилата, стеарилакрилата, стеарилметакрилата, глцидилметакрилата, алкилкротонатов, винилацетата, ди-н-бутилмалеата, ди-октилмалеата, ацетоацетоксиэтилметакрилата, ацетоацетоксиэтилакрилата, ацетоацетоксипропилметакрилата, ацетоацетоксипропилакрилата, диацетонакриламида, акриламида, метакриламида, гидроксиэтилметакрилата, гидроксиэтилакрилата, аллилметакрилата, тетрагидрофурфурилметакрилата, тетрагидрофурфурилакрилата, циклогексилметакрилата, циклогексилакрилата, н-гексилакрилата, н-гексилметакрилата, 2-этоксиэтилакрилата, 2-этоксиэтилметакрилата, изодецилметакрилата, изодецилакрилата, 2-метоксиакрилата, 2-метоксиметакрилата, 2-(2-этоксиэтокси)этилакрилата, 2-феноксиэтилакрилата, 2-феноксиэтилметакрилата, изоборнилакрилата, изоборнилметакрилата, капролактонакрилата, капролактонметакрилата, полипропиленгликоля моноакрилата, полипропиленгликоля монометакрилата, полиэтиленгликоля(400) акрилата, полипропиленгликоля(400) метакрилата, бензилакрилата, бензилметакрилата, натрия 1-аллилокси-2-гидроксипропилсульфоната, акрилонитрила и их смесей.

Типично углеводородные мономеры выбраны из группы ароматических мономеров или полимеризуемых мономеров из C₉-ароматических продуктов нефтехимических источников, дициклопентадиеновых или полимеризуемых мономеров из C₅-пипериленовых или C₅-изопреновых продуктов нефтехимических источников.

Акрилатными мономерами обычно являются акриловая кислота и 2-этилгексилакрилат, гидроксиэтилакрилат, метакриловая кислота, бутилакрилат. Температура размягчения этих смол типично лежит в диапазоне от комнатной температуры до 180°С, средневзвешенная молекулярная масса типично лежит в диапазоне от 200 Да до 25000 Да, а кислотное число типично лежит в диапазоне от 0 мг KОН⋅г^-1 до 300 мг KОН⋅г^-1. Типичные смолы могут иметь молекулярную массу, меньшую или равную 10000 Да, чаще - меньшую или равную 2000 Да, наиболее типично - меньшую или равную 1000 Да; температуру размягчения, меньшую или равную 150°С, более типично - меньшую или равную 120°С, наиболее типично - лежащую в диапазоне от 70°С до 120°С; кислотное число, меньшее или равное 150 мг KОН⋅г^-1, более типично - меньшее или равное 100 мг KОН⋅г^-1 и наиболее типично - лежащее в диапазоне от 10 мг KОН⋅г^-1 до 100 мг KОН⋅г^-1.

Согласно варианту осуществления настоящего изобретения молекулярная масса акриловой смолы меньше или равна 300000, если в композиции присутствует только одна смола, обычно она меньше или равна 100000, наиболее типично она меньше или равна 20000.

Неакриловая смола может содержать акриловые функциональные группы в незначительном количестве, которые являются результатом химической реакции полимеризации или привитыми или функционализированными группами на мономерах или полимерных цепях.

Примеры подходящих смол включают модифицированные фенолом терпеновые смолы, такие как DERTOPHENE (RTM) Н150, доступная от компании DRT, с молекулярной массой Mn, равной примерно 630 Да, DERTOPHENE (RTM) Т, имеющая молекулярную массу, равную примерно 500 Да, доступная от той же компании; углеводородные смолы, такие как NORSOLENE (RTM) WHO, доступная от компании Cray Valley, которую получают посредством полимеризации альфа-метилстирола без воздействия фенолов, со среднечисленной молекулярной массой, равной 1000 Да, и температурой размягчения, равной 110°С, NORSOLENE (RTM) W80, имеющая такую же структуру, как и NORSOLENEO WHO, но с более низкой молекулярной массой, что приводит к температуре размягчения, равной 80°С; этерифицированные канифольные смолы, такие KaKSYLVALITE (RTM) RE 100, которая представляет собой пентаэритритоловый эфир канифоли, доступный от компании Arizona Chemical и имеющий молекулярную массу Мn, равную примерно 1700 Да; и акриловые смолы, такие как KOLON (RTM) РХ95 (доступная от компании Kolon industries inc.) или смола Eastman (RTM), описанная в публикации US 7,332,540 (композиция 1, таблица 3, столбец 14), которые представляют собой полимеры, содержащие по меньшей мере одну функциональную (мет)акриловую группу или часть цепи и по меньшей мере одну углеводородную часть цепи, причем указанные полимеры могут иметь форму сополимеров, привитых, прореагировавших или блок-полимеров, Acronal (RTM) 4F, доступная от компании BASF Company, Германия, полученная в результате полимеризации бутилакрилатных мономеров.

Соответственно, повышающая клейкость смола может быть выбрана из винилпирролидон-винилацетатного сополимера, такого как Kollidon VA 64; сложного глицеролового эфира гидрогенизированной древесной канифоли, такого как Foral 85; полиизобутилена, такого как Oppanol В10 или Oppanol В11; поли(метилметакрилата-со-бутилметакрилата-со-диметиламиноэтилметакрилата), такого как Eudragit Е 100 или Eudragit Е РО; поли(этилакрилата-со-метилметакрилата-со-триметиламмониоэтилметакрилата хлорида), такого как Eudragit RL 100 или Eudragit RS; сложного глицеролового эфира частично димеризованной канифоли, такого как Pexaiyn Ester 10; сополимера винилхлорида и винилацетата, такого как Kanevinyl MB 1008; стабилизированного сложного пентаэритритолового эфира канифоли таллового масла, такого как Sylvaiite RE100; сополимера этенилбензола с 1-метилэтилбензолом, такого как Cleartak W-110; поливинилпирролидона, такого как Kollidon 90F; сахарозы ацетата изобутирата, такого как Eastman SAIB-100; или их комбинаций.

Катализатор отверждения, который может быть использован в композиции по настоящему изобретению, может быть любым катализатором, известным специалисту в данной области техники, который используют для силанольной конденсации. Примеры таких катализаторов включают органические производные титана, такие как титана ацетилацетонат (коммерчески доступный под наименованием TYZOR (RTM) АА75 от компании DuPont), алюминия, такие как хелат алюминия (коммерчески доступный под наименованием K-КАТ (RTM) 5218 от компании King industries), или аминов, такие как 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен или DBU.

Необязательно, композиция по настоящему изобретению может также включать, в комбинации с силилсодержащим полимером, термопластичные полимеры, часто используемые для получения HMPSA, такие как этиленвинилацетат (EVA) или блоксополимеры стирола.

Композиция по настоящему изобретению может также содержать до 3% гидролизуемых производных алкоксисилана в качестве десиканта, типично - производное триметоксисилана. Такой агент обеспечивает преимущество, состоящее в продлении срока годности композиции по настоящему изобретению во время хранения и транспортировки перед ее употреблением. Примеры добавок включают гамма-метакрилоксипропилтриметоксисилан, доступный под торговым наименованием SiLQUEST (RTM) А-174 от компании US Momentive Performance Materiais Inc.

Композиция по настоящему изобретению может также содержать пластификатор, например - фталат, такой как диизононилфталат (DINP; от англ.: diisononylphthalate), или бензоат, парафиновое и нафтеновое масло (например, PREVIOL® 352 от компании Esso), или полиэтиленовый гомополимерный воск (такой как А-С® 617 от компании Honeyweil), или полиэтилен/винилацетатный сополимерный воск, а также пигменты, красители или наполнители.

Кроме того, в композицию по настоящему изобретению типично включено от 0,1% до 3% одного или более стабилизаторов (или антиоксидантов). Такие соединения добавляют с целью защиты композиции против разложения. Такие соединения могут включать первичные антиоксиданты, которые захватывают свободные радикалы и являются, в частности, замещенными фенолами, такими как IRGANOX (RTM) 1076 или IRGANOX (RTM) 1010 от компании Ciba. Первичные антиоксиданты можно использовать отдельно или в комбинации с другими вторичными антиоксидантами или УФ-стабилизаторами.

Не существует особых ограничений при выборе лекарственных средств, которые можно использовать совместно с композицией, описанной выше, при условии, что эти лекарственные средства являются растворимыми или диспергируемыми в композиции. Хотя на протяжении всей публикации ссылаются на «кожу», предполагается, что композицию также можно наносить на раны и слизистые оболочки (например, слизистые оболочки глаз и десен). Однако типично композицию наносят на кожу.

Хотя не существует особых ограничений при выборе лекарственных средств, все же лекарственное средство типично имеет молекулярную массу, превышающую 100 Да, типично - лежащую в диапазоне от 500 Да до 20000 Да, более типично - лежащую в диапазоне от 500 Да до 10000 Да, и еще более типично - лежащую в диапазоне от 500 Да до 5000 Да. Часто молекулярная масса лежит в диапазоне от 100 Да до 5000 Да, более типично - от 100 Да до 500 Да. Как объяснено выше, низкомолекулярные лекарственные средства особо предпочтительны для трансдермальной доставки лекарственных средств, при которой лекарственное средство должно проникнуть через кожу для попадания в кровоток.

Лекарственные средства часто являются гидрофильными, так как при этом повышается возможность абсорбции лекарственных средств в кровоток (при трансдермальной доставке лекарственных средств). Очевидно, что лекарственное средство должно быть соединением, способным растворяться (по меньшей мере частично) в сшитой полимерной матрице, либо по отдельности, либо с помощью сорастворителя. Также предусмотрено применение гидрофобных и амфотерных лекарственных средств, в частности - в тех случаях, когда лекарственные средства предназначены для нанесения на кожу.

Лекарственные средства, описанные в данной публикации, не ограничены низкомолекулярными лекарственными средствами, и могут также включать биологические соединения, такие как белки, пептиды, ферменты, ДНК, РНК, короткие интерферирующие РНК, антитела или их фрагменты, витамины, минеральные вещества или их комбинации.

Могут быть добавлены другие соединения или вспомогательные вещества для повышения эффективности или улучшения профиля распределения лекарственных средств. Например, красители, пигменты, антиоксиданты, десиканты, буферы, регулирующие рН для поддержания стабильности лекарственных средств, предназначенных для доставки, или сами лекарственные средства могут быть инкапсулированы в переносчиках, таких как мицеллы, для дополнительного улучшения их доставки. Также могут быть предусмотрены полимерные материала, отличающиеся от описанных выше, например - для модификации физических характеристик композиции.

Используемые лекарственные средства типично выбраны из группы, состоящей из анальгетиков, противовоспалительных средств, гормонов, средств против различных зависимостей, например - никотина, антигипотензивных средств, антидепрессантов, лекарственных средств против болезни Альцгеймера, противоинфекционных средств, противорубцовых средств, антипсихотических средств, модуляторов метаболизма, противопигментационных средств, питательных веществ, минеральных веществ и витаминов.

Типично используемое лекарственное средство является анальгетиком, и оно может быть выбрано из группы, состоящей из капсаицина, изобутилфенилпропановой кислоты (ибупрофена), флурбипрофена, метилсалицилата, диклофенака, диклофенак эполамина, левоментола, салициловой кислоты, кетопрофена, кетамина, фенбуфена, фентанила, бупренорфина, прилокаина, лидокаина, пироксикама, суфентанила, троламина или их комбинаций.

Если лекарственное средство является противоинфекционным средством, то типично оно является противовирусным, противобактериальным или противогрибковым средством, и примеры типичных противоинфекционных лекарственных средств включают хлоргексидин, йод, нитрат серебра, хлорхинальдол или их комбинации.

Альтернативно, используемое лекарственное средство может быть гормоном. Не существует особых ограничений конкретного гормона или комбинации гормонов, которые могут быть использованы в настоящем изобретении. Однако типично гормон выбран из бупренорфина, клобетазола бутирата, клонидина, дексаметазона, дифлукорталона валерата, эстрадиола, эстрогена, этинилэстрадиола, гестодена, гидрокортизона, левоноргестрела, норэлгестромина, норэтистерона, преднизолона, терипаратида, тестостерона, триамцинолона или их комбинаций.

Другим лекарственными средствами, которые могут быть использованы, являются лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему (лекарственные средства, действующие на ЦНС), характерные примеры которых включают оланзапин, мемантин и донепезил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения используемое лекарственное средство может быть средством против зависимости, таким как никотин, противорвотным средством, таким как каннабиноиды (например, дронабинал), и оно также может быть выбрано из витаминов, питательных веществ, минеральных веществ или их комбинаций.

Другие примеры лекарственных средств, пригодных для использования в композиции по настоящему изобретению, включают противораковые средства, в частности - средства против рака кожи.

Лекарственные средства, используемые в композиции по настоящему изобретению, часто содержат одно или более лекарственных средств, выбранных из никотина, ибупрофена, мелоксикама, оланзапина, мемантина, донепезила, дронабинола, лидокаина, фентанила, диклофенака, метилсалицилата, тестостерона, луфлономида, терфлуномида, апоморфина, кетамина, эскетамина, амитриптилина, арипипразола, колхицина, гидрокортизона, ламотригина, лоратадина, кетопрофена, налтрексона, кеторолака, гранисетрона, целекоксиба, фулвестранта, индометацина, агомелатина, эсциталопрама, флурбипрофена, галантамина, метилфенидата, мометазона, пропафенона, клобазама, прамипексола, ропинирола, бисопролола, левоноргестрела, зипрасидона, верапамила, меврафениба, пропилтиоурацила, метотрексата, пазопаниба, маравирока, лития, лисдексамфетамина, гуперзина А, кальцитрола, темазоламиба, бупропиона, домперидона, лурасидона, тетрациклина, прогестерона, прилокаина, ивермектина, каннабидиола, артесуната, артемизинина, сальсалата или их комбинаций.

В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения композицию по настоящему изобретению можно использовать для доставки «нелекарственных» агентов. Термин «нелекарственный» при использовании в контексте настоящего изобретения относится к соединениям, которые хотя и не оказывают прямого лечебного или профилактического эффекта против болезни, но приносят определенную пользу пользователю. В зависимости от обстоятельств возможно определенное перекрытие между «лекарственными средствами» и «нелекарственными средствами», описанными в данной публикации. Например, доставка витамина для облегчения расстройства, связанного с острым дефицитом витамина, может считаться доставкой «лекарственного средства», тогда как обеспечение витаминов для общего хорошего самочувствия можно рассматривать как «нелекарственное» обстоятельство. Не существует особых ограничений типа нелекарственного средства, которое может быть использовано совместно с композицией по настоящему изобретению. Однако характерные примеры включают нутрицевтики, косметические средства, стимуляторы, средства для защиты кожи или их комбинации. Из этих веществ часто используют нутрицевтики и косметические средства. Специалист в данной области техники поймет, как можно повысить совместимость композиции по настоящему изобретению с конкретным нелекарственным средством или комбинацией нелекарственных средств. Кроме того, лекарственные и нелекарственные средства могут быть предусмотрены совместно.

Косметические средства, которые могут быть использованы в комбинации с настоящим изобретением, не имеют особых ограничений. Они могут включать трансдермальные косметические средства или традиционные косметические средства для нанесения на поверхность кожи. Типы косметических продуктов, которые могут быть желательными для доставки к коже, могут быть выбраны из кремов против старения кожи, кремов против морщин, сывороток, масел, увлажняющих средств, тонизирующих средств и т.п.

Некоторые нелекарственные средства также могут перекрываться с вспомогательными веществами, предусмотренными совместно с лекарственными веществами. Например, если нелекарственное средство является стимулятором, оно может увеличивать скорость, с которой лекарственное средство, используемое совместно со стимулятором, начинает действовать на организм. Тем не менее такие соединения можно использовать совместно с лекарственным компонентом.

Также может быть желательным, чтобы «нелекарственное средство» было защитным средством для кожи, то есть соединением, которое защищает кожу от вредных воздействий, например - от химических веществ или ультрафиолетового излучения. Защитное средство для кожи обычно является солнцезащитным средством (то есть соединением, минимизирующим повреждение кожи, вызываемое солнечным светом).

Различные вспомогательные вещества и консерванты можно включить в композицию по настоящему изобретению в зависимости от выбора конкретных веществ для использования в композиции. Вспомогательные вещества могут быть включены для модификации свойств высвобождения лекарственных средств композицией или других свойств композиции, таких как клейкость или цвет композиции. Некоторые вспомогательные вещества также могут оказывать биологический эффект на организм, например - кофеин, который синергизируется с другими лекарственными средствами, содержащимися в композиции, и повышает общую эффективность композиции. Вспомогательные вещества также можно использовать для модификации физических характеристик композиции, в том числе для обеспечения нагревающих или охлаждающих эффектов при нанесении на кожу или для умягчения кожи при использовании увлажняющих веществ.

Например, может потребоваться доставка к коже вспомогательного вещества, создающего ощущение холода или тепла. Например, летучий местный анальгетик, такой как ментол, можно добавить к композиции, чтобы вызвать ощущение холода.

Композиция может также содержать растворитель или сорастворитель, предназначенный для повышения растворимости используемых лекарственных средств в композиции по настоящему изобретению. Не существует особых ограничений выбора растворителя или сорастворителя, при условии, что он является совместимым с композицией и повышает растворимость и/или высвобождение лекарственных средств из композиции во время ее употребления. Типично растворитель или сорастворитель является органическим растворителем, типично - по существу безопасным органическим растворителем. Растворитель можно использовать для снижения вязкости полимерной композиции, и поэтому его можно использовать для облегчения включения лекарственных средств в полимерную матрицу.

Типично композиция по настоящему изобретению имеет форму пластыря для доставки лекарственного средства. Типично пластырь является пластырем для трансдермальной доставки лекарственного средства. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиция по настоящему изобретению способна образовывать тонкие пленки с превосходным удержанием лекарственных средств и превосходными профилями их доставки, которые также демонстрируют превосходное сцепление с кожей и свойства удаления. Пластыри типично содержать тонкий слой отвержденной композиции, типично имеющий толщину менее 10 мм, обычно - менее 5 мм. Пластыри могут содержать слой отвержденной композиции и по меньшей мере один слой подложки, на который нанесен слой композиции. Слой подложки типично не является липким с одной стороны, что обеспечивает возможность наложения пластыря на кожу пользователя вручную.

Пластырь по настоящему изобретению обладает несколькими преимуществами перед существующими конструкциями пластырей. Как объяснено выше, многие пластырные адгезивы не обеспечивают эффективного растворения некоторых лекарственных средств или не обеспечивают доставку дозы в течение продолжительного периода времени. Соответственно, многие пластыри требуют использования отдельного резервуара с лекарственным средством для выполнения этой функции. Однако типично это требует включения дополнительных слоев в структуру пластыря, и лекарственным средствам часто необходимо проникнуть через слой адгезива, чтобы достигнуть кожи. В некоторых конструкциях для преодоления этой проблемы используют центрально расположенный резервуар и расположенный по его периметру адгезив. Однако это часто приводит к плохому контакту между резервуаром и поверхностью кожи, что снижает эффективность пластыря, и сцепление часто может быть неэффективным. В случае настоящего изобретения это не является проблемой, поскольку композицию можно приготовить в форме одного слоя, обеспечивающего хорошее сцепление и хорошую доставку лекарственного средства к коже. Кроме того, пластыри по настоящему изобретению можно изготовить с использованием менее жестких условий, и поэтому они могут содержать более широкий спектр лекарственных средств.

Типично пластырь содержит непрерывный или полунепрерывный слой композиции, описанной выше, заключенной между двумя слоями основы. Обычно по меньшей мере один из слоев основы состоит из отделяемого материала, который можно легко отделить, типично - вручную, от слоя композиции перед наложением пластыря. Оба слоя основы могут быть изготовлены из отделяемого материала. Этот отделяемый слой или неотделяемая «нижняя подкладка» могут также предотвращать высыхание слоя композиции или утечку содержащегося в нем лекарственного средства в период, когда пластырь не используется, и обеспечивает облегчение манипуляций со слоем композиции.

Типично один из слоев может быть изготовлен из неотделяемого материала или «нижней подкладки», которая прочно связана со слоем композиции. Дополнительный слой подложки, содержащий отделяемый слой, может быть нанесен на другую поверхность слоя композиции, противоположную слою нижней подкладки. Это обеспечивает образование у пластыря структуры пластырного типа, которая препятствует прилипанию слоя композиции к поверхностям в то время, когда пластырь не используется, и прилипанию к одежде пользователя в то время, когда пластырь используется.

Основа предназначена для размещения на ней композиции, и она может быть защитной пленкой, пленкой-носителем или нетканым материалом. Часто отделяемый слой имеет силиконизированную поверхность, перекрывающую всю или по существу всю поверхность, и/или он изготовлен из силиконизированного материала. Отделяемый слой может любой полимерной пленкой, которая позволяет отделение от слоя композиции, такой как пленка из политетрафторэтилена (PTFE; от англ.: polytetrafluoroethylene) или сходных материалов.

Во втором аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения композиции согласно первому аспекту настоящего изобретения; этот способ включает: первую стадию получения силилсодержащего полимера и повышающей клейкость смолы согласно первому аспекту настоящего изобретения; вторую стадию растворения лекарственного средства, требующего доставки к коже, в смеси; и третью стадию отверждения смеси.

Альтернативно, лекарственное средство может быть добавлено после третьей стадии отверждения смеси. Однако типично лекарственное средство добавляют перед отверждением.

Хотя повышающую клейкость смолу обычно используют во время первой стадии способа, ее можно использовать и в последующих стадиях. Кроме того, обычно в первой, второй или третьей стадии способа используют катализатор. Если катализатор добавляют во время второй стадии, то типично это осуществляют после добавления лекарственного средства для доставки к коже, и типично - после добавления всех дополнительных вспомогательных веществ. Типично катализатор добавляют либо в конце второй стадии, либо в начале третьей стадии. Типично катализатор способствует силанольной конденсации. Типичные катализаторы включают, но не ограничены этим, органические производные титана(III), титана(IV) или алюминия(III), например - триацетилацетонат алюминия, тетраалкоксиды титана, например - тетрабутоксид титана и тетраэтоксид титана; и амины, например - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен.

Третью стадию отверждения полимера типично проводят во влажной среде, то есть в присутствии воды. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения композицию отверждают во влажной атмосфере, отличающейся определенным уровнем влажности. Уровень влажности типично регулируют с использованием соответствующего устройства, типично содержащего генератор влажности, датчик и систему регулирования. Примеры подходящих устройств описаны, например, в публикации ЕР 2856 937. Типично влажность во время стадии отверждения является такой, что от 1% до 100% молекул в атмосфере отверждения являются молекулами воды, более типично - от 2% до 95%, еще более типично - от 5% до 90%, еще более типично - от 10% до 80%, еще более типично - от 15% до 70%. Часто влажность лежит в диапазоне от 20% до 50% или более типично - в диапазоне от 25% до 40%. В некоторых случаях влажность лежит в диапазоне от 1% до 90%, часто - от 1% до 10%, и в некоторых случаях - от 2% до 8%.

Вторая стадия может включать нагревание первого компонента до температуры, лежащей в диапазоне от 30°С до 150°С, типично - от 50°С до 130°С, и наиболее типично - от 70°С до 100°С.

Вторая стадия способа типично включает стадию перемешивания для облегчения растворения лекарственного средства и гарантированного получения гомогенной смеси. Эта стадия может быть выполнена с использованием одного или более растворителей или сорастворителей для улучшения растворения лекарственных средств в первом компоненте. Пригодные для использования растворители и сорастворители описаны выше. Типично растворители по существу не содержат воды для предотвращения преждевременного отверждения.

Кроме того, к композиции могут быть добавлены консерванты, наполнители и другие вспомогательные вещества, и это обычно осуществляют совместно с добавлением лекарственного средства, типично - во время второй стадии. Первую и/или вторую стадии можно проводить в инертной атмосфере.

Стадию отверждения типично проводят при температуре, превышающей комнатную температуру, типично - при температуре, превышающей 20°С, часто при температуре, лежащей в диапазоне от 20°С до 200°С, и более типично - при температуре, лежащей в диапазоне от 40°С до 120°С. Часто температура лежит в диапазоне от 50°С до 80°С, и наиболее типично она равна примерно 60°С. Типично используют катализатор. Однако следует иметь в виду, что в случае использования катализатора можно использовать более низкую температуру.

Типично во время второй стадии после получения по существу гомогенной смеси эту смесь перед отверждением наносят на нижнюю подкладку или отделяемую подложку. Типично из смеси формируют слой, который можно разместить между двумя нижними подкладками или двумя отделяемыми подложками или их комбинацией. Не существует особых ограничений формы или материала нижней подкладки или отделяемого слоя. Нижняя подкладка типично является тонким, гибким материалом, обычно имеющим толщину менее 5 мм, и часто имеющим толщину менее 1 мм. Нижняя подкладка обычно прочно связана со слоем композиции. Типично примеры отделяемых материалов включают силиконизированные поверхности, полиолефиновые пленки или покрытия, такие как пленки из полиэтилена высокой плотности или полипропилена, растяжимые или деформируемые пленки или покрытия, такие как пленки из фторсиликонов или политетрафторэтилена, и ацетатные пленки.

Хотя типично лекарственное средство для доставки к коже включают в композицию до ее отверждения, лекарственное средство можно включить после отверждения композиции в зависимости от термической и химической стабильности лекарственного средства, подлежащего доставке. Лекарственное средство во время добавления к композиции может быть твердым веществом, жидкостью или раствором, содержащим лекарственное средство.

Не существует особых ограничений длительности стадии отверждения. Время, необходимое для стадии отверждения, может варьироваться в широких пределах в зависимости от массы композиции, осажденной на единице площади основы, от температуры нагрева, влажности и конкретного состава соответствующей композиции. Типично длительность стадии отверждения лежит в диапазоне от 1 секунды до 24 часов, и более типично она лежит в диапазоне от 5 минут до 24 часов. Однако в случае силилсодержащих полимеров по настоящему изобретению длительность отверждения может лежать в диапазоне от 2 минут до 30 минут, более типично - в диапазоне от 5 минут до 15 минут, и во многих случаях она составляет менее примерно 10 минут или еще меньше.

Без привязки к конкретной теории предполагают, что эта стадия отверждения оказывает эффект образования между полимерными цепями под действием атмосферной влаги связей силоксанового типа, что приводит к образованию трехмерной полимерной сети. Соответственно, отвержденная композиция действует как слой чувствительного к давлению адгезива, который придает основе, на которую нанесено такое покрытие, желаемую прочность сцепления и клейкость.

Способ может быть осуществлен как периодический процесс или непрерывный процесс. Непрерывный процесс может включать использование нагретых роликов для формирования и нагрева композиции, и могут быть использованы пароструйные распылители для обеспечения влажности, способствующей реакции сшивания.

В третьем аспекте настоящего изобретения предусмотрено применение композиции, описанной выше, в качестве чувствительных к давлению адгезивов, и более типично - для трансдермальной доставки лекарственных средств.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиции, содержащие сшитый силилсодержащий полимер, являются исключительно эффективными в качестве адгезивов и при хранении и доставке лекарственных средств к коже. Это особенно характерно в случае, когда эти полимеры сочетают с повышающей клейкость смолой, описанной выше, которая способствует сцеплению с кожей.

Композиция, используемая в применении согласно третьему аспекту настоящего изобретения, типично является пластырем для доставки лекарственного средства. Типично она является пластырем для доставки лекарственного средства к коже.

Типично лекарственные средства, используемые в композиции согласно третьему аспекту настоящего изобретения, являются такими, как описано выше.

В четвертом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ лечение болезни, включающий получение композиции или пластыря, как описано выше, и применение композиции или пластыря пользователем. Типично композицию или пластырь накладывают на кожу пользователя.

Не существует особых ограничений типов болезней, которые можно лечить с использованием этого способа. Единственное ограничение состоит в том, что лекарственные средства, используемые для лечения конкретного состояния, должны быть эффективными при нанесении на кожу. Характерные применения композиции по настоящему изобретению включают лечение болезней, выбранных из: анальгезии, гипертензии, зависимости, например - от никотина, гормонального дисбаланса, рака, например - рака кожи, бактериальных, вирусных или грибковых инфекций, болезни Альцгеймера, аффективных расстройств, болезни Паркинсона, метаболических болезней, рубцевания тканей или их комбинаций.

Кроме того, способ лечения по настоящему изобретению может быть использован для доставки вакцин и/или для ускорения заживления ран.

В пятом аспекте настоящего изобретения предусмотрены композиция или пластырь согласно первому аспекту настоящего изобретения для применения в терапии. Типично состояниями, которые можно лечить с использованием композиции или пластырей по настоящему изобретению, являются: анальгезия, гипертензия, зависимость, например - от никотина, гормональный дисбаланс, рак, например - рак кожи, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, болезнь Альцгеймера, аффективные расстройства, болезнь Паркинсона, метаболические болезни, рубцевание тканей или их комбинаций. Наиболее типично композиции и пластыри по настоящему изобретению предназначены для применения при лечении анальгезии.

Кроме того, композицию и пластыри по настоящему изобретению можно также использовать в качестве средств для доставки вакцин и/или в качестве средств для ускорения заживления ран.

Далее настоящее изобретение будет описано со ссылкой на прилагаемые графические материалы и примеры его осуществления.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 демонстрирует ИК-спектры композиции JSAD001 со ссылкой на снижение ИК-пика, связанного с изоцианатными группами.

Фиг. 2 демонстрирует ИК-спектры композиции JSAD005 со ссылкой на снижение ИК-пика, связанного с изоцианатными группами.

Фиг. 3 демонстрирует ИК-спектры композиции JSAD006 со ссылкой на снижение ИК-пика, связанного с изоцианатными группами.

Фиг. 4 демонстрирует распределение молекулярной массы JSAD006.

Описание примеров осуществления изобретения

Пример 1

Свойства прочности на отслаивание

API (от англ.: active pharmaceutic ingredient) - активные фармацевтические ингредиенты,

DEGEE (от англ. Diethylene glycol monoethyl ether) - моноэтиловый эфир диэтиленгликоля.

Свойства прочности на отслаивание композиций по настоящему изобретению испытали в сравнении с полиолполиуретановыми эквивалентами. Испытание на отслаивание было проведено согласно способу FINAT №2 посредством отрыва под углом 90° и способу ASTM 3330-34 (2010) испытания клейких лент на нержавеющей стали с использованием скорости, равной 100 мм/мин. Результаты этих испытаний приведены ниже в Таблице 1.

Ссылку в Таблице 1 на композиции «без лекарственного средства» можно рассматривать как описывающую адгезивные композиции.

Пример 2

Высвобождение ибупрофена

Свойства высвобождения ибупрофена из композиций по настоящему изобретению испытали в сравнении с полиолполиуретановыми эквивалентами. Результаты этих испытаний приведены ниже в Таблице 2.

Пример 3

Высвобождение лидокаина

Свойства высвобождения лидокаина из композиций по настоящему изобретению испытали в сравнении с полиолполиуретановыми эквивалентами. Результаты этих испытаний приведены ниже в Таблице 3.

Пример 4

Высвобождение метилсалицилата

Свойства высвобождения метилсалицилата из композиций по настоящему изобретению испытали в сравнении с полиолполиуретановыми эквивалентами. Результаты этих испытаний приведены ниже в Таблице 4.

Пример 5

Высвобождение диклофенака

Свойства высвобождения диклофенака из композиций по настоящему изобретению испытали в сравнении с полиолполиуретановыми эквивалентами. Результаты этих испытаний приведены ниже в Таблице 5.

Пример 6

Способ производства Синтез JSAD0 =01

Стадия 1 - Изофорондиизоцианат (IPDI; от англ.: Isophorone Diisocyanate) (2,27 г, 2,05 экв.) нагрели до 60°С при перемешивании, к изоцианату по каплям добавили Jeffamine D-4000 (Mw=4000 Да, NH функциональность = 2) (20,0 г, 1 экв.) и перемешивали при 60°С в течение 5 минут. Катализатор не требуется, данные ИК-спектрометрии демонстрируют завершение реакции через 5 минут как уменьшение NCO-пика при ≈ 2240 см^-1 (см. Фиг. 1), при более длительном времени реакции этот пик не уменьшался в большей степени, чем через 5 минут.

Реакция стадии 1 возможна при комнатной температуре, но использовали более высокую температуру для снижения вязкости и облегчения перемешивания.

Стадия 2 - 3-аминопропилтриметоксисилан (2,38 г, 2,05 экв.) добавили к реакционной смеси при 60°С и перемешивали в течение 10 минут. Реакцию контролировали с целью обнаружения исчезновения NCO-пика, которое произошло через 10 минут.

Синтез JSAD002

Стадия 1 - Изофорондиизоцианат (IPDI) (1,71 г, 1,53 экв.) перемешивали при 60°С, по каплям добавили Jeffamine D-4000 (20,00 г, 1,0 экв.) и перемешивали в течение 5 минут.

Стадия 2 - 3-аминопропилтриметоксисилан (1,70 г, 1,53 экв.) добавили к реакционной смеси и перемешивали в течение 10 минут.

Синтез JSAD003

Стадия 1 - Изофорондиизоцианат (IPDI) (2,39 г, 1,53 экв.) нагрели до 60°С, смешали Jeffamine D-4000 (14,0 г, 0,5 экв.) и Jeffamine D-2000 (Mw=2000 Да, NH₂-функциональность = 2) (7,0 г, 0,5 экв), по каплям добавили к изоцианату и перемешивали в течение 5 минут.

Стадия 2 - 3-аминопропилтриметоксисилан (2,38 г, 1,53 экв.) добавили к реакционной смеси и перемешивали в течение 10 минут.

Синтез JSAD0005.3

Стадия 1 - Jeffamine D-4000 (10,0 г, 1 экв.) нагрели до 60°С, по каплям добавили IPDI (0,285 г, 0,51 экв.) и перемешивали реакционную смесь при 60°С в течение 5 минут, контролируя полное исчезновение NCO-пика при 2240 см^-1 (см. Фиг. 2).

Стадия 2 - К реакционной смеси добавили 3-изоцианатопропилтриэтоксисилан (0,325 г, 0,51 экв.) и перемешивали в течение 10 минут.

Дополнительные реакции показали, что на распределение молекулярных масс не влияет добавление амина к изоцианату или добавление изоцианата к амину.

Синтез JSAD006

Стадия 1 - 3-изоцианатопропилтриэтоксисилан (1,903 г, 2,05 экв.) по каплям добавили к Jeffamine D-4000 (15 г, 1 экв.) при 60°С, реакция завершилась через 5 минут.

Пример 7

Способ отверждения

Для получения адгезива (например, JSAD002A) базовый полимер (например, JSAD002) смешали с раствором смолы. Раствор смолы содержал Norsolene W110 и Sylvaiite RE100s в соотношении 50:50, растворенные в метилэтилкетоне (MEK: от англ.: methylethylketone) (например, с содержание твердых веществ, равным 66,2%). Раствор смолы смешали с полимером и удалили MEK посредством ротационного выпаривания с получением равных массовых долей смолы и полимера - например, 2,57 г JSAD002 смешали с 4,195 г раствора смолы (1,285 г Sylvalite, 1,285 г Norsolene, 1,625 г MEK).

Для отверждения пластырей композицию адгезива нагрели до 75°С, затем добавили все активные фармацевтические ингредиенты (API) и/или наполнители и обеспечили полное смешивание/гомогенизацию. Затем добавили катализатор отверждения (например, 7,17 г, 97 масс. %, JSAD002A смешали с 0,1109 г, 3 масс. % Ti(IV) бутоксида). Катализатор смешивали в течение 5 минут при 75°С, после чего композицию вылили на нагретое устройство для нанесения покрытий, пленку растянули до толщины, равной 30 мкм, подали пар и выдерживали в камере на нагретом устройстве для нанесения покрытий до завершения отверждения.

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим функционализированные мочевиной и амином силилсодержащие полимеры, которые в сочетании с повышающими клейкость смолами используют в качестве чувствительных к давлению адгезивов и, более конкретно, пластырей для доставки лекарственных средств. Предложена композиция для применения для доставки лекарственного средства к коже, которая содержит сшитый силилсодержащий полимер и одно или более лекарственных средств, где указанный полимер можно получить посредством полимеризации первого дифункционального соединения и второго дифункционального соединения, причем первое и второе дифункциональные соединения совместно содержат концевую аминогруппу и концевую изоцианатную группу, и где первое и второе дифункциональные соединения имеют структуры согласно Формулам III и IV, соответственно, или Формулам IIIa и IVa, соответственно, где силилсодержащая группа обеспечена на концах силилсодержащего полимера, полученного при полимеризации первого и второго дифункциональных соединений; где указанная силилсодержащая группа имеет структуру Si(OR⁶)_p(R⁶)_3-p; где «p» является целым числом от 1 до 3, а каждый R⁶ независимо выбран из C₁-C₁₀-алкильной или C₁-C₁₀-гетероалкильной группы; и где указанная композиция дополнительно содержит повышающую клейкость смолу. Предложен также вариант указанной композиции и пластырь для трансдермальной доставки лекарственных средств, содержащий указанную композицию. Предложенные композиции можно синтезировать с меньшими трудностями по сравнению с уретановыми аналогами и они совместимы с широким спектром различных лекарственных средств в пластырной системе. Предложенные композиции способны не только сохранять и передавать активные соединения к коже, но и обеспечить максимальную эффективность доставляемых соединений в течение определенного периода времени. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 ил., 5 табл., 7 пр.

1. Композиция для применения для доставки лекарственного средства к коже, которая содержит сшитый силилсодержащий полимер и одно или более лекарственных средств, где указанный полимер можно получить посредством полимеризации:

первого дифункционального соединения и

второго дифункционального соединения,

причем первое и второе дифункциональные соединения совместно содержат концевую аминогруппу и концевую изоцианатную группу, и где первое и второе дифункциональные соединения имеют структуры согласно Формулам III и IV, соответственно, или Формулам IIIa и IVa, соответственно

где силилсодержащая группа обеспечена на концах силилсодержащего полимера, полученного при полимеризации первого и второго дифункциональных соединений;

где указанная силилсодержащая группа имеет структуру Si(OR⁶)_p(R⁶)_3-p;

где «p» является целым числом от 1 до 3, а каждый R⁶ независимо выбран из C₁-C₁₀-алкильной или C₁-C₁₀-гетероалкильной группы;

и где указанная композиция дополнительно содержит повышающую клейкость смолу.

2. Композиция по п. 1, где первое и второе дифункциональные соединения полимеризуют в отсутствие катализатора.

3. Композиция по п.1 или 2, где первое или второе дифункциональное соединение, содержащее концевую аминогруппу, имеет молекулярную массу, лежащую в диапазоне от 500 Да до 10000 Да, типично от 2000 Да до 5000 Да.

4. Композиция по любому из пп. 1-3, где одно или более дополнительных дифункциональных соединений полимеризованы совместно с первым и вторым дифункциональными соединениями.

5. Композиция по п. 4, где одно или более дополнительных дифункциональных соединений выбраны из полиолов, диаминов, дитиолов, диизоцианатов, дикарбоновых кислот, диамидов или их комбинаций.

6. Композиция по любому из пп. 1-5, где силилсодержащий полимер имеет структуру согласно Формулам VI и/или VIa:

в которых:

«р» является целым числом, лежащим в диапазоне от 3 до 0;

«m» является целым числом, лежащим в диапазоне от примерно 1 до примерно 200;

каждая из групп А' и А независимо выбрана из -NR⁴-, -NR³;

В является нуклеофильной группой;

В' является электрофильной группой;

R¹ представляет собой циклоалкильную группу;

R² представляет собой простой полиэфир;

R³ и R⁴ независимо друг от друга выбраны из атома Н, алкильной, алкенильной, арильной, гетероалкильной, гетероалкенильной, гетероарильной и циклоалкильной групп; и

каждый из радикалов R⁶ и R⁷ независимо является C₁-С₁₀-алкильной или C₁-С₁₀-гетероалкильной группой.

7. Композиция для применения для доставки лекарственного средства к коже, которая содержит сшитый силилсодержащий полимер, имеющий структуру согласно Формуле IX

в которой

каждая из групп А' и А независимо выбрана из -NR⁴;

В' является =NH-C(O)-;

R² выбран из простых полиэфиров;

R⁴ независимо выбран из атома Н; и

каждый из радикалов R⁶ и R⁷ независимо является C₁-С₁₀-алкильной группой;

причем указанная композиция дополнительно содержит повышающую клейкость смолу.

8. Композиция по п.7, дополнительно содержащая одно или более лекарственных средств.

9. Композиция по любому из пп.1-8, где полимер дополнительно содержит по меньшей мере одну группу, предназначенную для растворения или диспергирования по меньшей мере одного лекарственного средства для доставки лекарственного средства к коже.

10. Композиция по п. 9, где указанная композиция содержит от 20% до 85% силилсодержащего полимера и от 15% до 80% повышающей клейкость смолы; более типично - 50% силилсодержащего полимера и 50% повышающей клейкость смолы.

11. Композиция по любому из пп. 1-10, где указанное одно или более лекарственное средство выбрано из никотина, ибупрофена, мелоксикама, оланзапина, мемантина, донепезила, дронабинола, лидокаина, фентанила, диклофенака, метилсалицилата, тестостерона, луфлономида, терфлуномида, апоморфина, кетамина, эскетамина, амитриптилина, арипипразола, колхицина, гидрокортизона, ламотригина, лоратадина, кетопрофена, налтрексона, кеторолака, гранисетрона, целекоксиба, фулвестранта, индометацина, агомелатина, эсциталопрама, флурбипрофена, галантамина, метилфенидата, мометазона, пропафенона, клобазама, прамипексола, ропинирола, бисопролола, левоноргестрела, зипрасидона, верапамила, меурафениба, пропилтиоурацила, метотрексата, пазопаниба, маравирока, лития, лисдексамфетамина, гуперзина А, кальцитрола, темазоламиба, бупропиона, домперидона, лурасидона, тетрациклина, прогестерона, прилокаина, ивермектина, каннабидиола, артесуната, артемизинина, сальсалата, бупренорфина, клобетазола бутирата, клонидина, дексаметазона, дифлукорталона валерата, эстрадиола, эстрогена, этинилэстрадиола, гестодена, норэлгестромина, норэтистерона, преднизолона, терипаратида, триамцинолона или их комбинаций.

12. Композиция по любому из пп. 8-11, где лекарственное средство является гидрофильным.

13. Композиция по любому из пп.1-12, где указанная доставка лекарственного средства к коже является трансдермальной доставкой лекарственного средства.

14. Композиция по любому из пп. 8-13, где лекарственное средство выбрано из лидокаина, никотина, ибупрофена, диклофенака, метилсалицилата или их комбинаций.

15. Композиция по любому из пп. 1-13, где лекарственное средство выбрано из донепезила, тестостерона, лоратадина, прогестерона, эстрогена или их комбинаций.

16. Пластырь для трансдермальной доставки лекарственных средств, содержащий композицию, охарактеризованную в любом из пп. 1-15.

17. Пластырь для трансдермальной доставки лекарственных средств по п. 16 для применения в лечении заболевания, где указанное лечение включает стадии получения пластыря для трансдермальной доставки лекарственных средств и наложения указанного пластыря на кожу пользователя.

18. Пластырь для трансдермальной доставки лекарственных средств по п. 17, где заболевание выбрано из гормонального дисбаланса и болезни Альцгеймера.