Способ диагностики дисфункции миокарда при сохраненной фракции выброса левого желудочка в зависимости от состояния мембранного потенциала лейкоцитов крови у пациентов с инфарктом миокарда Российский патент 2025 года по МПК G01N33/49 A61B5/00 A61B8/00 

Изобретение относится к области медицины, в частности к кардиологии и терапии, а именно к раннему способу диагностики дисфункции миокарда ЛЖ при сохраненной ФВ у пациентов с инфарктом миокарда в зависимости от состояния мембранного потенциала лейкоцитов крови.

Болезни системы кровообращения (БСК) по данным Росстата РФ на 2022 г. остаются неизменными лидерами в структуре смертности взрослого населения. В структуре смертности от БСК более половины случаев (54%) относится к стабильному течению ишемической болезни сердца (ИБС), а именно ее клиническим вариантам, приводящим к развитию хронической сердечной недостаточности (ХСН). По данным регистра ESC EORP CICD-LT, куда были включены и пациенты РФ, в качестве дебюта ИБС с последующим развитием дисфункции ЛЖ и ХСН чаще всего являются различные формы острого коронарного синдрома [1]. Несмотря на активное внедрение активных профилактических стратегий число пациентов, перенесших сердечно-сосудистые катастрофы (ССК) остается высоким [2]. Одновременно в период с 1998 г по 2017 г в РФ отмечено удвоение пациентов с сердечной недостаточностью (СН), с 4,9% до 10,2%, учитывая, что такой прирост произошел преимущественно за счет пациентов с тяжелой СН III-IV функционального класса по NYHA, а среднегодовой уровень смертности пациентов с ХСН в РФ составляет 6% [3]. Установлен практически равнозначный вклад в смертность пациентов с ХСН как при наличии сниженной, так и сохранной ФВЛЖ [4].

Известен способ диагностики дисфункции миокарда ультразвуковым методом дисков (метод Симпсона) с определением объемов левого желудочка в четырехкамерной и двухкамерной позициях для расчета фракции выброса [5], который имеет значение для оценки ФВЛЖ менее 50%. При наличии ФВЛЖ более 50% необходимо провести исследования диастолической дисфункции левого желудочка, которые включают оценку показателей трансмитрального потока (Е/А), скорость движения кольца митрального клапана в фазу раннего расслабления е', оценку соотношения Е/е', вычисление индексированного объема левого предсердия и степени регургитации на трехстворчатом клапане в м/сек [6]. Несмотря на предлагаемые нормативные значения, которые во многом зависят от технических возможностей используемого ультразвукового прибора и квалификации оператора, точного вклада всех предложенных показателей в степень дисфункции ЛЖ при сохранной ФВЛЖ не установлено.

Известен способ диагностики дисфункции миокарда ЛЖ с помощью оценки показателя деформации миокарда - продольного систолического сжатия ЛЖ или продольной деформации ЛЖ с помощью спекл-трекинг-эхокардиографии или ультразвуковой количественной методики оценки функции миокарда, основанной на анализе смещения спеклов (точек) на обычных двухмерных изображениях. Показатель продольной деформации миокарда ЛЖ является высокочувствительным методом оценки систолической функции ЛЖ, недостатком которой является разнообразие программных обеспечений, включенных в аппараты для проведения спекл-трекинг-эхокардиографии, следствием чего являются различные нормативные значения, индивидуальные для каждого производителя и также зависящие от опыта оператора.

Известен дополнительный способ диагностики дисфункции миокарда ЛЖ, путем определения в сыворотке крови маркера предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), рассчитанного в нг/л, который отражает давление наполнения в ЛЖ.

Недостатком данного метода является ряд несовершенств, в виде ложноположительных данных у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), фибрилляцией предсердий, наличием имплантированного кардиостимулятора (ЭКС), гипертрофией миокарда ЛЖ, заболеваниями почек, наличием физической активности накануне выполнения анализа, а также изменением значений в период менопаузы и/или приеме гормональных препаратов [7], при хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [8], а также в виде ложноотрицательных показателей у пациентов с ожирением [7].

Современный взгляд на возникновение и непрерывность сердечно-сосудистого континуума предполагает получение новых знаний в области механизмов меж- и внутриклеточных взаимодействий, в которых особое место принадлежит изучению процессов митохондриального биогенеза. Известна высокая чувствительность митохондрий к развитию окислительного стресса и процессам ишемии-репурфузии, типичных для развития инфаркта миокарда [9].

Одним из перспективных методов оценки дисфункции лейкоцитов крови является мониторинг изменения мембранного потенциала митохондрий лейкоцитов крови [10]. Оценка этого показателя у пациентов с инфарктом миокарда может быть рассмотрена в качестве перспективного подхода для построения моделей течения и исходов инфаркта миокарда уже на раннем этапе заболевания.

Задачей настоящего изобретения является ранняя диагностика дисфункции левого желудочка у пациентов с инфарктом миокарда при сохраненной фракции выброса левого желудочка с учетом состояния мембранного потенциала лейкоцитов крови.

Заявленный способ разработан и проверен на базе ВКБ №1 г. Владивостока, на группе пациентов обоих полов в возрасте от 35-ти до 65-ти лет. В исследовании приняло участие 36 пациентов с впервые возникшим инфарктом миокарда с сохранной фракцией выброса левого желудочка. Все пациенты оформляли договор о личном согласии на прохождение всех этапов исследования.

Способ осуществляют следующим образом.

Всем пациентам в первые сутки поступления в стационар были выполнены оценки уровня тропонина I (нг/мл), уровня NT-proBNP (нг/л), выполнена трансторакальная эхокардиография с целью оценки ФВЛЖ (%) и продольной деформации ЛЖ, а также выполнен анализ мембранного потенциала митохондрий лейкоцитов крови с помощью проточного лазерного цитофлуориметра при возбуждающем свечении длиной волны 590 и 470 нм, а затем оценивали количество лейкоцитов с измененным и сохраненным мембранным потенциалом под флуоресцентным микроскопом. (%).

Нами была установлена тесная обратная связь между количеством лейкоцитов крови с измененным мембранным потенциалом, показателями ФВЛЖ и продольной деформации миокарда ЛЖ, а также тесная прямая связь с уровнем NT-proBNP. Полученные данные показали, количество лейкоцитов крови с измененным мембранным потенциалом митохондрий имеет корреляцию в значении 0,88 с комбинацией параметров:

Далее по этому параметру была построена линейная регрессия с коэффициентом детерминации R²=0,775 (фиг. 1).

В конечном виде формула расчета флуоресцирующих лейкоцитов крови с измененным мембранным потенциалом от в зависимости от других трех параметров можно выразить следующей формулой:

Здесь:

R^- - доля лейкоцитов крови с измененным мембранным потенциалом митохондрий при λ=470 нм (не в процентах),

R⁺- доля лейкоцитов крови с неизмененным мембранным потенциалом митохондрий при λ=590 нм,

Т - уровень продольной деформации миокарда ЛЖ

F - ФВ ЛЖ, %

Р - NT-proBNP, нг/л

Диагностическим уровнем, соответствующим дисфункции миокарда левого желудочка, явилось содержание клеток с измененным мембранным потенциалом митохондрий лейкоцитов крови при R≥65%.

Клинические примеры выполнения способа. Пример 1:

Больная Т., 63 лет, поступила в приемное отделение на базе ВКБ №1, с жалобами на пекущую боль за грудиной с иррадиацией в левую руку, в челюсть. Ожидание СМП составило 35 минут, время от вызова СМП, до транспортировки в ЧКВ-центр составило 58 минут. На ЭКГ: Синусовый ритм. Элевация сегмента ST в V1-V4, I, AVL. Зубец Т положительный. На основании вышеуказанных данных выставлен диагноз ИБС: Инфаркт миокарда передне-боковой стенки с подъемом сегмента ST. Пациентка в экстренном порядке подана в отделение рентген-хирургических методов лечения (ОРХМДЛ), была выполнена инвазивная коронароангиография (ИКАГ) с последующей транслюминальной баллонной ангиоплатиской (ТЛБАП) со стентированием передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии. После чего пациентка была доставлена в отделение неотложной кардиологии, где выполнена ЭхоКГ (ФВЛЖ 51% (норма ≥50%), глобальная сократительная способность миокарда ЛЖ -19 (норма ≥-18), выполнен забор крови для определения основных биохимических показателей и определен уровень тропонина I-23 нг/мл (отрицательное значение ≤0.025 нг/мл, промежуточное значение от 0,026 до 0,099 нг/мл, положительное значение ≥0,1 нг/мл), уровень NT-proBNP - 17600 нг/л (норма <125 нг/л, положительное значение ≥126 нг/л).

С целью ранней верификации дисфункции миокарда левого желудочка у данной пациентки, мы использовали логистическую модель на основе представленных выше показателей (NT-proBNP, ФВЛЖ и продольная деформация ЛЖ):

Мы можем в первые сутки заболевания установить вероятность развития дисфункции миокарда, ее степень (прямо пропорциональная количеству выявленных клеток =0,99) и можем прогнозировать развитие ХСН в исходе инфаркта миокарда индивидуально у каждого пациента.

Заключение: у данной пациентки степень развития дисфункции миокарда ЛЖ и развитие в дальнейшем ХСН составляет 99% (очень высокая), что требует изменения режима терапии, несмотря на сохранную ФВ, направленную на профилактику развития СН в дальнейшем.

Пример 2.

Больная М., 54 лет, поступила в приемное отделение на базе ВКБ №1, с жалобами на давящую боль за грудиной. Ожидание СМП составило 10 минут, время от вызова СМП, до транспортировки в ЧКВ-центр составило 40 минут. На ЭКГ: Синусовый ритм. Элевация сегмента ST в II, HI, AVF с реципрокностью в I, AVL. Зубец Т положительный. На основании вышеуказанных данных выставлен диагноз ИБС: Инфаркт миокарда задней стенки с подъемом сегмента ST. Пациентка в экстренном порядке подана в ОРХМДЛ, была выполнена ИКАГ с последующей ТЛБАП со стентированием огибающей ветви левой коронарной артерии (ОВ). После чего пациентка была доставлена в отделение неотложной кардиологии, где выполнена ЭхоКГ (ФВЛЖ 73% (норма ≥50%), глобальная сократительная способность миокарда ЛЖ -19 (норма ≥-18), выполнен забор крови для определения основных биохимических показателей и определен уровень тропонина I - 3,1 нг/мл (отрицательное значение ≤0.025 нг/мл, промежуточное значение от 0,026 до 0,099 нг/мл, положительное значение ≥0,1 нг/мл), уровень NT-proBNP - 600 нг/л (норма ≤125 нг/л, положительное значение ≥126 нг/л).

С целью ранней верификации дисфункции миокарда левого желудочка у данной пациентки, мы использовали логистическую модель на основе представленных выше показателей (NT-proBNP, ФВЛЖ и продольная деформация ЛЖ):

Мы можем в первые сутки заболевания установить вероятность развития дисфункции миокарда, ее степень (прямо пропорциональная количеству выявленных клеток =0,45) и можем прогнозировать развитие ХСН в исходе инфаркта миокарда индивидуально у каждого пациента.

Заключение: у данной пациентки степень развития дисфункции миокарда ЛЖ и развитие в дальнейшем ХСН составляет 45% (низкая), что не требует изменения режима терапии.

Пример 3.

Больной Ж., 52 лет, поступил в отделение неотложной кардиологии на базе ВКБ №1, с жалобами на давящую боль за грудиной. На ЭКГ: Синусовый ритм. Депрессия сегмента ST в I, II, AVL, V4-V6. Зубец Т отрицательный в I, II, AVL, V4-V6. На основании вышеуказанных данных выставлен диагноз ИБС: Инфаркт миокарда боковой стенки без подъема сегмента ST. При поступлении в отделение неотложной кардиологии выполнено ЭхоКГ (ФВЛЖ 64% (норма ≥50%), глобальная сократительная способность миокарда ЛЖ -20 (норма ≥-18), выполнен забор крови для определения основных биохимических показателей и определен уровень тропонина I - 6,2 нг/мл (отрицательное значение ≤0.025 нг/мл, промежуточное значение от 0,026 до 0,099 нг/мл, положительное значение ≥0,1 нг/мл), уровень NT-proBNP - 3608 нг/л (норма <125 нг/л, положительное значение ≥126 нг/л).

Пациент подан в ОРХМДЛ, была выполнена ИКАГ, выявлены множественные стенозы коронарных артерий, пациенту рекомендовано АКШ.

С целью ранней верификации дисфункции миокарда левого желудочка у данного пациента, мы использовали логистическую модель на основе представленных выше показателей (NT-proBNP, ФВЛЖ и глобальная сократимость ЛЖ):

Мы можем в первые сутки заболевания установить вероятность развития дисфункции миокарда, ее степень (прямо пропорциональная количеству выявленных клеток=0,74) и можем прогнозировать развитие ХСН в исходе инфаркта миокарда индивидуально у каждого пациента.

Заключение: у данного пациента степень развития дисфункции миокарда ЛЖ и развитие в дальнейшем ХСН составляет 74% (высокая), что требует изменения режима терапии изменения режима терапии, несмотря на сохранную ФВ, направленную на профилактику развития СН.

Источники информации:

1. Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CW, Chang AR, Cheng S, Chiuve SE, et ah Heart disease and stroke statistics - 2017 update: a report from the american heart association. Circulation 2017;(3S): 146-603. 10.1161/CIR.0000000000000485

2. Virani S.S., Alonso A., Benjamin E.J., Bittencourt M.S. et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2020 Update: A Report From the American Heart Association and On behalf of the American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee Originally published 29 Jan 2020. Circulation. 2020;141:139-596. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000757.

3. Поляков Д.С., Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Артемьева Е.Г. и др. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что изменилось за 20 лет наблюдения? Результаты исследования ЭПОХА-ХСН. Кардиология. 2021;61(4):4-14 [Polyakov D.S., Fomin I.V., Belenkov Yu.N., Mareev V.Yu., Ageev F.T., Artemyeva E.G. et al. Chronic heart failure in the Russian Federation: what has changed over 20 years of follow-up? Results of the EPOCH-CHF study. Kardiologiia. 2021;61(4):4-14.(In Russ)]. DOI: https://doi.org/10.18087/cardio.2021.4.n1628

4. Shah KS, Xu H, Matsouaka RA, Bhatt DL, et al. Heart failure with preserved, borderline, and reduced ejection fraction: 5-year outcomes. J Am Coll Cardiol. 2017;70:2476-86. doi: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.08

5. Клинические рекомендации по хронической сердечной недостаточности МЗ РФ http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recornend/134

6. Клинические рекомендации по хронической сердечной недостаточности МЗ РФ http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/134

7. Чаулин А.М., Дупляков Д. В. Повышение натрийуретических пептидов, не ассоциированное с сердечной недостаточностью. Российский кардиологический журнал. 2020;25(S4):4140. doi: 10.15829/1560-4071 -2020-4140

8. Кузубова Н.А., Титова О.Н., Волчков В.А., Склярова Д.Б. Диагностическое значение натрий-уретического пептида у больных хронической обструктивной болезнью легких с хронической гипоксемической дыхательной недостаточностью. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;4(4): 174-179. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-4-174-179 9. Vanden Hoek TL, Li С, Shao Z, Schumacker PT, Becker LB. Significant levels of oxidants are generated by isolated cardiomyocytes during ischemia prior to reperfusion. J Mol Cell Cardiol. 1997;(29):2571-83. 10.1006/jmcc. 1997.0497

10. Sakamuru S, Zhao J, Attene-Ramos MS, Xia M. Mitochondrial Membrane Potential Assay. Methods Mol Biol. 2022;(2474): 11-19.10.1007/978-1-0716-2213-1_2.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1.

На фиг.1 изображена линейная регрессия с коэффициентом детерминации R²=0,775.

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии. Выполняют оценку мембранного потенциала лейкоцитов крови у пациентов с инфарктом миокарда в первые сутки от начала заболевания и рассчитывают количество клеток (%) с измененным мембранным потенциалом митохондрий (R^-) лейкоцитов крови, показывая степень снижения адаптационного ресурса митохондрий при ишемии в связи с развитием сердечно-сосудистой катастрофы. При этом расчет осуществляют по оригинальной формуле. И при значении R^- (количество лейкоцитов с измененным мембранным потенциалом) ≥65% диагностируют наличие дисфункции миокарда ЛЖ. Изобретение позволяет в первые сутки развития инфаркта миокарда установить наличие дисфункции миокарда, ее степень в зависимости от количества лейкоцитов крови с измененным мембранным потенциалом и прогнозировать развитие хронической сердечной недостаточности в исходе инфаркта миокарда индивидуально у каждого пациента. 1 ил., 3 пр.

Способ диагностики дисфункции миокарда при сохраненной фракции выброса левого желудочка в зависимости от состояния мембранного потенциала лейкоцитов крови у пациентов с инфарктом миокарда, включающий определение уровня фракции выброса левого желудочка, продольной деформации миокарда ЛЖ и содержание NT-proBNp, осуществляют расчет по формуле:

R^- = 0.155(|T/F|+ln Р)-0.575,

где, R^- - доля лейкоцитов крови с измененным мембранным потенциалом митохондрий при λ=470 нм,

Т - уровень продольной деформации миокарда ЛЖ,

F - ФВ ЛЖ, %,

Р - NT-proBNP, нг/л,

и при R^-≥65% диагностируют дисфункцию миокарда левого желудочка.