КОМБИНАЦИИ ИАДАДЕМСТАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА Российский патент 2025 года по МПК A61K45/06 A61K31/135 A61K39/395 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ

Настоящее изобретение относится к комбинациям иададемстата для лечения рака, в частности, к комбинациям с ингибиторами иммунных точек контроля, как определено в настоящем описании.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Иммунотерапия рака, также называемая иммуноонкологией, представляет собой искусственную стимуляцию иммунной системы для лечения рака. Терапия ингибитором точки контроля представляет собой форму иммунотерапии рака, которая нацелена на иммунные точки контроля - ключевые регуляторы иммунной системы, которые стимулируют или ингибируют ее действие и которые могут использоваться опухолями для защиты их от атак иммунной системы. Терапия, направленная на точки контроля, может блокировать ингибиторные точки контроля, восстанавливая функцию иммунной системы. В частности, ингибиторы PD(L)1 представляют собой группу ингибиторов иммунной точки контроля, которые действуют, ингибируя ассоциацию белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1, также называемого PDCD1 или CD279) с его лигандами, лигандом белка запрограммированной смерти 1 (PD-L1, также известным как CD274) и лигандом белка запрограммированной смерти 2 (PD-L2, также известный как CD273). Взаимодействие этих белков клеточной поверхности вовлечено в подавление иммунной системы и происходит после инфекции, ограничивая неспецифическое уничтожение клеток-хозяев и препятствуя аутоиммунному заболеванию, но также в различных типах рака.

Вследствие привлечения иммунной системы против раковых клеток терапия ингибитором PD(L)1 является перспективной с точки зрения достижения длительных ответов при некоторых злокачественных состояниях, и несколько ингибиторов PD-1 и ингибиторов PD-L1 уже одобрено в качестве средств для лечения нескольких типов рака. Однако терапевтический ответ на ингибиторы иммунной точки контроля, такие как ингибиторы PD-1 или PD-L1, наблюдается только в небольшой подгруппе пациентов с раком. Низкая мутационная нагрузка "холодных" опухолей позволяет им оставаться необнаружимыми для воспалительного ответа хозяина (генетическая резистентность). Также у раковых клеток развивается ряд стратегий копирования в ответ на давление селекции при лечении ингибиторами иммунных точек контроля (привлечение регуляторных клеток, дефектная презентация антигенов, иммуносупрессивные медиаторы, снижение костимуляции и апоптоз T-клеток).

Таким образом, существует потребность в усовершенствованных способах и композициях для лечения рака, которые решают проблему резистентности и отсутствия ответа на ингибиторы иммунных точек контроля, в частности, на ингибиторы PD(L)1.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение основано на неожиданном открытии, что комбинация иададемстата с ингибиторами иммунной точки контроля, в частности, ингибиторами PD(L)1 (как определено в настоящем описании), демонстрирует превосходную активность ингибирования роста раковых клеток по сравнению с лечением ингибитором иммунной точки контроля отдельно. Таким образом, иададемстат может использоваться для сенсибилизации опухолей к ингибиторам PD(L)1 и повышения способности опухолей отвечать на терапию ингибиторами PD(L)1.

Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинациям иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с ингибиторами PD(L)1 (как определено в настоящем описании).

Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и ингибитор PD(L)1.

Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и ингибитор PD(L)1, для применения для лечения рака.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения рака у пациента (предпочтительно человека), нуждающегося в этом, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и ингибитор PD(L)1.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения пациента (предпочтительно человека), нуждающегося в этом, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и терапевтически эффективного количества ингибитора PD(L)1.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения рака для применения в комбинации с ингибитором PD(L)1.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению комбинации, содержащей иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и ингибитор PD(L)1, для лечения рака.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 представлен эффект лечения комбинацией иададемстата (обозначаемого как "ORY-1001") и ингибитора PD(L)1 (треугольники) по сравнению с лечением ингибитором PD(L)1 отдельно (квадраты) на объем опухоли у мышей в модели меланомы B16F10, как более подробно объяснено в примере 1. Данные представлены в качестве среднего значения ± стандартная ошибка среднего значения (SEM); p=0,004.

На фиг.2 представлен эффект лечения комбинацией иададемстата ("ORY-1001") и ингибитора PD(L)1 (треугольники) по сравнению с лечением ингибитором PD(L)1 отдельно (квадраты) на массу опухоли у тех же мышей в модели меланомы B16F10, как более подробно объяснено в примере 1. Данные представлены в качестве среднего значения ± стандартная ошибка среднего значения (SEM); p=0,001.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Как указано выше, настоящее изобретение основано на открытии, что комбинация иададемстата с ингибиторами PD(L)1 демонстрирует превосходную активность против рака с лучшей эффективностью против рака по сравнению с лечением ингибитором PD(L)1 отдельно. Комбинированное лечение иададемстатом и ингибитором PD(L)1 вызывает значительное усиление противоопухолевого эффекта по сравнению с лечением ингибитором PD(L)1 отдельно, как проиллюстрировано в примере 1 и на фиг.1 и 2, при использовании модели меланомы на мышах in vivo. Лечение комбинацией обеспечивает статистически значимое уменьшение как объема опухоли, так и массы опухоли, по сравнению с лечением ингибитором PD(L)1 отдельно, как показано на фиг.1 и 2, соответственно. Таким образом, лечение иададемстатом может усиливать эффективность или оказывать иное синергическое действие с ингибиторами PD(L)1.

Таким образом, иададемстат может использоваться в комбинации с ингибиторами PD(L)1 для лечения рака, в том числе для повышения способности рака отвечать на терапию ингибитором PD(L)1 и/или для сенсибилизации рефрактерных не отвечающих или рецидивирующих раков к ингибиторам PD(L)1.

В соответствии с настоящим изобретением, "ингибитор PD(L)1" означает соединение, которое ингибирует взаимодействие PD-1 с любыми из его лигандов: PD-L1, PD-L2 или PD-L1 и PD-L2, ингибирует передачу сигнала PD-1 или снижает зависимое от PD-1 ингибирование опосредуемых T-клетками иммунных ответов против опухолевых клеток. Таким образом, как используют в рамках изобретения, ингибитор PD(L)1 включает ингибитор PD-1, ингибитор PD-L1 и ингибитор PD-L2. Их примеры представлены ниже под заголовком "ингибиторы PD(L)1".

В частности, настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и ингибитор PD(L)1.

Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и ингибитор PD(L)1, для применения в качестве терапевтически активного вещества.

Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и ингибитор PD(L)1, для применения в терапии.

Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и ингибитор PD(L)1, для применения для лечения заболевания.

Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и ингибитор PD(L)1, для применения для лечения рака.

Кроме того, настоящее изобретение относится к иададемстату или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, для применения для лечения рака в комбинации с ингибитором PD(L)1.

Кроме того, настоящее изобретение относится к ингибитору PD(L)1 для применения для лечения рака в комбинации с иададемстатом или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.

Кроме того, настоящее изобретение относится к иададемстату или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения для лечения рака, где иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват подлежит введению в комбинации с ингибитором PD(L)1.

Кроме того, настоящее изобретение относится к ингибитору PD(L)1 для применения для лечения рака, где ингибитор PD(L)1 подлежит введению в комбинации с иададемстатом или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и ингибитор PD(L)1.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и терапевтически эффективного количества ингибитора PD(L)1.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения рака для применения в комбинации с ингибитором PD(L)1.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению ингибитора PD(L)1 для производства лекарственного средства для лечения рака для применения в комбинации с иададемстатом или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению комбинации, включающей иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и ингибитор PD(L)1, для производства лекарственного средства для лечения рака.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению комбинации, содержащей иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и ингибитор PD(L)1, для лечения рака.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения рака в комбинации с ингибитором PD(L)1.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению ингибитора PD(L)1 для лечения рака в комбинации с иададемстатом или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.

Кроме того, изобретение относится к иададемстату или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения для лечения рака посредством сенсибилизации рака к лечению ингибитором PD(L)1.

Кроме того, изобретение относится к применению иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения рака посредством сенсибилизации рака к лечению ингибитором PD(L)1.

Кроме того, изобретение относится к применению иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения рака посредством сенсибилизации рака к лечению ингибитором PD(L)1.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, посредством сенсибилизации рака к лечению ингибитором PD(L)1, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Кроме того, изобретение относится к иададемстату или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения для сенсибилизации рака к лечению ингибитором PD(L)1.

Кроме того, изобретение относится к применению иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для сенсибилизации рака к лечению ингибитором PD(L)1.

Кроме того, изобретение относится к применению иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для сенсибилизации рака к лечению ингибитором PD(L)1.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу сенсибилизации рака к лечению ингибитором PD(L)1 у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества иададемстата, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Кроме того, изобретение относится к иададемстату или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения для повышения способности рака отвечать на терапию ингибитором PD(L)1.

Кроме того, изобретение относится к применению иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для повышения способности рака отвечать на терапию ингибитором PD(L)1.

Кроме того, изобретение относится к способу повышения способности рака отвечать на терапию ингибитором PD(L)1 у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Кроме того, изобретение относится к иададемстату или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для применения для сенсибилизации рефрактерного, неотвечающего или рецидивирующего рака к терапии ингибитором PD(L)1.

Кроме того, изобретение относится к применению иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для сенсибилизации рефрактерного, неотвечающего или рецидивирующего рака к терапии ингибитором PD(L)1.

Кроме того, изобретение относится к способу сенсибилизации рефрактерного, неотвечающего или рецидивирующего рака к терапии ингибитором PD(L)1 у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Кроме того, изобретение относится к иададемстату или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в качестве вспомогательной терапии для ингибитора PD(L)1.

Кроме того, изобретение относится к применению иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в качестве вспомогательной терапии для ингибитора PD(L)1.

Кроме того, изобретение относится к применению иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для применения в качестве вспомогательной терапии для ингибитора PD(L)1.

Кроме того, изобретение относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, причем способ включает сенсибилизацию указанного рака посредством введения иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанному пациенту с последующим введением терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и ингибитор PD(L)1.

Кроме того, изобретение относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, причем способ включает первое лечение, где указанному пациенту вводят только иададемстат (или его фармацевтически приемлемую соль или сольват) (т.е. без ингибитора PD(L)1), перед началом лечения комбинацией, содержащей иададемстат (или его фармацевтически приемлемую соль или сольват) и ингибитор PD(L)1.

В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой солидную опухоль.

В некоторых вариантах осуществления рак является пригодной для лечения ингибитором PD(L)1, где он, в частности, представляет собой рак, для которого одобрена терапия ингибитором PD(L)1, т.е. которая получила одобрение для продажи регуляторным органом по меньшей мере в одной стране.

В некоторых вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из меланомы, мелкоклеточного рака легкого (SCLC), немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), рака головы и шеи, почечноклеточного рака, лимфомы Ходжкина, уротелиальной карциномы, рака ободочной и прямой кишки, печеночноклеточного рака, кожной плоскоклеточной карциномы, рака яичника, рака желудка, рака желудка и пищевода, карциномы из клеток Меркеля, рака носоглотки, рака молочной железы (например, тройной негативный рак молочной железы) и плоскоклеточной карциномы пищевода.

В некоторых вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из меланомы, мелкоклеточного рака легкого (SCLC), немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), рака головы и шеи, почечноклеточного рака, лимфомы Ходжкина, уротелиальной карциномы, рака ободочной и прямой кишки, печеночноклеточного рака, кожной плоскоклеточной карциномы и карциномы из клеток Меркеля.

В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой меланому.

В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой мелкоклеточный рак легкого.

В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак, который является рефрактерным, неотвечающим или рецидивирующим при терапии ингибитором PD(L)1. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак, который является рефрактерным, неотвечающим или рецидивирующим при монотерапии ингибитором PD(L)1.

В способах и применениях согласно изобретению пациентом является человек или животное, предпочтительно человек.

В некоторых вариантах осуществления пациенту, имеющему указанный рак, проводили по меньшей мере одно предшествующее лечение против указанного рака, включающее ингибитор PD(L)1 (отдельно или в комбинации с другими терапевтическими средствами).

Иададемстат:

Иададемстат представляет собой международное непатентованное название (INN) для соединения формулы (I):

(I),

[регистрационный номер CAS № 1431304-21-0], которое также известно как ORY-1001 или (транс)-N1-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин. Иададемстат описан в примере 5 международной патентной заявки WO 2013/057322. Также в ней описаны его фармацевтически приемлемые соли, включая гидрохлориды [регистрационный номер CAS № 1431303-72-8, дигидрохлорид]. Наиболее предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является дигидрохлорид. Иададемстат действует в качестве селективного ингибитора LSD1.

Термины "иададемстат", "соединение формулы (I)", "(транс)-N1-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин" и "ORY-1001" используются в настоящем описании (т.е. на протяжении настоящего описания и формулы изобретения) взаимозаменяемо. Если конкретно не указано иное, любое указание на иададемстат на протяжении настоящего описания и формулы изобретения охватывает иададемстат и любые его фармацевтически приемлемые соли или сольваты. Предпочтительно, иададемстат используется в форме фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно гидрохлорида, более предпочтительно в качестве дигидрохлорида.

Предпочтительно, иададемстат (или его фармацевтически приемлемую соль или сольват) вводят перорально. Иллюстративные составы можно вводить посредством перорального приема, как более подробно дополнительно описано ниже.

Ингибиторы PD(L)1:

Как указано ранее, как используют в рамках изобретения, "ингибитор PD(L)1" означает соединение, которое ингибирует взаимодействие PD-1 с любым из его лигандов, PD-L1 и/или PD-L2, ингибирует передачу сигнала PD-1 или снижает зависимое от PD-1 ингибирование опосредуемых T-клетками иммунных ответов против опухолевых клеток. Таким образом, термин "ингибитор PD(L)1" включает ингибиторы PD-1, ингибиторы PD-L1 и ингибиторы PD-L2. Таким образом, ингибитор PD(L)1 может представлять собой ингибитор PD-1, ингибитор PD-L1 или ингибитор PD-L2.

Ингибиторы PD(L)1 хорошо известны в данной области и любая молекула, действующая в качестве ингибитора PD(L)1, в принципе может использоваться в контексте комбинаций, способов и применений в соответствии с изобретением. Ингибитор PD(L)1 может представлять собой, например, низкомолекулярное соединение, пептид, антитело или вакцину.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD(L)1 представляет собой антитело, более предпочтительно антитело человека или гуманизированное антитело.

Неограничивающие примеры ингибиторов PD-1, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, включают: Пембролизумаб (Merck & Co), Ниволумаб (Bristol-Myers Squibb), Цемиплимаб (также известный как REGN-2810) (Regeneron Pharmaceuticals/Sanofi), Камрелизумаб (также известный как SHR-1210) (Shanghai Hengrui), Генолимзумаб (также известный как APL-501, GB226 или CBT-501) (Apollonomics Inc/Genor Biopharma), Тислелизумаб (также известный как BGB-A317) (Beigene/Celgene), Синтилимаб (также известный как IBI-308) (Eli Lilly/Innovent), Торипалимаб (также известный как JS-001) (Shanghai Junshi), Спартализумаб (также известный как PDR-001) (Novartis), AGEN-2034 (Agenus), AK-103 (Akeso Bio), AK-104 (Akeso Bio), AK-105 (Akeso Bio), AK-112 (Akeso Bio), AK-123 (Akeso Bio), AM-0001 (ARMO Bio/Eli Lilly), AMP-224 (Medimmune/GSK/NCI), AT16201 (AIMM), BCD-100 (Biocad), BH-2950 (Beijing Hanmi), BH-2996h (Beijing Hanmi), BI-754091 (Boehringer Ingelheim), BMS-1001 (Bristol-Myers Squibb), BMS-1166 (Bristol-Myers Squibb), CS-1003 (CStone Pharmaceuticals), CX-188 (CytomX), ENUM-244C8 (Enumeral), GLS-010 (Harbin/Wuxi/Arcus/Gloria Pharmaceuticals), hAb21 (Suzhou Stainwei), HLX-10 (Shanghai Henlius), IKT-202 (Icell Kealex), JNJ-63723283 (J&J), JTX-4014 (Jounce Therapeutics), KN0-46 (Alphamab), MEDI-0680 (также известный как AMP-514) (Medimmune/GSK), MGA-012 (Macrogenics), MGD-013 (Macrogenics), PF-06801591 (Pfizer), PRS-332 (Pieris/Servier), RO7121661 (также известный как RG-7769) (Roche), STI-A1110 (Servier/Sorrento), TSR-042 (Tesaro) и XmAb-20717 (Xencor).

Неограничивающие примеры ингибиторов PD-L1, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, включают: атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб, AK-106 (Akeso Bio), APL-502 (также известный как TQ-B2450) (Apollonomics Inc), AVA-004 (Avacta), BGB-A333 (BeiGene), BH-2996h (Beijing Hanmi), BMS-936559 (также известный как MDX-11105) (Bristol-Myers Squibb), CA-170 (Curis/Aurigene), CA-327 (Curis/Aurigene), CBA-0710 (Sorrento), CK-301 (CheckPoint Therapeutics/TG Therapeutics), CS-1001 (CStone Pharmaceuticals), CX-072 (CytomX), FAZ-053 (Novartis), FS-118 (F Star/Merck KGaA), GR1405 (Genrix Biopharmaceutical), HLX-20 (Shanghai Henlius), IKT-201 (Icell Kealex), JS-003 (Shanghai Junshi), KD033 (Kadmon/Jinghua Pharma), KN-035 (3D Medicines Co, Ltd), KY-1003 (Kymab), LY3300054 (Eli Lilly), M-7824 (Merck KGaA), MCLA-145 (Merus/Incyte), MSB-2311 (Mabspace Biosciences) и SHR-1316 (также известный как HTI-1088) (Atridia/Jiangsu Hengrui Therapeutics).

Предпочтительными ингибиторами PD-1 являются пембролизумаб, ниволумаб и цемиплимаб.

Пембролизумаб (также известный как MK-3475 или ламбролизумаб, Keytruda®) сначала был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств в 2014 году для лечения меланомы. Позднее он был одобрен для лечения метастазирующего немелкоклеточного рака легкого и плоскоклеточной карциномы головы и шеи. Далее это лекарственное средство было одобрено для лечения SCLC, лимфомы Ходжкина, первичной медиастинальной крупноклеточной B-клеточной лимфомы, уротелиальной карциномы, рака желудка, рака пищевода, рака шейки матки, печеночноклеточного рака, карциномы из клеток Меркеля, почечноклеточного рака и карциномы эндометрия.

Ниволумаб (Opdivo®) был разработан Bristol-Myers Squibb и изначально одобрен FDA в 2014 году для лечения меланомы. Позднее он был одобрен для лечения немелкоклеточного рака легкого, почечноклеточного рака, лимфомы Ходжкина, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, уротелиальной карциномы, метастазирующего рака толстого кишечника и печеночно-клеточной карциномы, а также SCLC.

Цемиплимаб (Libtayo®) разработан Regeneron и изначально одобрен FDA в 2018 году для лечения плоскоклеточной карциномы кожи (CSCC).

Предпочтительными ингибиторами PD-L1 являются Атезолизумаб, Авелумаб и Дурвалумаб.

Атезолизумаб (Tecentriq®) разработан Roche Genentech. В 2016 FDA одобрило атезолизумаб для лечения уротелиальной карциномы и немелкоклеточного рака легкого. Позднее он был одобрен для лечения SCLC и тройного негативного рака молочной железы.

Авелумаб (Bavencio®) разработан Merck Serono и Pfizer. Авелумаб был одобрен FDA в 2016 году для лечения метастазирующей карциномы из клеток Меркеля и позднее был одобрен для уротелиальной карциномы и почечноклеточного рака.

Дурвалумаб (Imfinzi®) разработан AstraZeneca. Дурвалумаб получил первое одобрение FDA в 2017 году и в настоящее время одобрен для лечения уротелиальной карциномы и немелкоклеточного рака легкого.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD(L)1 представляет собой ингибитор PD-1 или ингибитор PD-L1.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD(L)1 выбран из группы, состоящей из Пембролизумаба, Ниволумаба, Цемиплимаба, Камрелизумаба, Тислелизумаба, Синтилимаба, Торипалимаба, Спартализумаба, AGEN-2034, AK-103, AK-104, AK-105, AK-112, AK-123, AM-0001, AMP-224, AT16201, BCD-100, BH-2950, BH-2996h, BI-754091, BMS-1001, BMS-1166, CS-1003, CX-188, ENUM-244C8, GLS-010, hAb21, HLX-10, IKT-202, JNJ-63723283, JTX-4014, KN0-46, MEDI-0680, MGA-012, MGD-013, PF-06801591, PRS-332, RO7121661, STI-A1110, TSR-042, XmAb-20717, Атезолизумаба, Авелумаба, Дурвалумаба, AK-106, APL-502, AVA-004, BGB-A333, BH-2996h, BMS-936559, CA-170, CA-327, CBA-0710, CK-301, CS-1001, CX-072, FAZ-053, FS-118, GR1405, HLX-20, IKT-201, JS-003, KD033, KN-035, KY-1003, LY3300054, M-7824, MCLA-145, MSB-2311 и SHR-1316. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD(L)1 выбран из группы, состоящей из Пембролизумаба, Ниволумаба, Цемиплимаб, Атезолизумаба, Авелумаба и Дурвалумаба.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD(L)1 представляет собой ингибитор PD-1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-1 выбран из группы, состоящей из Пембролизумаба, Ниволумаба, Цемиплимаба, Камрелизумаба, Тислелизумаба, Синтилимаба, Торипалимаба, Спартализумаба, AGEN-2034, AK-103, AK-104, AK-105, AK-112, AK-123, AM-0001, AMP-224, AT16201, BCD-100, BH-2950, BH-2996h, BI-754091, BMS-1001, BMS-1166, CS-1003, CX-188, ENUM-244C8, GLS-010, hAb21, HLX-10, IKT-202, JNJ-63723283, JTX-4014, KN0-46, MEDI-0680, MGA-012, MGD-013, PF-06801591, PRS-332, RO7121661, STI-A1110, TSR-042 и XmAb-20717. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-1 выбран из группы, состоящей из Пембролизумаба, Ниволумаба и Цемиплимаба.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD(L)1 представляет собой ингибитор PD-L1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-L1 выбран из группы, состоящей из Атезолизумаба, Авелумаба, Дурвалумаба, AK-106, APL-502, AVA-004, BGB-A333, BH-2996h, BMS-936559, CA-170, CA-327, CBA-0710, CK-301, CS-1001, CX-072, FAZ-053, FS-118, GR1405, HLX-20, IKT-201, JS-003, KD033, KN-035, KY-1003, LY3300054, M-7824, MCLA-145, MSB-2311 и SHR-1316. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-L1 выбран из группы, состоящей из Атезолизумаба, Авелумаба и Дурвалумаба.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD(L)1 представляет собой ингибитор PD-L2.

В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к комбинации, включающей иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и ингибитор PD(L)1, выбранный из ингибитора PD-1 и ингибитора PD-L1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD(L)1 выбран из группы, состоящей из Пембролизумаба, Ниволумаба, Цемиплимаба, Камрелизумаба, Тислелизумаба, Синтилимаба, Торипалимаба, Спартализумаба, AGEN-2034, AK-103, AK-104, AK-105, AK-112, AK-123, AM-0001, AMP-224, AT16201, BCD-100, BH-2950, BH-2996h, BI-754091, BMS-1001, BMS-1166, CS-1003, CX-188, ENUM-244C8, GLS-010, hAb21, HLX-10, IKT-202, JNJ-63723283, JTX-4014, KN0-46, MEDI-0680, MGA-012, MGD-013, PF-06801591, PRS-332, RO7121661, STI-A1110, TSR-042, XmAb-20717, Атезолизумаба, Авелумаба, Дурвалумаба, AK-106, APL-502, AVA-004, BGB-A333, BH-2996h, BMS-936559, CA-170, CA-327, CBA-0710, CK-301, CS-1001, CX-072, FAZ-053, FS-118, GR1405, HLX-20, IKT-201, JS-003, KD033, KN-035, KY-1003, LY3300054, M-7824, MCLA-145, MSB-2311 и SHR-1316. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD(L)1 выбран из группы, состоящей из Пембролизумаба, Ниволумаба, Цемиплимаба, Атезолизумаба, Авелумаба и Дурвалумаба.

В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к комбинации, содержащей иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и ингибитор PD-1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-1 выбран из группы, состоящей из Пембролизумаба, Ниволумаба, Цемиплимаба, Камрелизумаба, Тислелизумаба, Синтилимаба, Торипалимаба, Спартализумаба, AGEN-2034, AK-103, AK-104, AK-105, AK-112, AK-123, AM-0001, AMP-224, AT16201, BCD-100, BH-2950, BH-2996h, BI-754091, BMS-1001, BMS-1166, CS-1003, CX-188, ENUM-244C8, GLS-010, hAb21, HLX-10, IKT-202, JNJ-63723283, JTX-4014, KN0-46, MEDI-0680, MGA-012, MGD-013, PF-06801591, PRS-332, RO7121661, STI-A1110, TSR-042 и XmAb-20717. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления ингибитор PD-1 выбран из группы, состоящей из Пембролизумаба, Ниволумаба и Цемиплимаба.

В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к комбинации, включающей иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и ингибитор PD-L1. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления ингибитор PD-L1 выбран из группы, состоящей из Атезолизумаба, Авелумаба, Дурвалумаба, AK-106, APL-502, AVA-004, BGB-A333, BH-2996h, BMS-936559, CA-170, CA-327, CBA-0710, CK-301, CS-1001, CX-072, FAZ-053, FS-118, GR1405, HLX-20, IKT-201, JS-003, KD033, KN-035, KY-1003, LY3300054, M-7824, MCLA-145, MSB-2311 и SHR-1316. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления ингибитор PD-L1 выбран из группы, состоящей из Атезолизумаба, Авелумаба и Дурвалумаба.

В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к комбинации, включающей иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и ингибитор PD-L2.

Другой вариант осуществления относится к фармацевтическим композициям или лекарственным средствам, содержащим комбинации, как описано в настоящем описании, и фармацевтически приемлемый эксципиент, а также к способам применения соединения формулы (I) для получения таких комбинаций, композиций и лекарственных средств.

Любое указание на иададемстат на протяжении настоящего описания включает указание на само соединение, т.е. на соответствующее соединение в несолевой форме (например, в форме свободного основания) или в форме любой его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, а также указание на любую фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей.

Любое указание на ингибитор PD(L)1 на протяжении настоящей заявки включает указание на сам ингибитор PD(L)1 или на форму любой его фармацевтически приемлемой соли или сольвата (в соответствующих случаях), а также указание на любую фармацевтическую композицию, содержащую указанный ингибитор PD(L)1 и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей.

Фармацевтические составы

Иададемстат и ингибитор PD(L)1 для применения в комбинациях, как описано в настоящем описании, а также фармацевтических композициях как описано в настоящем описании, можно вводить любым походящим путем, включая пероральный, местный (в том числе буккальный и сублингвальный), ректальный, вагинальный, трансдермальный, парентеральный, подкожный, внутрибрюшинный, внутрилегочный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный, и интраназальный, и, если желательно, местное введение или введение внутрь очага повреждения. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.

Иададемстат и другое терапевтическое средство для применения в комбинациях, как описано в настоящем описании, а также фармацевтических композициях, как описано в настоящем описании, можно вводить в любой удобной форме фармацевтического продукта, например, в форме таблеток, порошков, капсул, растворов, дисперсий, суспензий, сиропов, спреев, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, обычно используемые в фармацевтических препаратах, например, разбавители, носители, модификаторы pH, консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, подсластители, красители, вкусовые добавки, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие вещества, антиоксиданты и дополнительные активные вещества. Также они могут содержать другие терапевтически полезные вещества.

Типичный состав получают путем смешения иададемстата или другого терапевтического средства, как описано в настоящем описании, или комбинации, как описано в настоящем описании, и фармацевтически приемлемого эксципиента. Подходящие эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области и подробно описаны, например, в Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; и Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago. Составы также могут включать один или несколько буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, смачивающих веществ, смазывающих веществ, эмульгаторов, суспендирующих веществ, консервантов, антиоксидантов, замутнителей, веществ, способствующих скольжению, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, вкусовых добавок, разбавителей и других известных добавок для обеспечения лучшего представления лекарственного средства (т.е. соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическая композиция) или способствования производству фармацевтического продукта (т.е. лекарственное средство).

Для пероральной доставки соединение может быть включено в состав, который включает фармацевтически приемлемые носители, такие как связующие вещества (например, желатин, целлюлоза, трагакантовая камедь), эксципиенты (например, крахмал, лактоза), смазывающие вещества (например, стеарат магния, диоксид кремния), разрыхлители (например, альгинат, Примогель и кукурузный крахмал) и подсластители или вкусовые добавки (например, глюкоза, сахароза, сахарин, метилсалицилат и мята перечная). Состав может быть доставлен перорально, например, в форме закрытых желатиновых капсул или прессованных таблеток. Капсулы и таблетки можно получать любыми общепринятыми способами. Капсулы и таблетки также могут быть покрыты различными покрытиями, известными в данной области, для модификации запаха, вкуса, цвета и формы капсул и таблеток. Кроме того, также в капсулы могут быть включены жидкие носители, такие как жирное масло.

Подходящие пероральные составы также могут иметь форму суспензии, сиропа, жевательной резинки, вафли, эликсира и т.п. Если желательно, также могут быть включены общепринятые средства для модификации запаха, вкуса, цвета и формы специальных форм. Кроме того, для удобного введения через трубку для энтерального питания у пациентов, которые не могут глотать, активные соединения могут быть растворены в приемлемом носителе, представляющем собой липофильное растительное масло, такое как оливковое масло, кукурузное масло и сафлоровое масло.

Соединение также можно вводить парентерально в форме раствора или суспензии или в лиофилизированной форме, которая может быть преобразована в форму раствора или суспензии перед применением. В таких составах можно использовать разбавители или фармацевтически приемлемые носители, такие как стерильная вода и физиологический солевой буфер. Могут быть включены все из общепринятых растворителей, pH-буферов, стабилизаторов, антибактериальных средств, поверхностно-активных веществ и антиоксидантов. Например, пригодные компоненты включают хлорид натрия, ацетатные, цитратные или фосфатные буферы, глицерин, декстрозу, жирные масла, метилпарабены, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бисульфат натрия, бензиловый спирт, аскорбиновую кислоту и т.п. Парентеральные составы могут храниться в любых общепринятых контейнерах, таких как флаконы и ампулы.

Для местного введения соединение может быть составлено в форме лосьонов, кремов, мазей, гелей, порошков, паст, спреев, суспензий, капель и аэрозолей. Таким образом, в составы может быть включен один или несколько загустителей, увлажнителей и стабилизаторов. Примеры таких средств включают, но не ограничиваются ими, полиэтиленгликоль, сорбит, ксантановую смолу, вазелин, пчелиный воск или минеральное масло, ланолин, сквален и т.п. Специальной формой местного введения является доставка посредством трансдермального пластыря. Способы получения трансдермальных пластырей описаны, например, в Brown, et al. (1988) Ann. Rev. Med. 39:221-229, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Также подходящим путем введения может быть подкожная имплантация для замедленного высвобождения соединения. Это охватывает хирургические процедуры для имплантации активного соединения в любом подходящем составе в подкожное пространство, например, под переднюю стенку живота. См., например, Wilson et al. (1984) J. Clin. Psych. 45:242-247. В качестве носителя для замедленного высвобождения активных соединений могут использоваться гидрогели. Гидрогели, главным образом, известны в данной области. Их, как правило, получают путем сшивания высокомолекулярных биосовместимых полимеров в сеть, которая набухает в воде с образованием гелеобразного материала. Предпочтительно гидрогели являются биодеградируемыми или биоразлагаемыми. Для целей настоящего изобретения могут использоваться гидрогели, изготовленные из полиэтиленгликолей, коллагена или сополимера гликолевой и L-молочной кислоты. См., например, Phillips et al. (1984) J. Pharmaceut. Sci., 73: 1718-1720.

Фармацевтические композиции, такие как пероральные и парентеральные композиции, могут быть составлены в виде единичных дозированных форм для простоты введения и единообразия дозировки. Как используют в рамках изобретения, "единичные дозированные формы" относятся к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных дозировок для введения индивидууму, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, вычисленное для достижения желаемого терапевтического эффекта, совместно с одним или несколькими подходящими фармацевтическими носителями.

В терапевтических применениях фармацевтические композиции подлежат введению способом, подходящим для заболевания, подлежащего лечению, как определит специалист в области медицины. Подходящая доза и подходящая длительность и частота введения могут варьироваться в широких пределах и определяются такими факторами, как состояние пациента, тип и тяжесть заболевания, конкретная форма активного ингредиента(ов), способ введения, среди прочих. Как правило, подходящая доза и режим введения обеспечивают фармацевтическую композицию в количестве, достаточном для обеспечения терапевтической пользы, например, улучшенного клинического исхода, такого как более частые полные и частичные ремиссии, или более длительная выживаемость без заболевания и/или общая выживаемость, или уменьшение тяжести симптомов, или любое другое объективно идентифицируемое улучшение, заметное для клинического специалиста. Эффективные дозы, как правило, можно оценивать или экстраполировать с использованием экспериментальных моделей, таких как кривые доза-эффект, построенные на основе тест-систем in vitro или моделей на животных, или исходя из клинических испытаний.

Подходящие дозы ингибитора PD(L)-1, как правило, представляют собой дозы, используемые в настоящее время врачом для соответствующего ингибитора иммунной точки контроля, в частности, дозу(ы), одобренную соответствующим правительственным ведомством. Также являются возможными другие дозы, например, доза ингибитора PD(L)-1 может быть снижена в результате комбинированного действия вновь идентифицированных комбинаций указанных ингибиторов PD(L)-1 с иададемстатом.

Комбинации, как описано в настоящем описании, можно вводить в качестве одновременного или последовательного режима. При последовательном введении комбинацию можно вводить за два или более введений. Комбинированное введение включает совместное введение с использованием отдельных составов и последовательное введение в любом порядке, где предпочтительно существует период времени, когда оба (или все) активных вещества одновременно проявляют их виды биологической активности. Комбинации по изобретению также моно вводить в качестве единой фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и ингибитор PD(L)1.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть включены в контейнер, упаковку или дозатор вместе с инструкциями по введению.

В другом варианте осуществления изобретения предусматривается изделие или "набор", содержащие комбинацию, пригодную для лечения заболеваний и нарушений, описанных выше.

В некоторых вариантах осуществления изделие или набор включает контейнер и комбинацию согласно изобретению, как описано в настоящем описании.

В некоторых вариантах осуществления изделие или набор включает: a) контейнер, содержащий иададемстат (или его фармацевтически приемлемую соль или сольват), и b) контейнер, содержащий ингибитор PD(L)1.

Изделия или наборы, кроме того, могут включать ярлык или вкладыш в упаковку. Термин "вкладыш в упаковку" используется для указания на инструкции, обычно включаемые в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировки, введении, противопоказаниях, и/или предупреждения, касающиеся применения таких терапевтических продуктов. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, флаконы, шприцы, блистерные упаковки и т.д. Контейнер может быть изготовлен из различных материалов, таких как стекло или пластмасса. Контейнер может содержать комбинацию или ее состав, которые являются эффективными для лечения состояния, и может иметь отверстие для стерильного доступа (например, контейнер может представлять собой пакет с раствором для внутривенного введения или флакон, имеющий пробку, проницаемую для иглы для подкожных инъекций). На ярлыке или вкладыше в упаковку указано, что композиция используется для лечения определенных состояний, таких как рак, например, рак, как описывается в настоящем описании. В одном варианте осуществления на ярлыке или вкладыше в упаковку указано, что композиция, содержащая комбинацию, может использоваться для лечения рака. Альтернативно или дополнительно, изделие, кроме того, может включать дополнительный контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), фосфатно-солевой буфер, раствор Рингера и раствор декстрозы. Кроме того, оно может включать другие материалы, с желаемые с коммерческой и пользовательской точки зрения, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.

Кроме того, набор может включать указания по введению комбинации и, при наличии, второго состава. Например, если набор содержит первую композицию, содержащую иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль, и вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD(L)1, набор, кроме того, может включать указания по одновременному, последовательному или отдельному введению первой и второй фармацевтических композиций пациенту, нуждающемуся в этом.

В другом варианте осуществления наборы пригодны для доставки твердых пероральных форм комбинации, таких как таблетки или капсулы. Такой набор предпочтительно включает ряд единичных дозировок. Такие наборы могут включать карту, на которой дозировки ориентированы в порядке их предполагаемого применения. Примером такого набора является "блистерная упаковка". Блистерные упаковки хорошо известны в промышленности упаковывания и широко используются для упаковывания фармацевтических единичных дозированных форм. При желании может быть добавлена памятка, например, в форме чисел, букв или других отметок, или посредством вкладыша с календарем, на котором указаны дни в схеме лечения, когда можно вводить дозировки.

В соответствии с одним вариантом осуществления, набор может включать (a) первый контейнер с иададемстатом или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, содержащимися в нем; (b) второй контейнер с ингибитором PD(L)1. Альтернативно или дополнительно, набор может содержать другой контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), фосфатно-солевой буфер, раствор Рингера и раствор декстрозы. Кроме того, он может включать другие материалы, желательные с коммерческой и пользовательской точки зрения, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.

Когда набор содержит композицию иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и ингибитора PD(L)1, набор может включать контейнер, содержащий отдельные композиции, такие как разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги, однако отдельные композиции также могут находиться в одном неразделенном контейнере. Как правило, набор содержит указания по введению отдельных компонентов. Форма набора является особенно преимущественной, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в различных дозированных формах (например, пероральные и парентеральные), вводят с различными интервалами дозирования, или когда назначающий врач хочет провести титрование индивидуальных компонентов комбинации.

Определения

Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, обладают тем же значением, которое обычно подразумевает специалист в области, к которой относится настоящее изобретение.

Следующие определения применимы на протяжении настоящего описания и формулы изобретения, если явно не указано иное.

"Пациент" или "индивидуум" для целей настоящего изобретения включает как человека, так и других животных, в частности, млекопитающих. Таким образом, способы и применения по изобретению пригодны как для терапии у человека, так и для ветеринарных применений. В предпочтительном аспекте индивидуумом или пациентом является млекопитающее, и в наиболее предпочтительном аспекте индивидуумом или пациентом является человек (например, мужчина или женщина).

Термины "лечение", "лечащий" и т.д. используются в настоящем описании, чтобы в общем указать на достижение желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим с точки зрения полного или частичного предупреждения заболевания (здесь, рак) или его симптома и/или может быть терапевтическим с точки зрения частичного или полного излечения или смягчения заболевания (т.е. рака) и/или симптома или неблагоприятного эффекта, связанного с заболеванием, или частичной или полной остановки прогрессирования заболевания и/или симптома или неблагоприятного эффекта, связанного с заболеванием. Термин "лечение", как используют в рамках изобретения, охватывает любое лечение заболевания (т.е. рака) у пациента и включает, но не ограничивается этим, любые одно или несколько из следующих: (a) предупреждение рака у пациента, который может быть предрасположенным/иметь риск развития рака; (b) отсрочивание возникновения рака; (c) ингибирование рака, т.е. остановку, отсрочивание или замедление ее развития/прогрессирования; или (d) облегчение рака, т.е. обеспечение (полной или частичной) регрессии, коррекции или облегчения рака. Настоящее изобретение конкретно и определенно относится к каждой из этих форм лечения.

Как используют в рамках изобретения, термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству, достаточному для обеспечения желаемого биологического эффекта (например, терапевтического эффекта) у индивидуума. Таким образом, терапевтически эффективное количество соединения может представлять собой количество, которое является достаточным для лечения заболевания (т.е. рака) и/или отсрочивания возникновения или прогрессирования заболевания, и/или облегчения одного или нескольких симптомов заболевания при введении индивидууму, страдающему от или предрасположенному к этому заболеванию.

Как используют в рамках изобретения, под "фармацевтически приемлемой солью" подразумевают соль, которая сохраняет биологическую эффективность свободных кислот и/или оснований указанного соединения и которая не является нежелательной с биологической или иной точки зрения. Соединение может обладать достаточно кислотными, достаточно основными функциональными группами, или и теми, и другими, и соответственно реагировать с любым количеством неорганических или органических оснований, и неорганических и органических кислот, с получением фармацевтически приемлемой соли. Иллюстративные фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные посредством реакции соединения согласно изобретению, например иададемстата, с минеральной или органической кислотой, такие как гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, нитраты, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиоляты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, гамма-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, пропансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, трифторметансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, миндаляты, пируваты, стеараты, аскорбаты или салицилаты. Когда соединение содержит кислотную часть, его подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, такими как аммиак, алкиламины, гидроксиалкиламины, лизин, аргинин, N-метилглюкамин, прокаин и т.п. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области.

Как используют в рамках изобретения, "фармацевтически приемлемый сольват" относится к комплексу с переменной стехиометрией, образованному растворимым веществом и фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и т.п. Комплекс с водой известен как гидрат. Следует понимать, что изобретение охватывает фармацевтически приемлемые сольваты иададемстата в несолевой форме, а также в форме их фармацевтически приемлемой соли.

Как используют в рамках изобретения, "фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемый эксципиент" относится к веществам, не являющимся API (API относится к активному фармацевтическому ингредиенту), таким как разрыхлители, связующие вещества, наполнители и смазывающие вещества, используемые при составлении фармацевтических продуктов. Они, как правило, являются безопасными для введения человеку в соответствии с установленными правительственными стандартами, включая стандарты, провозглашенные Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США и/или Европейским агентством по оценке лекарственных средств. Фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области.

Как используют в рамках изобретения, "низкомолекулярное соединение" относится к органическому соединению с молекулярной массой менее 900 дальтон, предпочтительно менее 500 дальтон. Молекулярная масса представляет собой массу молекулы, и ее вычисляют в качестве суммы атомных масс каждого составляющего элемента, умноженной на количество атомов этого элемента в формуле молекулы.

Термин "антитело" согласно изобретению используется в наиболее широком значении и включает все антитела, фрагменты антител и их производные, которые способны связываться с антигеном, в этом случае, с иммунной точкой контроля. Он охватывает полные моноклональные антитела, а также связывающие эпитоп фрагменты этих антител. В связи с этим, связывающие эпитоп фрагменты (также называемые в настоящем описании фрагментами антител или производными антител) включают все области антитела, которые способны связываться с антигеном. Примеры конкретных фрагментов антител в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваются ими, Fab, Fab', F(ab')2, Fd, вариабельные фрагменты индивидуальных цепей (одноцепочечные) (scFv), одноцепочечные антитела, связанные дисульфидом вариабельные фрагменты (sdFv) и фрагменты, которые содержат либо вариабельную область легкой цепи (VL), либо вариабельную область тяжелой цепи (VH). Более того, они включают полученные рекомбинантными способами антитела, такие как диатела и тетратела. Фрагменты антител содержат вариабельные области либо отдельно, либо с другими областями, которые выбраны из шарнирной области и первой, второй и третьей областей константной области (CH1, CH2, CH3). Также термин "антитело" включает химерные антитела, в которых различные области антитела происходят из различных видов, например, антитела с вариабельной областью мыши в комбинации с константной областью человека. Фрагменты антител необязательно связаны друг с другом посредством линкера. Линкер включает короткую (в частности, 10-20 аминокислотных остатков) гибкую пептидную последовательность, которая выбрана так, чтобы фрагмент антитела имел такую трехмерную укладку VL и VH, чтобы демонстрировать антигенную специфичность полного антитела. Более того, конкретные линкеры состоят из пептидной последовательности, которая может повышать устойчивость производных антител к протеазам.

Термин "ингибитор", как используют в рамках изобретения, обозначает соединение, которое конкурирует с, уменьшает, блокирует, ингибирует, устраняет или препятствует каким-либо образом связыванию конкретного лиганда с конкретным рецептором или ферментом и/или которое уменьшает, блокирует, ингибирует, устраняет или препятствует каким-либо образом активности конкретного белка, например, рецептора или фермента.

Как используют в рамках изобретения, термин "содержащий" (или "содержать", "содержит", "включать", "включает" или "включающий"), если явно не указано иное или если контекст этому явно не противоречит, имеет значение "включающий, среди прочего", т.е., "включающий, среди других необязательных элементов, …". В дополнение к этому, этот термин также включает более узкие значения "по существу состоящий из" и "состоящий из". Например, термин "A, включающий B и C" имеет значение "A, включающий, среди прочих, B и C", где A может включать другие необязательные элементы (например, "A, включающий B, C и D" также предусматривается), однако этот термин также включает значение "A, по существу состоящий из B и C" и значение "A, состоящий из B и C" (т.е. A не содержит никаких компонентов, отличных от B и C).

Как используют в рамках изобретения, если явно не указано иное или если контекст этому не противоречит, форма единственного числа используется взаимозаменяемо с терминами "один или несколько" и "по меньшей мере один". Таким образом, например, композиция, содержащая ингибитор PD(L)1, может быть интерпретирована как указание на композицию, содержащую "один или несколько" ингибиторов PD(L)1.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры приведены для иллюстрации изобретения. Их не следует считать ограничивающими объем изобретения, а только являющимися репрезентативными для них. Результаты также представлены и описаны на фигурах и легендах фигур.

Пример 1: Оценка эффекта иададемстата в комбинации с ингибитором PD(L)1 в модели меланомы на мышах in vivo

Способ:

Клетки меланомы B16F10 поддерживали in vitro в качестве монослойной культуры в DMEM с высоким содержанием глюкозы (Sigma, D5796), дополненной 10% эмбриональной телячьей сывороткой (ThermoFisher, 10500064). Клетки в фазе экспоненциального роста собирали для инокуляции опухоли. Самкам мышей C57/BL6 в возрасте 6-8 недель инокулировали подкожно в правый бок клетки меланомы B16F10 (0,5×10⁶) в 0,050 мл DMEM (модифицированная способом Дульбекко среда Игла):матригель 1:1 (15 мышей на группы). Мышам из групп №1 и №2 вводили обработанные носителем клетки, в то время как клетки B16F10, инъецированные в группе №3, были подвергнуты воздействию в течение 96 ч 5 нМ иададемстата 2HCl, непосредственно перед инокуляцией. Введение начинали в день инокуляции. Животным проводили в/б инъекцию либо стерильного фосфатно-солевого буфера Дульбекко (DPBS) (группа №1), либо mAb против PD1 (100 мкг клона RMP1-14 от BioXcell; каталожный номер № BE0146; mAb крысы против антител мыши) на 4, 7 и 11 сутки (группы №2 и №3). Животным из группы №3 дополнительно вводили иададемстат 2HCl 10 мкг/кг посредством принудительного питания, начиная с 0 суток до завершения эксперимента (22 суток) по схеме введения 5/2 (1111100). Концентрация иададемстата для обработки in vitro выражена в расчете на свободное основание, в то время как доза, введенная in vivo, относится к дигидрохлориду иададемстата. Объемы опухолей измеряли два раза в неделю в двух измерениях с использованием толщиномера и объем выражали в мм³ с использованием формулы: V=0,5 a × b², где "a" и "b" представляют собой длинный и короткий диаметры опухоли, соответственно. Массу опухоли измеряли при завершении исследования. Статистический анализ проводили с использованием непарного t-критерия.

Результаты:

Наблюдали статистически значимое (p=0,004) различие объемов опухолей (TV) по сравнению с животными, которым вводили mAb против PD1 в качестве единственного средства (средний TV=1099 мм³ на 22 сутки) или комбинацию иададемстата+mAb против PD1 (средний TV=509 мм³ на 22 сутки). Средний объем опухоли в группах контроля в виде носителя составлял 1677 мм³ на 19 сутки.

Измеренная масса опухоли также продемонстрировала статистически значимое снижение массы опухоли (p=0,001) у животных, которым вводили комбинацию иададемстата+mAb против PD1 по сравнению с животными, которыми вводили mAb против PD1 отдельно, со средней массой 0,29 г для опухолей, при которых вводили комбинацию иададемстат+mAb против PD1, (извлеченных на 22 сутки), по сравнению со средней массой опухолей 1,03 г и 1,39 г у животных, которым проводили введение mAb против PD1 в качестве единственного средства (извлеченные на 22 сутки) или носителя (извлеченные на 19 сутки), соответственно.

С использованием способов, сходных со способом, описанным в примере 1, могут быть подтверждены терапевтические эффекты комбинаций иададемстата с ингибиторами PD(L)1 в других типах рака.

В то время как изобретение описано применительно к его конкретным вариантам осуществления, будет понятно, что возможны другие его модификации, и подразумевается, что настоящая заявка охватывает такие варианты, применения или модификации изобретения следуя, главным образом, принципам изобретения и включая такие отклонения от настоящего изобретения в качестве входящих в известную и обычную практику в области, к которой относится настоящее изобретение, и как может быть применено к неотъемлемым признакам, указанным в настоящем описании выше и как следует далее в прилагаемой формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к комбинациям, способам и композициям для лечения рака, включающего введение иададемстата в комбинации с ингибитором PD(L)1. 9 н. 19 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 пр.

1. Комбинация с противораковой активностью, содержащая иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PD(L)1, где ингибитор PD(L)1 представляет собой антитело.

2. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PD(L)1, где ингибитор PD(L)1 представляет собой антитело.

3. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективного количества ингибитора PD(L)1, где ингибитор PD(L)1 представляет собой антитело.

4. Применение иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения рака, для применения в комбинации с ингибитором PD(L)1, где ингибитор PD(L)1 представляет собой антитело.

5. Применение ингибитора PD(L)1 для производства лекарственного средства для лечения рака, для применения в комбинации с иададемстатом или его фармацевтически приемлемой солью, где ингибитор PD(L)1 представляет собой антитело.

6. Применение комбинации, содержащей иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PD(L)1, для производства лекарственного средства для лечения рака, где ингибитор PD(L)1 представляет собой антитело.

7. Применение комбинации, содержащей иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PD(L)1, для лечения рака, где ингибитор PD(L)1 представляет собой антитело.

8. Применение иададемстата или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака в комбинации с ингибитором PD(L)1, где ингибитор PD(L)1 представляет собой антитело.

9. Применение ингибитора PD(L)1 для лечения рака в комбинации с иададемстатом или его фармацевтически приемлемой солью, где ингибитор PD(L)1 представляет собой антитело.

10. Комбинация по п. 1, способ по п. 2 или 3 или применение по любому из пп. 4-9, где ингибитор PD(L)1 представляет собой ингибитор PD-1 или ингибитор PD-L1.

11. Комбинация по п. 1 или 10, способ по любому из пп. 2, 3 или 10 или применение по любому из пп. 4-10, где ингибитор PD(L)1 выбран из группы, состоящей из Пембролизумаба, Ниволумаба, Цемиплимаба, Камрелизумаба, Тислелизумаба, Синтилимаба, Торипалимаба, Спартализумаба, AGEN-2034, AK-103, AK-104, AK-105, AK-112, AK-123, AMP-224, BCD-100, BH-2950, BH-2996h, BI-754091, CS-1003, CX-188, GLS-010, hAb21, HLX-10, JNJ-63723283, JTX-4014, KN0-46, MEDI-0680, MGA-012, MGD-013, PF-06801591, PRS-332, RO7121661, STI-A1110, TSR-042, XmAb-20717, Атезолизумаба, Авелумаба, Дурвалумаба, AK-106, APL-502, AVA-004, BGB-A333, BH-2996h, BMS-936559, CBA-0710, CK-301, CS-1001, CX-072, FAZ-053, FS-118, GR1405, HLX-20, JS-003, KD033, KN-035, KY-1003, LY3300054, M-7824, MCLA-145, MSB-2311 и SHR-1316.

12. Комбинация по любому из пп. 1, 10 или 11, способ по любому из пп. 2, 3, 10 или 11 или применение по любому из пп. 4-11, где ингибитор PD(L)1 выбран из группы, состоящей из Пембролизумаба, Ниволумаба, Цемиплимаба, Атезолизумаба, Авелумаба и Дурвалумаба.

13. Комбинация по п. 1 или 10, способ по любому из пп. 2, 3 или 10 или применение по любому из пп. 4-10, где ингибитор PD(L)1 представляет собой ингибитор PD-1.

14. Комбинация по п. 13, способ по п. 13 или применение по п. 13, где ингибитор PD-1 выбран из группы, состоящей из Пембролизумаба, Ниволумаба, Цемиплимаба, Камрелизумаба, Тислелизумаба, Синтилимаба, Торипалимаба, Спартализумаба, AGEN-2034, AK-103, AK-104, AK-105, AK-112, AK-123, AMP-224, BCD-100, BH-2950, BH-2996h, BI-754091, CS-1003, CX-188, GLS-010, hAb21, HLX-10, JNJ-63723283, JTX-4014, KN0-46, MEDI-0680, MGA-012, MGD-013, PF-06801591, PRS-332, RO7121661, STI-A1110, TSR-042 и XmAb-20717.

15. Комбинация по п. 13 или 14, способ по п. 13 или 14 или применение по п. 13 или 14, где ингибитор PD-1 выбран из группы, состоящей из Пембролизумаба, Ниволумаба и Цемиплимаба.

16. Комбинация по п. 1 или 10, способ по любому из пп. 2, 3 или 10 или применение по любому из пп. 4-10, где ингибитор PD(L)1 представляет собой ингибитор PD-L1.

17. Комбинация по п. 16, способ по п. 16 или применение по п. 16, где ингибитор PD-L1 выбран из группы, состоящей из Атезолизумаба, Авелумаба, Дурвалумаба, AK-106, APL-502, AVA-004, BGB-A333, BH-2996h, BMS-936559, CBA-0710, CK-301, CS-1001, CX-072, FAZ-053, FS-118, GR1405, HLX-20, JS-003, KD033, KN-035, KY-1003, LY3300054, M-7824, MCLA-145, MSB-2311 и SHR-1316.

18. Комбинация по п. 16 или 17, способ по п. 16 или 17 или применение по п. 16 или 17, где ингибитор PD-L1 выбран из группы, состоящей из Атезолизумаба, Авелумаба и Дурвалумаба.

19. Cпособ по любому из пп. 2, 3 или 10-18 или применение по любому из пп. 4-18, где рак выбран из группы, состоящей из меланомы, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), рака головы и шеи, почечноклеточного рака, лимфомы Ходжкина, уротелиальной карциномы, рака ободочной и прямой кишки, печеночноклеточного рака, кожной плоскоклеточной карциномы, рака яичника, рака желудка, рака желудка и пищевода, карциномы из клеток Меркеля, рака носоглотки, рака молочной железы и плоскоклеточной карциномы пищевода.

20. Способ по п. 19 или применение по п. 19, где рак представляет собой меланому.

21. Способ по п. 19 или применение по п. 19, где рак представляет собой мелкоклеточный рак легкого.

22. Способ по любому из пп. 2, 3 или 10-21 или применение по любому из пп. 4-21, где рак представляет собой рак, который является рефрактерным, неотвечающим или рецидивирующим при терапии ингибитором PD(L)1.

23. Комбинация по любому из пп. 1 или 10-18, способ по любому из пп. 2, 3 или 10-22 или применение по любому из пп. 4-22, где иададемстат или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой дигидрохлорид иададемстата.

24. Способ по любому из пп. 2, 3 или 10-23 или применение по любому из пп. 4-23, где иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.

25. Способ по любому из пп. 2, 3 или 10-24 или применение по любому из пп. 4-24, где иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PD(L)1 вводят с использованием отдельных составов.

26. Способ по любому из пп. 2, 3 или 10-25 или применение по любому из пп. 4-25, где иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PD(L)1 вводят в качестве одновременного режима.

27. Способ по любому из пп. 2, 3 или 10-25 или применение по любому из пп. 4-25, где иададемстат или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PD(L)1 вводят в качестве последовательного режима.

28. Способ по любому из пп. 2, 3 или 10-27, где пациентом является человек.