Средство на основе енаминогидразонотиазольного производного усниновой кислоты, обладающее способностью усиливать цитотоксическое, противоопухолевое и антиметастатическое действие топотекана Российский патент 2025 года по МПК A61K31/427 C07D417/04 A61P35/00 

Изобретение относится к молекулярной и клеточной биологии, биотехнологии, конкретно к применению соединения, представляющего собой (4Е)-10-{2-[(Е)-2-[(4-бромфенил)метилиден]гидразин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-4-(1-{[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]амино}этилиден)-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7] тридека-1(13),6,9,11-тетраен-3,5-дион формулы I:

у которого выявлена биологическая активность, заключающаяся в способности усиливать цитотоксическое, противоопухолевое и антиметастатическое действие топотекана.

Tdp1 относится к классу фосфодиэстераз - ферментов, расщепляющих фосфодиэфирные связи [1]. Tdp1 играет важную роль в удалении повреждений ДНК, создаваемых топоизомеразой 1 (Top1), ее ингибитором камптотецином и противоопухолевыми препаратами на основе последнего. Таким образом, Tdp1 противостоит терапевтическому действию ингибиторов Top1, которые являются достаточно эффективными противоопухолевыми препаратами [2].

Предполагается, что именно Tdp1 ответственна за лекарственную устойчивость некоторых видов рака [3,4]. Использование Tdp1 как мишени для повышения эффективности ингибиторов Top1, применяемых в клинической практике в качестве противоопухолевых препаратов, было предложено еще группой первооткрывателей Tdp1 в 1996 году [5]. Позднее было показано, что гиперэкспрессия Tdp1 защищает клетки от ингибиторов Top1 [6-10]. И, наоборот, клеточные линии человека с мутацией, снижающей активность Tdp1, и мыши, нокаутные по гену Tdp1, гиперчувствительны к ингибиторам Тор 1 [11-14].

Таким образом, ингибиторы Tdp1 могут увеличить эффективность (сенсибилизировать опухолевые клетки к действию) противоопухолевых препаратов камптотецинового ряда.

На сегодняшний день известны ингибиторы Tdp1, повышающие (сенсибилизирующие) эффективность топотекана как in vivo, так и in vitro [15-20], которые относятся к производным природных биологически активных веществ усниновой кислоты, нуклеозидов и кумарина.

Например, известен ингибитор Tdp1 на основе кумарина [16], который обладает биологической активностью, заключающейся в способности ингибировать Tdp1 и усиливать противоопухолевое действие топотекана, но для которого не известна способность усиливать антиметастатическую активность топотекана.

Наиболее близким к заявляемому средству - прототипом, является производное усниновой кислоты OL9-119, с общей формулой II:

Данное соединение обладает биологической активностью, заключающейся в способности ингибировать Tdp1, усиливать противоопухолевое и антиметастатическое действие топотекана и выраженной цитотоксичностью [17].

Недостатком известного соединения II является значительная цитотоксичность по сравнению с соединением I. Так, значения СС₅₀ (полуцитотоксические концентрации) соединения I для разных типов клеток составляют от 4 до 12 мкМ, в то время как соединение II оказало слабое влияние на выживаемость клеток в концентрациях до 100 мкМ (не менее 60% живых клеток), в связи с чем определить параметр СС₅₀ не представляется возможным.

Задачей изобретения является создание эффективного сенсибилизатора опухолевых клеток к действию топотекана (соединения, усиливающего действие топотекана) со сниженной токсичностью на основе ингибитора Tdp1 - производного усниновой кислоты.

Технический результат: синтезировано средство на основе производного усниновой кислоты, проявляющее способность усиливать цитотоксическое, противоопухолевое и антиметастатическое действие топотекана.

Поставленная задача решается предлагаемым соединением, представляющим собой енаминогидразонотиазольное производное усниновой кислоты - ингибитор фермента репарации Tdp1, сенсибилизатор опухолевых клеток к действию топотекана на общей формулы (I), со сниженной цитотоксичностью в отношении панели опухолевых и неопухолевых клеток in vitro.

Предлагаемое соединение может быть синтезировано в соответствии со схемой, приведенной на фиг.1. В качестве исходного соединения берут соединение II и получают соединение I в одну стадию путем взаимодействия с 4-(3-аминопропил)-2,6-ди-трет-бутилфенолом.

Предлагаемое соединение может быть использовано для усиления цитотоксического, противоопухолевого и антиметастатического действия топотекана.

На фиг.1 приведена схема синтеза соединения I, которое получается из соединения II в одну стадию инкубированием с 4-(3-аминопропил)-2,6-ди-трет-бутилфенолом в этаноле. Соединение I ингибирует Tdp1 в концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀) 0,12 мкМ (Таблица 1).

В Таблице 1 приведены концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀) для соединений I и II, мкМ и полуцитотоксические конентрации (СС₅₀) этих соединений для разных типов пассируемых клеток, мкМ.

Поскольку предлагаемое соединение рассматривается как сенсибилизатор опухолевых клеток к действию известных препаратов, уже обладающими собственными токсическими эффектами, то наличие собственной токсичности у ингибитора Tdp1 крайне нежелательно. Мы изучили влияние этого соединения на выживаемость клеток различных пассируемых линий, представляющих собой разные модели опухолей (А-549, НСТ-116, HeLa, MCF-7, T98G) и неопухолевые линии (НЕК293А и MRC-5) (фиг 2). На фиг.2(A-G) приведены графики зависимости выживаемости различных пассируемых клеточных линий по данным МТТ-теста от концентрации соединений I (квадраты) и II (треугольники). Значения СС50 соединений I и II приведены в Таблице 1.

Затем мы изучили влияние соединения I на цитотоксический эффект топотекана. На фиг.3(A-G) приведены графики зависимости выживаемости клеток различных пассируемых линий от концентрации топотекана в отсутствие соединения I (квадраты) и в его присутствии (треугольники). Сенсибилизирующее действие соединения I проявилось только на опухолевых линиях (А-549, НСТ-116, HeLa, MCF-7 и менее выраженно на T98G), но не на линиях неопухолевого происхождения (НЕК293А и MRC-5). Такое дифференцированное влияние на клетки опухолевого и неопухолевого происхождения является преимуществом предлагаемого соединения, так как может снизить воздействие комбинированной терапии на здоровые ткани.

На фиг.4(А-В) представлено влияние соединения I при внутрибрюшинном и внутрижелудочном введении на противоопухолевый и антиметастатический эффект топотекана на модели карциномы легких Льюис мышей.

На фиг.5(А-С) представлено влияние соединения I при внутрибрюшинном и внутрижелудочном введении на противоопухолевый эффект топотекана на модели карциномы Кребс-2 мышей.

Соединение общей формулы (I), после проведения углубленных фармакологических исследований, может использоваться для дальнейшей разработки новых высокоэффективных противоопухолевых средств.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного выполнения.

Пример 1. Химический синтез соединения I.

Соединение II (580 мг, 1 ммоль) и 4-(3-аминопропил)-2,6-ди-трет-бутилфенол (790 мг, 3 ммоль) растворили в 35 мл этанола. Раствор оставили при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем раствор разбавили водой, а выпавший осадок отфильтровали, промыли водой и высушили. Продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлористый метилен: гексан: триэтиламин 100:50:3) Выход продукта составляет 34% (281 мг).

Пример 2. Влияние соединения I на активность рекомбинантной Tdp1 и на выживаемость клеточных линий опухолевого и неопухолевого происхождения.

Рекомбинантная тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 человека (КФ 3.1.4.) была экспрессирована в системе Escherichia coli (плазмида рЕТ 16 В-Tdp1 любезно предоставлена доктором Кальдекотт К.У., Университет Сассекса, Великобритания) и выделена как описано [1].

В качестве тест-системы для определения ингибирующих свойств предлагаемых соединений использована реакция удаления тушителя флуоресценции Black Hole Quencher 1 (BHQ1) с 3'-конца олигонуклеотида, катализируемая Tdp1. На 5'-конце олигонуклеотида находится (5,6)-FAM -флуорофор, интенсивность флуоресценции которого возрастает при удалении тушителя. Для измерения интенсивности флуоресценции использовался флуориметр POLARstar OPTIMA производства BMG LABTECH.

Реакционные смеси объемом 200 мкл содержали буфер (50 мМ Tris-НС1, рН 8.0; 50 мМ NaCl; 7 мМ меркаптоэтанол), 50 нМ олигонуклеотид и ингибитор I или II в различных концентрациях. Реакция запускалась добавлением Tdp1 в конечной концентрации 1.3 нМ. Измерения интенсивности флуоресценции проводились в линейном диапазоне зависимости скорости реакции от времени (до 8 минут) через каждые 55 секунд. Влияние предлагаемых соединений на активность Tdp1 оценивали по величине IC₅₀ (концентрация ингибитора, при которой активность фермента снижена наполовину). Обсчет значений IC₅₀ проводился с помощью программы MARS Data Analisys 2.0 (BMG LABTECH). Величины IC₅₀ для изученных соединений приведены в таблице 1.

Анализ цитотоксичности предлагаемого соединения I и его прототипа соединения II проводили на линиях клеток базальной эпителиальной карциномы легких человека А-549, карциномы прямой кишки человека НСТ-116, клеток эмбриональной почки человека НЕК293А, цервикальной карциномы HeLa, аденокарциномы молочной железы человека MCF-7, фибробластов легких человека MRC-5, глиобластомы T98G. Цитотоксическую/антипролиферативную активность соединений оценивали с помощью стандартного МТТ-теста [21] путем колориметрического измерения количества формазана, конвертированного из 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолия бромида (МТТ) клетками, подвергшимися воздействию соединений. Клетки выращивали в 96-луночном планшете в среде DMEM (Invitrogen), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (Invitrogen), пенициллин (100 ед/мл), стрептомицин (100 мкг/мл). Клетки высаживали в 96-луночные планшеты по 5000 клеток на лунку и растили при 37°С во влажной атмосфере, содержащей 5% СО₂. После достижения 30-50% конфлюэнтности, тестируемые соединения добавляли в указанной концентрации, при этом конечная концентрация ДМСО в среде составила 1%. Контрольные лунки также содержали 1% ДМСО. Для определения влияния соединений на выживаемость клеток их обрабатывали различными концентрациями ингибиторов от 1 до 100 мкМ в течение 72 часов при 37°С. Все эксперименты повторялись минимум дважды.

Полученные значения полутоксических концентраций IC₅₀ приведены в таблице 1. На фиг.2(A-G) приведены графики, показывающие влияние соединений I (квадраты) и II (треугольники) на выживаемость клеток согласно данным МТТ-теста. Из фиг.2(A-G) и таблицы 1 видно, что для всех типов клеток выживаемость в присутствии соединения I существенно выше, чем в присутствии соединения П.

Пример 3. Исследование влияния предлагаемого средства на цитотоксическое действие топотекана in vitro.

Для изучения сенсибилизирующих свойств предлагаемого средства (соединения I) использовали пассируемые клетки линий базальной эпителиальной карциномы легких человека А-549, карциномы прямой кишки человека НСТ-116, клеток эмбриональной почки человека НЕК293А, цервикальной карциномы HeLa, аденокарциномы молочной железы человека MCF-7, фибробластов легких человека MRC-5, глиобластомы T98G. Клетки растили в 96-луночных планшетах как описано в примере 2. Клетки растили до достижения 30-50% конфлюэнтности, затем обрабатывали топотеканом в различных концентрациях в отсутствие и на фоне предлагаемого соединения. Использовали нетоксичную концентрацию последнего 10 мкМ. Контрольные лунки содержали 1% ДМСО. Для определения жизнеспособности клеток применяли колориметрический тест МТТ (Диаэм, Москва, Россия) в соответствии с протоколом производителя. Определение жизнеспособности проводили через 72 часа после обработки препаратами.

Влияние соединения I на цитотоксический эффект топотекана в отношении клеток разных линий представлено на фиг.3 (A-G). Как видно из графиков, представленных на фиг.3 (А-С), в присутствии предлагаемого соединения I, цитотоксичность топотекана значимо повышается в отношении опухолевых линий А-549, НСТ-116, HeLa, MCF-7 (треугольники по сравнению с квадратами), статистически недостоверно повышается в отношении клеток глиобластомы T98G и не изменяется для неопухолевых клеток НЕК293А и MRC-5. Соединение I использовано в нетоксичной концентрации 10 мкМ.

Пример 4. Исследование влияния предлагаемого соединения на противоопухолевый эффект топотекана в отношении карциномы легких Льюис мышей in vivo.

Использовали четырехмесячных мышей обоего пола линии С57 В1/6 весом 19-21 г из колонии конвенциональных животных Института цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск. Животных содержали на подложке из опилок в пластиковой клетке по 5-8 мышей в каждой клетке со свободным доступом к корму ("Лабораторкорм", Москва) и к воде. Все процедуры проводили в соответствии с протоколом, утвержденным Межинститутской комиссией по биоэтике Института цитологии и генетики СО РАН №21.11 от 30 мая 2014 г. и международными правилами проведения экспериментов на животных [Директива Европейского сообщества (86/609 EEC)].

В качестве экспериментальной модели использовали перевиваемую карциному легких Льюис мышей из депозитария клеток Института цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск.

Противоопухолевый эффект соединения оценивали по весу первичного опухолевого узла карциномы Льюис, привитой внутримышечно в правое бедро, и по числу метастазов в легких мышей на 18 день после перевивки опухоли. Лечили животных однократно на седьмой день после перевивки опухоли, разделив предварительно случайным образом на следующие группы:

- интактный контроль, мыши получали 0,2 мл физраствора внутрибрюшинно (в/б);

- 0,2 мл растворителя для соединения I (ДМСО 15% + Tween 80 10% в физрастворе) без препаратов внутрижелудочно (в/ж);

- 0,2 мл водного раствора топотекана в/б в разовой дозе 1 мг/кг;

- 0,2 мл топотекана как выше + 0,2 мл соединения I в виде суспензии в ДМСО 15% + Tween 80 10% в физрастворе в/ж в разовой дозе 50 мг/кг;

- 0,2 мл топотекана как выше + 0,2 мл соединения I в/б в разовой дозе 50 мг/кг;

- 0,2 мл соединения I (в/ж) в разовой дозе 50 мг/кг;

- 0,2 мл соединения I (в/б) в разовой дозе 50 мг/кг.

На восемнадцатый день после перевивки опухоли, животных подвергали эвтаназии и оценивали эффект лечения. Метастазы подсчитывали после фиксации в 10% формалине под микроскопом МБИ-3 (ЛОМО, Ленинград, СССР) при 4-кратном увеличении.

На фиг.4 (А-В) показано влияние соединения I на противоопухолевый и антиметастатический эффект топотекана на модели карциномы Льюис.

На фиг.4А видно, что вес первичного узла наиболее значительно снижен при применении комбинации топотекана и соединения I, введенного в/б, по сравнению как с контрольными группами, так и с группой топотекана. У мышей, получавших соединение I в/ж в сочетании с топотеканом, снижение веса первичного узла также наблюдается, но не имеет достоверных различий с группой топотекана.

В отношении числа метастазов в легких мышей также наиболее эффективной оказалась комбинация топотекан + соединение I в/б. При этом ни оба препарата по отдельности, ни комбинация топотекан + соединение I в/ж не оказали достоверного влияния на число метастазов (фиг.4 В).

Пример 5. Исследование влияния предлагаемого соединения на противоопухолевый эффект топотекана в отношении асцитной карциномы Кребс-2 мышей in vivo.

Использовали четырехмесячных мышей обоего пола линии С57В 1/6 весом 19-21 г из колонии конвенциональных животных Института цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск. Животных содержали на подложке из опилок в пластиковой клетке по 5-8 мышей в каждой клетке со свободным доступом к корму ("Лабораторкорм", Москва) и к воде. Все процедуры проводили в соответствии с протоколом, утвержденным Межинститутской комиссией по биоэтике Института цитологии и генетики СО РАН №21.11 от 30 мая 2014 г. и международными правилами проведения экспериментов на животных [Директива Европейского сообщества (86/609 EEC)].

В качестве экспериментальной модели использовали перевиваемую карциному Кребс-2 мышей в асцитной форме из депозитария клеток Института цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск.

Противоопухолевый эффект соединения I оценивали по весу асцита и по числу опухолевых клеток в асците. Вес асцита определяли как разницу в весе животных до и после удаления асцита. Число опухолевых клеток в асците подсчитывали в камере Горяева.

Лечили животных однократно на седьмой день после перевивки опухоли, разделив предварительно случайным образом на следующие группы:

- интактный контроль, мыши получали 0,2 мл физраствора внутрибрюшинно (в/б);

- 0,2 мл растворителя для соединения I (ДМСО 15% + Tween 80 10% в физрастворе) без препаратов в/ж;

- 0,2 мл растворителя для соединения I (ДМСО 15% + Tween 80 10% в физрастворе) без препаратов в/б;

- 0,2 мл водного раствора топотекана в/б в разовой дозе 1 мг/кг;

- 0,2 мл топотекана как выше + 0,2 мл соединения I в виде суспензии в ДМСО 15% + Tween 80 10% в физрастворе в/ж в разовой дозе 50 мг/кг;

- 0,2 мл топотекана как выше + 0,2 мл соединения I в/б в разовой дозе 50 мг/кг;

- 0,2 мл соединения I (в/б) в разовой дозе 50 мг/кг;

- 0,2 мл соединения I (в/ж) в разовой дозе 50 мг/кг.

На восьмой день после перевивки опухли мышей подвергали эвтаназии и оценивали эффект лечения.

На фиг.5 (А-С) показано влияние соединения I на противоопухолевый эффект топотекана на модели карциномы Кребс-2 мышей. На фиг.5 А видно, что средний вес асцита у мышей, леченных комбинацией препаратов с в/б введением соединения I, значимо отличается от остальных групп. В/ж введение соединения I не приводит к потенцированию противоопухолевого эффекта топотекана. На фиг.5В приведена концентрация клеток в асците, а на фиг.5С - общее число клеток в асците. Из фиг. 5В и 5С можно видеть, что наименьшее содержание клеток в асците достигается при совместном использовании топотекана и соединения I при внутрибрюшинном введении последнего.

Таким образом, комбинация препаратов при внутрибрюшинном введении ингибитора Tdp1 является наиболее эффективной схемой лечения карциномы Льюис и карциномы Кребс-2 мышей.

Предложено производное усниновой кислоты общей формулы (I), у которого выявлен ряд биологических активностей, заключающихся в способности ингибировать фермент репарации ДНК тирозил-ДНК-фосфодиэстеразу 1, усиливать цитотоксический эффект топотекана на пассируемые клеточные линии, сенсибилизировать клетки опухоли к противоопухолевому и антиметастатическому действию топотекана на мышиных моделях опухолей (снижать при совместном применении вес асцита карциномы Кребс-2 и концентрацию опухолевых клеток в нем, а также вес первичного узла карциномы Льюис и число метастазов в легких).

Предлагаемое соединение сенсибилизирует опухолевые клетки (усиливает эффекты топотекана) in vitro и in vivo и может быть использовано для разработки лекарственных препаратов, которые могут быть применены в клинической медицине.

Источники информации

1. Interthal Н, et al., The tyrosyl-DNA phosphodiesterase Tdp1 is a member of the phospholipase D superfamily. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001,98, 12009-12014.

2. Comeaux E.Q., van Waardenburg R.C.A.M. Tyrosyl-DNA phosphodiesterase I resolves both naturally and chemically induced DNA adducts and its potential as a therapeutic target. Drug Metab. Rev., 2014, 46, 494-507.

3. Pommier Y. Drugging topoisomerases: lessons and challenges. ACS Chem. Biol. 2013, 8, 82-95.

4. Beretta GL, et al., Tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 targeting for modulation of camptothecin-based treatment. Curr. Med. Chem. 2010, 17, 1500-1508.

5. Yang S.W., et al., A eukaryotic enzyme that can disjoin dead-end covalent complexes between DNA and type I topoisomerases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 11534-11539.

6. Barthelmes H.U., et al., TDP1 overexpression in human cells counteracts DNA damage mediated by topoisomerases I and II. J. Biol. Chem. 2004, 279, 55618-55625.

7. Nivens MC, et al., Engineered resistance to camptothecin and antifolates by retroviral coexpression of tyrosyl DNA phosphodiesterase-I and thymidylate synthase. Cancer Chemother Pharmacol., 2004, 53, 107-115.

8. Alagoz M., et al., DNA repair and resistance to topoisomerase I inhibitors: mechanisms, biomarkers and therapeutic targets. Curr. Med. Chem. 2012, 19, 3874-3885.

9. Perego P., et al., Role of tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 and inter-players in regulation of tumor cell sensitivity to topoisomerase I inhibition. Biochem. Pharmacol. 2012, 83, 27-36.

10. Meisenberg С, et al., TDP1/TOP1 Ratio as a Promising Indicator for the Response of Small Cell Lung Cancer to Topotecan. J. Cancer Sci. Ther. 2014, 6, 258-267.

11 .Das BB, et al., Optimal function of the DNA repair enzyme TDP1 requires its phosphorylation by ATM and/or DNA-PK. The EMBO Journal., 2009, 28, 3667-3680.

12. E1-Khamisy SF, et al., Synergistic decrease of DNA single-strand break repair rates in mouse neural cells lacking both Tdp1 and aprataxin. DNA Repair (Amst)., 2009, 8 760-766.

13. Hirano R, et al., Spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy: consequence of a Tdp1 recessive neomorphic mutation? EMBO J., 2007, 26, 4732-743.

14. Katyal S, et al., TDP1 facilitates chromosomal single-strand break repair in neurons and is neuroprotective in vivo. EMBO J., 2007, 26, 4720-4731.

15. Chernyshova I.A., et al., The Lipophilic Purine Nucleoside-Tdp1 Inhibitor-Enhances DNA Damage Induced by Topotecan In Vitro and Potentiates the Antitumor Effect of Topotecan In Vivo. Molecules, 2022, 28, 323.

16. Khomenko Т., et al., Promising New Inhibitors of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (Tdp 1) Combining 4-Arylcoumarin and Monoterpenoid Moieties as Components of Complex Antitumor Therapy. Int. J. Mol. Sci. 2019,21, 126.

17. Kornienko Т.Е., et al., Enhancement of the Antitumor and Antimetastatic Effect of Topotecan and Normalization of Blood Counts in Mice with Lewis Carcinoma by Tdp1 Inhibitors-New Usnic Acid Derivatives. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 1210.

18. Nikolin V., et al., The influence of an enamine usnic acid derivative (a tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 inhibitor) on the therapeutic effect of topotecan against transplanted tumors in vivoio Clin Exp Metastasis, 2021, 38, 431-40.

19. Zakharenko A., et al., Novel tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 inhibitors enhance the therapeutic impact of topotecan on in vivo tumor models. Eur J Med Chem, 2019, 161, 581-593.

20. Колдышева E.B. и др., Антиметастатическая активность комбинации топотекана и ингибитора тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 на модели карциномы легкого Льюис.Бюлл. эксп.биол. мед., 2018, 166, 609-615.

21. Mosmann, Т. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays. J. Immunol. Methods 1983, 65, 55-63.

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии и биотехнологии и представляет собой средство, являющееся (4Е)-10-{2-[(Е)-2-[(4-бромфенил)метилиден]гидразин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-4-(1-{[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]амино}этилиден)-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(13),6,9,11-тетраен-3,5-дионом формулы I, обладающее способностью усиливать цитотоксическое, противоопухолевое и антиметастатическое действие топотекана. Технический результат - ингибитор фермента репарации Tdp1 формулы I, проявляющий способность усиливать цитотоксическое, противоопухолевое и антиметастатическое действие топотекана. 8 ил., 1 табл., 5 пр.

Средство на основе енаминогидразонотиазольного производного усниновой кислоты, представляющее собой (4Е)-10-{2-[(Е)-2-[(4-бромфенил)метилиден]гидразин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-4-(1-{[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]амино}этилиден)-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(13),6,9,11-тетраен-3,5-дион формулы I:

обладающее способностью усиливать цитотоксическое, противоопухолевое и антиметастатическое действие топотекана.