Способ количественной оценки циркадного эквилибриума по данным актиграфии Российский патент 2025 года по МПК A61B5/01 A61B5/1455 A61M21/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к хрономедицине, эндокринологии, диетологии, терапии и может быть применено для оценки количества здоровья, биологического возраста и устойчивости к факторам десинхроноза.

Ритмичные колебания является ключевым признакам здоровья (López-Otín & Kroemer, 2021). Ритмические колебания, выходящие за пределы оптимальных диапазонов, могут быть использованы как для ранней диагностики нарушений так и для улучшения здоровья (Агаджанян и Губин, 2004; Cederroth et al., 2019; Fishbein et al., 2021; Roenneberg et al., 2022; Gubin, 2024), что является фундаментальным аспектом развивающейся области циркадной медицины (Cederroth et al., 2019; Allada & Bass, 2021; Kramer et al., 2022; Gubin 2024). Нарушение циркадных ритмов, молекулярных и системных, связано со старением и болезнями (Агаджанян и Губин, 2004; Губин, 2013, Gubin, 2024; López-Otín & Kroemer, 2021).

Снижение устойчивости циркадных ритмов с возрастом и заболеваниями считается общей биологической особенностью и может служить неспецифическим маркером биологического возраста для прогнозирования здорового старения и долголетия (Gubin & Weinert, 1990; Gubin et al., 2016; Agadzhanian & Gubin, 2004; Gubin, 2013; Abbott et al., 2020; López-Otín & Kroemer, 2021). Следующие параметрические/ непараметрические показатели обычно используются для характеристики циркадной и 24-часовой изменчивости физиологических переменных, таких как активность, температура и освещенность.

Параметрический (Cornelissen, 2014):

y(t) = M + Acos (2nt/τ + φ)

данные, связанные с y;

акрофаза (φ), момент времени, когда подогнанная кривая достигает своего пика;

МЕЗОР – средняя линия, oценивающая статистику ритма;

A – суточная амплитуда.

Комплексная оценка оптимальной хроноструктуры и устойчивости к факторам циркадного десинхроноза (Agadzhanian & Gubin, 2004; Gubin, 2013) может быть охарактеризована как «циркадный эквилибриум».

Актиграфия приобретает все больший интерес в исследованиях метаболического здоровья и циркадного синдрома, которые могут быть более точным определением метаболического синдрома (Zimmet et al., 2019; Shi et al., 2022). Благодаря постоянному отслеживанию физической активности и продолжительности сна актиграфия предоставляет ценные данные, которые можно соотнести с различными метаболическими параметрами, такими как уровень глюкозы, чувствительность к инсулину и липидный профиль (Whitaker et al., 2018; Hunag & Redline et al., 2019; Xiao et al., 2022, 2023, Kim et al., 2023; Gubin et al., 2024a; Wallace et al., 2024). Этот подход дает целостное представление о повседневных привычках человека и их влиянии на метаболическое здоровье. Кроме того, интеграция данных актиграфии с информацией биобанка повышает глубину анализа, позволяя исследователям изучать корреляции между моделями активности, генетическими факторами и метаболическими показателями в более широком масштабе. Биобанки, хранилища биологических образцов и связанных с ними медицинских данных, играют решающую роль в углублении нашего понимания таких сложных заболеваний, как диабет, ожирение, сердечно-сосудистые расстройства, а также нейродегенеративных заболеваний и расстройств настроения, которые ранее были тщательно исследованы. Объединяя подробные данные об активности, полученные с помощью актиграфии, с богатой генетической и клинической информацией, хранящейся в биобанках, исследователи могут по-новому взглянуть на взаимосвязь между факторами образа жизни, генетикой и метаболическим здоровьем. Этот многомерный подход является перспективным для выявления ранних признаков кардиометаболического риска, разработки профилактических стратегий и, в конечном счете, улучшения показателей здоровья населения. Актиграфия может быть использована для оценки эффективности вмешательств, направленных на улучшение сна или повышение физической активности. Сравнивая данные до и после вмешательства, исследователи могут определить, дает ли лечение желаемый эффект.

Комплексные способы оценки хроноструктуры не многочислены. В частности предложены цифровые методы (Wu et al., 2021; Shim et al., 2024). Первый метод (Wu et al., 2021) основан на анализ банков данных животных моделей и плохо применим в медицине, другой метод ориентирован на человека и медицину (Shim et al., 2024). Однако, в отличие от предложенного, данный метод не учитывает особенности световой гигиены, которая может быть оценена актиграфами последнего поколения и имеющих большое значение как фактор оценки устойчивости к десинхронозу.

Техническим результатом является оценка циркадного эквилибриума по данным актиграфии.

Сущность способа состоит в том, что у пациента проводят процедуру актиграфии в течение не менее 3 дней, оптимально 7 дней и определяют баллы оценки циркадного эквилибриума с учетом таблицы 1.

Таблица 1. Показатели и критерии для оценки циркадного эквилибриума.

Наименование показателя Критерий Количество баллов Циркадная амплитуда интегративная Менее 0,77 у.е. 2 В диапазоне от 0,77 до 0,87 у.е. 1 Фаза, положение фазы синего света Более 15:20 2 Менее 12:00 1 Фазовый угол, отношение фазы активности к температуре запястья, батифаза Отклонение более разности циркадных фаз 120 мин и более в ту или другую сторону 1 Фазовый угол, отношение фазы активности к фазе света Разность циркадной фазы полученного света и циркадной фазы активности менее 90 мин (фаза света менее чем на 90 минут опережает фазу физической активности) 1 Дневной свет, индекс относительного меланопического дефицита дневного света Более 350 микроватт/cм² * час 2 В диапазоне от 250 до 350 микроватт/cм² * час 1 Ночной свет, индекс избытка вечернего синего света ИВН Более 10 микроватт/cм² * час 2 В диапазоне от 3,5 до 10 микроватт/cм² * час 1

При этом циркадная амплитуда (интегративная) рассчитывается как =

где – нормализованная амплитуда температуры запястья и рассчитывается следующим образом

– это циркадная амплитуда температуры запястья; - МЕЗОР температуры запястья; данные показатели рассчитываются на основе данных актиграфии.

– нормализованная амплитуда физической активности и рассчитывается следующим образом

– циркадная амплитуда физической активности – МЕЗОР физической активности

– это нормализованная циркадная амплитуда ритма физической активности, рассчитывается следующим образом

При этом

-это относительная амплитуда ритма физической активности, рассчитывается, как

где – это уровень активности в период максимально активных 10 часов, а – это уровень активности в период минимально активных 5 часов.

Далее сумма баллов оценивается по 10-балльной шкале следующим образом.

Оптимальный показатель = 10 и отражает высокий уровень эквилибриума, отсутствие признаков циркадного десинхроноза и (или) устойчивость к факторам десинхроноза.

Каждое отклонение вычитает соответствующее число баллов. Чем меньше баллов, тем более выражено отклонение от циркадного эквилибриума.

Циркадного эквилибриум оценивается следующим образом по количеству набранных баллов.

9-10 баллов – оптимально;

7-8 баллов – незначительное отклонение от оптимума;

4-6 баллов – значительное снижение;

3 балла и менее – выраженные отклонения.

В зависимости от степени оценки циркадного эквилибриума назначаются рекомендации согласно таблице 2.

Таблица 2. Рекомендации в зависимости от степени циркадного эквилибриума

п/п Степень циркадного эквилибриума Рекомендации 1. Оптимальный Коррекции не требуется 2. Незначительное отклонение от оптимума Требуется мягкая коррекция уровня дневной световой нагрузки 3. Значительное снижением Требуется персонализированное увеличение дневной световой нагрузки, направленное на коррекцию фазы биологических часов, возможно также применение хронобиотика мелатонина 4. Выраженные отклонения Требуется персонализированное увеличение дневной световой нагрузки, направленное на коррекцию фазы биологических часов и персонализированное применение хронобиотиков (мелатонин)

Рекомендации даются на основании показателей, которые находятся за пределами оптимума. Так, при изменении положения фазы полученного света, рекомендуется адаптировать световую гигиену: увеличить время активности на свежем воздухе в первой половине дня (до 16 часов), снизить экранное время и воздействия синего света после 20 часов.

В ранее проведенных исследованиях (в частности проект Light Arctic, n=63, все сезоны года) полученные оптимальные параметры, вошедшие в расчёт баллов, были статистически значимо взаимосвязаны с минимальными нарушениями метаболизма (индекс массы тела: p от <0.001; <0.05, утренние значения триглицеридов и фракций холестерина, лептин, кортизол, фаза и амплитуда ритма мелатонина, p<0.05), а также актиграфическими параметрами сна, p<0.05 (Gubin et al., 2024 a,b).

ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ СПОСОБА

Пример 1

Пациент А., 25 лет мужского пола обратился к терапевту с жалобами на плохой сон, снижение работоспособности и плохое настроение по утрам.

С целью оценки сна пациенту назначена процедура актиграфии в течение 7 дней. По итогам исследования были проанализированы данные

Амплитуда интегральная 0,5: минус 2 балла.

Фаза, положение фазы синего света – 15:50: минус 1 балл.

Фазовый угол, отношение фазы активности к температуре запястья, батифаза 100 мин – оптимально (баллы не вычитаются).

Фазовый угол, отношение фазы активности к фазе света – фаза света на 100 мин ранее фазы активности – оптимально (баллы не вычитаются).

Дневной свет, индекс относительного меланопического дефицита дневного света 400: минус 2 балла.

Ночной свет, индекс избытка вечернего синего света ИВН – 4,5: минус 1 балл.

Сумма по итогу: 10-6 = 4 балла (значительное снижение).

У пациента имеются признаки циркадного десинхроноза, обусловленные неоптимальной световой гигиеной. Рекомендовано регулярное пребывание на свежем воздухе с 10 до 16 в течение не менее 1 часа, сокращение использование источников синего света в вечернее время после 21 часа и использование функции блокировки синего света.

Через 1,5 месяца обследование повторили:

Амплитуда интегральная 0,8: минус 1 балл.

Фаза, положение фазы синего света – 14:30: оптимально (баллы не вычитаются).

Фазовый угол, отношение фазы активности к температуре запястья, батифаза 90 мин – оптимально (баллы не вычитаются).

Фазовый угол, отношение фазы активности к фазе света – фаза света на 120 мин ранее фазы активности – оптимально (баллы не вычитаются).

Дневной свет, индекс относительного меланопического дефицита дневного света 280: минус 1 балл.

Ночной свет, индекс избытка вечернего синего света ИВН – 2,6: оптимально (баллы не вычитаются).

Сумма по итогу: 10-2 = 8 баллов (незначительное отклонение от оптимума). Пациент отмечает повышение утренней работоспособности, улучшение настроения утром и улучшение качества сна.

Пример 2

Студент, 19 лет участвовал в научном проекте университета. Прошёл актиграфию 7 дней.

Амплитуда интегральная 0,92: оптимально (баллы не вычитаются).

Фаза, положение фазы синего света – 14:20: оптимально (баллы не вычитаются).

Фазовый угол, отношение фазы активности к температуре запястья, батифаза 75 мин – оптимально (баллы не вычитаются)

Фазовый угол, отношение фазы активности к фазе света – фаза света на 130 мин ранее фазы активности – оптимально (баллы не вычитаются)

Дневной свет, индекс относительного меланопического дефицита дневного света 270: минус 1 балл

Ночной свет, индекс избытка вечернего синего света ИВН – 2,6: оптимально (баллы не вычитаются).

Сумма по итогу: 10-1 = 9 баллов (оптимальные параметры циркадного эквилибриума, коррекция не требуется).

Пример 3

Пациентка С., 36 лет женского пола обратился к терапевту для с жалобами на снижение работоспособности и качества сна.

Пациентке назначена процедура актиграфии в течение 7 дней. По итогам исследования были проанализированы данные.

Амплитуда интегральная 0,81: минус 1 балл.

Фаза, положение фазы синего света – 14:30: оптимально (баллы не вычитаются).

Фазовый угол, отношение фазы активности к температуре запястья, батифаза 90 мин – оптимально (баллы не вычитаются).

Фазовый угол, отношение фазы активности к фазе света – фаза света на 120 мин ранее фазы активности – оптимально (баллы не вычитаются).

Дневной свет, индекс относительного меланопического дефицита дневного света 310: минус 1 балл.

Ночной свет, индекс избытка вечернего синего света ИВН – 3,6: минус 1 балл.

Сумма по итогу: 10-3 = 7 баллов (незначительное отклонение от оптимума).

Рекомендовано увеличение дневной световой нагрузки (времени пребывание на свежем воздухе с 10 до 16 часов, в течение не менее 1 часа, сокращение использование источников синего света в вечернее время после 21 часа и использование функции блокировки синего света.

Пример 4

Пациентка С., 36 лет женского пола обратился к сомнологу для с жалобами на плохой сон, сложность утреннего подъема, повышение аппетита, увеличение массы тела и плохое настроение.

Пациентке назначена актиграфия в течение 7 дней. По итогам исследования были проанализированы данные:

Амплитуда интегральная 0,69: минус 2 балла.

Фаза, положение фазы синего света – 16:30: минус 2 балла.

Фазовый угол, отношение фазы активности к температуре запястья, батифаза 100 мин – оптимально (баллы не вычитаются).

Фазовый угол, отношение фазы активности к фазе света – фаза света на 10 мин ранее фазы активности: минус 1 балл.

Дневной свет, индекс относительного меланопического дефицита дневного света 230: – оптимально (баллы не вычитаются).

Ночной свет, индекс избытка вечернего синего света ИВН – 11: минус 2 балла.

Сумма по итогу: 10-7 = 3 балла. Выраженные отклонения.

Рекомендовано персонализированное увеличение дневной световой нагрузки, направленное на коррекцию фазы биологических часов - увеличение времени прибывание на свежем воздухе с 10 до 16 часов, в течение не менее 90 минут, сокращение использование источников синего света в вечернее время после 21 часа и использование функции блокировки синего света, персонализированное применение хронобиотиков (мелатонина) в дозировке 1.5 мг в 22:30.

Через 3 месяца обследование повторили:

Амплитуда интегральная 0,79: минус 1 балл.

Фаза, положение фазы синего света – 14:35: оптимально (баллы не вычитаются).

Фазовый угол, отношение фазы активности к температуре запястья, батифаза 100 мин – оптимально (баллы не вычитаются).

Фазовый угол, отношение фазы активности к фазе света – фаза света на 100 мин ранее фазы активности – оптимально (баллы не вычитаются).

Дневной свет, индекс относительного меланопического дефицита дневного света 200: оптимально (баллы не вычитаются).

Ночной свет, индекс избытка вечернего синего света ИВН – 3,7: минус 1 балл.

Сумма по итогу: 10-2 = 8 баллов (незначительное отклонение от оптимума). Пациентка отмечает повышение утренней работоспособности, улучшение настроения, улучшение качества сна и снижение массы тела.

Список литературы

1. Abbott SM, Malkani RG, Zee PC. Circadian disruption and human health: A bidirectional relationship. Eur J Neurosci. 2020 Jan; 51(1):567-583. doi: 10.1111/ejn.14298.

2. Agadzhanian NA, Gubin DG. Desinkhronoz: mekhanizmy razvitiia ot molekuliarno-geneticheskogo do organizmennogo urovnia [Desynchronization: mechanisms of development from molecular to systemic levels]. Usp Fiziol Nauk. 2004 Apr-Jun; 35(2):57-72. Russian.

3. Cornelissen G. Cosinor-based rhythmometry. Theor Biol Med Model. 2014 Apr 11; 11:16. doi: 10.1186/1742-4682-11-16.

4. Gubin D, Cornélissen G, Halberg F, Gubin G, Uezono K, Kawasaki T. The human blood pressure chronome: a biological gauge of aging. In Vivo. 1997 Nov-Dec; 11(6):485-94.

5. Gubin D, Cornelissen G, Weinert D, et al. Circadian disruption and Vascular Variability Disorders (VVD) – mechanisms linking aging, disease state and Arctic shift-work: applications for chronotherapy. World Heart J. 2013; 5(4):285-306.

6. Gubin D, Danilenko K, Stefani O, Kolomeichuk S, Markov A, Petrov I, Voronin K, Mezhakova M, Borisenkov M, Shigabaeva A, et al. Blue Light and Temperature Actigraphy Measures Predicting Metabolic Health Are Linked to Melatonin Receptor Polymorphism. Biology. 2024; 13(1):22. https://doi.org/10.3390/biology13010022

7. Gubin D, Danilenko K, Stefani O, Kolomeichuk S, Markov A, Petrov I, Voronin K, Mezhakova M, Borisenkov M, Shigabaeva A. et al. Light environment of Arctic solstices is coupled with melatonin phase-amplitude changes and decline of metabolic health. J Pineal Res. 2024. Under review.

8. Gubin DG. [Molecular basis of circadian rhythms and principles of circadian disruption]. Usp Fiziol Nauk. 2013 Oct-Dec; 44(4):65-87. Russian.

9. Gubin GD, Weinert D. Bioritmy i vozrast [Biorhythms and age]. Usp Fiziol Nauk. 1991 Jan-Feb; 22(1):77-96. Russian.

10. Huang T, Redline S. Cross-sectional and Prospective Associations of Actigraphy-Assessed Sleep Regularity with Metabolic Abnormalities: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Diabetes Care. 2019 Aug;42(8):1422-1429. doi: 10.2337/dc19-0596.

11. Kim M, Vu TH, Maas MB, Braun RI, Wolf MS, Roenneberg T, Daviglus ML, Reid KJ, Zee PC. Light at night in older age is associated with obesity, diabetes, and hypertension. Sleep. 2023 Mar 9; 46(3):zsac130. doi: 10.1093/sleep/zsac130.

12. Shi Z, Tuomilehto J, Kronfeld-Schor N, Alberti G, Stern N, El-Osta A, Chai Z, Bilu C, Einat H, Zimmet P. The Circadian Syndrome Is a Significant and Stronger Predictor for Cardiovascular Disease than the Metabolic Syndrome-The NHANES Survey during 2005-2016. Nutrients. 2022 Dec 14; 14(24):5317. doi: 10.3390/nu14245317.

13. Shim J, Fleisch E, Barata F. Circadian rhythm analysis using wearable-based accelerometry as a digital biomarker of aging and healthspan. NPJ Digit Med. 2024 Jun 4; 7(1):146. doi: 10.1038/s41746-024-01111-x.

14. Wallace DA, Qiu X, Schwartz J, Huang T, Scheer FAJL, Redline S, Sofer T. Light exposure during sleep is bidirectionally associated with irregular sleep timing: The multi-ethnic study of atherosclerosis (MESA). Environ Pollut. 2024 Mar 1; 344:123258. doi: 10.1016/j.envpol.2023.123258.

15. Whitaker KM, Lutsey PL, Ogilvie RP, Pankow JS, Bertoni A, Michos ED, Punjabi N, Redline S. Associations between polysomnography and actigraphy-based sleep indices and glycemic control among those with and without type 2 diabetes: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Sleep. 2018 Nov 1; 41(11):zsy172. doi: 10.1093/sleep/zsy172.

16. Wu G, Francey LJ, Ruben MD, Hogenesch JB. Normalized coefficient of variation (nCV): a method to evaluate circadian clock robustness in population scale data. Bioinformatics. 2021 Dec 7; 37(23):4581-4583. doi: 10.1093/bioinformatics/btab731.

17. Xiao Q, Matthews CE, Playdon M, Bauer C. The association between rest-activity rhythms and glycemic markers: the US National Health and Nutrition Examination Survey, 2011-2014. Sleep. 2022 Feb 14; 45(2):zsab291. doi: 10.1093/sleep/zsab291.

18. Zimmet P, Alberti KGMM, Stern N, Bilu C, El-Osta A, Einat H, Kronfeld-Schor N. The Circadian Syndrome: is the Metabolic Syndrome and much more! J Intern Med. 2019 Aug; 286(2):181-191. doi: 10.1111/joim.12924.

Изобретение относится к медицине, а именно к хрономедицине, эндокринологии, диетологии, терапии. Учитываются следующие параметры актиграфии: циркадная амлитуда, положение фазы синего света, отношение фазы активности к температуре запястья (батифаза), отношение фазы активности к фазе света, индекс относительного меланопического дефицита дневного света, индекс избытка вечернего синего света. На основании количественной оценки пациенту могут быть выданы рекомендации в зависимости от показателей, которые находятся за пределами оптимума. Способ позволяет оценить циркадный эквилибриум по данным актиграфии. 2 табл., 4 пр.

Способ количественной оценки циркадного эквилибриума по данным актиграфии, характеризующийся тем, что пациенту проводят процедуру актиграфии в течение не менее трех дней, далее пациенту присваивают 10 баллов в качестве максимальной оценки циркадного эквилибриума;

далее по показаниям актиграфии рассчитывают интегративную циркадную амплитуду, если ее показатель составляет менее 0,77 условных единиц, то из максимальной оценки циркадного эвилибриума вычитают 2 балла, если показатель составил от 0,77 до 0,87 условных единиц, то вычитают 1 балл; при этом интегративную циркадную амплитуду рассчитывают следующим образом:

где – нормализованная амплитуда температуры запястья, – нормализованная амплитуда физической активности, – это нормализованная циркадная амплитуда ритма физической активности;

далее оценивают положение фазы синего света по данным актиграфии следующим образом: если фаза синего света составляет более 15:20, то вычитают 2 балла, если фаза синего света составляет менее 12:00, то вычитают 1 балл;

далее по данным актиграфии оценивают батифазу: если отклонение более разности циркадных фаз 120 мин и более в ту или другую сторону, то вычитают 1 балл;

далее по данным актиграфии оценивают отношение фазы активности к фазе света следующим образом: если разность циркадной фазы полученного света и циркадной фазы активности менее 90 мин, то вычитают 1 балл;

далее по данным актиграфии оценивают индекс относительного меланопического дефицита дневного света следующим образом: если индекс более 350 микроватт/cм² * час, то вычитают 2 балла, если индекс находится в диапазоне от 250 до 350 микроватт/cм² * час, то вычитают 1 балл;

далее по данным актиграфии оценивают индекс избытка вечернего синего света следующим образом: если индекс более 10 микроватт/cм² * час, то вычитают 2 балла, если индекс находится в диапазоне от 3,5 до 10 микроватт/cм² * час, то вычитают 1 балл;

далее итоговый балл циркадного эквилибриума оценивают следующим образом:

если итоговый балл циркадного эквилибриума составляет 9 или 10, то циркадный эквилибриум оценивают как оптимальный;

если итоговый балл циркадного эквилибриума составляет 7 или 8, то циркадный эквилибриум оценивают как незначительное отклонение от оптимума;

если итоговый балл циркадного эквилибриума составляет 4, 5 или 6, то циркадный эквилибриум оценивают как значительное снижение;

если итоговый балл циркадного эквилибриума составляет 3 и менее, то циркадный эквилибриум оценивают как выраженное отклонение.