Способ определения значения триглицеридов крови с учетом фазы биологических часов Российский патент 2025 года по МПК A61B5/00 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к хрономедицине, эндокринологии, диетологии, терапии, и может быть применено в научных исследованиях, прежде всего лонгитудинальных для изучении прогностических возможностей биохимических факторов кардио-метаболических рисков, а также в клинической практике.

Нарушение метаболизма липопротеидов, в частности триглицеридов (ТГ), считается общим фактором риска кардиометаболических заболеваний, но их связь с кардиометаболической мультиморбидностью до конца не изучена (Zhao et al., 2024). Повышенные уровни триглицеридов были генетически связаны с более высоким риском кардиометаболической множественной патологии (Zhao et al., 2024). Значения ниже 1,7 ммоль/л считаются оптимальными для ТГ (Nordestgaard et al., 2016; Laufs et al., 2020). Эти пороговые значения были также использованы для определения критериев неоптимального липидного обмена при “циркадном синдроме”, как альтернативного термина для “метаболического синдрома” (Zimmet at al., 2019), который имеет преимущества как более чувствительный предиктор кардиометаболических нарушений (Shi et al., 2022). Дальнейшие исследования выявили ассоциативные связи между более высокими уровнем триглицеридов в пределах нормативных величин и смертностью от всех причин, хотя не было обнаружено связи между нормальным уровнем триглицеридов и смертностью от гипертонии или сердечно-сосудистых заболеваний (Wang, 2024; Tikhonoff et al., 2024) из чего следует, что существующие представления о «нормальном диапазоне» данных липидов требуют более тщательного анализа и коррекции, которую, в частности, может предложить коррекция по персональной циркадной фазе. Существует множество возможностей улучшить диагностику, лечение и уход за пациентами за счет внедрения циркадных принципов (Cederroth et al., 2019; Kervezee et al., 2024).

В серии исследований последних лет изучали взаимосвязь между световыми условиями, положением циркадной фазы и метаболизмом липидов (Kent et al., 2022; Gubin et al., 2022,2023,2024). Кривые реакции на световую сигнализацию были очевидны для ТГ и ЛПВП, но не для ЛПНП. Циркадная фаза ТГ также была очень близка к циркадной фазе мелатонина (Kent et al., 2022; Gubin et al., 2022,2023,2024). Существование зависимости уровня ТГ и ЛПВП от освещенности позволяет предположить, что более высокий уровень ТГ и более низкий уровень ЛПВП по утрам могут быть обусловлены соответствующими фазовыми сдвигами ТГ и ЛПВП, что приводит к различным фазовым положениям этих переменных в зависимости от индивидуальных и сезонных различий к фазе мелатонина и полученного света, соответственно. Поскольку уровень ТГ и ЛПВП натощак измеряется, как правило, в одно и то же время утром, уровень ТГ мог быть ближе к своему ночному значению в акрофазе у пациентов с более поздней фазой мелатонина, в то время как уровень ЛПВП мог быть ближе к своему значению в батифазе. Более ранние исследования, в которых изучались циркадные ритмы ТГ, также показали их предсказуемую ночную акрофазу (Morgan et al., 1998; Chua et al., 2013). Кроме того, ночная фаза ТГ чувствительна к приему пищи в ночное время и может быть смещена в сторону дневной фазы, типичной для ЛПВП и ЛПНП, которая не изменяется при приеме пищи в ночное время (Grant et al., 2021). Световые условия оказывают влияние на аппетит и режим питания, что частично может быть опосредовано воздействием света на фаз мелатонина (Albreiki et al., 2021, 2022; Ishihara et al., 2023). Следует отметить, что мелатонин, принимаемый перед вечерним приемом пищи, может улучшить уровень ТГ после приема пищи (Albreiki et al., 2021, 2022). Нарушение обмена ТГ и ЛПВП может быть связано с проблемами, связанными с окружающей средой Арктики: более высокий уровень ТГ и отношение / ЛПВП у работников, постоянно проживающих в Арктике, было связан со северным стажем, а не с возрастом (Gubin et al., 2023). Эти результаты полностью согласуются с нашими предыдущими выводами (Gubin et al., 2022), показывающими, что десинхроноз из-за снижение биологической сигнализации дневным светом при повреждении ганглиозных клеток сетчатки при прогрессирующей глаукоме связано с повышением утреннего уровня ТГ и снижением утреннего уровня ЛПВП, но не с уровнем ХС или ЛПНП, которые отличались преимущественно в вечернее время.

Наиболее точным методом («золотым стандартом») оценки фазы биологических часов является расчет циркадной фазы мелатонина, либо времени начала продукции мелатонина, Dim Light Melatonin Onset (Gubin et al., 2021; Brown et al., 2021; Klerman et al., 2022; Kennaway, 2023; Gubin, 2024). Метод подразумевает анализ ИФА, либо РИА круглосуточно собранных образцов слюны с наибольшей частотой измерений во время активной продукции мелатонина (вечер-ночь).

На настоящий момент нам неизвестны аналоги, предлагающие практический инструмент для уточнения (коррекции) биохимических данных анализа (в частности, ТГ), полученных в утренние часы по фазе индивидуальных биологических часов.

Предложенный метод имеет цель повысить клиническую информативность показателя триглицеридов с учетом коррекции по индивидуальной циркадной фазе.

Техническим результатом является диагностика истинного лабораторного значения триглицеридов крови с учетом индивидуальной фазы биологических часов.

Сущность способа состоит в том, что пациенту в утренние часы с 8 до 9 утра по времени постоянного места проживания натощак берут кровь для определения концентрации триглицеридов (ммоль/л), далее на основе концентрации мелатонина в слюне определяют фазу биологических часов, далее в зависимости от фазы биологических часов определяют истинное значение триглицеридов крови с помощью корректировки согласно табл. 1.

Таблица 1. Корректировка концентрации триглицеридов в зависимости от фазы биологических часов

п/п Фаза биологических часов Аддитивный коэффициент корректировки 22:00:00 0,7 22:30:00 0,62 23:00:00 0,55 23:30:00 0,47 0:00:00 0,39 0:30:00 0,31 1:00:00 0,23 1:30:00 0,16 2:00:00 0,08 2:30:00 0 3:00:00 -0,08 3:30:00 -0,16 4:00:00 -0,23 4:30:00 -0,31 5:00:00 -0,39 5:30:00 -0,47 6:00:00 -0,55 6:30:00 -0,62 7:00:00 -0,7

Далее скорректированное значение может быть сравнено с максимальным рефересным значением ТГ 2,25 ммоль/л и при значениях более 2,25 ммоль/л могут сделать вывод о наличии патологического процесса.

Рассчитанное истинное значение ТГ может быть использовано в исследованиях с целью возможности уточнения прогностической информативности, а также с учетом комплексного обследования сделан вывод о возможности наличия либо отсутствия патологии.

Для определения аддитивного корректирующего коэффициента было проведено исследование основное исследование, n=62, возраст 18-59 лет, исследованных повторно в разные сезоны года с помощью 7-дневной актиграфии в полярном регионе (67° с.ш.),

Биохимическая оценка триглицеридов. На следующий день после завершения актиметрии все участники сдали образцы крови, которые были взяты утром (8:00-9:00), после 12-часового голодания, с помощью вакууматора из локтевой вены. Образцы крови промывали с помощью микропланшетного смесителя HydroFlex фирмы Tecan (Австрия). Использовали биохимический набор Leptin Sandwich ELISA производства DRG Instruments GmbH (Германия) и набор реагентов для количественного иммуноферментного анализа кортизола в сыворотке крови человека (SteroidIFA-cortisol, Санкт-Петербург, ООО "Алкор Био", Россия). Анализ липидов плазмы (общий холестерин, TC; уровень холестерина липидов высокой плотности, ХС-ЛПВП; холестерина липидов низкой плотности, ХС-ЛПНП и триглицеридов (ТГ) определяли методом фотометрии с использованием автоматического анализатора Mindray BS-380 (Mindray, Китай). Все биохимические анализы были проведены в сертифицированной лаборатории Научно-исследовательского института биомедицины и биомедицинских технологий Тюменского медицинского университета.

Определение уровня мелатонина в слюне. Всем 63 участникам была предоставлена 21 пробирка Эппендорфа и 24-часовое расписание для взятия 21 образца слюны в течение последнего дня актиграфии в соответствии с индивидуальными алгоритмами. Расписание составлялось на основе индивидуальных дневников сна. Участникам были предоставлены оранжевые очки Surgut Super O88 (Суксунский оптико-механический завод, Суксун, Пермский край, Россия), которые блокировали восприятие сетчаткой синего света, и рекомендовали носить их в течение всего сеанса. Офтальмолог и дизайнер по свету независимо друг от друга протестировали очки на предмет их эффективного блокирования синего света во время сбора данных. Анализ спектра пропускания очков показал, что свет с λ = 380-550 нанометров эффективно блокируется. Участников также проинструктировали избегать искусственного освещения, насколько это возможно, в день взятия пробы мелатонина. Им также было рекомендовано принять следующие меры предосторожности в этот день: прополоскать рот водой и подождать десять минут, прежде чем собирать слюну; и сплевывать в пробирки Эппендорфа до тех пор, пока уровень слюны не достигнет отметки в 1 мл. Все образцы слюны хранились до проведения анализа с помощью набора для ИФА мелатонина слюны от Novolytix Laboratories (NovoLytiX GmbH, Бенкенштрассе 254С, CH-4108 Виттерсвиль, Швейцария), который недавно был протестирован и признан соответствующим высокому стандарту качества, сопоставимому с RIA (Burgess et al., 2023). Предел обнаружения набора составляет 0.5 пг/мл. Поскольку в полевых исследованиях, соблюдение протокола и качество выборки данных могли варьироваться у разных людей, данные по мелатонину были проверены и обработаны для исключения недопустимых значений. Данные или записи были исключены из анализа в соответствии со следующими критериями: пустые пробирки, промежутки без данных в течение 3 часов или более во время сна, а также случайные слишком высокие или слишком низкие значения, превышающие более чем на 2 стандартных отклонения (SD) различия между двумя измерениями, а именно: x(i) является выбросом, если [|x(i) – x(i-1)|] > 2SDs И [| x(i+1) – x(i)|] > 2SDs. Время выработки мелатонина оценивали двумя методами: с помощью 24-часовой косинусной функции для оценки акрофазы (Cornelissen, 2014) и с помощью определения уровня мелатонина при слабом освещении (DLMO). Оценка DLMO проводилась с использованием программного обеспечения фирмы Danilenko (Hockey Stick V2.5), в котором используется как метод хоккейной клюшки (Danilenko et al., 2014), так и порог 2-SD. В большинстве случаев использовался порог в 3 пг/мл, в то время как в некоторых случаях порог был скорректирован до 2-5 пг/мл, аналогично (Blume et al., 2023) и в соответствии с рекомендациями (Lockley, 2020; Kennaway, 2023).

Результатом исследования было определение следующей зависимости истинного значения триглицеридов крови (TG) от фазы биологических часов (PHI_spr) пациента (см. чертеж).

Данный способ может уточнить значение ТГ с учетом циркадной фазы (индивидуальной фазы библиологических часов), что должно позволить повысить точность диагностики и коррекции метаболических нарушений, а также снизить медикаментозную нагрузку на пациента в комплексном лечении метаболического синдрома и обеспечить возможности профилактики метаболических нарушений за счет оптимизации световой гигиены с учетом индивидуальных генетических особенностей.

ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ СПОСОБА

Пример 1. Пациент К., 28 лет мужского пола 06.11.2022 г. проходил медосмотр при устройстве на работу. Был назначен биохимический анализ крови, в том числе и на триглицериды. Забор крови производился в 8:30. Концентрация ТГ в крови составила 2,35 ммоль/л (выше нормы), далее определяли фазу биологических часов по мелатонину слюны, которая составила 03:30:00. Исходя их фазы биологических часов, значение ТГ было скорректировано 2,35 ммоль/л – 0,16 = 2,19 ммоль/л. Таким образом истинное значение ТГ крови оказалось в пределах референсных значений/ Помимо этого другие лабораторные показатели оказались в норме, а также данные объективного осмотра и инструментальных и диагностических исследований не показали наличия проявлений патологии.

Через год на очередном обязательном медосмотре лабораторные показатели остались в пределах референсных значений, патологии не выявлено.

Пример 2. Пациентка М., 25 лет женского пола 06.09.2023 г. обратилась с жалобами на повышенную утомляемость и низкую толерантность к физическим нагрузкам, желание снизить массу тела. Рост 165 см, масса = 74 кг, индекс массы тела 27.2 (выше нормы).

Был назначен биохимический анализ крови, в том числе и на триглицериды. Концентрация ТГ в крови составила 2,20 ммоль/л (в пределах нормы), далее определяли фазу биологических часов по мелатонину слюны, которая составила 00:00:00. Исходя их фазы биологических часов, значение ТГ было скорректировано 2,20 ммоль/л + 0,39 = 2,59 ммоль/л. Таким образом истинное значение ТГ крови оказалось в выше референсных значений на основании чего был сделан вывод о наличии патологических процессах. При объективном осмотре было обнаружено избыточная масса тела и незначительное снижение толерантности к глюкозе, при котором повышаются триглицериды. Был поставлен диагноз предиабет, рекомендовано изменение образа жизни, коррекция диеты, регулярная физическая активность, исключение воздействия яркого света в вечернее и ночное время, назначен метформин.

Список литературы

1. Albreiki M.S., Shamlan G.H., BaHammam A.S., Alruwaili N.W., Middleton B., Hampton S.M. Acute impact of light at night and exogenous melatonin on subjective appetite and plasma leptin. Front. Nutr. 2022; 9: 1079453. doi: 10.3389/fnut.2022.1079453.

2. Albreiki M.S., Middleton B., Hampton S.M. The effect of melatonin on glucose tolerance, insulin sensitivity and lipid profiles after a late evening meal in healthy young males. J Pineal Res. 2021; 71(4): e12770. doi: 10.1111/jpi.12770.

3. Blume C., Cajochen C., Schöllhorn I., Slawik H.C., Spitschan M. Effects of calibrated blue-yellow changes in light on the human circadian clock. Nat Hum Behav. 2023 Dec 22. doi: 10.1038/s41562-023-01791-7.

4. Brown L.S., St Hilaire M.A., McHill A.W., Phillips A.J.K., Barger L.K., Sano A., Czeisler C.A., Doyle F.J. 3rd, Klerman E.B. A classification approach to estimating human circadian phase under circadian alignment from actigraphy and photometry data. J Pineal Res. 2021 Aug; 71(1): e12745. doi: 10.1111/jpi.12745.

5. Burgess H.J., Kagan D., Rizvydeen M., Swanson L.M., Kim H.M. An independent comparison of the Novolytix salivary melatonin radioimmunoassay with the new Novolytix salivary melatonin enzyme-linked immunosorbent assay. J Pineal Res. 2023, Dec 18: e12933.

6. Cederroth C.R., Albrecht U., Bass J., Brown S.A., Dyhrfjeld-Johnsen J., Gachon F., Green C.B., Hastings M.H., Helfrich-Förster C., Hogenesch J.B., Lévi F., Loudon A., Lundkvist G.B., Meijer J.H., Rosbash M., Takahashi J.S., Young M., Canlon B. Medicine in the Fourth Dimension. Cell Metab. 2019 Aug 6; 30(2):238-250. doi: 10.1016/j.cmet.2019.06.019.

7. Chua E.C., Shui G., Lee I.T., Lau P., Tan L.C., Yeo S.C., Lam B.D., Bulchand S., Summers S.A., Puvanendran K., Rozen S.G., Wenk M.R., Gooley J.J. Extensive diversity in circadian regulation of plasma lipids and evidence for different circadian metabolic phenotypes in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013; 110(35):14468-73. doi: 10.1073/pnas.1222647110.

8. Cornelissen G. Cosinor-based rhythmometry. Theor Biol Med Model. 2014; 11: 16.

9. Danilenko K.V., Verevkin E.G., Antyufeev V.S., Wirz-Justice A., Cajochen C. The hockey-stick method to estimate evening dim light melatonin onset (DLMO) in humans. Chronobiol Int. 2014; 31(3): 349-55.

10. Grant L.K., Czeisler C.A., Lockley S.W., Rahman S.A. Time-of-day and Meal Size Effects on Clinical Lipid Markers. J Clin Endocrinol Metab. 2021; 106(3):e1373-e1379. doi: 10.1210/clinem/dgaa739

11. Gubin D., Danilenko K., Stefani O., Kolomeichuk S., Markov A., Petrov I., Voronin K., Mezhakova M., Borisenkov M., Shigabaeva A., et al. Light environment of Arctic solstices is coupled with melatonin phase-amplitude changes and decline of metabolic health. J Pineal Res. 2024. Under review.

12. Gubin D., Neroev V., Malishevskaya T., Cornelissen G., Astakhov S.Y., Kolomeichuk S., Yuzhakova N., Kabitskaya Y., Weinert D. Melatonin mitigates disrupted circadian rhythms, lowers intraocular pressure, and improves retinal ganglion cells function in glaucoma. J Pineal Res. 2021 May; 70(4):e12730. doi: 10.1111/jpi.12730.

13. Gubin D., Neroev V., Malishevskaya T., Kolomeichuk S., Weinert D., Yuzhakova N., Nelaeva A., Filippova Y., Cornelissen G. Daytime Lipid Metabolism Modulated by CLOCK Gene Is Linked to Retinal Ganglion Cells Damage in Glaucoma. Applied Sciences. 2022; 12(13): 6374.

14. Gubin D., Vetoshkin A., Shurkevich N., Gapon L., Borisenkov M., Cornelissen G., Weinert D. Chronotype and lipid metabolism in Arctic Sojourn Workers. Chronobiol Int. 2023; 40(9): 1198-1208.

15. Gubin D., in Chronobiology and Chronomedicine: From Molecular and Cellular Mechanisms to Whole Body Interdigitating Networks, ed. G. Cornelissen and T. Hirota, Royal Society of Chemistry, 2024, vol. 23, ch. 21, pp. 536-577.

16. Ishihara A., Courville A.B., Chen K.Y. The Complex Effects of Light on Metabolism in Humans. Nutrients. 2023 Mar 14; 15(6):1391. doi: 10.3390/nu15061391.

17. Kennaway D.J. The dim light melatonin onset across ages, methodologies, and sex and its relationship with morningness/eveningness. Sleep. 2023; 46(5):zsad033.

18. Kent B.A., Rahman S.A., St Hilaire M.A., Grant L.K., Rüger M., Czeisler C.A., Lockley S.W. Circadian lipid and hepatic protein rhythms shift with a phase response curve different than melatonin. Nat Commun. 2022; 13(1):681.

19. Kervezee L., Dashti H.S., Pilz L.K., Skarke C., Ruben M.D. Using routinely collected clinical data for circadian medicine: A review of opportunities and challenges. PLOS Digit Health. 2024 May 23; 3(5):e0000511. doi: 10.1371/journal.pdig.0000511.

20. Klerman E.B., Brager A., Carskadon M.A., Depner C.M., Foster R., Goel N., Harrington M., Holloway P.M., Knauert M.P., LeBourgeois M.K., Lipton J., Merrow M., Montagnese S., Ning M., Ray D., Scheer F.A.J.L., Shea S.A., Skene D.J., Spies C., Staels B., St-Onge MP, Tiedt S, Zee PC, Burgess HJ. Keeping an eye on circadian time in clinical research and medicine. Clin Transl Med. 2022 Dec; 12(12):e1131. doi: 10.1002/ctm2.1131

21. Laufs U., Parhofer K.G., Ginsberg H.N., Hegele R.A. Clinical review on triglycerides. Eur Heart J. 2020; 41(1):99-109c.

22. Lockley S.W. Journal of Pineal Research guideline for authors: Measuring melatonin in humans. J Pineal Res. 2020; 69(2):e12664. doi: 10.1111/jpi.12664.

23. Morgan L., Arendt J., Owens D., Folkard S., Hampton S., Deacon S., English J., Ribeiro D., Taylor K. Effects of the endogenous clock and sleep time on melatonin, insulin, glucose and lipid metabolism. J Endocrinol. 1998; 157(3):443-51. doi: 10.1677/joe.0.1570443.

24. Nordestgaard B.G., Langsted A., Mora S., Kolovou G., Baum H., Bruckert E., Watts G.F., Sypniewska G., Wiklund O., Borén J., Chapman M.J., Cobbaert C., Descamps O.S., von Eckardstein A., Kamstrup P.R., Pulkki K., Kronenberg F., Remaley A.T., Rifai N., Ros E., Langlois M.; European Atherosclerosis Society (EAS) and the European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EFLM) joint consensus initiative. Fasting is not routinely required for determination of a lipid profile: clinical and laboratory implications including flagging at desirable concentration cut-points-a joint consensus statement from the European Atherosclerosis Society and European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Eur Heart J. 2016; 37(25):1944-58.

25. Shi Z., Tuomilehto J., Kronfeld-Schor N., Alberti G., Stern N., El-Osta A., Chai Z., Bilu C., Einat H., Zimmet P. The Circadian Syndrome Is a Significant and Stronger Predictor for Cardiovascular Disease than the Metabolic Syndrome-The NHANES Survey during 2005-2016. Nutrients. 2022 Dec 14; 14(24):5317. doi: 10.3390/nu14245317.

26. Tikhonoff V., Casiglia E., Virdis A., Grassi G., Angeli F., Arca M., Barbagallo C.M., Bombelli M., Cappelli F., Cianci R., Cicero A.F.G., Cirillo M., Cirillo P., Dell'oro R., D'elia L., Desideri G., Ferri C., Galletti F., Gesualdo L., Giannattasio C., Iaccarino G., Mallamaci F., Maloberti A., Masi S., Masulli M., Mazza A., Mengozzi A., Muiesan M.L., Nazzaro P., Palatini P., Parati G., Pontremoli R., Quarti-Trevano F., Rattazzi M., Reboldi G., Rivasi G., Russo E., Salvetti M., Temporelli P.L., Tocci G., Ungar A., Verdecchia P., Viazzi F., Volpe M., Borghi C. Prognostic Value and Relative Cutoffs of Triglycerides Predicting Cardiovascular Outcome in a Large Regional-Based Italian Database. J Am Heart Assoc. 2024 Feb 6; 13(3): e030319. doi: 10.1161/JAHA.123.030319. Epub 2024 Jan 31.

27. Wang Y. Fasting Triglycerides in the Upper Normal Range Are Independently Associated with an Increased Risk of Diabetes Mortality in a Large Representative US Population. J Cardiovasc Dev Dis. 2024 Apr 21; 11(4): 128. doi: 10.3390/jcdd11040128

28. Zhao Y., Zhuang Z., Li Y., Xiao W., Song Z., Huang N., Wang W., Dong X., Jia J., Clarke R., Huang T. Elevated blood remnant cholesterol and triglycerides are causally related to the risks of cardiometabolic multimorbidity. Nat Commun. 2024 Mar 19; 15(1):2451. doi: 10.1038/s41467-024-46686-x

29. Zimmet P., Alberti K.G.M.M., Stern N., Bilu C., El-Osta A., Einat H., Kronfeld-Schor N. The Circadian Syndrome: is the Metabolic Syndrome and much more! J Intern Med. 2019; 286(2):181-191.

Изобретение относится к медицине, а именно к хрономедицине, эндокринологии, диетологии, терапии. Пациенту в утренние часы с 8 до 9 часов по времени постоянного места проживания натощак берут кровь. Определяют в крови концентрацию триглицеридов. На основе данных суточной секреции мелатонина в слюне по времени начала продукции мелатонина определяют фазу биологических часов. В зависимости от фазы биологических часов определяют значение триглицеридов. Способ позволяет определить значение триглицеридов с учетом коррекции по индивидуальной фазе библиологических часов, повысить точность диагностики и коррекции метаболических нарушений, а также снизить медикаментозную нагрузку на пациента в комплексном лечении метаболического синдрома и обеспечить возможности профилактики метаболических нарушений. 1 ил., 1 табл., 2 пр.

Способ определение значения триглицеридов крови с учетом фазы биологических часов, характеризующийся тем, что пациенту в утренние часы с 8 до 9 часов по времени постоянного места проживания пациента натощак берут кровь для определения концентрации триглицеридов, далее на основе данных суточной секреции мелатонина в слюне по времени начала продукции мелатонина определяют фазу биологических часов, затем в зависимости от фазы биологических часов определяют значение триглицеридов следующим образом:

если фаза биологических часов составила 22:00:00, то полученную концентрацию триглицеридов увеличивают на значение 0,7 ммоль/л;

если фаза биологических часов составила 22:30:00, то полученную концентрацию триглицеридов увеличивают на значение 0,62 ммоль/л;

если фаза биологических часов составила 23:00:00, то полученную концентрацию триглицеридов увеличивают на значение 0,55 ммоль/л;

если фаза биологических часов составила 23:30:00, то полученную концентрацию триглицеридов увеличивают на значение 0,47 ммоль/л;

если фаза биологических часов составила 0:00:00, то полученную концентрацию триглицеридов увеличивают на значение 0,39 ммоль/л;

если фаза биологических часов составила 0:03:00, то полученную концентрацию триглицеридов увеличивают на значение 0,31 ммоль/л;

если фаза биологических часов составила 01:00:00, то полученную концентрацию триглицеридов увеличивают на значение 0,23 ммоль/л;

если фаза биологических часов составила 01:30:00, то полученную концентрацию триглицеридов увеличивают на значение 0,16 ммоль/л;

если фаза биологических часов составила 02:00:00, то полученную концентрацию триглицеридов увеличивают на значение 0,08 ммоль/л;

если фаза биологических часов составила 02:30:00, то полученную концентрацию триглицеридов не корректируют;

если фаза биологических часов составила 03:00:00, то полученную концентрацию триглицеридов уменьшают на значение 0,08 ммоль/л;

если фаза биологических часов составила 03:30:00, то полученную концентрацию триглицеридов уменьшают на значение 0,16 ммоль/л;

если фаза биологических часов составила 04:00:00, то полученную концентрацию триглицеридов уменьшают на значение 0,23 ммоль/л;

если фаза биологических часов составила 04:30:00, то полученную концентрацию триглицеридов уменьшают на значение 0,31 ммоль/л;

если фаза биологических часов составила 05:00:00, то полученную концентрацию триглицеридов уменьшают на значение 0,39 ммоль/л;

если фаза биологических часов составила 05:30:00, то полученную концентрацию триглицеридов уменьшают на значение 0,47 ммоль/л;

если фаза биологических часов составила 06:00:00, то полученную концентрацию триглицеридов уменьшают на значение 0,55 ммоль/л;

если фаза биологических часов составила 06:30:00, то полученную концентрацию триглицеридов уменьшают на значение 0,62 ммоль/л;

если фаза биологических часов составила 07:00:00, то полученную концентрацию триглицеридов уменьшают на значение 0,7 ммоль/л.