Способ оценки индивидуального метаболического риска по циркадной световой гигиене с применением актиграфии Российский патент 2024 года по МПК A61B5/1455 G01N33/50 C12Q1/6827 C12Q1/6883 

Изобретение относится к медицине, а именно к хрономедицине, эндокринологии, диетологии, терапии и может быть применено для оценки индивидуального метаболического риска.

Нарушения биологических часов оказывает неблагоприятное воздействие на метаболическое здоровье (Gnocchi et al., 2015; Plano et al., 2017; Cornelissen, 2022; Ishihara et al., 2023; Gubin et al., 2023). Значительная роль принадлежит световой гигиене как фактору, определяющему фазу и амплитуду циркадных ритмов, а также персонализированным генотипическим и хронобиологическим маркерам. Данные параметры имеют большую прогностическую перспективу в медицине (Brooks et al., 2023; Cai et al., 2023; Feng et al., 2023).

Ритмичные колебания является ключевым признакам здоровья (López-Otín & Kroemer, 2021). Ритмические колебания, выходящие за пределы оптимальных диапазонов, могут быть использованы как для ранней диагностики нарушений так и для улучшения здоровья (Агаджанян и Губин, 2004; Cederroth et al., 2019; Fishbein et al., 2021; Roenneberg et al., 2022; Gubin, 2024), что является фундаментальным аспектом развивающейся области циркадной медицины (Cederroth et al., 2019; Allada & Bass, 2021; Kramer et al., 2022; Gubin 2024). Нарушение циркадных ритмов, молекулярных и системных, связано со старением и болезнями (Агаджанян и Губин, 2004; Губин, 2013, Gubin, 2024; López-Otín & Kroemer, 2021). Тщательная оценка нормального диапазона физиологических показателей требует передовых методов мониторинга.

После более чем двадцати лет эпидемиологических исследований, включая актиграфию, доказательства связи между индексом массы тела (ИМТ) и параметрами сна остаются недостоверными (Garfield, 2019). С другой стороны, воздействие света с точки зрения его интенсивности и времени показало корреляцию с массой тела у взрослых (Reid et al., 2014). Constantino et al. (2022) сообщили о связи между более фрагментированными ритмами активности и освещенностью в ночное время с более высоким ИМТ. Это исследование также показало связь между более высокой урбанизацией и меньшей 24-часовой амплитудой воздействия света с повышенным риском избыточного веса или ожирения. У взрослого населения, проживающего в сообществе, более высокий ИМТ лучше всего ассоциируется с меньшей относительной амплитудой (RAR) паттерна активности в состоянии покоя, интегративного показателя, отражающего более высокую ночную активность и более низкую дневную активность по отношению к более высокому ИМТ (Cespedes Feliciano et al., 2017). Аналогичные результаты, свидетельствующие о более низких метаболических рисках при более выраженном RAR, были получены у подростков (Quante et al., 2019; Qian et al., 2021). Такие изменения могут модулироваться различными моделями воздействия света, поскольку физическая активность и воздействие света тесно связаны (Weinert & Gubin, 2022). Среднее воздействие ночного освещения выше 3 люкс связано с более высоким ИМТ и отношением талии к росту (Obayashi et al., 2016) и более высоким риском развития диабета (Obayashi et al., 2020). Недавняя работа, проведенная с участием 552 взрослых, проживающих в сообществе, в возрасте 63-84 лет, связала LAN с актиграфическими изменениями - отсроченным началом 5-часовой минимальной активности и воздействия света, более низкой межсуточной стабильностью и меньшей амплитудой активности и воздействия света, которые были связаны с распространенностью ожирения, диабета и гипертонии (Kim et al., 2023).

Наши исследования (Gubin et al., 2023) показали, что у жителей Арктики во время весеннего равноденствия более высокий индекс массы тела (ИМТ) связан с ночным сном в определенные временные промежутки и с более низким показателем ИМТ, независимо от сна и двигательной активности. Эта связь была обусловлена G-аллелем MTNR1B rs10830963. Мы определили предикторы уровня лептина и кортизола на основе актиграфии. Мы также указали низкие ночные пороги синего света для оптимального метаболического здоровья в период с 9 часов вечера до 1 часа ночи и предложили новый индекс, который оценивает такое превышение, NEIbl (Gubin et al., 2023). Полиморфизм rs10830963 рецептора мелатонина, ген MTNR1B ассоциируется с метаболическими рисками и циркадными ритмами во многих исследованиях (Zhu et al., 2023; Lane et al., 2016; Tan et al., 2020; Gubin et al., 2021; Vejrazkova et al., 2022; Xia et al., 2023), которые могут служить связующим звеном между нарушением циркадного ритма из-за нарушения световой сигнализации и метаболической реакцией (Zhu et al., 2023; Xia et al., 2023), включая циркадный ритм температуры (Gubin et al., 2021). Кроме того, носители этого полиморфизма могут получить различный эффект в результате программ по снижению веса (Goni et al., 2019). Другой полиморфизм часового гена CLOCK rs1801260 также показал взаимосвязь с метаболическими нарушениями, прежде всего отмечено участие данного полиморфизма в липидном обмене и модификации индивидуальной динамики потери веса на фоне диет, что отмечено в работах различных исследовательских групп (Bandín,et al., 2013; Garaulet et al., 2011; Garcia-Rios et al., 2014; Gubin et al., 2022; Pagliai et al. 2019; Pan et al., 2010; Semenova et al., 2019, 2021; Tsuzaki et al., 2010).

Актиграфия приобретает все больший интерес в исследованиях метаболического здоровья и «циркадного синдрома», что может быть более точным определением «метаболического синдрома» (Zimmet et al., 2019; Shi et al., 2022). Благодаря постоянному отслеживанию физической активности сна, двигательной активности, температуры и полученного света, актиграфия предоставляет ценные данные, которые могут быть соотнесены с различными метаболическими параметрами, такими как уровень глюкозы, чувствительность к инсулину и липидный профиль (Whitaker et al., 2018; Hunag & Redline et al., 2019; Xiao et al., 2022, 2023, Kim et al., 2023; Gubin et al, 2023; Wallace et al., 2024). Такой подход позволяет получить целостное представление о повседневных привычках человека и их влиянии на метаболическое здоровье.

В недавнем исследовании, проведенном среди жителей Арктики (Gubin et al, 2023) обнаружено, что более высокий индекс массы тела во время весеннего равноденствия связан с более интенсивным воздействием синего света в определенные временные интервалы, а также с более низкой температурой запястья. Было определено вечернее временное окно не пересекающихся 95% доверительных интервалов полученного синего света между группами с ИМТ < 25 и ИМТ > 25 кг/м² между 20:30 вечера и 00:30 утра с пороговым значением, которое составляет менее 1 люкс. Такая связь была сопряжена с носительством G-аллеля MTNR1B rs10830963. Были предложен индекс ночного избытка для оценки чрезмерного воздействия вечернего света (патент RU 2812591) наряду с индексом дефицита дневного света DDI (RU 2812585), который был связан с утренними значениями кортизола (Gubin et al, 2023).

Существуют способы оценки метаболического риска с учетом особенностей циркадной световой гигиены. В том числе способы для оценки метаболических рисков на основе хронобиологии, в том числе описанный в работе Reid et al., 2014, основанный на особенностях кумулятивного дневного света, полученного в первой половине. Данный способ является наиболее близкий по назначению. В отличии от данного способа, преимуществом является учет индивидуальных особенностей (генетических факторов риска и региона проживания).

Технической задачей предлагаемого изобретения является разработка и объективизация способа оценки индивидуального метаболического риска с учетом циркадной световой гигиены.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Технический результат – объективная оценка индивидуального метаболического риска по циркадной световой гигиене с применением актиграфии с учетом сезонности расчета, широты региона проживания, получаемого дневного и вечернего меланопического светового воздействия по данным актиграфии, полиморфизма гена рецептора мелатонина MTNR1B rs10830963 и полиморфизма часового гена CLOCK rs1801260.

Способ осуществляется следующим образом:

Для индивидуального метаболического риска используют следующие параметры: сезонность расчета, широта региона проживания, получаемое дневное (DDIbl) и вечернее (NEIbl) меланопическое световое воздействие по данным актиграфии, полиморфизм гена рецептора мелатонина MTNR1B rs10830963 и полиморфизм часового гена CLOCK rs1801260.

Перед оценкой индивидуального метаболического риска по циркадной световой гигиене проводят лабораторные исследования по выявлению полиморфизмов генов рецептора мелатонина MTNR1B rs10830963 и часового гена CLOCK rs1801260.

Для оценки уровня дневной и вечерней меланопической световой носят актиметр регистрирующий фактически полученный уровень меланопического светового воздействия, не менее 7 суток.

Для жителей с широтой региона проживания до 66 градусов северной широты при расчете оценки осенью присваивают 1 балл, если зимой – то присваивают 2 балла (см. табл. 1). Для жителей с широтой региона проживания 66 градуса северной широты и более, то при расчете оценки осенью присваивают 2 балла, зимой – 4 балла, летом – 3 балла. В остальных случаях балл не присваивают.

Далее по данным актиграфии оценивают дневное меланопическое световое воздействие (DDIbl) следующим образом: при значении от 150 до 220 мкВт/(см²*ч) присваивают 1 балл, при значении от 220 до 350 мкВт/(см²*ч) – 2 балла, при значении 350 мкВт/(см²*ч) и более присваивают 3 балла. В остальных случаях балл не присваивают.

Далее по данным актиграфии оценивают вечернее меланопическое световое воздействие (NEIbl) следующим образом: при значении от 3,5 до 10 мкВт/(см²*ч) присваивают 1 балл, при значении от 10 до 15 мкВт/(см²*ч) присваивают 2 балла, при значении 15 мкВт/(см²*ч) и более присваивают 3 балла. В остальных случаях балл не присваивают. Если смартфон использует опцию фильтрации синего спектра, то из полученного балла по данному показателю вычитается 1 балл.

Далее оценивают ген рецептора мелатонина MTNR1B rs10830963: при наличии полиморфизма CG присваивают 2 балла, при наличии полиморфизма GG присваивают 3 балла. В остальных случаях балл не присваивают.

Далее оценивают часовой ген CLOCK rs1801260: при наличии полиморфизма CT присваивают 1 балл, при наличии полиморфизма TT присваивают 2 балла;

Таблица 1. Оценка индивидуального метаболического риска

п/п Критерии Количество баллов Широта региона проживания до 66° северной широты, осень 1 Широта региона проживания до 66° северной широты, зима 2 Широта региона проживания от 66° северной широты и более, осень 2 Широта региона проживания от 66° северной широты и более, лето 3 Широта региона проживания от 66° северной широты и более, зима 4 Дневное меланопическое световое воздействие (DDIbl):
от 150 до 220 мкВт/(см²*ч) 1 Дневное меланопическое световое воздействие (DDIbl):
от 220 до 350 мкВт/(см²*ч) 2 Дневное меланопическое световое воздействие (DDIbl):
350 мкВт/(см²*ч) и более 3 Вечернее меланопическое световое воздействие (NEIbl):
от 3,5 до 10 мкВт/(см²*ч) 1* Вечернее меланопическое световое воздействие (NEIbl):
от 10 до 15 мкВт/(см²*ч) 2* Вечернее меланопическое световое воздействие (NEIbl):
15 мкВт/(см²*ч) и более 3* Ген рецептора мелатонина MTNR1B rs10830963:
полиморфизм CG 2 Ген рецептора мелатонина MTNR1B rs10830963:
полиморфизм GG 3 Ген CLOCK rs1801260:
полиморфизма CT 1 Ген CLOCK rs1801260:
полиморфизма TT 2 * - вычитается один балл, если в смартфоне используется опция фильтрации синего спектра и снижения яркости

Все полученные баллы складывают и оценивают метаболический риск согласно таблице 2.

Таблица 2. Оценка и интерпретация метаболического риска

п/п Сумма баллов Оценка метаболического риска 5 и менее Минимальный от 6 до 10 включительно Средний 11 и выше Высокий

При наличии высокого метаболического риска пациенту настоятельно рекомендуется индивидуальная коррекция светового режима и регуляция количества экранного времени для снижения проявлений метаболического синдрома. Пациентам с высоким метаболическим риском рекомендуется по возможности смена постоянного места жительства в населенные пункты, которые находятся до 66 северной широты. Помимо этого рекомендуется увеличение получаемого дневного света до 16:00 или использование индивидуально настроенного биодинамического освещения на рабочем месте и дома. Также рекомендуется снижение ежедневного снижения экранного времени.

При наличии среднего метаболического риска пациенту в целях профилактики развития метаболических нарушений рекомендуется индивидуальная коррекция светового режима и регуляция количества экранного времени для снижения проявлений метаболического синдрома. Рекомендуется увеличение получаемого дневного света до 16:00 или использование индивидуально настроенного биодинамического освещения на рабочем месте и дома. Также рекомендуется снижение ежедневного снижения экранного времени.

При наличии минимального риска метаболических нарушений обязательные дополнительные меры не требуются.

Для выявления факторов метаболического риска, а также выявления их качественных и количественных характеристик проведено исследование, n=62, возраст 18-59 лет, исследованных повторно в разные сезоны года с помощью 7-дневной актиграфии в полярном регионе (67° с.ш.), дополнительно использовалась база данных с соответствующими по возрасту жителями г. Тюмень (n=126). Обоснование шкалы: 1) фактор широты 66: условия заполярного круга (>66 с.ш.) признаны наиболее суровыми с точки зрения рисков циркадного десинхроноза, что включает ряд факторов, в частности, резкая сезонная смена фотопериодических и температурных условий, дефицит дневного света в осенне-зимний и избыток вечернего света в летний сезоны, дефицит витамина D (Arendt, 2012; Gubin et al., 2013; Mutt et al., 2019; Gubin et al., 2024; Бочкарев и др, 2019; Гапон и др., 2009; Ульяновская и др, 2020). Дефицит получаемого дневного света зимой у жителей 67 с.ш. по сравнению с наиболее оптимальным весенним равноденствием наблюдается во временном интервале с 5:30 до 17:30 (p<0.01), тогда как избыток вечернего света летом наблюдается с 18:00 до 20:30 (p<0.05) (Gubin et al., 2024). 2). Временные рамки оптимизации условий световой гигиены установлены в виде рекомендаций консенсусом международной группы исследователей, подтверждены и скорректированы в ходе «полевых» исследований в условиях Арктического региона (Gubin et al., 2023; 2024). 3. Статистические различия неблагоприятного воздействия продолжительного экранного времени (p<0.05) показаны в наших исследованиях (Korman et al., 2022; Gubin et al., 2023) и в работах других исследователей (Minsehita et al., 2021; Ishihara et al., 2023). 4) статистические различия метаболических реакций на свет в зависимости от присутствия в генотипе минорного аллеля MTNR1B rs10830963 получены в наших исследованиях (Gubin et al., 2021, 2023) в исследованиях других групп показана взаимосвязь данного полиморфизма с метаболическими рисками (Sparsø et al., 2009; de Luis et al., 2018; Song et al., 2021; Li et al., 2022; Verzhakova et al., 2022; Zhu et al., 2023). Предполагаются фентипические различия между гомозиготами и гетерозигоными носитялями 4) статистические различия метаболических реакций на свет в зависимости от присутствия в генотипе минорного аллеля CLOCK rs1801260 (3111T/C) получены в наших исследованиях (Gubin et al., 2022), в исследованиях других групп показана взаимосвязь данного полиморфизма с метаболическими рисками (Garaulet et al., 2010, 2011; Bandín et al., 2013; Garcia-Rios et al., 2014; Pagliai et al., 2019; Semenova et al., 2019, 2021; Shin & Lee, 2021; Rahati et al., 2022; Škrlec et al., 2022).

Данный способ может снизить медикаментозную нагрузку на пациента в комплексном лечении метаболического синдрома и обеспечить профилактику метаболических нарушений за счет оптимизации световой гигиены с учетом индивидуальных генетических особенностей. Достоинством данного способа является то, что для оценки циркадной световой гигиены в нём используются объективные данные актиграфии со световым сенсором.

ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ СПОСОБА

Пример 1. Пациент К., 18 лет, мужского пола, житель г. Салехард 05.11.2023 г., обратился к терапевту с жалобами на плохое самочувствие, сонливость, избыточный вес. Вес 105 кг, рост 169 см. Индекс массы тела – 36.8, ожирение второй степени. Для расчета метаболического риска воспользовались предлагаемым способом.

Для этого пациенту назначили лабораторные исследования по выявлению полиморфизмов генов рецептора мелатонина MTNR1B rs10830963 и часового гена CLOCK rs1801260.

Для оценки вечерней меланопической световой нагрузки пациент носил актиметр регистрирующий фактически полученный уровень меланопического светового воздействия, на протяжении 7 суток.

По данным актиграфии DDIbl - 340 мкВт/(см²*ч), NEIbl – 16 мкВт/(см²*ч).

Согласно предлагаемому способу: проживание в регионе с северной широтой более 66 градусов, осенний период (2 балла), DDIbl - 340 (2 балла), NEIbl – 16 мкВт/(см²*ч) и не пользуется опцией фильтрации синего спектра на смартфоне (3 балла). Генотип MTNR1B rs10830963 – CG (2 балла); CLOCK rs1801260 TT (2 балла).

Суммарный балл – 11, метаболический риск оценивают как высокий.

Пациенту рекомендуется сменить регион проживания на регион с северной широтой менее 66 градусов, либо изменить световые условия среды c помощью установки системы биодинамического освещения в осенне-зимний сезон. Пациенту также рекомендуется увеличить время пребывания на улице (до 16:00) до 2 часов, снизить экранное время после 17:00 до 30 минут или использовать опцию фильтрации синего спектра на смартфоне. Помимо этого назначен комплекс мер для снижения проявлений метаболического синдрома: коррекция питания, в т.ч. временного режима питания.

На контрольном осмотре через 3 месяца 29.02.2024 г. улучшение состояния, отсутствует постоянная сонливость, пациент отмечает улучшение настроения. Видна объективная отрицательная динамика развития проявлений метаболического синдрома. Вес 89 кг, рост 169 кг, ИМТ - 31.2 - ожирение первой степени.

Пример 2.

Пациентка Б.Р. 25 лет, жительница г. Тюмень, рост 165 см, вес 74 кг, ИМТ = 27.2 (избыточная масса тела). Жалоб нет. 01.10.2023 г. Обратилась с намерением снизить массу тела.

Для этого пациенту назначили лабораторные исследования по выявлению полиморфизмов генов рецептора мелатонина MTNR1B rs10830963 и часового гена CLOCK rs1801260.

Для оценки вечерней меланопической световой нагрузки пациент носил актиметр регистрирующий фактически полученный уровень меланопического светового воздействия, на протяжении 7 суток.

Согласно предлагаемому способу: проживание в регионе ниже широты в 66 градусов, осенний период (1 балл), по данным актиграфии DDIbl - 270 (2 балла), NEIbl – 12 мкВт/(см²*ч) и не пользуется опцией фильтрации синего спектра на смартфоне (2 балла). Генотип MTNR1B rs10830963 – CС (0 балла); CLOCK rs1801260 TT (2 балла).

Суммарный балл – 7, метаболический риск оценивают как средний.

Пациентке рекомендовано снизить экранное время после 17:00 до 30 минут, заместив экранное время дневной и вечерней физической активностью. Помимо этого назначен комплекс мер для снижения проявлений метаболического синдрома: коррекция питания, в т.ч. временного режима питания.

На контрольном осмотре через 3 месяца 15.01.2024 г. пациентка отмечает улучшение настроения, отрицательная динамика развития веса. Вес 67 кг, рост 165 кг, ИМТ - 24.6 — нормальная масса тела.

Пример 3.

Житель г. Тобольска, 37 лет проходил медицинский осмотр при трудоустройстве на предприятие 15.06.2023. Жалоб нет. Рост 177 см, вес 75 кг. ИМТ = 23.9 (норма).

Для этого пациенту назначили лабораторные исследования по выявлению полиморфизмов генов рецептора мелатонина MTNR1B rs10830963 и часового гена CLOCK rs1801260.

Для оценки вечерней меланопической световой нагрузки пациент носил актиметр регистрирующий фактически полученный уровень меланопического светового воздействия, на протяжении 7 суток.

Согласно предлагаемому способу: проживание в регионе с северной широтой менее 66 градусов, летней сезон (0 баллов), по данным актиграфии DDIbl - 130 12 мкВт/(см²*ч) (0 баллов); NEIbl – 12 мкВт/(см²*ч) (не пользуется опцией фильтрации синего спектра и снижения яркости) (2 балла); генотип MTNR1B rs10830963 СС (0); CLOCK rs1801260 GT (1 балл);

Суммарный балл – 3, метаболический риск оценивают как минимальный.

Рекомендовано придерживаться такого же уровня физической активности и аналогичного режима питания, дан совет использовать функция блокировку синего при использовании компьютера и смартфона после 17:00 часов.

Литература

1. Allada R, Bass J. Circadian Mechanisms in Medicine. N Engl J Med. 2021 Feb 11;384(6):550-561. doi: 10.1056/NEJMra1802337.

2. Arendt J. Biological rhythms during residence in polar regions. Chronobiol Int. 2012 May;29(4):379-94. doi: 10.3109/07420528.2012.668997.

3. Bandín, C.; Martinez-Nicolas, A.; Ordovás, J.M.; Ros Lucas, J.A.; Castell, P.; Silvente, T.; Madrid, J.A.; Garaulet, M. Differences in circadian rhythmicity in CLOCK 3111T/C genetic variants in moderate obese women as assessed by thermometry, actimetry and body position. Int. J. Obes. 2013, 37, 1044–1050.

4. Brooks TG, Lahens NF, Grant GR, Sheline YI, FitzGerald GA, Skarke C. Diurnal rhythms of wrist temperature are associated with future disease risk in the UK Biobank. Nat Commun. 2023 Aug 24;14(1):5172. doi: 10.1038/s41467-023-40977-5.

5. Cai R, Gao L, Gao C, Yu L, Zheng X, Bennett DA, Buchman AS, Hu K, Li P. Circadian disturbances and frailty risk in older adults. Nat Commun. 2023 Nov 16;14(1):7219. doi: 10.1038/s41467-023-42727-z.

6. Cederroth CR, Albrecht U, Bass J, Brown SA, Dyhrfjeld-Johnsen J, Gachon F, Green CB, Hastings MH, Helfrich-Förster C, Hogenesch JB, Lévi F, Loudon A, Lundkvist GB, Meijer JH, Rosbash M, Takahashi JS, Young M, Canlon B. Medicine in the Fourth Dimension. Cell Metab. 2019 Aug 6;30(2):238-250. doi: 10.1016/j.cmet.2019.06.019.

7. Cespedes Feliciano E.M., Quante M., Weng J., Mitchell J.A., James P., Marinac C.R., Mariani S., Redline S., Kerr J., Godbole S., et al. Actigraphy-Derived Daily Rest-Activity Patterns and Body Mass Index in Community-Dwelling Adults. Sleep. 2017;40:zsx168. doi: 10.1093/sleep/zsx168.

8. Constantino D.B., Xavier N.B., Levandovski R., Roenneberg T., Hidalgo M.P., Pilz L.K. Relationship between Circadian Strain, Light Exposure, and Body Mass Index in Rural and Urban Quilombola Communities. Front. Physiol. 2022;12:773969. doi: 10.3389/fphys.2021.773969.

9. Cornelissen G. Circadian disruption and metabolic disease risk. In: Singh R., Watanabe S., Isaza A., editors. Functional Foods and Nutraceuticals in Metabolic and Non-Communicable Diseases. Academic Press; New York, NY, USA: 2022. pp. 513–524.

10. de Luis DA, Izaola O, Primo D, Aller R. Association of the rs10830963 polymorphism in melatonin receptor type 1B (MTNR1B) with metabolic response after weight loss secondary to a hypocaloric diet based in Mediterranean style. Clin Nutr. 2018 Oct;37(5):1563-1568. doi: 10.1016/j.clnu.2017.08.015.

11. Feng H, Yang L, Ai S, Liu Y, Zhang W, Lei B, Chen J, Liu Y, Chan JWY, Chan NY, Tan X, Wang N, Benedict C, Jia F, Wing YK, Zhang J. Association between accelerometer-measured amplitude of rest-activity rhythm and future health risk: a prospective cohort study of the UK Biobank. Lancet Healthy Longev. 2023 May;4(5):e200-e210. doi: 10.1016/S2666-7568(23)00056-9.

12. Fishbein AB, Knutson KL, Zee PC. Circadian disruption and human health. J Clin Invest. 2021 Oct 1;131(19):e148286. doi: 10.1172/JCI148286.

13. Garaulet M, Corbalán MD, Madrid JA, Morales E, Baraza JC, Lee YC, Ordovas JM. CLOCK gene is implicated in weight reduction in obese patients participating in a dietary programme based on the Mediterranean diet. Int J Obes (Lond). 2010 Mar;34(3):516-23. doi: 10.1038/ijo.2009.255.

14. Garaulet, M.; Sánchez-Moreno, C.; Smith, C.E.; Lee, Y.C.; Nicolás, F.; Ordovás, J.M. Ghrelin, sleep reduction and evening preference: Relationships to CLOCK 3111 T/C SNP and weight loss. PLoS ONE 2011, 6, e17435

15. Garcia-Rios, A.; Gomez-Delgado, F.J.; Garaulet, M.; Alcala-Diaz, J.F.; Delgado-Lista, F.J.; Marin, C.; Rangel-Zuñiga, O.A.; Rodriguez-Cantalejo, F.; Gomez-Luna, P.; Ordovas, J.M.; et al. Beneficial effect of CLOCK gene polymorphism rs1801260 in combination with low-fat diet on insulin metabolism in the patients with metabolic syndrome. Chronobiol. Int. 2014, 31, 401–408.

16. Garfield V. The Association Between Body Mass Index (BMI) and Sleep Duration: Where Are We after nearly Two Decades of Epidemiological Research? Int. J. Environ. Res. Public Health. 2019;16:4327. doi: 10.3390/ijerph16224327.

17. Gnocchi D, Pedrelli M, Hurt-Camejo E, Parini P. Lipids around the Clock: Focus on Circadian Rhythms and Lipid Metabolism. Biology (Basel). 2015;4(1):104-32. doi: 10.3390/biology4010104.

18. Goni L., Sun D., Heianza Y., Wang T., Huang T., Martínez J.A., Shang X., Bray G.A., Smith S.R., Sacks F.M., et al. A circadian rhythm-related MTNR1B genetic variant modulates the effect of weight-loss diets on changes in adiposity and body composition: The POUNDS Lost trial. Eur. J. Nutr. 2019;58:1381–1389. doi: 10.1007/s00394-018-1660-y.

19. Gubin D, Cornelissen G, Weinert D, et al. Circadian disruption and Vascular Variability Disorders (VVD) — mechanisms linking aging, disease state and Arctic shift-work: applications for chronotherapy. World Heart J. 2013;5(4):285-306

20. Gubin D, Danilenko K, Stefani O, Kolomeichuk S, Markov A, Petrov I, Voronin K, Mezhakova M, Borisenkov M, Shigabaeva A, Yuzhakova N, Lobkina S, Weinert D, Cornelissen G. Blue Light and Temperature Actigraphy Measures Predicting Metabolic Health Are Linked to Melatonin Receptor Polymorphism. Biology (Basel). 2023;13(1):22. doi: 10.3390/biology13010022.

21. Gubin D, Danilenko K, Stefani O, Kolomeichuk S, Markov A, Petrov I, Voronin K, Mezhakova M, Borisenkov M, Shigabaeva A, et al. Light environment of Arctic solstices is coupled with melatonin phase-amplitude changes and decline of metabolic health. J Pineal Res. 2024. Under review.

22. Gubin D, Neroev V, Malishevskaya T, Kolomeichuk S, Weinert D, Yuzhakova N, Nelaeva A, Filippova Y, Cornelissen G. Daytime Lipid Metabolism Modulated by CLOCK Gene Is Linked to Retinal Ganglion Cells Damage in Glaucoma. Applied Sciences. 2022; 12(13):6374. https://doi.org/10.3390/app12136374

23. Gubin D., in Chronobiology and Chronomedicine: From Molecular and Cellular Mechanisms to Whole Body Interdigitating Networks, ed. G. Cornelissen and T. Hirota, Royal Society of Chemistry, 2024, vol. 23, ch. 21, pp. 536-577.

24. Gubin, D.; Neroev, V.; Malishevskaya, T.; Cornelissen, G.; Astakhov, S.Y.; Kolomeichuk, S.; Yuzhakova, N.; Kabitskaya, Y.; Weinert, D. Melatonin mitigates disrupted circadian rhythms, lowers intraocular pressure, and improves retinal ganglion cells function in glaucoma. J. Pineal Res. 2021, 70, e12730.

25. Huang T, Redline S. Cross-sectional and Prospective Associations of Actigraphy-Assessed Sleep Regularity With Metabolic Abnormalities: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Diabetes Care. 2019 Aug;42(8):1422-1429. doi: 10.2337/dc19-0596.

26. Ishihara A., Courville A.B., Chen K.Y. The Complex Effects of Light on Metabolism in Humans. Nutrients. 2023;15:1391. doi: 10.3390/nu15061391

27. Kim M., Vu T.H., Maas M.B., Braun R.I., Wolf M.S., Roenneberg T., Daviglus M.L., Reid K.J., Zee P.C. Light at night in older age is associated with obesity, diabetes, and hypertension. Sleep. 2023;46:zsac130. doi: 10.1093/sleep/zsac130.

28. Korman M, Tkachev V, Reis C, Komada Y, Kitamura S, Gubin D, Kumar V, Roenneberg T. Outdoor daylight exposure and longer sleep promote wellbeing under COVID-19 mandated restrictions. J Sleep Res. 2022 Apr;31(2):e13471. doi: 10.1111/jsr.13471.

29. Kramer A, Lange T, Spies C, Finger AM, Berg D, Oster H. Foundations of circadian medicine. PLoS Biol. 2022 Mar 24;20(3):e3001567. doi: 10.1371/journal.pbio.3001567.

30. Lane J.M., Chang A.M., Bjonnes A.C., Aeschbach D., Anderson C., Cade B.E., Cain S.W., Czeisler C.A., Gharib S.A., Gooley J.J., et al. Impact of Common Diabetes Risk Variant in MTNR1B on Sleep, Circadian, and Melatonin Physiology. Diabetes. 2016;65:1741–1751. doi: 10.2337/db15-0999.

31. Li YY, Wang H, Zhang YY. Melatonin receptor 1B gene rs10830963 C/G polymorphism associated with type 2 diabetes mellitus: An updated meta-analysis of 13,752 participants. Heliyon. 2022 Nov 21;8(11):e11786. doi: 10.1016/j.heliyon.2022.e11786.

32. López-Otín C, Kroemer G. Hallmarks of health. Cell. 2021 Apr 1;184(7):1929-1939. doi: 10.1016/j.cell.2021.03.033

33. Mineshita Y, Kim HK, Chijiki H, Nanba T, Shinto T, Furuhashi S, Oneda S, Kuwahara M, Suwama A, Shibata S. Screen time duration and timing: effects on obesity, physical activity, dry eyes, and learning ability in elementary school children. BMC Public Health. 2021 Feb 28;21(1):422. doi: 10.1186/s12889-021-10484-7.

34. Mutt SJ, Jokelainen J, Sebert S, Auvinen J, Järvelin MR, Keinänen-Kiukaanniemi S, Herzig KH. Vitamin D Status and Components of Metabolic Syndrome in Older Subjects from Northern Finland (Latitude 65°North). Nutrients. 2019 May 30;11(6):1229. doi: 10.3390/nu11061229.

35. Obayashi K., Saeki K., Kurumatani N. Ambient Light Exposure and Changes in Obesity Parameters: A Longitudinal Study of the HEIJO-KYO Cohort. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016;101:3539–3547. doi: 10.1210/jc.2015-4123.

36. Obayashi K., Yamagami Y., Kurumatani N., Saeki K. Bedroom lighting environment and incident diabetes mellitus: A longitudinal study of the HEIJO-KYO cohort. Sleep Med. 2020;65:1–3. doi: 10.1016/j.sleep.2019.07.006.

37. Pagliai, G.; Sofi, F.; Dinu, M.; Sticchi, E.; Vannetti, F.; Molino Lova, R.; Ordovàs, J.M.; Gori, A.M.; Marcucci, R.; Giusti, B.; et al. CLOCK gene polymorphisms and quality of aging in a cohort of nonagenarians—The MUGELLO Study. Sci. Rep. 2019, 9, 1472

38. Pan, X.; Zhang, Y.; Wang, L.; Hussain, M.M. Diurnal regulation of MTP and plasma triglyceride by CLOCK is mediated by SHP. Cell Metab. 2010, 12, 174–186.

39. Plano S.A., Casiraghi L.P., García Moro P., Paladino N., Golombek D.A., Chiesa J.J. Circadian and Metabolic Effects of Light: Implications in Weight Homeostasis and Health. Front. Neurol. 2017;8:558. doi: 10.3389/fneur.2017.00558.

40. Qian J., Martinez-Lozano N., Tvarijonaviciute A., Rios R., Scheer F.A.J.L., Garaulet M. Blunted rest-activity rhythms link to higher body mass index and inflammatory markers in children. Sleep. 2021;44:zsaa256. doi: 10.1093/sleep/zsaa256.

41. Quante M., Cespedes Feliciano E.M., Rifas-Shiman S.L., Mariani S., Kaplan E.R., Rueschman M., Oken E., Taveras E.M., Redline S. Association of Daily Rest-Activity Patterns with Adiposity and Cardiometabolic Risk Measures in Teens. J. Adolesc. Health. 2019;65:224–231. doi: 10.1016/j.jadohealth.2019.02.008.

42. Rahati S, Qorbani M, Naghavi A, Nia MH, Pishva H. Association between CLOCK 3111 T/C polymorphism with ghrelin, GLP-1, food timing, sleep and chronotype in overweight and obese Iranian adults. BMC Endocr Disord. 2022 Jun 2;22(1):147. doi: 10.1186/s12902-022-01063-x.

43. Reid K.J., Santostasi G., Baron K.G., Wilson J., Kang J., Zee P.C. Timing and intensity of light correlate with body weight in adults. PLoS ONE. 2014;9:e92251. doi: 10.1371/journal.pone.0092251.

44. Roenneberg T, Foster RG, Klerman EB. The circadian system, sleep, and the health/disease balance: a conceptual review. J Sleep Res. 2022 Aug;31(4):e13621. doi: 10.1111/jsr.13621.

45. Semenova, N.; Madaeva, I.; Bairova, T.; Kolesnikov, S.; Kolesnikova, L. Lipid peroxidation depends on the clock 3111T/C gene polymorphism in menopausal women with Insomnia. Chronobiol. Int. 2019, 36, 1399–1408.

46. Semenova, N.; Madaeva, I.; Kolesnikov, S.; Rychkova, L.; Bairova, T.; Darenskaya, M.; Kolesnikova, L. CLOCK 3111TT Genotype Is Associated with Increased Total Cholesterol and Low-Density Lipoprotein Levels in Menopausal Women with a Body Mass Index of at Least 25 kg/m2. Pathophysiology 2021, 28, 1–9.

47. Shin D, Lee KW. CLOCK Gene Variation Is Associated with the Incidence of Metabolic Syndrome Modulated by Monounsaturated Fatty Acids. J Pers Med. 2021 May 14;11(5):412. doi: 10.3390/jpm11050412

48. Škrlec I, Talapko J, Džijan S, Cesar V, Lazić N, Lepeduš H. The Association between Circadian Clock Gene Polymorphisms and Metabolic Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biology. 2022; 11(1):20. https://doi.org/10.3390/biology11010020.

49. Song JF, Zhang J, Zhang MZ, Ni J, Wang T, Zhao YQ, Khan NU. Evaluation of the effect of MTNR1B rs10830963 gene variant on the therapeutic efficacy of nateglinide in treating type 2 diabetes among Chinese Han patients. BMC Med Genomics. 2021 Jun 12;14(1):156. doi: 10.1186/s12920-021-01004-y.

50. Sparsø T, Bonnefond A, Andersson E, Bouatia-Naji N, Holmkvist J, Wegner L, Grarup N, Gjesing AP, Banasik K, Cavalcanti-Proença C, Marchand M, Vaxillaire M, Charpentier G, Jarvelin MR, Tichet J, Balkau B, Marre M, Lévy-Marchal C, Faerch K, Borch-Johnsen K, Jørgensen T, Madsbad S, Poulsen P, Vaag A, Dina C, Hansen T, Pedersen O, Froguel P. G-allele of intronic rs10830963 in MTNR1B confers increased risk of impaired fasting glycemia and type 2 diabetes through an impaired glucose-stimulated insulin release: studies involving 19,605 Europeans. Diabetes. 2009 Jun;58(6):1450-6. doi: 10.2337/db08-1660.

51. Tan X., Ciuculete D.M., Schiöth H.B., Benedict C. Associations between chronotype, MTNR1B genotype and risk of type 2 diabetes in UK Biobank. J. Intern. Med. 2020;287:189–196. doi: 10.1111/joim.12994.

52. Tsuzaki, K.; Kotani, K.; Sano, Y.; Fujiwara, S.; Takahashi, K.; Sakane, N. The association of the Clock 3111 T/C SNP with lipids and lipoproteins including small dense low-density lipoprotein: Results from the Mima study. BMC Med. Genet. 2010, 11, 150.

53. Vejrazkova D., Vankova M., Vcelak J., Krejci H., Anderlova K., Tura A., Pacini G., Sumova A., Sladek M., Bendlova B. The rs10830963 Polymorphism of the MTNR1B Gene: Association with Abnormal Glucose, Insulin and C-peptide Kinetics. Front. Endocrinol. 2022;13:868364. doi: 10.3389/fendo.2022.868364.

54. Wallace DA, Qiu X, Schwartz J, Huang T, Scheer FAJL, Redline S, Sofer T. Light exposure during sleep is bidirectionally associated with irregular sleep timing: The multi-ethnic study of atherosclerosis (MESA). Environ Pollut. 2024 Mar 1;344:123258. doi: 10.1016/j.envpol.2023.123258.

55. Weinert D., Gubin D. The Impact of Physical Activity on the Circadian System: Benefits for Health, Performance and Wellbeing. Appl. Sci. 2022;12:9220. doi: 10.3390/app12189220.

56. Whitaker KM, Lutsey PL, Ogilvie RP, Pankow JS, Bertoni A, Michos ED, Punjabi N, Redline S. Associations between polysomnography and actigraphy-based sleep indices and glycemic control among those with and without type 2 diabetes: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Sleep. 2018 Nov 1;41(11):zsy172. doi: 10.1093/sleep/zsy172.

57. Xia A.Y., Zhu H., Zhao Z.J., Liu H.Y., Wang P.H., Ji L.D., Xu J. Molecular Mechanisms of the Melatonin Receptor Pathway Linking Circadian Rhythm to Type 2 Diabetes Mellitus. Nutrients. 2023;15:1406. doi: 10.3390/nu15061406.

58. Xiao Q, Matthews CE, Playdon M, Bauer C. The association between rest-activity rhythms and glycemic markers: the US National Health and Nutrition Examination Survey, 2011-2014. Sleep. 2022 Feb 14;45(2):zsab291. doi: 10.1093/sleep/zsab291.

59. Zhu H., Zhao Z.J., Liu H.Y., Cai J., Lu Q.K., Ji L.D., Xu J. The melatonin receptor 1B gene links circadian rhythms and type 2 diabetes mellitus: An evolutionary story. Ann. Med. 2023;55:1262–1286. doi: 10.1080/07853890.2023.2191218.

60. Агаджанян Н.А., Губин Д.Г. Десинхроноз: механизмы развития от молекулярно-генетического до организменного уровня / / Успехи физиологических наук. 2004;35(2):57-72.

61. Артериальная гипертония в условиях тюменского севера. Десинхроноз и гиперреактивность организма как факторы формирования болезни / Гапон Л.И., Шуркевич Н.П., Ветошкин А.С., Губин Д.Г.- М.: «Медицинская книга».- 2009.-208с.

62. Бочкарев М.В., Коростовцева Л.С., Коломейчук С.Н., Петрашова Д.А., Шаламова Е.Ю., Рагозин О.Н., Свиряев Ю.В. Роль сна и изменений ритма сна–бодрствования в адаптации к условиям Арктики. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2019, Том 16, №2, с. 86-95, DOI: 10.22138/2500-0918-2019-16-2-86-95.

63. Губин Д.Г. Молекулярные механизмы циркадных ритмов и принципы развития десинхроноза. Успехи физиологических наук. 2013;44(4):65-87.

64. Ульяновская С.А., Баженов Д.В., Шестакова В.Г., Калинкин М.Н. Влияние климатогеографических факторов Севера на адаптивные реакции организма человека Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2020; 64(1): 147-154.

Изобретение относится к медицине, а именно к хрономедицине, эндокринологии, диетологии и терапии, и может быть использовано для оценки индивидуального метаболического риска по циркадной световой гигиене. Проводят учет в баллах следующих факторов: широта региона проживания с учетом сезонности расчета оценки, получаемое дневное и вечернее меланопическое световое воздействие по данным актиграфии, полиморфизм гена рецептора мелатонина MTNR1B rs10830963 и полиморфизм часового гена CLOCK rs1801260. Далее баллы складывают и оценивают метаболический риск как минимальный при сумме баллов 5 и менее, средний – при сумме баллов от 6 до 10 включительно, высокий – при сумме баллов от 11 и выше. Способ обеспечивает объективную оценку индивидуального метаболического риска по циркадной световой гигиене за счет учета факторов, модифицирующих влияние на метаболизм. 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

1. Способ оценки индивидуального метаболического риска по циркадной световой гигиене с применением актиграфии, включающий учет факторов, модифицирующих влияние на метаболизм, а именно сезонность расчета оценки, широта региона проживания, получаемое дневное и вечернее меланопическое световое воздействие по данным актиграфии, полиморфизм гена рецептора мелатонина MTNR1B rs10830963 и полиморфизм часового гена CLOCK rs1801260, при этом

если оценку проводят для жителей с широтой региона проживания до 66 градусов северной широты, то при расчете оценки осенью присваивают 1 балл, если зимой - то присваивают 2 балла;

если оценку производят для жителей с широтой региона проживания 66 градуса северной широты и более, то при расчете оценки осенью присваивают 2 балла, зимой - 4 балла, летом - 3 балла;

далее по данным актиграфии оценивают дневное меланопическое световое воздействие следующим образом: при значении от 150 до 220 микроватт на сантиметр квадратный в час присваивают 1 балл, при значении от 220 до 350 микроватт на сантиметр квадратный в час присваивают 2 балла, при значении 350 микроватт на сантиметр квадратный в час и более присваивают 3 балла;

далее по данным актиграфии оценивают вечернее меланопическое световое воздействие следующим образом: при значении от 3,5 до 10 микроватт на сантиметр квадратный в час присваивают 1 балл, при значении от 10 до 15 микроватт на сантиметр квадратный в час присваивают 2 балла, при значении 15 микроватт на сантиметр квадратный в час и более присваивают 3 балла;

далее оценивают ген рецептора мелатонина MTNR1B rs10830963: при наличии полиморфизма CG присваивают 2 балла, при наличии полиморфизма GG присваивают 3 балла; далее оценивают часовой ген CLOCK rs1801260: при наличии полиморфизма СТ присваивают 1 балл, при наличии полиморфизма ТТ присваивают 2 балла;

далее баллы складывают и оценивают полученную сумму следующим образом: если количество баллов 5 и менее, то метаболический риск минимальный; если количество баллов от 6 до 10 включительно, то метаболический риск оценивают как средний, если количество баллов от 11 и выше, то метаболический риск оценивают как высокий.

2. Способ по п. 1, где в случае если при оценке вечернего меланопического светового воздействия пациент пользовался смартфоном, при этом в случае если в смартфоне используется опция фильтрации синего спектра и снижения яркости и был присвоен балл по данному показателю, то вычитают 1 балл.