ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ГИПРОМЕЛЛОЗНЫЕ МАТРИЦЫ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК A61K47/38 A61K47/32 A61K9/22 A61J3/10 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

В соответствии с параграфом 119(е) 35 Свода законов США, заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 60/711724, поданной 26 августа 2005 г., содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Область, к которой относится изобретение

Изобретение направлено на фармацевтические композиции контролируемого высвобождения. В частности, изобретение направлено на содержащие гипромеллозу порошковые смеси, которые можно применять для изготовления твердых лекарственных форм контролируемого высвобождения, содержащие гидрофильную, набухающую матрицу.

Описание предшествующего уровня техники

Преимущества твердых лекарственных форм контролируемого высвобождения хорошо известны в фармацевтической области. Некоторые из преимуществ включают введение 1 раз/д, способность поддерживать желаемый уровень в крови активного фармацевтического ингредиента (далее - “API”) в течение продолжительного периода, такого как 24 ч, минимизируя пик до сглаженных изменений концентраций в плазме, и т.д. Исследования также показывают, что увеличивается выполнение пациентами назначенной схемы лечения путем уменьшения суточных дозировок. Хотя уже известно множество композиций контролируемого и длительного высвобождения, остается потребность в обеспечении усовершенствований и альтернатив.

Некоторые попытки в области контролируемого высвобождения включают те, которые направлены на использование гидрофильных набухающих матриц. Высвобождение вещества из матрицы осуществляется путем набухания, растворения, диффузии и/или эрозии. Основной компонент этих систем представляет собой гидрофильный полимер. В целом, диффузионная способность высока у полимеров, содержащих гибкие цепи и имеющих низкий уровень кристаллических полимеров. При изменениях морфологических характеристик, подвижность полимерных сегментов будет меняться, и можно контролировать диффузионную способность. Часто добавление других компонентов, таких как лекарственное вещество, другой полимер, растворимые или нерастворимые наполнители или растворитель, могут изменить одно или несколько свойств конечного продукта, таких как межмолекулярные силы, свободный объем, температура стеклования. Каждая переменная величина может оказывать эффект на скорость высвобождения вещества из матрицы.

Например, в патенте США № 6090411 описаны монолитные таблетки, содержащие набухающую, гидродинамически сбалансированную, монолитную матричную таблетку. Считается, что таблетка с набухающей, гидрофильной матрицей доставляет лекарственные вещества контролируемым образом в течение длительного периода времени, и ее легко изготовить. Лекарственное вещество расположено в матрице на основе НРМС или полиэтиленоксида, в присутствии соли.

В другом примере таких таблеток на основе матрицы, патенте США № 6875793, раскрыты таблетки контролируемого высвобождения, содержащие сульфонилмочевину. Контролирующий скорость признак основан на матрице, содержащей полисахаридную связь таких материалов, как смола бобов робинии или ксантановая смола. API растворен в подходящем растворителе перед смешиванием с матрицей, контролирующей скорость.

Несмотря на изложенное выше, в промышленности имеется также потребность в обеспечении дополнительных усовершенствований в области твердых лекарственных форм контролируемого высвобождения. Например, установлено, что является предпочтительным получение специалистом в данной области премикса или частично предварительно смешанной пероральной твердой лекарственной композиции, которую специалист в данной области может быстро приспособить для применения при изготовлении новых прессованных таблеток. Настоящее изобретение направлено на эту потребность.

Краткое описание сущности изобретения

В одном аспекте изобретения, предоставляется композиция контролируемого высвобождения для применения в пероральных лекарственных формах. Композиция контролируемого высвобождения включает смесь гипромеллозы и анионного полимера, такого как поливинилацетатфталат (далее PVAP). PVAP присутствует в смеси в количестве, которое эффективно для обеспечения контролируемого высвобождения фармацевтически активного ингредиента, когда смесь впрессовывается в набухающую, гидрофильную матрицу. В других аспектах, добавочный анионный полимер включен в комбинацию с PVAP и гипромеллозой. Контролируемое высвобождение активного фармацевтического ингредиента (API), обеспечиваемое смесью по изобретению, наблюдается в средах для растворения, имитированных для получения рН физиологических жидкостей, присутствующих во всем желудочно-кишечном тракте.

Смесь по изобретению представлена предпочтительно в форме порошка и может предпочтительно включать API и/или питательную добавку. В целях настоящего изобретения, следует понимать, что API включает не только фармацевтические ингредиенты, но также питательные добавки и/или любое другое средство или биологически активный ингредиент, подходящие для доставки пероральными твердыми лекарственными формами.

В других аспектах изобретения, предоставляются пероральные твердые лекарственные формы, содержащие API, порошковую смесь по изобретению, предпочтительно, в форме набухающей, гидрофильной матрицы, и способы их получения.

В результате настоящего изобретения, предоставляются новые композиции контролируемого высвобождения для модулирования высвобождения лекарственного вещества из НРМС (гипромеллозы). К удивлению, было обнаружено, что специалист в данной области может включить PVAP в матрицу для регулирования высвобождения API не только в средах растворения, предназначенных для имитации щелочных сред желудочно-кишечного тракта, но также в средах растворения, предназначенных для имитации нейтральных и кислотных областей желудочно-кишечного тракта. В прошлом, считали, что PVAP в первую очередь можно использовать в качестве энтеросолюбильного покрытия для прессованных таблеток. В соответствии с руководством Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fourth Ed., 2003, PVAP растворяется по всей длине 12-ти перстной кишки. Поэтому было достаточно удивительно, что его можно комбинировать с НРМС или гипромеллозой для модулирования высвобождения API также в нейтральных и кислотных средах. Комбинация предоставляет надежную матрицу для полного диапазона активных фармацевтических ингредиентов от высоко растворимых до практически нерастворимых.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой график растворения композиции в виде геля, соответствующий примеру 2.

Фиг.2 представляет собой график, который характеризует динамику устойчивости/силы проникновения, соответствующую примеру 3.

Фиг.3 представляет собой график, показывающий потерю массы композиций, описанных в примере 4.

Фиг.4 представляет собой график, показывающий профиль захвата жидкости композиций, описанных в примере 4.

Фиг.5 представляет собой график, показывающий растворение различных содержащих верапамил HCl твердых лекарственных форм, полученных в соответствии с настоящим изобретением и примером 6.

Подробное описание изобретения

В первом аспекте изобретения, предоставляется композиция контролируемого высвобождения для применения в пероральных лекарственных формах. Композиция включает смесь, содержащую гипромеллозу и поливинилацетатфталат. Количество PVAP, включенное в смесь по изобретению, представляет собой количество, которое эффективно для обеспечения контролируемого высвобождения фармацевтически активного ингредиента in vitro, когда смесь впрессовывается в набухающую, гидрофильную матрицу.

Матричные системы хорошо известны в данной области. В типичной матричной системе, лекарственное вещество однородно диспергировано в полимере в объединении с обычными эксципиентами. Эта смесь обычно прессуется под давлением для изготовления таблетки. API высвобождается из таблетки путем диффузии и эрозии. Матричные системы подробно описаны (i) Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, Ed. D. L. Wise, Marcel Dekker, Inc. New York, New York (2000), и (ii) Treatise on Controlled Drug Delivery, Fundamentals, Optimization, Applications, Ed. A. Kydonieus, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (1992), содержание обоих из которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Когда таблетка контактирует с водными средами, такими как в желудочно-кишечном тракте, поверхность таблетки смачивается, и полимер начинает частично гидратироваться, образуя наружный слой геля. Этот наружный слой геля становится полностью гидрированным и начинает эродироваться в водные жидкости. Вода продолжает проникать в направлении сердцевины таблетки, обеспечивая возможность образования другого слоя геля под растворяющимся наружным слоем геля. Эти чередующиеся концентрические гелевые слои поддерживают равномерное высвобождение API путем диффузии из слоя геля и подверженности воздействию среды посредством эрозии таблетки. В случае смесей по настоящему изобретению, при включении в прессованную таблеточную матрицу, гипромеллоза обеспечивает гидрофильную, набухающую структуру, способную функционировать в качестве слоя геля, в то время как часть матрицы из PVAP предоставляет средство для регулирования толщины образования геля, скорости гидратации и захвата воды таблетками. Таким путем регулируется высвобождение лекарственного вещества.

В целях настоящего изобретения, «контролируемое высвобождение» следует понимать как относящееся к высвобождению API из матрицы, полученной из смеси по изобретению. «Контролируемое» относится к способности специалиста в данной области получить лекарственную форму, в которой API высвобождается in vitro и/или in vivo с прогнозируемой и по существу повторяемой скоростью. Как будет понятно средним специалистам в данной области, типы высвобождения API, которые являются «контролируемыми», не ограничиваются профилями продолжительного или длительного высвобождения. Таким образом, под «контролируемым» высвобождением API следует понимать, что API высвобождается прогнозируемым образом после приема внутрь и/или периода времени, который может быть продлен или изменен иным образом, который имеет преимущества для пациента, получающего API, в пределах приемлемых статистических измерений отклонения для данной области.

В случае настоящего изобретения, контролируемое высвобождение API можно наблюдать in vitro в средах растворения, которые имитируют рН физиологических жидкостей, обнаруживаемых вдоль желудочно-кишечного тракта. Композиции по настоящему изобретению связаны с профилями высвобождения API, которое может начаться в течение минут после приема внутрь, до и включая 24 ч или дольше.

Типы гипромеллозы, включенные в композиции по настоящему изобретению, включают все такие типы, охарактеризованные в настоящей области как являющиеся фармацевтически приемлемыми. Гипромеллоза также известна в данной области как гидроксипропилметилцеллюлоза или НРМС и поступает в продажу от нескольких химических компаний под различными торговыми названиями. Например, НРМС поступает в продажу от Dow Chemical Company под торговым названием Methocel®. НРМС классифицируются на основании их типа и уровня замещения, а также вязкости их раствора при 2 мас.%/об. в воде при 20°С. Не ограничивающий перечень подходящих сортов НРМС включает Methocel K100LV, E-50, K4M, K15M, K100M E4M, E10M, или любой сорт с вязкостью от 50 до 100000 сантипуаз при 20°С.

Количество гипромеллозы, включенное в порошковые смеси по настоящему изобретению, может изменяться в широком интервале от приблизительно 8 до приблизительно 60 мас.%. Предпочтительно, включенное количество гипромеллозы составляет от приблизительно 15 до приблизительно 45 мас.%, хотя в более предпочтительных аспектах изобретения, количество гипромеллозы составляет от приблизительно 25 до приблизительно 35 мас.% порошковой смеси. В большинстве аспектов изобретения, гипромеллоза объединяется с PVAP или другим анионным полимером, необязательно включенным API и другими материалами носителей, и затем или непосредственно прессуется или подвергается влажному гранулированию, сушке в псевдоожиженном слое, смешивается и прессуется в таблетированную лекарственную форму.

Предпочтительный анионный полимер, включенный в композиции по настоящему изобретению, представляет собой поливинилацетатфталат, который поступает в продажу, например, от компании Colorcon of West Point, PA. PVAP, включенный в настоящее изобретение, может также подвергаться совместной переработке с диоксидом титана, поступающим в продажу от компании Colorcon, в виде PVAP-T. Количество PVAP и, при желании, дополнительного анионного полимера (полимеров), включенное в смеси по настоящему изобретению, описывается как количество, которое эффективно для обеспечения контролируемого высвобождения фармацевтически активного ингредиента, когда смесь впрессовывается в набухающую, гидрофильную матрицу. Хотя это количество будет несколько варьироваться в соответствии с потребностями специалиста в данной области, присутствием или отсутствием других ингредиентов и т.д., включенное количество будет в целом составлять от приблизительно 4 до приблизительно 60 мас.% смеси, предпочтительно, от приблизительно 8 до приблизительно 45 мас.% смеси, а предпочтительнее, от приблизительно 15 до приблизительно 25 мас.% смеси. Как указано выше, одним из ключевых моментов для аспектов контролируемого высвобождения по изобретению является использование PVAP для регулирования высвобождения API в желудочно-кишечном тракте, особенно в его областях с кислым и нейтральным рН. В большинстве аспектов изобретения, PVAP (анионный полимер) представляет собой большинство включенных анионных полимеров.

В других аспектах изобретения, дополнительный анионный полимер выбран из фармацевтически приемлемых анионных полимеров, таких как и без ограничения карбоксиметилцеллюлоза натрия, альгинат натрия, ксантановая смола, карбопол (поперечно сшитые полимеры акриловой кислоты), ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакриловой кислоты, гидроксипропилметилацетатсукцинат и их смеси.

В одном аспекте изобретения, гипромеллоза и PVAP предпочтительно комбинируются в форме смеси перед комбинированием с API. Смесь можно получить сухим смешиванием двух ингредиентов, т.е. гипромеллозы и PVAP, пока не будет получена плотная смесь или по существу однородная комбинация ингредиентов. Следует понимать, что можно также использовать другие способы смешивания, признанные в данной области. Дополнительный анионный полимер можно комбинировать с PVAP или отдельно перед смешиванием с гипромеллозой, или в качестве части третичной смеси. Для простоты обсуждения, смесь гипромеллозы и PVAP и, при включении, дополнительного анионного полимера, будет именоваться «предварительной смесью».

В альтернативном аспекте, предварительная смесь изготавливается сначала при комбинировании API с НРМС или PVAP и необязательным наполнителем или разбавителями перед комбинированием с другими компонентами смеси.

Предусматривается, что во многих предпочтительных вариантах осуществления, смеси на основе порошка по настоящему изобретению будут предпочтительно включать фармацевтически активный ингредиент или питательную добавку. Нет известных ограничений в отношении типа API, который можно включить в порошковую смесь, и/или в отношении гидрофильных матриц, включающих API, кроме того, что API должен быть подходящим для включения в гидрофильную матрицу, и что он должен быть способен к включению в твердую пероральную лекарственную форму.

Предварительную смесь можно комбинировать с API любым способом, признанным в данной области. В некоторых предпочтительных аспектах изобретения, предварительная смесь комбинируется с API с использованием методик влажного гранулирования. Другие аспекты изобретения предусматривают сухое смешивание всех компонентов пероральной твердой лекарственной формы и используют прямое прессование.

Следующий не ограничивающий перечень API предназначен скорее для иллюстрации, а не для ограничения API, подходящих для включения в порошковые смеси по настоящему изобретению, и/или пероральные твердые лекарственные формы, содержащие их:

а) анальгетики, такие как кодеин, дигидрокодеин, гидрокодон, гидроморфон, морфин, диаморфин, фентанил, бупренофин, трамадол, оксикодон, ацетаминофен, аспирин, фенилбутазон, дифлунизал, флурбипрофен, ибупрфен, диклофенак, индометацин, напроксен, метадон, мелоксикам, пироксикам, или азапропазон;

b) антигистаминные препараты, такие как лоратидин, дифенгидрамин, и т.д.;

с) антигипертензивные препараты, такие как клонидин, теразосин, ацебуталол, атенолол, пропранолол, надолол, нифедипин, никардипин, верапамил, дилтиазем, лизиноприл, каптоприл, рамиприл, фозиноприл, эналаприл и т.д.;

d) антибиотики, такие как демоклоциклин, доксициклин, миноциклин, тетрациклин, ципрофлоксацин, амоксициллин, пенициллин, эритромицин, метронидазол, цефалоспорин и т.д.;

е) бронхиальные/противоастматические средства, такие как тербуталин, сальбутамол, теофиллин и т.д.;

f) сердечно-сосудистые продукты, такие как прокаинамид, токаинид, пропафенон и т.д.;

g) средства, воздействующие на центральную нервную систему/средства против тревоги/антидепрессанты, такие как леводопа, флюокситен, доксепин, имипрамин, тразодон, флюфеназин, перфеназин, прометазин, галоперидол, оксазепам, лоразепам, диазепам, клоназепам, буспирон и т.д.;

h) противораковые средства, такие как мелфалан, циклофосфамид, фторурацил, метотрексат и т.д.;

i) препараты против мигрени, такие как суматриптан, лисурид и т.д.;

j) желудочно-кишечные средства, такие как циметидин, ранитидин, омепразол, мисопростол и т.д.; и

k) пероральные противодиабетические средства, такие как глипизид, глиборурид и т.д.

Специалисту в данной области также будет понятно, что все фармацевтически активные соли или их сложные эфиры также предусмотрены, как и те фармацевтические средства, которые в настоящее время известны, но конкретно не указаны. В большинстве вариантов осуществления изобретения, где включен API, фармацевтически активный ингредиент составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 60 мас.% смеси. Предпочтительно, API, составляет от приблизительно 5,0 до приблизительно 40 мас.% смеси, хотя более предпочтительны количества от приблизительно 10 до приблизительно 30 мас.% смеси.

В еще одном аспекте, смеси по изобретению и гидрофильные смеси, приготовленные с ними, включают дополнительный гидрофильный целлюлозный полимер. Не ограничивающий перечень подходящих дополнительных гидрофильных целлюлозных полимеров включает гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, поливинилацетат и их смеси. Такие дополнительные полимеры могут присутствовать в количествах в интервале от >0 до приблизительно 100 мас.% содержания гипромеллозы.

В еще одном аспекте изобретения, порошковые смеси гипромеллозы/PVAP могут включать один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, включая без ограничения смазывающие вещества, средства повышения текучести, разбавители, связывающие агенты, разрыхлители, связывающие вещества, усилители растворимости, агенты, модулирующие рН, скользящие агенты против адгезии и т.д. и их смеси. Такие материалы могут присутствовать в количествах, которые содержатся в интервале от приблизительно 0,001 до приблизительно 50 мас.% общей массы таблетки. Следует понимать, что сумма указанных выше отдельных эксципиентов будет охватываться представленным интервалом.

Подходящие смазывающие вещества включают, например, такие материалы, как стеариновая кислота, металлические стеараты (например, кальция, магния, натрия), полоксамер, полиэтиленгликоли, например, карбовоски, гидрированные растительные масла, такие как стеротекс, и их смеси. Подходящие средства повышения текучести включают, например, коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарилфумарат натрия (Pruv), лаурилсульфат натрия и т.д. и их смеси. Смазывающий агент может присутствовать в количестве в интервале от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%, предпочтительно, от приблизительно 0,2% до приблизительно 8%, а предпочтительнее, от приблизительно 0,25% до приблизительно 5% общей массы композиций по изобретению.

Подходящие разбавители включают, например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, декстрозу, сахарозу, дикальцийфосфат, предварительно желатинизированный крахмал, нативный крахмал, маннит, тальк и их смеси. Другие подходящие фармацевтические разбавители включают фармацевтически приемлемые сахариды, включая моносахариды, дисахариды или многоатомные спирты.

Если композиции по изобретению предстоит изготовить без стадии влажного гранулирования, а конечную смесь предстоит таблетировать, то предпочтительно, чтобы весь или часть инертного разбавителя включала признанный в данной области желаемый прессовочный разбавитель. Такие разбавители направленной прессовки широко используются в фармацевтических областях и могут быть получены из разнообразных промышленных источников. Примеры включают Emcocel. (микрокристаллическую целлюлозу по N.F. (Национальному фармацевтическому формуляру), Emdex. (декстраты по N.F.) и Tab-Fine (ряд сахаров прямой прессовки, включая сахарозу, фруктозу и декстрозу), или другие, известные средним специалистам в данной области. Разбавитель может присутствовать в количествах в интервале от приблизительно 0,1% до приблизительно 60%, а предпочтительно, от приблизительно 5% до приблизительно 25 мас.% общей массы таблетки.

Подходящие разрыхлители включают, например, кросповидон, кроскармеллозу натрия, гликолят крахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозу (низко-замещенную), крахмал, карбонат кальция, карбоксиметилцеллюлозу кальция и их смеси. Разрыхлители можно добавлять на любой подходящей стадии во время получения фармацевтической композиции, изготавливаемой в соответствии со способами по настоящему изобретению, но предпочтительно добавляются перед гранулированием или во время стадии смазывания перед прессованием. Во многих аспектах изобретения, разрыхлители присутствуют в интервале от приблизительно 0,5% до приблизительно 30%, предпочтительно, от приблизительно 1% до приблизительно 10%, а предпочтительнее, от приблизительно 2% до приблизительно 5% общей массы композиций по изобретению.

Подходящие усилители растворимости включают, например, лецитин, полоксамер, сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтилена, сложные эфиры сорбитана и их смеси. Подходящие агенты, модулирующие рН, включают, например, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, цитрат натрия, тартрат натрия, бикарбонат натрия и их смеси.

Подходящие связывающие агенты включают агенты, хорошо известные средним специалистам в данной области, которые предпочтительно придают достаточную когезию порошкам для обеспечения возможности нормальной переработки, такой как сортировка по размеру, смазка, прессование и упаковка, но все же позволяют таблетке разрушаться, а композиции растворяться после приема внутрь, например, повидон, акация, желатин и трагакант.

Другие материалы носителей (такие как красители, отдушки и подслащивающие агенты) можно использовать при получении фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Таблетки, изготовленные с композициями по изобретению, могут быть покрыты или не покрыты. При пленочном покрытии, можно использовать такие материалы, как Opadry® (Colorcon) или другие материалы пленочного покрытия, признанные в данной области.

Композиции в соответствии с изобретением можно получить с помощью одного или нескольких следующих способов, хотя можно также использовать другие аналогичные способы. В одном предпочтительном аспекте изобретения, гипромеллоза и поливинилацетатфталат подвергаются, однако, влажному гранулированию с фармацевтически активным ингредиентом. В другом аспекте, первичные ингредиенты, например, гипромеллоза и PVAP, подвергаются сухому смешиванию, необязательно с API и дополнительными эксципиентами. В целях иллюстрации, ниже описана методика подходящего влажного гранулирования:

В методиках влажного гранулирования, желаемые количества API, PVAP и разбавителя смешиваются вместе и затем комбинируются с раствором, содержащим часть требуемой гипромеллозы в форме раствора в условиях влажного гранулирования. Затем увлажненная масса сушится, гранулируется и просеивается через сито перед смешиванием с остальной гипромеллозой и другими необязательными эксципиентами, такими как стеарат магния. Затем конечная смесь готова для таблетирования.

В еще одном варианте осуществления, получают пероральные твердые лекарственные формы, содержащие описанные здесь композиции контролируемого высвобождения. После изготовления порошковых смесей по изобретению, например смешиванием или влажным гранулированием, смесь можно прессовать в таблетки, используя методики, общепринятые в данной области. В целом, специалист в данной области может получить пероральную твердую лекарственную форму путем получения описанной здесь композиции контролируемого высвобождения и прессования композиции в пероральную твердую лекарственную форму, используя подходящий таблеточный пресс.

Примеры

Следующие примеры служат для обеспечения дальнейшей оценки изобретения, но ни коим образом не предназначены для ограничения эффективного объема изобретения.

Пример 1

Для определения того, что влияние на высвобождение вещества не связано с химическим взаимодействием между верапамилом HCl и PVAP, провели следующее исследование.

Определение химического взаимодействия верапамила гидрохлорида и поливинилацетатфталата (PVAP)

а. Цель - определить, вызвано ли изменение высвобождения вещества взаимодействием между полимером и веществом, где увеличение количества PVAP могло бы потенциально вызвать сниженное высвобождение вещества вследствие связывания с веществом.

b. Метод

i. Растворяли 20 г верапамила гидрохлорида в 52 г метанола для образования насыщенного раствора.

ii. Растворяли 10 г PVAP в 52 г метанола в форме насыщенного раствора.

iii. Для каждого образца получали прозрачный раствор.

iv. 50 г каждого раствора объединяли и исследовали на присутствие осадка.

v. Раствор оставался прозрачным без образованного осадка.

С. Вывод

Было показано отсутствие химического взаимодействия между PVAP и веществом, что противоречит некоторым из ранее опубликованных исследований по взаимодействиям верапамила HCl с энтеросолюбильными полимерами. Это также исключает, что снижение высвобождения вещества использованием PVAP вызвано химическим взаимодействием с верапамилом HCl.

Пример 2

Исследование гидратации/образования геля компактных смесей HPMC/PVAP

а. Композиция

Компактные смеси HPMC/PVAP (5 г) получали, используя пресс Carver при силе прессования 2500 фунтов и времени удерживания 15 с.

Композиции компактных смесей:   HPMC K100LV PVAP 2138 Лактоза А 39,2   60,8 В 39,2 60,8   С 39,2 15,2 45,6 D 39,2 45,6 15,2

b. Метод

Для оценки гидратации/образования геля каждой компактной смеси, их помещали в химический стакан, содержащий деионизированную воду. Все компактные смеси плавали на поверхности. Таблетки удаляли из химического стакана в заданные точки времени (4, 8, 24 ч), и их слегка постукивали бумажной тканью для удаления избытка воды и далее подвергали анализу текстуры. Прибор программировали таким образом, что датчик продвигался в направлении к набухшей таблетке (центрированной под датчиком) со скоростью 0,5 мм/с, пока не достигалась максимальная сила 45N. Генерировали профили силы-расстояния, связанные с проникновением датчика в матрицы при скорости получения данных 200 точек/с. Общую толщину при набухании определяли измерением общего смещения датчика, зарегистрированного программным обеспечением.

Общая толщина таблеток (мм)   Толщина таблетки (мм) Время (ч) A B C D 0 8,591 10,4315 8,4515 9,5045 4 9,99 11,257 9,698 10,396 8 10,121 12,199 10,802 11,013 24 6,549 12,828 7,96 10,755

График указанных выше данных показан в виде фиг.1.

с. Вывод:

Результаты указывают на то, что возрастающие уровни PVAP (образцы B и D) более устойчивы к растворению и изменению размера всей лекарственной формы (гелевого слоя и сердцевины), о чем свидетельствуют одинаковые величины, полученные по толщине таблеток в точках времени через 8 и 24 ч. В контрасте с этим, таблетки, которые содержат более высокие уровни лактозы, по сравнению с PVAP, обеспечивают уменьшенную толщину таблетки в точках времени через 8 и 24 ч, что указывает на значительное уменьшение осевого размера вследствие растворения/эрозии слоя геля и лактозы из гидратированной сердцевины.

Пример 3

Исследование устойчивости /силы проникновения таблеток

а. Композиция

Компактные смеси PMC/PVAP (5 г) с композициями, как в примере 2, получали, используя пресс Carver при силе прессования 2500 фунтов и времени удерживания 15 с.

b. Метод

Так же как в способе примера 2, таблетки удаляли из химического стакана в заданные точки времени (4, 8, 24 ч), и их слегка постукивали бумажной тканью для удаления избытка воды и далее подвергали анализу текстуры. Прибор программировали таким образом, что датчик продвигался в направлении к набухшей таблетке (центрированной под датчиком) со скоростью 0,5 мм/с, пока не достигалась максимальная сила 45N. Генерировали профили силы-расстояния, связанные с проникновением датчика в матрицы при скорости получения данных 200 точек/с.

Устойчивость таблеток/Сила проникновения (N) (средняя сила до первого пика)   Устойчивость таблеток/Сила проникновения (N) Время (ч) A B C D 0 21,162 21,189 21,085 20,715 4 2,855 13,119 6,36 14,356 8 1,324 12,021 3,418 12,446 24 0,805 8,554 0,733 3,566

График указанных выше данных показан в виде фиг.1.

с. Вывод:

Результаты указывают на то, что возрастающие уровни PVAP (образцы B и D) образуют слой геля с более медленной скоростью, чем образцы, которые содержат лактозу в качестве преобладающего наполнителя (образцы А и С). Об этом свидетельствуют более высокие величины силы проникновения для образцов B и D, по сравнению с А и С. Присутствие лактозы обеспечивает возможность быстрой гидратации НРМС и образования слоя геля, через который датчик может проникать с меньшим сопротивлением. Результаты через интервал 24 ч указывают на то, что более высокие уровни PVAP в комбинации с НРМС обеспечивают матричную таблетку и гидратированный гелевый слой значительной механической прочностью, сохраняющейся после этого интервала времени. Это указывает на то, что включение PVAP в композицию матрицы вызывает модификацию поведения матрицы от механизма на основе диффузии/эрозии в преимущественно эрозию.

Пример 4

Изучение потери массы и исследования захвата жидкости

а. Композиция

Компактные смеси HPMC/PVAP (5 г) с композициями, как в примере 2, получали, используя пресс Carver при силе прессования 2500 фунтов и времени удерживания 15 с.

b. Метод

Так же как в способе примера 2, таблетки помещали в химический стакан, содержащий деионизированную воду. Их удаляли из химического стакана в заданные точки времени (4, 8, 24 ч), и их слегка постукивали бумажной тканью для удаления избытка воды. Потерю массы рассчитывали сушкой влажных компактных смесей до постоянной массы и сравнением с первоначальной массой сухой таблетки. Результаты показаны на фиг.3. Захват жидкости рассчитывали сравнением массы воды, захваченной таблеткой, с массой сухих таблеток. Результат показан на фиг.4.

с. Вывод:

Увеличение уровней PVAP в комбинации с НРМС показало снижение потери массы и захвата воды. Потеря массы таблеток и захват жидкости, как показано на фиг.3 и фиг.4, демонстрирует, что по мере увеличения уровня PVAP, скорость потери массы снижается, и затормаживается поступление воды в таблетку. Поскольку все композиции содержат одинаковый уровень НРМС для образования геля, то снижение потери массы и торможение поступления воды связаны с синергическим взаимодействием НРМС и PVAP в присутствии сред с кислотным или основным рН.

Пример 5

Исследование вязкости - 0,1N HCl или фосфатный буфер с рН 6,8

а. Характеристика дисперсии

PVAP, НРМС или верапамил HCl диспергировали в 0,1N HCl или фосфатном буфере, рН 6,8. Вязкость характеризовали точно и в двойной или тройной смесях.

b. Характеристика смесей при сухом смешивании

i. 2 части НРМС смешивали в сухом виде с 30 частями PVAP и диспергировали в 0,1N HCl или фосфатном буфере с рН 6,8 до конечного содержания твердого вещества 19%.

ii. 2 части НРМС, 30 частей PVAP и 48 частей верапамила HCl смешивали в сухом виде и диспергировали в 0,1N HCl или фосфатном буфере, рН 6,8, до конечного содержания твердого вещества 36%.

Для определения вязкости использовали вискозиметр Brookfield, DV-II+, оборудованный шпинделями 1 и 3 RV (относительной влажности), для определения вязкости

с. Результаты суммированы в следующей таблице:

Материал Вязкость (сП)
0,1N HCl Вязкость (сП)
Фосфатный буфер, рН 6,8 Верапамила HCl - 48% раствор 50,8 12,4 PVAP - 30% дисперсия 58,8 12,1 НРМС - 2% раствор 100,4 100,4 50 частей НРМС - 2% раствор/50 частей PVAP 30% дисперсии (Общая дисперсия 16%) 60 50 Порошковая смесь 30 частей PVAP + 2 части НРМС (Общая дисперсия 19%) 518,0 500,0 Порошковая смесь 48 частей Верапамила HCl + 30 частей PVAP + 2 части НРМС (Общая дисперсия 36%) 520,0 510,0

d. Вывод

Результаты примера 5 указывают на то, что синергическое увеличение вязкости дисперсии обнаруживается только, когда PVAP и НРМС предварительно смешиваются в виде порошка перед дисперсией. Когда 2 полимера диспергировали отдельно и смешивали, синергическое увеличение вязкости дисперсии не наблюдалось. Синергическое увеличение вязкости дисперсии объединением НРМС и PVAP не зависит от рН среды, в которой их получают. Конечный результат состоит в том, что лекарственное средство, высвобождаемое при этих комбинациях, может задерживаться в кислотных, нейтральных и щелочных условиях на основе наблюдавшегося независимого от рН синергического увеличения вязкости.

Пример 6

Исследования растворения - композиции пролонгированного высвобождения верапамила HCl 240 мг

а. Композиция:

  Процентное содержание ингредиентов   1 2 3 4 Верапамил HCl
Метоцел K100LV
PVAP
Лактоза, высушенная распылением
Стеарат магния
Коллоидный диоксид кремния 48
20
0
31
0,5
0,5 48
20
31
0
0,5
0,5 48
20
7,75
23,25
0,5
0,5 48
20
23,25
7,75
0,5
0,5

b. Метод:

Верапамил HCl (Fermion), высушенную распылением лактозу (Foremost) и/или PVAP (Colorcon) смешивали в мешалке Hobart в течение 5 мин и затем подвергали влажному гранулированию 2 мас.%/об. раствором гипромеллозы (150 г, Methocel® E5, Dow Chemical Co). Влажную массу сушили в лотке при 40°С в течение 10 ч, пропускали через осциллирующий гранулятор (12 меш) и вручную просеивали через сито 16 меш. Затем гранулы смешивали с Метоцел K100LV в течение 10 мин в смесителе с двойным корпусом. Наконец, добавляли стеарат магния и смешивали еще в течение 3 мин.

Таблетки по 500 мг изготавливали, используя оснащенный 10-местный роторный таблеточный пресс (Riva-Piccola, Argentina), снабженный 11 мм стандартным вогнутым устройством при скорости вращения револьверной головки 30 об/мин.

Высвобождение лекарственного вещества измеряли (n=6) в соответствии со способом 1 по USP 28 (Фармакопее США) (50 об/мин), используя автоматизированную ванну растворения (Varian). Во всех способах использовали прибор 2 (с лопатками) и 900 мл имитированной желудочной и кишечной жидкости без ферментов при 37±0,5°С в качестве среды растворения. Проволочные спирали использовали для предотвращения плавания лекарственной формы. Высвобождение вещества измеряли посредством УФ-спектрофотометрии при 278 нм, образцы брали на желудочной фазе через 60 мин, а в кишечной среде через 120, 210, 300 и 480 мин. Результаты показаны на фиг.5.

с. Результаты исследования:

Как показано на фиг.5, увеличение уровня PVAP в композиции привело к уменьшению высвобождения вещества из матрицы. Взаимодействие, наблюдавшееся при исследовании вязкости, также показано в этом примере. PVAP растворим в кишечной среде, и поэтому следует ожидать, что если взаимодействия не было бы, то скорость высвобождения из матрицы должна была увеличиться вследствие растворения PVAP, создающего каналы для диффузии вещества. К удивлению, это не происходило.

d. Вывод:

Синергическая связь между НРМС и PVAP наблюдается в кислотной, щелочной или нейтральной средах. Аналогичное наблюдение сделано, когда матрицы пролонгированного высвобождения верапамила HCl получали при варьирующихся уровнях PVAP в композиции. Увеличение уровней PVAP привело к сниженной скорости высвобождения вещества (особенно в областях рН, соответствующих желудочно-кишечному тракту, где считалось, что PVAP не оказывал бы эффекта на контролируемое высвобождение).

В связи с описанными выше экспериментами, заявители обнаружили, что увеличение уровней PVAP в комбинации с НРМС проявило снижение высвобождения вещества верапамила гидрохлорида. Поскольку было показано отсутствие химического взаимодействия между PVAP и веществом, регулирование взаимодействием исключается. Анализ текстуры, потери массы и захвата воды таблетками показал, что по мере увеличения уровня PVAP, потеря массы снижается и затормаживается поступление воды. Это соответствует сниженному превращению стекловидной сердцевины в каучукообразный гель. Это представлено в виде более тонкого геля вокруг матрицы. Это в свою очередь изменяет механизм высвобождения от преимущественно диффузии, когда присутствует лактоза, до преимущественно эрозии, когда присутствует PVAP. В результате, уменьшенная потеря массы и уменьшенное высвобождение вещества наблюдаются для содержащих PVAP композиций на основе гипромеллозы. Поскольку все композиции содержат одинаковый уровень НРМС для образования геля, торможение поступления воды связано с синергическим взаимодействием НРМС и PVAP в присутствии воды, желудочной или кишечной сред.

Изобретение направлено на композицию контролируемого высвобождения для пероральной твердой лекарственной формы. Композиция включает смесь гипромеллозы и поливинилацетатфталата. Количество гипромеллозы составляет от 8 до 60 мас.%, количество поливинилацетатфталата эффективно для обеспечения контролируемого высвобождения фармацевтически активного ингредиента in vitro и составляет от 4 до 60 мас.% смеси. Указанная смесь гипромеллозы и поливинилацетатфталата спрессовывается в набухающую, гидрофильную матрицу. Изобретение обеспечивает возможность высвобождения комбинированного с ней фармацевтически активного ингредиента контролируемым образом. 2 н. и 23 з.п. ф-лы, 5 ил., 1 табл.

1. Композиция контролируемого высвобождения для применения в пероральных лекарственных формах, включающая смесь, содержащую гипромеллозу и поливинилацетатфталат, где количество гипромеллозы составляет от приблизительно 8 до приблизительно 60 мас.%, количество поливинилацетатфталата эффективно для обеспечения контролируемого высвобождения фармацевтически активного ингредиента in vitro и составляет от приблизительно 4 до приблизительно 60 мас.% смеси, причем указанная смесь спрессовывается в набухающую гидрофильную матрицу.

2. Композиция контролируемого высвобождения по п.1, дополнительно включающая анионный полимер.

3. Композиция контролируемого высвобождения по п.2, где указанный анионный полимер выбран из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы натрия, альгината натрия, ксантановой смолы, карбопола (поперечно сшитых полимеров акриловой кислоты), ацетатфталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимера метакриловой кислоты, гидроксипропилметилацетатсукцината и их смесей.

4. Композиция контролируемого высвобождения по п.1, дополнительно включающая фармацевтически активный ингредиент или питательную добавку.

5. Композиция контролируемого высвобождения по п.1, дополнительно включающая вспомогательный гидрофильный целлюлозный полимер.

6. Композиция контролируемого высвобождения по п.5, где указанный вспомогательный гидрофильный целлюлозный полимер выбран из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, поливинилацетата и их смесей.

7. Композиция контролируемого высвобождения по п.1, где количество гипромеллозы составляет от приблизительно 15 до приблизительно 45 мас.%.

8. Композиция контролируемого высвобождения по п.7, где количество гипромеллозы составляет от приблизительно 25 до приблизительно 35 мас.%.

9. Композиция контролируемого высвобождения по п.1, где количество указанного поливинилацетатфталата составляет от приблизительно 8 до приблизительно 45 мас.% смеси.

10. Композиция контролируемого высвобождения по п.9, где количество указанного поливинилацетатфталата составляет от приблизительно 15 до приблизительно 35 мас.% смеси.

11. Композиция контролируемого высвобождения по п.1, где поливинилацетатфталат совместно перерабатывается с диоксидом титана.

12. Композиция контролируемого высвобождения по п.5, где количество добавочного гидрофильного целлюлозного полимера находится в интервале: от >0 до приблизительно 100 мас.% анионного полимера.

13. Композиция контролируемого высвобождения по п.1, дополнительно включающая член из группы, состоящей из смазывающих веществ, средств повышения текучести, разбавителей, связывающих агентов, разрыхлителей, связующих веществ, усилителей растворимости, агентов, регулирующих рН, и их смесей.

14. Композиция контролируемого высвобождения по п.4, где фармацевтически активный ингредиент или питательная добавка составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 60 мас.% смеси.

15. Композиция контролируемого высвобождения по п.14, где фармацевтически активный ингредиент или питательная добавка составляет от приблизительно 5,0 до приблизительно 40 мас.% смеси.

16. Композиция контролируемого высвобождения по п.15, где фармацевтически активный ингредиент или питательная добавка составляет от приблизительно 10 до приблизительно 30 мас.% смеси.

17. Композиция контролируемого высвобождения по п.13, где смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из стеариновой кислоты, кальция, магния стеарата, полоксамера, полиэтиленгликоля, гидрированного растительного масла и их смесей.

18. Композиция контролируемого высвобождения по п.13, где средство повышения текучести выбрано из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, талька, стеарата магния, полиэтиленгликоля и их смесей.

19. Композиция контролируемого высвобождения по п.13, где разбавитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, дикальцийфосфата, предварительно желатинизированного крахмала, природного крахмала, маннита, сахарозы, талька и их смесей.

20. Композиция контролируемого высвобождения по п.13, где разрыхляющее средство выбрано из группы, состоящей из кросповидона, кроскармеллозы натрия, гликолята крахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы (низко-замещенной), крахмала, карбоната кальция, карбоксиметилцеллюлозы кальция и их смесей.

21. Композиция контролируемого высвобождения по п.13, где усилитель растворимости выбран из группы, состоящей из лецитина, полоксамера, сложных эфиров жирных кислот полиоксиэтилена, сложных эфиров сорбитана и их смесей.

22. Композиция контролируемого высвобождения по п.13, где агент, регулирующий рН, выбран из группы, состоящей из лимонной кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, цитрата натрия, тартрата натрия, бикарбоната натрия и их смесей.

23. Композиция контролируемого высвобождения по п.13, где член указанной группы присутствует в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 50 мас.% смеси.

24. Способ получения пероральной твердой лекарственной формы, включающий
i) получение композиции контролируемого высвобождения по п.4 либо с помощью влажного гранулирования указанной гипромеллозы и указанного поливинилацетатфталата с фармацевтически активным ингредиентом, либо с помощью сухого смешивания указанной гипромеллозы и указанного поливинилацетатфталата перед смешиванием с фармацевтически активным ингредиентом или с указанной питательной добавкой и
ii) прессование полученной композиции в пероральную твердую лекарственную форму.

25. Способ по п.24, где указанная сухая смесь указанной гипромеллозы и указанного поливинилацетатфталата диспергируется в водном растворе перед объединением с указанными фармацевтически активными ингредиентами или указанной питательной добавкой.