Способ прогнозирования риска развития преэклампсии на основе генетического тестирования Российский патент 2025 года по МПК G01N33/58 C12Q1/6806 C12Q1/6827 C12Q1/686 C12Q1/6876 C12Q1/6883 

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, биотехнологии и медицинской генетике и может быть использовано для раннего прогнозирования риска развития преэклампсии у женщин.

Преэклампсия (ПЭ) является одним из самых тяжелых осложнений беременности, классическими проявлениями которого является повышение артериального давления (ДАД более 90 мм и/или САД более 140 мм. рт.ст), протеинурия (≥0,3 г/сут.), развитие явных или скрытых отеков и сопровождается дисфункцией различных органов и систем [Michalczyk М., Celewicz A., Celewicz М. et al. The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Preeclampsia // Mediators Inflamm. 2020. V. 2020. P. 3864941]. Согласно мировой статистике, преэклампсия осложняет течение беременности в 2-8% всех случаев, и является одной из основных причин материнской заболеваемости и смертности [Gestational Hypertension and Preeclampsia: ACOG Practice Bulletin Summary, Number 222 // Obstet. Gynecol. 2020. V. 135. №6. P. 1492-1495]. Отрицательное влияние преэклампсия оказывает и на дальнейшее качество жизни женщин. Данное осложнение гестации в отдаленном будущем сопряжено с увеличением риска развития артериальной гипертензии (АГ) в 3,7 раз, ишемической болезни сердца (ИБС) в 2,2 раза, инфаркта головного мозга в 1,8 раз и с более чем 9-кратным увеличением риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у женщин, с отягощенным по преэклампсии анамнезом [Chourdakis Е., Oikonomou N., Fouzas S. et al. Preeclampsia Emerging as a Risk Factor of Cardiovascular Disease in Women // High Blood Press Cardiovasc. Prev. 2021. V. 28. №2. P. 103-114.].

Существенный вклад преэклампсия вносит и в структуру перинатальной заболеваемости и смертности. Установлено, что преэклампсия у матери значительно увеличивает риск ранней неонатальной смерти, рождения детей с низкой массой тела, развития респираторного дистресс-синдрома и пери- и интравентрикулярных кровоизлияний у новорожденных [Khader Y.S., Batieha A., Al-Njadat R.A., Hijazi S.S. Preeclampsia in Jordan: incidence, risk factors, and its associated maternal and neonatal outcomes // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2018. V. 31. №6. P. 770-776], а также преэклампсия является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых и нервно-психических заболеваний в будущем у детей, рожденных в данную беременность [Nahum Sacks К., Friger М., Shoham-Vardi I. et al. Long-term neuropsychiatric morbidity in children exposed prenatally to preeclampsia//Early Hum. Dev. 2019. V. 130. P. 96-100].

Этиология преэклампсии уже длительное время вызывает дискуссии как в научном сообществе, так и среди практикующих врачей акушеров-гинекологов. Дисфункция плацентарной, сердечно-сосудистой, почечной, иммунной систем приводят к нарушению работы в системе «мать-плацента-плод», однако вопрос о первопричине данных нарушений остается открытым [Прогнозирование и ранняя диагностика преэклампсии: научные перспективы и клинические возможности / З.С. Ходжаева, М.С. Ошхунова, К.Т. Муминова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2022. - №12. - С.57-65]. Факторы риска ПЭ (возраст матери, ожирение, ПЭ в анамнезе, неспособность к зачатию, АГ и сахарный диабет и т.д.) подробно изучаются в многочисленных эпидемиологических исследованиях.

Среди факторов риска развития преэклампсии важная роль отводится наследственным факторам и, в том числе, генетическим факторам материнского организма [Clotting factor genes are associated with preeclampsia in high-altitude pregnant women in the Peruvian Andes / M. A. Nieves-Colon, K. M. Badillo Rivera, K. Sandoval [et al.] // American journal of human genetics. -2022. - Vol.109, Iss. 6. - P. 1117-1139]. Крупномасштабные генетико-эпидемиологические исследования (основаны на медицинских данных 244564 пар родных братьев и сестер европейского происхождения) показывают, что вклад генетических факторов в формирование ПЭ составляет более 60%, при этом наибольшее влияние оказывают гены материнского организма - 35% [Maternal and fetal genetic factors account for most of familial aggregation of preeclampsia: a population-based Swedish cohort study / S. Cnattingius, M. Reilly, Y. Pawitan, P. Lichtenstein // American journal of medical genetics. - 2004. - Vol.130A, Iss. 4. - P. 365-371]. Результаты полногеномных исследований ПЭ, проведенные на выборках европейцев, так же подтверждают выраженные эффекты генома материнского организма при формировании данного осложнения беременности: показатель SNP наследуемости со стороны материнского организма составляет 38,1%), тогда как со стороны плода этот показатель существенно меньше и равен лишь 21,3% [Genetic predisposition to hypertension is associated with preeclampsia in European and Central Asian women / V. Steinthorsdottir, R. McGinnis, N. O. Williams [et al.] // Nature communications. - 2020. - Vol.11, Iss. 1. - Art. 5976]. Эти данные определяют актуальность дальнейших поисковых исследований генетических детерминант материнского организма, влияющих на риск развития ПЭ.

Ген PLCE1 кодирует фермент фосфолипазу С эпсилон-1 (PLC-ε1), который гидролизует фосфатидилинозитол с образованием двух вторичных мессенджеров инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3) и диацилглицерина (DAG), которые повышают внутриклеточную концентрацию Са2+ и активируют протеинкиназу С, тем самым регулируя многочисленные физиологические процессы, влияющие на рост клеток, их дифференцировку и экспрессию различных генов [Muralidharan К, Van Camp MM, Lyon AM. Structure and regulation of phospholipase Cβ and ε at the membrane. Chem Phys Lipids. 2021 Mar; 235:105050]. Сверхэкспрессия PLCE1 способствует увеличению продукции проваспалительных цитокинов: IL-6, TNF-α и IL-1α и снижению концентрации IL-10, а также потенциирует усиление воспалительного ответа путем активации сигнального пути ядерного фактора NF-карра В [Li W, Li Y, Chu Y, Wu W, Yu Q, Zhu X, Wang Q. PLCE1 promotes myocardial ischemia-reperfusion injury in H/R H9c2 cells and I/R rats by promoting inflammation. Biosci Rep.2019 Jul 5; 39(7):BSR20181613].

Ген BAG6 кодирует ремоделирующий ядерный белок, вовлеченный в процессы коррекции нативной структуры полипептидных цепей -молекулярный ко-шаперон семейства BAG 6. Ген BAG6 индуцирует процесс аппоптоза во время стресса энлоплазматического ретикулума, контролирует аутофагию митохондрий, опосредует гибель клеток, вызванную повреждением ДНК, участвует в регуляции цитотоксичности естественных киллеров (NK-клеток) и секреции провоспалительных цитокинов [Ponath V. et al. Secreted Ligands of the NK Cell Receptor NKp30: B7-H6 Is in Contrast to BAG6 Only Marginally Released via Extracellular Vesicles. Int J Mol Sci. 2021; 22(4):2189].

Ген OBFC1 кодирует белок OB Fold-containing Protein 1, являющийся субъединицей альфа-вспомогательного фактора, который стимулирует активность комплекса ДНК-полимераза-α/Праймаза - фермента, инициирующего репликацию ДНК. Также, ген OBFC1 является ключевым компонентом комплекса CST, который регулирует доступ теломеразы к теломерной ДНК и препятствуют ее укорочению. Теломеры защищают концы хромосом во время репликации ДНК от деградации и слияния и определяют продолжительность жизни клеток [Cardinale A, Cantalupo S, Lasorsa VA, et al. Functional annotation and investigation of the 10q24.33 melanoma risk locus identifies a common variant that influences transcriptional regulation of OBFC1. Hum Mol Genet. 2022;31(6):863-874.].

Ген CERS5 кодирует белок церамидсинтазу-5, отвечающий за синтез С16-церамида. Церамиды представляют собой ведущий компонент для биосинтезоа сфинголипидов, являющихся одним из трех основных классов мембранных липидов в эукариотических клетках [Wang Shengyu et al., Identification of CERS5 as a molecular biomarker in pan-cancer through multiple omics integrative analysis / Cellular signalling // 2024; 116:111054]. Церамиды играют важную роль внутриклеточной сигнальной молекулы, участвующей в регуляции дифференцировки, пролиферации и апоптоза, также доказана вовлеченность С16-церамида в защиту от стресс-опосредованного апоптоза эндоплазматического ретикулума [Senkal Can. et al. Antiapoptotic roles of ceramide-synthase-6-generated C16-ceramide via selective regulation of the ATF6/CHOP arm of ER-stress-response pathways FASEB J. 2010; 24(1):296-308].

Полиморфный локус rs1173771 гена AC026703.1 показал значимые ассоциации (р≤5×10-8) с различными параметрами АД и АГ по результатам восьми полногеномных исследований, в ходе которых было установлено, что аллель G исследуемого полиморфного варианта ассоциирован с повышением показателей САД, ДАД, ПД, в то время как аллель А выполняет «протективную» функцию в отношении развития АГ и связан с более низкими уровнями САД, ДАД, ПД и СрАД [Churnosov М. et al., Polymorphisms of hypertension susceptibility genes as a risk factors of preeclampsia in the Caucasian population of central Russia / Placenta // 2022; 129: 51-61].

Для оценки сложившейся патентной ситуации был выполнен поиск по охранным документам за период с 1990 по 2023 гг.Анализ документов производился по направлению: способ прогнозирования риска развития преэклампсии в зависимости от данных о полиморфных локусах OBFC1, PLCE1, BAG6, CERS5, АС026703.1. Источник информации: сайт Федерального института промышленной собственности http://fips.ru.

В изученной научно-медицинской и доступной патентной литературе авторами не было обнаружено способа прогнозирования риска развития преэклампсии у женщин русской национальности на основе данных о межлокусном взаимодействии генов OBFC1, PLCE1, BAG6, CERS5, АС026703.1.

Из области техники известна заявка на изобретение №2013117668 от 16.04.2013 «Способ прогнозирования преэклампсии у женщин европейской популяции России». Данный способ включает проведение ПЦР-исследования крови, отличающийся тем, что в сыворотке крови женщины из группы риска выделяют ДНК и методом ПЦР определяют наличие делеции в 27 паре нуклеотидов в 4 интроне некодирующей области (с.582+353_379 del) в гене эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), при наличии делении: гомозиготный или гетерозиготный тип изменений полиморфизма в гене эндотелиальной синтазы оксида азота прогнозируют развитие преэклампсии в сроки 22-32 недели беременности. Существенным недостатком данного способа прогнозирования риска развития преэклампсии является включение в расчет оценки риска развития преэклампсии только одного генетического маркера, что значительно снижает его диагностическую ценность.

В патенте №2717942 описан «Способ диагностики преэклампсии по аминокислотному профилю плазмы крови» по заявке №2019142679, от 20.12.2019. Способ включает количественное определение методом хромато-масс-спектрометрии концентрацию 3-х аминокислот - карнозина, аргинина и этаноламина - в плазме крови беременных; вычисляют значение оценочного параметра (Y) по эмпирической формуле, и при значении Y≥-0,59 делают вывод о развитии преэклампсии, при Y<-0,59 делают вывод, что беременность протекает в рамках индивидуальной физиологической нормы. Недостатками метода являются: невозможность прогнозирования риска развития преэклампсии на прегравидарном этапе; данный способ не предусматривает включение в расчет оценки риска развития преэклампсии генетических маркеров, вклад которых в формирование ПЭ более 50%.

За прототип выбран патент №2646448 «Способ прогнозирования риска развития преэклампсии на основе комбинаций генов матриксных металлопротеиназ» по заявке №2017115326, от 02.05.2017. Данный способ включает выделение геномной ДНК из периферической венозной крови женщин русской национальности, являющихся уроженками Центрального Черноземья России, проводят анализ полиморфизмов генов матриксных металлопротеиназ. При выявлении сочетания аллеля С ММР-8 (rs11225395) и генотипа GG ММР-7 (rs11568818) прогнозируют низкий риск развития преэклампсии. Недостатком прототипа является ограниченность его применения, т.к. используется только анализ полиморфных локусов генов матриксных металлопротеиназ.

Задачей настоящего исследования является расширение арсенала способов диагностики, а именно создание способа прогнозирования риска развития преэклампсии у женщин русской национальности на основе данных о межлокусном взаимодействии полиморфных локусов rs43 87287, rs932764, rs805303, rs7302981, rs 1173771:

Технический результат использования изобретения - получение новых критериев оценки риска развития преэклампсии у женщин русской национальности на основе данных о межлокусном взаимодействии полиморфных локусов rs4387287 гена OBFC1, rs932764 гена PLCE1, rs805303 гена BAG6, rs7302981 гена CERS5, rs1173771 гена АС026703.1:

- забор периферической венозной крови;

- выделение ДНК из лейкоцитов периферической венозной крови;

- анализ полиморфных локусов rs4387287 гена OBFC1, rs932764 гена PLCE1, rs805303 гена BAG6, rs7302981 гена CERS5, rs1173771 гена АС026703.1:

- прогнозирование высокого риска развития преэклампсии у женщин русской национальности при выявлении комбинации генотипов rs4387287 АА OBFC1 × rs932764 AG PLCE1 × rs805303 AA BAG6 × rs7302981 AG CERS5 × rs1173771 GG AC026703.1.

Новизна и изобретательский уровень заключаются в том, что из уровня техники не известна возможность прогнозирования развития преэклампсии у женщин русской национальности на основе данных о межлокусном взаимодействии полиморфных локусов rs43 87287 гена OBFC1, rs932764 гена PLCE1, rs805303 гена BAG6, rs7302981 гена CERS5, rs1173771 гена АС026703.1:

Выделение геномной ДНК из периферической крови осуществляют методом фенольно-хлороформной экстракции (Mathew, 1984) в два этапа. На первом этапе к 4 мл крови с ЭДТА добавляют 25 мл лидирующего буфера, содержащего 320 мМ сахарозы, 1% тритон Х-100, 5 мМ MgCl2, 10мМ трис-HCl (рН=7,6). Полученную смесь перемешивают и центрифугируют при 4°С, 4000 об./мин. в течение 20 минут. После центрифугирования надосадочную жидкость сливают, к осадку добавляют 4 мл раствора, содержащего 25 мМ ЭДТА (рН=8,0) и 75 мМ NaCl, ресуспензируют. Затем прибавляют 0,4 мл 10% SDS, 35 мкл протеиназы К (10 мг/мл) и инкубируют образец при 37°С в течение 16 часов.

На втором этапе из полученного лизата последовательно проводят экстракцию ДНК равными объемами фенола, фенол-хлороформа (1:1) и хлороформа с центрифугированием при 4000 об/мин. в течение 10 минут. После каждого центрифугирования производят отбор водной фазы. ДНК осаждают из раствора двумя объемами охлажденного 96% этанола. После лиофилизации полученную ДНК растворяют в бидистиллированной, деионизованной воде и хранят при температуре -20°С. Выделенную ДНК используют для проведения полимеразной цепной реакции синтеза ДНК.

Анализ полиморфных локусов rs4387287, rs932764, rs805303, rs7302981, rs1173771 осуществлялся методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на термоциклере CFX-96 Real-Time System («Bio-Rad», США) с использованием стандартных олигонуклеотидных праймеров и зондов (синтезированы в ООО «Тест - Ген» (Ульяновск). Амплификация геномной ДНК производилась в реакционной смеси, суммарным объемом 10 мкл, включающей смесь для ПЦР - 4 мкл, Taq-полимеразу - 2 мкл, исследуемый образец (~30 нг ДНК/мкл) - 1 мкл, деионизированная вода - 3 мкл. Генотипирование исследуемых образцов осуществлялось с использованием программного обеспечения «CFX-Manager™» методом дискриминации аллелей по величинам относительных единиц флуоресценции (ОЕФ). Для полиморфного локуса rs4387287 гена OBFC1 зонд с флуоресцентным красителем VIC соответствует аллелю С, зонд с красителем FAM - аллелю А (фиг.1), для полиморфного локуса rs932764 гена PLCE1 зонд с флуоресцентным красителем VIC соответствует аллелю G, зонд с красителем FAM - аллелю А (фиг.2), для полиморфного локуса rs805303 гена BAG6 зонд с флуоресцентным красителем VIC соответствует аллелю G, зонд с красителем FAM - аллелю А (фиг.3), для полиморфного локуса rs7302981 гена CERS5 зонд с флуоресцентным красителем VIC соответствует аллелю G, зонд с красителем FAM - аллелю А (фиг.4), для полиморфного локуса rs1173771 гена АС026703.1 зонд с флуоресцентным красителем VIC соответствует аллелю G, зонд с красителем FAM - аллелю А (фиг.5).

Изобретение характеризуется фигурами.

Фиг. 1. Дискриминации аллелей методом детекции TaqMan зондов по данным величин ОЕФ (относительные единицы флуоресценции) каждого зонда на амплификаторе CFX96 с детектирующей системой в режиме реального времени полиморфного локуса rs4387287 гена OBFC1: ■-СС, ●-АА, ▲-АС, ♦-отрицательный контроль.

Фиг. 2. Дискриминации аллелей методом детекции TaqMan зондов по данным величин ОЕФ (относительные единицы флуоресценции) каждого зонда на амплификаторе CFX96 с детектирующей системой в режиме реального времени полиморфного локуса rs932764 гена PLCE1: отрицательный контроль.

Фиг. 3. Дискриминации аллелей методом детекции TaqMan зондов по данным величин ОЕФ (относительные единицы флуоресценции) каждого зонда на амплификаторе CFX96 с детектирующей системой в режиме реального времени полиморфного локуса rs805303 гена BAG6: отрицательный контроль.

Фиг. 4. Дискриминации аллелей методом детекции TaqMan зондов по данным величин ОЕФ (относительные единицы флуоресценции) каждого зонда на амплификаторе CFX96 с детектирующей системой в режиме реального времени полиморфного локуса rs7302981 гена CERS5: отрицательный контроль.

Фиг. 5. Дискриминации аллелей методом детекции TaqMan зондов по данным величин ОЕФ (относительные единицы флуоресценции) каждого зонда на амгшификаторе CFX96 с детектирующей системой в режиме реального времени полиморфного локуса rs1173771 гена АС026703.1: отрицательный контроль.

Для анализа ассоциации изучаемых полиморфных локусов с риском развития преэклампсии у женщин русской национальности проведят расчет показателей отношения шансов (ОШ) и его 95% доверительного интервала (95%) ДИ). Вычисления выполняют методом логистической регрессии в статистическом пакете программы PLINK (размещен на электронном ресурсе http://zzz.bwh.haivard.edu/plink/) согласно четырех генетических моделей с введением поправок на ковариаты (возраст и индекс массы тела женщины до беременности) и множественные сравнения (применялся адаптивный пермутационный тест). Для изучения межлокусных взаимодействий, ассоциированных с развитием преэклампсии, используют модификацию метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) - MB-MDR. Выполнение MB-MDR проводят в одноименной программе (версия 2.6) в среде R.

Возможность использования предложенного способа для оценки риска развития преэклампсии у женщин русской национальности подтверждает анализ результатов наблюдений 950 беременных: 452 женщины с ПЭ и 498 индивидуумов с физиологически протекающей гестацией. Верификация диагноза ПЭ осуществлялась на основании наличия артериальной гипертензии и протеинурии. В выборки включались женщины русского этноса, родившиеся и проживающие в Центральном Черноземье РФ, не имеющие родственных связей. Из исследования исключались женщины с многоплодной беременностью, имеющие другую патологию беременности (аномалии прикрепления и расположения плаценты, плацентарную недостаточность, резус-конфликт, врожденные пороки развития плода плода) и тяжелую соматическую патологию (АГ, СД и др.), отказавшиеся от участия в исследовании. При включении в исследование женщина давала добровольное информированное согласие. На проведение исследования было получено разрешение этического комитета медицинского института НИУ БелГУ.

Для анализа полиморфных локусов rs4387287 гена OBFC1, rs932764 гена PLCE1, rs805303 гена BAG6, rs7302981 гена CERS5, rs1173771 гена АС026703.1 с риском развития преэклампсии у женщин русской национальности проведен расчет показателей отношения шансов (ОШ) и его 95% доверительного интервала (95% ДИ). Вычисления выполнялись методом логистической регрессии в статистическом пакете программы PLINK согласно аллельной, аддитивной, рецессивной, доминантной генетических моделей с введением поправок на ковариаты и множественные сравнения (выполнено не менее 1000 пермутационных процедур). В качестве статистически значимого уровня использовали значение p_perm<0,05. Для изучения межлокусных взаимодействий, ассоциированных с развитием преэклампсии, использовалась модификация метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) - MB-MDR. Выполнение MB-MDR проводилось в одноименной программе (версия 2.6) в среде R.

В ходе исследования установлено, что комбинации полиморфных локусов rs4387287 АА OBFC1 × rs932764 AG PLCE1 × rs805303 AA BAG6 × rs7302981 AG CERS5 × rs1173771 GG AC026703.1 в рамках эпистатической модели пятилокусного взаимодействия (Р=2,10; р=0,04), ассоциирована с высоким риском развития преэклампсии у женщин русской национальности.

В качестве примеров конкретного применения разработанного способа приведено обследование женщин русской национальности выполнено молукулярно-генетическое обследование по полиморфным локусам rs4387287 гена OBFC1, rs932764 гена PLCE1, rs805303 гена BAG6, rs7302981 гена CERS5, rs1173771 гена АС026703.1:

У женщины Г., обратившейся к врачу для планирования беременности, после забора венозной крови из локтевой вены и последующего генотипирования выделенной ДНК выявлена комбинация полиморфных локусов rs4387287 СС OBFC1 × rs932764 GG PLCE1 × rs805303 AA BAG6 × rs7302981 AA CERS5 × rs1173771 GG AC026703.1. Согласно данным генотипирования пациентка Г. не включается в группу индивидуумов с высоким риском развития преэклампсии. При дальнейшем наблюдении у данной женщины при наступлении беременности не было выявлено клинических признаков преэклампсии в течение всего срока гестации.

У женщины Л., на этапе прегравидарной подготовки после забора венозной крови из локтевой вены и последующего генотипирования выделенной ДНК установлена комбинация полиморфных локусов rs4387287 AA OBFC1 × rs932764 AG PLCE1 × rs805303 AA BAG6 × rs7302981 AG CERS5 x rs1173771 GG AC026703.1. Согласно результатам генетического анализа, пациентка Л. включается в группу индивидуумов с высоким риском развития преэклампсии. При дальнейшем наблюдении у данной женщины на сроке 33 недель был установлен диагноз: преэклампсия умеренного течения.

У женщины И., на этапе прегравидарной подготовки после забора венозной крови из локтевой вены и последующего генотипирования ДНК выявлена комбинация полиморфных локусов rs4387287 AA OBFC1 × rs932764 AG PLCE1 × rs805303 AA BAG6 × rs7302981 AG CERS5 × rs1173771 GG AC026703.1. Согласно результатам молекулярно-генетического анализа, пациентка И. включается в группу индивидуумов с высоким риском развития преэклампсии. При дальнейшем наблюдении у данной женщины на сроке 35 недель был установлен диагноз: преэклампсия умеренного течения.

У женщины М., обратившейся к врачу для планирования беременности, после забора венозной крови из локтевой вены и последующего генотипирования геномной ДНК выявлена комбинация полиморфных локусов rs4387287 AC OBFC1 × rs932764 AG PLCE1 × rs805303 AA BAG6 × rs7302981 AA CERS5 × rs1173771 AG AC026703.1. Согласно данным генотипирования пациентка М. не включается в группу индивидуумов с высоким риском развития преэклампсии. При дальнейшем наблюдении у данной женщины при наступлении беременности не было выявлено клинических признаков преэклампсии в течение всего срока гестации.

У женщины Ж., на этапе прегравидарной подготовки после забора венозной крови из локтевой вены и последующего генотипирования выделенной ДНК выявлена комбинация полиморфных локусов rs4387287 AA OBFC1 × rs932764 GG PLCE1 × rs805303 GG BAG6 × rs7302981 AA CERS5 × rs1173771 AG AC026703.1. Согласно данным генотипирования пациентка Ж. не включается в группу индивидуумов с высоким риском развития преэклампсии. При дальнейшем наблюдении у данной женщины при наступлении беременности не было выявлено клинических признаков преэклампсии в течение всего срока гестации.

У женщины А., обратившейся к врачу для планирования беременности, после забора венозной крови из локтевой вены и последующего генотипирования выделенной ДНК установлена комбинация полиморфных локусов rs4387287 AA OBFC1 × rs932764 AG PLCE1 × rs805303 AA BAG6 × rs7302981 AG CERS5 × rs1173771 GG AC026703.1. Согласно данным генотипирования пациентка А. включается в группу индивидуумов с высоким риском развития преэклампсии. При дальнейшем наблюдении у данной женщины при наступлении беременности на сроке 29 недель верифицирован диагноз: тяжелая преэклампсия.

У женщины Ж., на этапе прегравидарной подготовки после забора венозной крови из локтевой вены и последующего генотипирования выделенной ДНК выявлена комбинация полиморфных локусов rs4387287 АС OBFC1 × rs932764 AA PLCE1 × rs805303 AG BAG6 × rs7302981 AA CERS5 × rs1173771 AG AC026703.1. Согласно данным генотипирования пациентка Ж. не включается в группу индивидуумов с высоким риском развития преэклампсии. При дальнейшем наблюдении у данной женщины при наступлении беременности не было выявлено клинических признаков преэклампсии в течение всего срока гестации.

Применение данного способа позволит на прегравидарной этапе формировать среди женщин русской национальности группы риска и своевременно реализовывать необходимые лечебно-профилактические мероприятия по предупреждению развития преэклампсии.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, биотехнологии и медицинской генетике, и может быть использовано для прогнозирования риска развития преэклампсии у женщин русской национальности. Из лейкоцитов периферической венозной крови выделяют ДНК. Проводят анализ полиморфных локусов генов OBFC1, PLCE1, BAG6, CERS5, AC026703.1. При выявлении комбинации полиморфных локусов rs4387287 AA OBFC1 × rs932764 AG PLCE1 × rs805303 AA BAG6 × rs7302981 AG CERS5 × rs1173771 GG AC026703.1 прогнозируют высокий риск развития преэклампсии. Способ обеспечивает получение новых критериев оценки риска развития преэклампсии у женщин русской национальности на основе данных о межлокусном взаимодействии полиморфных локусов rs4387287 гена OBFC1, rs932764 гена PLCE1, rs805303 гена BAG6, rs7302981 гена CERS5, rs1173771 гена АС026703.1. 5 ил., 7 пр.

Способ прогнозирования риска развития преэклампсии на основе генетического тестирования у женщин русской национальности, включающий выделение ДНК из лейкоцитов периферической венозной крови, отличающийся тем, что при анализе полиморфных локусов генов OBFC1, PLCE1, BAG6, CERS5, AC026703.1 высокий риск развития преэклампсии определяют при выявлении комбинации полиморфных локусов rs4387287 AA OBFC1 × rs932764 AG PLCE1 × rs805303 AA BAG6 × rs7302981 AG CERS5 × rs1173771 GG AC026703.1.