Композиция для профилактики и лечения дефицита кальция и остеопороза Российский патент 2025 года по МПК A61K31/95 A61K31/4415 A61K31/593 A61K33/08 A61K33/30 A61K31/05 A61K31/56 A61P19/10 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано для создания лекарственного препарата или биологически активной добавки для профилактики и лечения дефицита кальция и остеопороза, в том числе с персонифицированным медицинским эффектом предотвращения потери костной массы у женщин в постменопаузе без явного остеопороза и положительным медицинским эффектом при восстановлении опорно-двигательного аппарата как при травмах костей, так и при травмах суставов.

Остеопороз - это заболевание, при котором кости теряют свою прочность, становятся более хрупкими и могут легко ломаться. Потеря костной массы происходит постепенно и часто диагностируется только после уже случившегося осложнения - перелома позвоночника или шейки бедра.

Остеопороз классифицируют на первичный (включает тип I и тип II) и вторичный. Первичный остеопороз наблюдается у женщин в постменопаузе, а также у мужчин и женщин старше 70 лет из-за старения. Вторичный остеопороз развивается вследствие серьезной сопутствующей соматической патологии или приема лекарственных средств. К заболеваниям, вызывающим вторичный остеопороз, относятся системные заболевания, эндокринные заболевания и злокачественные новообразования. Кроме того, другими причинами остеопороза являются хроническое употребление глюкокортикоидов, вредные условия жизни, вредные привычки или глубокая депрессия.

Принятыми стандартами лечения остеопороза являются следующие средства, разделенные на категории:

- средства, подавляющие костную резорбцию (антирезорбтивная терапия), к которым относятся: бисфосфонаты, деносумаб, эстрогенотерапия, СМЭР (препараты группы №1);

- средства двойного механизма, к которым относится стронция ренелат (препараты группы №2);

- средства, повышающие костеобразование (анаболическая терапия), к которым относится терипаратид (препараты группы №3).

Принятыми стандартами профилактики дефицита кальция, первичного предотвращения остеопороза и дополнительной терапии препаратами групп №1, №2 и №3 являются кальцийсодержащие лекарственные препараты и биологически активные добавки, которые применяются как дополнение к терапии препаратами групп №1, №2, №3, а также применяются для профилактики и лечения дефицита кальция и как первичное звено для предотвращения развития остеопороза, и содержат кальций и витамин D3 (препараты группы №4).

Препараты групп №1, №2 и №3 объединяет несколько проблем: возникновение побочных эффектов, дорогостоящая и длительная терапия, отсутствие достижения ожидаемого положительного эффекта, возможность применения только в стадии активного остеопороза, отсутствие возможности применения в качестве профилактики дефицита кальция и предотвращения остеопороза до его появления.

Возникновение побочных эффектов в ходе терапии иногда приводит к невозможности пациента продолжать терапию.

Из уровня техники известен один из самых популярных бисфосфонатов «ФОСАМАКС» [https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/dragInfo.cfm?setid=14e931fd-2c5f-4d90-b7db-5980706f4a56&audience=professional].

Побочными эффектами от применения данного препарата являются: расстройства желудка, воспаление пищевода, остеонекроз челюсти, боли в костях, суставах и мышцах, фибрилляция предсердий. В некоторых случаях отмечался необычный перелом бедренной кости.

Известен деносумаб «Пролиа» [Медицинский обзор Филипа Торнтона, Дипфарм. Инструкция препаратов деносумаба, Amgen USA. https://www.drugs.com/sfx/denosumab-side-effects.html].

Побочными эффектами от применения данного препарата являются: боль в спине, образование волдырей, корок, раздражение, зуд, сыпь (в т.ч. сыпь, покрытая коркой, шелушащаяся и сочащаяся) или покраснение кожи, моча с кровью или помутнением, потрескавшаяся, сухая или шелушащаяся кожа, затрудненное, жгучее или болезненное мочеиспускание, частые позывы к мочеиспусканию, боль в мышцах или костях, боль в руках и ногах, отеки.

Известны препараты эстрогенотерапии «Ралоксифен» и «Тамоксифен» [Инструкции препаратов «Ралоксифен» и «Тамоксифен», https://www.rlsnet.ru/active-substance/raloksifen-2272, https://www.rlsnet.ru/active-substance/tamoksifen-293].

Побочными эффектами от применения данных препаратов являются: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия, эмболия легочных вен и тромбоз вен сетчатки, вазодилатация в первые 6 месяцев лечения, приливы, болезненные спазмы икроножных мышц, периферические отеки, гиперкальциемия, гиперлипидемия, катаракта или нарушение зрения.

Известен препарат терипаратид «Форстео» [Инструкция препарата Форстео, https://www.rlsnet.ru/drugs/forsteo-25529].

Побочными эффектами от применения данного препарата являются: боль в конечностях, тошнота, головная боль и головокружение, анемия, гиперхолестеринемия, депрессия, вертиго, ощущение сердцебиения, понижение артериального давления, одышка, грыжа пищеводного отверстия, повышенная потливость.

Известен препарат «Строметта» («Стронция ранелат») [Инструкция препарата «Стронция ранелат»: https: www.rlsnet.ru/active-substance stronciya-ranelat-2714].

Побочными эффектами от применения данного препарата являются: головная боль, тошнота, диарея, неоформленный стул, дерматит, экзема, аллергические реакции, скелетно-мышечная боль, спазм мышцы, миалгия, оссалгия, артралгия и боль в конечностях.

Таким образом, терапия препаратами групп №1, №2 и №3, используемыми в стадии запущенного остеопороза, сопряжена с риском возникновения серьезных побочных эффектов, из-за которых в некоторых случаях пациенты вынуждены отказаться от терапии.

Кальцийсодержащие лекарственные препараты и биологически активные добавки группы №4 используются для лечения дефицита кальция и как дополнение к терапии препаратами группы №1, №2, №3, перечисленными выше, и как первичное звено для предотвращения развития дефицита кальция и остеопороза.

Данные препараты аналогично вызывают побочные эффекты, а также связаны с недостаточной эффективностью в усвоении кальция в костной ткани.

Наиболее популярными солями кальция в комбинации с витамином D3 и другими макро- и микроэлементами, применяемыми в составах препаратов и БАД группы №4, являются кальция карбонат, кальция цитрат и кальция хелат. Также распространены такие соли кальция, как кальция глюконат, кальция гидроксиапатит, кислые фосфаты кальция, ортофосфат кальция, кальция лактоглюконат, кальция малат.

Известен кальцийсодержащий лекарственный препарат «Кальций Д3 Классик (Calcium D3 Classic)». Фармакологическая группа: корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани в комбинациях. Лекарственная форма: таблетки жевательные (со вкусом яблока), таблетки жевательные (со вкусом апельсина). Состав: 1 таблетка жевательная (со вкусом яблока) содержит: действующее вещество: Кальция карбонат - 1250 мг, в пересчете на кальций - 500 мг; Витамин D3 сухой 100 GFP субстанция-гранулы 100000 МЕ/г - 2,2 мг в пересчете на колекальциферол - 5 мкг (200 ME) [состав субстанций-гранул: активное вещество: колекальциферол; вспомогательные вещества: D,L-альфа-токоферол, триглицериды среднецепочечные, сахароза, камедь акации, крахмал кукурузный, кальция фосфат, вода]; Вспомогательные вещества: маннитол, лактитол, декстраты, натрия сахаринат (сахарин натрия), магния стеарат, ароматизатор яблочный (мальтодекстрин, декстрин, глицерид триацетат, 1,2-пропиленгликоль, вкусоароматические вещества). 1 таблетка жевательная (со вкусом апельсина) содержит: действующее вещество: Кальция карбонат - 1250 мг, в пересчете на кальций - 500 мг; Витамин D3 сухой 100 GFP, субстанция-гранулы 100000 МЕ/г - 4,4 мг в пересчете на колекальциферол - 10 мкг (400 ME) [состав субстанций-гранул: активное вещество: колекальциферол; вспомогательные вещества: D,L-альфа-токоферол, триглицериды среднецепочечные, сахароза, камедь акации, крахмал кукурузный, кальция фосфат, вода]; Вспомогательные вещества: маннитол, лактитол, декстраты, натрия сахаринат (сахарин натрия), магния стеарат, ароматизатор апельсиновый (мальтодекстрин, гуммиарабик, бутилгидроксианизол, вкусоароматические вещества). Фармакокинетика: витамин D3 всасывается в тонкой кишке. Кальций всасывается в ионизированной форме в проксимальном отделе тонкой кишки посредством активного D3-витамин зависимого транспортного механизма [Регистрационное удостоверение: РУ №ЛСР-005425/10].

Недостатками данного препарата являются недостаточная абсорбция кальция в костной ткани, возникновение побочных эффектов и ограниченный витаминно-минеральный состав, где действующими веществами выступает только кальция карбонат и витамин D3. Известно, что важную роль в регуляции усвоения кальция играет магний. Магний предотвращает кальциноз в мягких тканях, регулирует тонус сосудов и мышечных тканей. Отсутствие магния в составе приводит к нарушению важнейшего аспекта минерального обмена костной ткани - отношение Mg:Ca. Из-за нарушения отношения Mg:Ca замедляются обменные процессы в кости, снижается уровень абсорбции кальция, не происходит процесса правильной стимуляции гормона кальцитонина, что приводит к недостаточному сохранению структуры костей и недостаточной регуляции кальция в крови. Ионизированная форма кальция карбоната быстро растворяется в кислой среде желудка, и основная масса кальция в виде ионов всасывается стенками желудка и выводится «в депо» в стенках сосудов, выводится в почки, суставы, сухожилия, межпозвоночные диски и становится труднодоступной для нормального использования в метаболизме костной ткани. Небольшая часть оставшегося ионизированного кальция связывается в желудочно-кишечном тракте с компонентами пищи (глюкоза, жирные кислоты, фосфор и оксалаты), образуя комплексы, которые, в свою очередь, тоже осаждаются и выводятся из организма, практически не поступая в костную ткань. Заявленная усвояемость карбоната кальция (18-20%) относится к усвоению еще в желудке и не соотносится с участием кальция в метаболизме костной ткани. То есть, при усвоении кальция в желудке, абсорбция кальция в костных тканях оказывается минимальной. Также следствием быстрого растворения ионизированного кальция является раздражение слизистой желудочно-кишечного тракта, что проявляется вздутием живота, гастритами, эзофагитами. Проявляется также и другой побочный эффект - кальций откладывается в органах и тканях, вызывая кальцификацию сосудов и образование камней в почках. Из-за вывода кальция в суставы осложняется процесс восстановления опорно-двигательного аппарата при артритах и артрозах. Низкая абсорбция кальция в костной ткани наряду с возникающими побочными эффектами делает лечение дефицита кальция, профилактику и лечение остеопороза недостаточными и не предотвращает дальнейшее «вымывание» кальция. Низкая абсорбция кальция обуславливает необходимость приема от 2 до 4 таблеток препарата в день, что приводит к значительным расходам на месячный курс приема.

Известна биологически активная добавка к пище «Кальций-Магний-Цитрат Комплекс» / «Cal-Mag-Citrat Komplex». Форма выпуска: капсулы массой 669 мг. Состав: цитрат кальция (в капсуле 84 мг, в суточной дозе 3 капсулы 252 мг), цитрат магния (в капсуле - 21 мг, в суточной дозе - 63 мг), D-глюконат цинка (в капсуле - 3,5 мг, в суточной дозе - 10,5 мг), марганец-II-глюконат (в капсуле - 0,9 мг, в суточной дозе - 2,7 мг), цитрат меди (в капсуле - 0,3 мг, в суточной дозе - 1 мг), витамин D3/колекальциферол (в капсуле - 1 мкг, в суточной дозе - 3 мкг), витамин K1/филлохинон (в капсуле - 10 мкг, в суточной дозе - 30 мкг), гидроксипропилметилцеллюлоза (оболочка капсулы). Область применения: в качестве биологически активной добавки к пище для поддержания достаточного уровня микронутриентов в организме, связанных с костной системой. В качестве дополнительного источника витаминов D и K, кальция, магния, цинка, меди и марганца. Способ применения: взрослым 3 капсулы в день. Продолжительность курса приема: 1 месяц. При необходимости курс можно повторить. Противопоказания: индивидуальная непереносимость компонентов продукта, беременность, кормление грудью. [Свидетельство о государственной регистрации: AM.01.07.01.003.R.000107.05.20 от 26.05.2020 г].

Преимуществом известной биологически активной добавки является ее состав, усиленный содержанием магния, цинка, марганца, меди и витамина K1. Однако усиление состава перечисленными компонентами не решает проблему недостаточной абсорбции кальция, возникновения побочных эффектов и возможности «вымывания» кальция из организма, что является недостатком данной биологически активной добавки. Заявленная усвояемость цитрата кальция (44%, что выше в 2,5 раза, чем у карбоната) аналогично карбонату кальция относится к усвоению еще в желудке и не соотносится с участием кальция в метаболизме костной ткани, так как ионизированная форма цитрата кальция, как и ионизированная форма карбоната, быстро растворяется в кислой среде желудка. А также следствием быстрого растворения ионизированного кальция цитрата, как и у карбоната, являются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и в виде побочных отложений. Низкая абсорбция кальция обуславливает необходимость приема 3 капсулы в день, что приводит к значительным расходам на месячный курс приема.

В качестве прототипа выбрана биологически активная добавка для профилактики заболеваний остеопорозом, включающая соли кальция и магния, витамин D3, а также соли бора и цинка. Кальция фосфат - от 400 до 4000 мг; Витамин D3 - от 300 до 1000 ME; Магния фосфат - от 100 до 800 мг; Соль бора растворимая в пересчете на В⁺³ - от 0,003 до 0,005 мг; Соль цинка растворимая в пересчете на Zn⁺² - от 2 до 20 мг; Соль селена растворимая в пересчете на Se⁺⁶ - от 0,0005 до 0,003 мг; Витамин В6 - от 0,001 до 0,005 мг [RU 2527042, дата публикации: 27.08.2014 г.].

Преимуществом прототипа перед известным препаратом является повышенная адсорбция кальция в костной ткани при устранении отрицательного воздействия добавки на стенки желудка и ЖКТ.

Однако недостатком препарата по прототипу является направленность только на восстановление от переломов костей и отсутствие системного воздействия при повреждениях опорно-двигательного аппарата, выраженное в том, что препарат не оказывает положительного эффекта при патологиях и травмах суставов (артрозы, артриты, ревматоидный артрит) - данный недостаток является существенным, так как остеопороз с каждым годом все чаще сопровождается патологиями суставов, а также осложняет восстановление от травм суставов. Еще одним существенным недостатком прототипа является узконаправленное действие и отсутствие персонифицированного эффекта, ввиду чего применение добавки не позволяет предотвратить потерю костной массы в сложных случаях - у принимающих его женщин в период постменопаузы, не имеющих явного остеопороза. Частыми местами таких переломов у представленной группы женщин является поясничный отдел позвоночника и шейка бедренной кости.

Техническая проблема, на решение которой направлено изобретение, заключается в создании композиции для профилактики и лечения дефицита кальция и остеопороза, устраняющего существующие недостатки известных технических решений.

Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в повышении эффективности профилактики и лечения дефицита кальция и остеопороза при отсутствии побочных эффектов и сопутствующем повышении абсорбции кальция в костной ткани, без возникновения риска избыточного накопления кальция в организме, а также в получении при применении композиции персонифицированного медицинского эффекта, заключающегося в предотвращении потери костной массы в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости у женщин в постменопаузе без явного остеопороза.

Дополнительный технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в снижении риска возникновения воспалительных явлений суставов, таких как артриты и артрозы, а также защите от осложнений ревматоидного артрита, таких как пародонтит (воспаление десен), при применении композиции.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Композиция для профилактики и лечения дефицита кальция и остеопороза, содержащая трехосновной фосфат кальция, гидроксид магния, холекальциферол, пиридоксина гидрохлорид, ресвератрол, астрагалозид IV, селенат натрия, оксид цинка и натрий тетраборнокислый, при этом упомянутые компоненты находятся в следующем соотношении, масс. %:

трехосновной фосфат кальция 70,0-90,0 гидроксид магния 5,0-20,0 холекальциферол 0,006-0,04 пиридоксина гидрохлорид 0,02-0,4 ресвератрол 0,2-24,0 астрагалозид IV0,1-24,0 IV0,1-24,0 селенат натрия 0,0001-0,001 оксид цинка 0,135-1,5 натрий тетраборнокислый 0,0003-0,002

Трехосновной фосфат кальция является основным веществом, участвующим в процессах метаболизма кальция в организме, и выступает в качестве строительного материала для структуры костей. Концентрация трехосновного фосфата кальция в композиции находится в диапазоне от 70,0 до 90,0 масс. %. В случае если концентрация трехосновного фосфата кальция будет больше верхней границы заявленного диапазона, то это может привести к перенакоплению кальция в организме и возникновению сопутствующих побочных эффектов. В случае если концентрация трехосновного фосфата кальция будет меньше нижней границы заявленного диапазона, то его количество будет недостаточным для качественного улучшения минеральной плотности кости. Предпочтительной может являться концентрация данного компонента, выбранная из диапазона от 76,0 до 85,0 масс. %, а более конкретное его содержание может ограничиваться 81,6 масс. %.

Гидроксид магния присутствует в составе композиции в качестве регулятора усвояемости кальция и предотвращает возникновение передозировок кальция, кальциноз в мягких тканях, а также обеспечивает регуляцию тонуса сосудов и мышечных тканей. Концентрация гидроксида магния в композиции находится в диапазоне от 5 до 20 масс. %. В случае если концентрация гидроксида магния будет больше верхней границы заявленного диапазона, то повышается риск возникновения гипермагниемии и возникновения сопутствующих побочных эффектов. В случае если концентрация гидроксида магния будет меньше нижней границы заявленного диапазона, то повышается риск нарушения важнейшего аспекта минерального обмена костной ткани - отношение Mg:Ca. При снижении соотношения Mg:Ca в сторону недостаточной концентрации магния, обменные процессы в кости замедляются, снижается уровень абсорбции кальция, не происходит процесс правильной стимуляции гормона кальцитонина, что приводит к недостаточному сохранению структуры костей, недостаточной регуляции кальция в крови. А также нарушение отношения Mg:Ca связано с повышением риска развития некоторых форм артрита, быстрее депонируются токсичные металлы (прежде всего, кадмий и свинец). Вследствие накопления токсичных элементов в суставе из-за нарушения пропорции Mg:Ca функция суставов постепенно ухудшается: уменьшается объем движений, происходит деформация суставов конечностей и позвоночника - все это существенно снижает эффективность восстановления опорно-двигательного аппарата при травмах и патологиях суставов. Предпочтительной может являться концентрация данного компонента, выбранная из диапазона от 7,0 до 16,0 масс. %, а более конкретное содержание данного компонента может ограничиваться 10,8 масс. %.

Холекальциферол, также известный как витамин D3, обеспечивает улучшение усвояемости кальция костями, а именно участвует в процессе образования остеокальцина, белка, обеспечивающего интеграцию кальция в костную структуру. Концентрация холекальциферола в композиции находится в диапазоне от 0,006 до 0,04 масс. %. В случае если концентрация холекальциферола будет больше верхней границы заявленного диапазона, то повышается риск возникновения гипервитаминоза D и возникновения сопутствующих побочных эффектов. В случае если концентрация холекальциферола будет меньше нижней границы заявленного диапазона, то усвояемость кальция костями будет существенным образом снижена. Предпочтительной может являться концентрация данного компонента, выбранная из диапазона от 0,006 до 0,017 масс. %, а более конкретное содержание данного компонента может ограничиваться 0,0089 масс. %.

Пиридоксина гидрохлорид, также известный как витамин В6, обеспечивает повышение биодоступности магния в организме и в комбинации с остальными компонентами композиции опосредует регенеративные процессы в костной ткани. Концентрация пиридоксина гидрохлорида в композиции находится в диапазоне от 0,02 до 0,4 масс. %. В случае если концентрация пиридоксина гидрохлорида будет больше верхней границы заявленного диапазона, то повышается риск возникновения гипервитаминоза В6 и возникновения сопутствующих эффектов. В случае если концентрация пиридоксина гидрохлорида будет меньше нижней границы заявленного диапазона, то снижается эффективность пиридоксина гидрохлорида не только в роли повышения биодоступности магния в организме, но и существенно снижается эффективность в роли регенеративных процессов в костной ткани, так как пиридоксина гидрохлорид участвует в качестве регулятора образования перекрестно-сшивающего коллагена (регулятор образования поперечных связей коллагена) как напрямую, так и по путям, связанным с гомоцистеином - все это приведет к недостаточному повышению прочности костей. Предпочтительной может являться концентрация данного компонента, выбранная из диапазона от 0,09 до 0,366 масс. %, а более конкретное содержание данного компонента может ограничиваться 0,15 масс. %.

Ресвератрол обеспечивает повышение эффективности профилактики и лечения дефицита кальция и остеопороза при отсутствии побочных эффектов и сопутствующем повышении абсорбции кальция в костной ткани, без возникновения риска избыточного накопления кальция в организме, а также обеспечивает достижение персонифицированного медицинского эффекта, заключающегося в предотвращении потери костной массы в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости у женщин в постменопаузе без явного остеопороза. Помимо этого, ресвератрол также обеспечивает снижение риска возникновения воспалительных явлений суставов, таких как артриты и артрозы, а также защиту от осложнений ревматоидного артрита, таких как пародонтит (воспаление десен), при применении композиции. Концентрация ресвератрола в композиции находится в диапазоне от 0,2 до 24,0 масс. %. В случае если концентрация ресвератрола будет больше верхней границы заявленного диапазона, то повышается риск возникновения желудочно-кишечных расстройств (тошнота, диарея). В случае если концентрация ресвератрола будет меньше нижней границы заявленного диапазона, то существенно снижается эффективность ресвератрола в противодействии молекулярным изменениям при остеопорозе, снижается эффективность в отношении облегчения воспаления и повреждения суставов при артритах и артрозах, а также существенно снижается эффект предотвращения осложнений, таких как пародонтит (заболевание десен). То есть, при концентрации ресвератрола меньше нижней границы заявленного диапазона, существенно минимизируется положительный эффект ресвератрола на костную ткань и суставы. Предпочтительной может являться концентрация данного компонента, выбранная из диапазона от 2,2 до 6,0 масс. %, а более конкретное содержание данного компонента может ограничиваться 4 масс. %.

Астрагалозид IV также обеспечивает повышение эффективности профилактики и лечения дефицита кальция и остеопороза при отсутствии побочных эффектов и сопутствующем повышении абсорбции кальция в костной ткани, без возникновения риска избыточного накопления кальция в организме, а также обеспечивает достижение персонифицированного медицинского эффекта, заключающегося в предотвращении потери костной массы в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости у женщин в постменопаузе без явного остеопороза. Концентрация астрагалозида IV в композиции находится в диапазоне от 0,1 до 24 масс. %. В случае если концентрация астрагалозида IV будет больше верхней границы заявленного диапазона, то повышается риск возникновения таких побочных эффектов, как усталость (чувство большей слабости, чем обычно) и головная боль. В случае если концентрация астрагалозида IV будет меньше нижней границы заявленного диапазона, то существенно снижается положительный лечебный эффект на патологии, связанные с остеокластами, к которым относятся остеопороз, пародонтоз, ревматоидный артрит и асептическое расшатывание протезов. То есть, при концентрации астрагалозида IV меньше нижней границы заявленного диапазона, существенно минимизируется положительный эффект астрагалозида IV на костную ткань и суставы. Предпочтительной может являться концентрация данного компонента, выбранная из диапазона от 2,14 до 4,4 масс. %, а более конкретное содержание данного компонента может ограничиваться 3,3 масс. %.

Селенат натрия в комбинации с остальными компонентами композиции обеспечивает синтез аминокислот, влияющих на активность процессов резорбции в костной ткани. Концентрация селената натрия в композиции находится в диапазоне от 0,0001 до 0,001 масс. %. В случае если концентрация селената натрия будет больше верхней границы заявленного диапазона, то повышается риск возникновения селенового токсикоза и возникновения сопутствующих побочных эффектов. В случае если концентрация селената натрия будет меньше нижней границы заявленного диапазона, то существенно снижается эффективность селената натрия в предотвращении резорбции костей за счет инактивации остеокластов, что приводит к снижению защиты от развития остеопороза, остеоартрита и ревматоидного артрита. Предпочтительной может являться концентрация данного компонента, выбранная из диапазона от 0,0001 до 0,0009 масс. %, а более конкретное содержание данного компонента может ограничиваться 0,0007 масс. %.

Оксид цинка присутствует в составе композиции для участия в метаболизме половых гормонов, что положительно влияет на восстановление костной ткани. Концентрация оксида цинка в композиции находится в диапазоне 0,135-1,5 масс. %. В случае если концентрация оксида цинка будет больше верхней границы заявленного диапазона, то повышается риск возникновения избытка цинка и возникновения сопутствующих побочных эффектов. В случае если концентрация оксида цинка будет меньше нижней границы заявленного диапазона, то при недостатке оксида цинка существенно снижается процесс нормального развития костной ткани и гомеостаза, усложняется процесс синтеза коллагенового матрикса, минерализации и обмена костной ткани, а также снижается дифференцировка остеобластов и снижается стимуляция апоптоза остеокластов, влияющая на резорбцию костей. Предпочтительной может являться концентрация данного компонента, выбранная из диапазона от 0,135 до 0,839 масс. %, а более конкретное содержание данного компонента может ограничиваться 0,139 масс. %.

Натрий тетраборнокислый обеспечивает снижение скорости вывода макро- и микроэлементов почками, а также подавляет избыточную активность паратгормона, что совокупно приводит к улучшению абсорбции кальция. Концентрация натрия тетраборнокислого в композиции находится в диапазоне от 0,0003 до 0,002 масс. %. В случае если концентрация натрия тетраборнокислого будет больше верхней границы заявленного диапазона, то повышается риск возникновения избытка бора в организме и возникновения сопутствующих побочных эффектов. В случае если концентрация натрия тетраборнокислого будет меньше нижней границы заявленного диапазона, то недостаток бора приведет к потерям макро- и микроэлементов через почки, что приведет к недостаточному усвоению кальция костной тканью. Также недостаток бора повышает риск развития заболеваний позвоночника и суставов (артроз, артрит), что существенно снижает эффективность восстановления опорно-двигательного аппарата при травмах и патологиях суставов. Предпочтительной может являться концентрация данного компонента, выбранная из диапазона от 0,0009 до 0,0017 масс. %, а более конкретное содержание данного компонента может ограничиваться 0,0014 масс. %.

В первоначальном виде все вышеперечисленные компоненты композиции имеют порошкообразное состояние, в связи с чем разработанная композиция может быть получена путем смешения между собой этих компонентов в представленных пропорциях.

После приготовления композиции для улучшения ее органолептических свойств в ее состав может быть дополнительно введена добавка лимонной кислоты или иного вкусоароматического компонента в количестве от 0,2 до 3,0 масс. % от общей массы получившей композиции.

Также после приготовления композиции для улучшения ее сыпучести в ее состав может быть дополнительно введена добавка диоксида кремния или иного антислеживающего агента в количестве от 0,2 до 2,0 масс. % от общей массы получившей композиции.

Изобретение может быть выполнено из известных материалов с помощью известных средств, что свидетельствует о его соответствии критерию патентоспособности «промышленная применимость».

Изобретение характеризуется ранее неизвестной из уровня техники совокупностью существенных признаков, отличающейся тем, что в составе композиции для профилактики и лечения дефицита кальция и остеопороза присутствуют такие компоненты, как ресвератрол и астрагалозид IV в указанных концентрациях. Упомянутые компоненты оказывают следующее влияние на организм человека:

- ресвератрол в комбинации с трехосновным фосфатом кальция в указанной концентрации обеспечивает достижение персонифицированного медицинского эффекта, заключающегося в предотвращении потери костной массы в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости у женщин в постменопаузе без явного остеопороза, за счет оказания эстрогеноподобного действия на организм и увеличения экспрессии генов остеопротегерина - защитного белка, который блокирует RANKL (рецептор активатор ядерного транскрипционного фактора NF-kB), чтобы противодействовать дифференцировке остеокластов на стадии предшественника и зрелых форм.

Оказывая эстрогеноподобное действие, ресвератрол регулирует рецепторы витамина D в остеобластоподобных клетках и оказывает влияние на формирование костной ткани. Комбинация витамина D с ресвератролом повышает внутриклеточную концентрацию последнего, активацию эстрогеновых рецепторов бета и экспрессию рецептора витамина D, что приводит к увеличению биодоступности ресвератрола и витамина D, в результате чего повышается их способность быстро проникать сквозь клеточную мембрану и достигать тканей-мишеней.

Также ресвератрол противодействует молекулярным изменениям при остеопорозе, оказывает противовоспалительное, антиоксидантное и геномодифицирующее действия, снижая сывороточный уровень GSH и экспрессии генов FOX01, SIRT1 и OPG. Упомянутые эффекты ресвератрола позволяют эффективно облегчить воспаление и повреждение суставов у людей при артрозах и артритах и предотвращают возникновение таких осложнений ревматоиодного артрита, как пародонтит (заболевание десен).

- астрагалозид IV в комбинации с трехосновным фосфатом кальция и другими компонентами композиции в указанной концентрации усиливает активность остеобластов, создавая положительный лечебный эффект на патологии, связанные с остеокластами, к которым относятся остеопороз, пародонтоз, ревматоидный артрит и асептическое расшатывание протезов. В частности, астрагалозид IV оказывает мощное ингибирующее действие на лиганд рецептора-активатора остеокластогенеза, индуцированного ядерным фактором-κВ, и ингибирует остеокластогенез путем подавления внеклеточного сигнала, регулирующего киназный сигнальный путь. Также среди свойств астрагалозида IV может быть отмечена способность к ослаблению остеолиза.

Совокупность существенных признаков изобретения решает проблему диспропорции в активностях между остеокластами и остеобластами, ингибируя RANKL и активируя KLF2, который регулирует дифференцировку моноцитов в остеокласты, оказывая положительное влияние на процессы костного метаболизма.

Благодаря этому обеспечивается достижение технического результата, заключающегося в повышении эффективности профилактики и лечения дефицита кальция и остеопороза при отсутствии побочных эффектов и сопутствующем повышении абсорбции кальция в костной ткани, без возникновения риска избыточного накопления кальция в организме, а также в получении при применении композиции персонифицированного медицинского эффекта, заключающегося в предотвращении потери костной массы в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости у женщин в постменопаузе без явного остеопороза.

Изобретение обладает ранее неизвестной из уровня техники совокупностью существенных признаков, что свидетельствует о его соответствии критерию патентоспособности «новизна».

Из уровня техники известна композиция для профилактики и лечения дефицита кальция и остеопороза, обеспечивающая повышенную адсорбцию кальция в костной ткани (композиция по прототипу).

Однако из уровня техники не известна композиция для профилактики и лечения дефицита кальция и остеопороза, обеспечивающая повышение именно абсорбции кальция в костной ткани, то есть поглощение кальция всем объемом костной ткани, а не только на ее поверхности, а также на поверхностях других органов, как в случае адсорбции, что обеспечивает более эффективное повышение минеральной плотности кости и, следовательно, более эффективную профилактику и лечение дефицита кальция и остеопороза.

Ввиду этого изобретение соответствует критерию патентоспособности «изобретательский уровень».

Изобретение поясняется следующими фигурами.

Фиг. 1 - Таблица с процентными соотношениями компонентов каждого из образцов композиции в соответствии с настоящим изобретением.

Фиг. 2 - График изменения концентрации кальция в крови через 0,5, 1 и 10 часов после приема суспензии, приготовленной с использованием образца композиции в соответствии с настоящим изобретением (линия тренда отмечена позицией 1), и после приема кальцийсодержащего лекарственного препарата «Кальций Д3 Классик (Calcium D3 Classic)» (линия тренда отмечена позицией 2).

Фиг. 3 - График изменения концентрации кальция в крови в первый, второй и третий дни приема суспензии, приготовленной с использованием образца композиции в соответствии с настоящим изобретением (линия тренда отмечена позицией 1), и приема кальцийсодержащего лекарственного препарата «Кальций Д3 Классик (Calcium D3 Classic))) (линия тренда отмечена позицией 2).

Для иллюстрации возможности реализации и более полного понимания сути изобретения ниже представлен вариант его осуществления, который может быть любым образом изменен или дополнен, при этом настоящее изобретение ни в коем случае не ограничивается представленным вариантом.

Для получения композиции для профилактики и лечения дефицита кальция и остеопороза брали порошкообразные холекальциферол, пиридоксина гидрохлорид, ресвератрол, астрагалозид IV, селенат натрия, оксид цинка и натрий тетраборнокислый и помещали их в смеситель, после чего осуществляли перемешивание. Затем брали от 30 до 35% массы получившейся смеси, добавляли ее к порошкообразному гидроксиду магния и перемешивали в смесителе, после чего добавляли к ним оставшуюся часть массы смеси и так же перемешивали. Затем брали порошкообразный трехосновный фосфат кальция, добавляли от 30 до 35% его массы к получившейся смеси и перемешивали в смесителе, после чего добавляли оставшуюся часть массы трехосновного фосфата кальция и так же перемешивали. Получившуюся смесь пропускали через сито с размером ячейки 0,2 мм с магнитным сепарированием и получали композицию для профилактики и лечения дефицита кальция и остеопороза.

Всего было изготовлено 8 образцов композиции различного состава в рамках изобретения. Процентные соотношения компонентов каждого из образцов 1-8 композиции по изобретению представлены в Таблице, приведенной на Фиг. 1.

Полученные образцы 1-8 композиции были подвергнуты испытаниям на наличие эффективности в отношении лечения и профилактики дефицита кальция и остеопороза.

В ходе испытаний участвовали две фокус-группы.

Фокус-группа №1 включала в себя 20 активных спортсменов от 40 до 55 лет, у которых наличествовали следующие травмы:

- свежие переломы (рук, ног, плеч, спинных позвонков, черепно-лицевые) с осложнениями и без них (10 человек);

- застарелые переломы в хроническом состоянии (10 человек).

Перед проведением испытаний для всех участников фокус-группы №1 проводились денситометрические исследования с использованием остеоденситометра DEXA для оценки минеральной плотности кости. До проведения испытаний у 19 из 20 участников отмечалось наличие остеопении (-2,5≥T-score>-1) и у 1 из 20 участников отмечалась нормальная плотность кости (-1≥T-score>1). Также перед проведением испытаний для всех участников фокус-группы №1 производилась оценка содержания общего кальция в крови. Для половины всех участников содержание кальция в крови было нормальным, и еще для половины наблюдалась гипокальциемия.

Длительность испытаний композиции фокус-группой №1 составляла 6 месяцев. В течение 6 месяцев участники фокус-группы №1 ежедневно 1 раз в день употребляли внутрь суспензию, приготовленную с использованием образцов 1-8 композиции. В частности, для приготовления суспензии брали 1,85 г образца композиции и размешивали в 50 мл воды. В течение всего срока испытаний каждый участник употреблял внутрь суспензию, приготовленную с использованием одного образца композиции, то есть на одном участнике производилась оценка эффективности одного образца композиции.

По окончании испытаний проводился опрос среди участников фокус-группы для оценки их общего самочувствия, оценки наличия жалоб и дискомфорта со стороны желудочно-кишечного тракта. Все участники отметили улучшение общего самочувствия и отсутствие дискомфорта и каких-либо жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта, сопряженных с приемом суспензии. Также по окончании испытаний на основании анализов крови пациентов было установлено, что для всех участников фокус-группы №1 содержание кальция в крови имело нормальные значения, что свидетельствовало об отсутствии передозировок кальция в организме участников.

Для оценки воздействия образцов композиции на изменение минеральной плотности кости для участников фокус-группы №1 проводилась повторная денситометрия с использованием остеоденситометра DEXA. По ее результатам у тех участников фокус-группы №1, для которых ранее отмечалось наличие остеопении, показатель минеральной плотности кости имел нормальные значения (-1≥T-score>1), а у участника, ранее имевшего нормальную минеральную плотность кости, значение T-score повысилось в рамках диапазона нормальных значений.

После испытаний все участники фокус-группы №1 смогли вернуться к тренировочному процессу за счет консолидации ранее наличествовавших переломов, что было установлено по результатам рентгенологических исследований.

Фокус-группа №2 включала в себя 36 женщин в возрасте от 50 до 70 лет, на момент исследования не получающих никакой заместительной гормональной терапии для профилактики или лечения остеопороза.

Перед проведением испытаний для всех участников фокус-группы №2 проводились денситометрические исследования с использованием остеоденситометра DEXA для оценки минеральной плотности кости. До проведения испытаний у 5 из 36 участников отмечалось наличие остеопороза (T-score>2,5), у 31 из 36 участников отмечалось наличие остеопении (-2,5≥T-score>-1).

Испытания фокус-группы №2 имели сравнительный характер, для чего она была поделена на две подгруппы А и Б. Участники подгруппы А в течение 14 месяцев ежедневно 1 раз в день употребляли внутрь суспензию, приготовленную с использованием образцов 1-8 композиции аналогичным образом, что и в ходе испытаний фокус-группы №1. Участники подгруппы Б употребляли внутрь кальцийсодержащий лекарственный препарат «Кальций Д3 Классик (Calcium D3 Classic)» в соответствии с показаниями к применению также в течение 14 месяцев. В течение всего срока испытаний каждый участник подгруппы А употреблял внутрь суспензию, приготовленную с использованием одного образца композиции, то есть на одном участнике подгруппы А производилась оценка эффективности одного образца композиции.

В подгруппе А присутствовало 16 участников с остеопенией и 2 участника с остеопорозом, при этом 12 из 18 участников подгруппы имели такие диагнозы, как гастрит и язва двенадцатиперстной кишки. В подгруппе Б присутствовало 15 участников с остеопенией и 3 участника с остеопорозом, при этом 11 из 18 участников имели такие диагнозы, как язва двенадцатиперстной кишки и колит.

После приема участниками подгрупп А и Б первых дневных доз назначенных композиций и препарата для всех участников был проведен анализ содержания кальция в крови через 0,5, 1 и 10 часов после приема. На основании данных анализа был получен график, представленный на Фиг. 2. По результатам анализа было установлено, что при приеме кальцийсодержащего лекарственного препарата «Кальций Д3 Классик (Calcium D3 Classic)» содержание кальция в крови в первые 15-20 минут после приема препарата было максимальным и значительно снизилось через 1 и 10 часов после приема препарата, что свидетельствует о том, что препарат имеет тенденцию к резкому всасыванию и такому же резкому выбросу из организма через почки, в результате чего время пребывания препарата в крови слишком мало, а следовательно, и время на встраивание кальция в костную структуру существенно ограничено. При этом было установлено, что при приеме композиций по изобретению наблюдалось постепенное увеличение содержания кальция в крови, а его максимум наблюдался к 10-му часу после приема препарата.

В последующие два дня у участников подгрупп А и Б были взяты аналогичные анализы содержания кальция в крови, на основании которых был получен график, представленный на Фиг. 3. На второй и третий дни приема композиции по изобретению у участников подгруппы А отмечалось стабильно высокое содержание кальция в крови, в то время как у участников подгруппы Б отмечалось скачкообразное повышение содержания кальция в крови и его снижение к концу дня.

По окончании испытаний проводился опрос среди участников подгрупп А и Б для оценки их общего самочувствия, оценки наличия жалоб и дискомфорта со стороны желудочно-кишечного тракта. Все участники подгруппы А отметили улучшение общего самочувствия и отсутствие дискомфорта и каких-либо жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта, сопряженных с приемом суспензии, в то время как 13 из 18 участников подгруппы Б сообщили о дискомфорте в ЖКТ во время употребления препарата.

Для оценки воздействия образцов композиции на изменение минеральной плотности кости для участников подгрупп А и Б проводилась повторная денситометрия с использованием остеоденситометра DEXA. По ее результатам у тех участников подгруппы А, для которых ранее отмечалось наличие остеопении, показатель минеральной плотности кости приобрел нормальные значения (-1≥T-score>1), а у участников, имевших начальный диагноз остеопороз, отмечалось повышение значения T-score и выход в состояние остеопении (-2,5≥T-score>-1). По результатам повторной денситометрии участников подгруппы Б, для которых ранее отмечалось наличие остеопении, у 7 из 15 отмечалось улучшение значения T-score до нормальных значений (-1≥T-score>1), у 6 из 15 не отмечалось изменение значения T-score, и у 2 из 15 отмечалось ухудшение значения T-score. При этом для трех участников подгруппы Б, имевших начальный диагноз остеопороз, не отмечалось ни сохранение, ни улучшение первоначального значения Т-score.

Таким образом, проведенные исследования подтверждают эффективность композиции по изобретению в отношении профилактики и лечения дефицита кальция и остеопороза, а также подтверждают отсутствие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта в процессе употребления композиции внутрь.

Достигнутые в ходе исследований положительные результаты обусловлены тем, что в составе композиции присутствуют ресвератрол и астрагалозид IV, и они, а также все остальные компоненты композиции, присутствуют в ее составе в оптимальных концентрациях, в результате чего решается проблема диспропорции в активностях между остеокластами и остеобластами, ингибируется RANKL и активируется KLF2, регулирующий дифференцировку моноцитов в остеокласты, оказывая положительное влияние на процессы костного метаболизма, что обуславливает активную абсорбцию кальция костной тканью.

Также в ходе исследований было отмечено положительное воздействие композиции на суставы и соединительные ткани и ускоренное восстановление участников исследований от травм и заболеваний суставов (артрозы, артриты, ревматоидный артрит). В частности, в фокус-группе №2 присутствовало три участника с подтвержденными диагнозами артрита и артроза коленного и плечевого суставов легкой тяжести, сопровождающихся распространенными симптомами: боли при покое, значительные боли при незначительных нагрузках, припухлость, повышенная чувствительность и крепитирующий хруст в области пораженных суставов. Также в фокус-группе №2 присутствовал один участник с подтвержденным ревматоидным артритом, сопровождающимся осложнением в виде пародонтита (воспаление десен). Патологии были подтверждены по результатам анализов крови и мочи и в ходе рентгенологического и МРТ исследований. В процессе исследования одновременно у всех трех пациентов с диагнозами артрит и артроз было отмечено предотвращение суставных болей при покое и болей при незначительных нагрузках, а также суставные боли перестали беспокоить пациентов по ночам через 1,5 месяца приема композиции. В результате анализов было подтверждено снижение уровня воспаления - при этом никакого дополнительного медикаментозного и иного лечения патологий суставов не происходило, не применялись нестероидные противовоспалительные препараты. Также было отмечено предотвращение деградации суставов, уменьшение скованности и увеличение подвижности суставов. У участника с ревматоидным артритом было отмечено снижение синовиального воспаления, улучшение состояния десен (до применения композиции отмечалось постепенное ухудшение их состояния). Таким образом, проведенные исследования подтверждают положительное воздействие композиции на суставы и соединительные ткани - композиция обладает противовоспалительными и хондропротекторными свойствами, связана с положительным влиянием по снижению риска осложнений при ревматоидном артрите, что позволяет оказывать системное воздействие при повреждениях опорно-двигательного аппарата. Все это существенно позволяет упростить и ускорить процесс восстановления и улучшить качество жизни больных с костными и суставными травмами и патологиями.

Таким образом, обеспечивается достижение технического результата, заключающегося в повышении эффективности профилактики и лечения дефицита кальция и остеопороза при отсутствии побочных эффектов и сопутствующем повышении абсорбции кальция в костной ткани, без возникновения риска избыточного накопления кальция в организме, а также в получении при применении композиции персонифицированного медицинского эффекта, заключающегося в предотвращении потери костной массы в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости у женщин в постменопаузе без явного остеопороза.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано для создания лекарственного препарата или биологически активной добавки для профилактики и лечения дефицита кальция и остеопороза. Композиция для профилактики и лечения дефицита кальция и остеопороза, содержащая трехосновной фосфат кальция, гидроксид магния, холекальциферол, пиридоксина гидрохлорид, ресвератрол, астрагалозид IV, селенат натрия, оксид цинка и натрий тетраборнокислый, при этом упомянутые компоненты находятся в следующем соотношении, масс.%: трехосновной фосфат кальция 70,0-90,0, гидроксид магния 5,0-20,0, холекальциферол 0,006-0,04, пиридоксина гидрохлорид 0,02-0,4, ресвератрол 0,2-24,0, астрагалозид IV 0,1-24,0, селенат натрия 0,0001-0,001, оксид цинка 0,135-1,5, натрий тетраборнокислый 0,0003-0,002. С помощью заявленной композиции была повышена эффективность профилактики и лечения дефицита кальция и остеопороза при отсутствии побочных эффектов и повышена абсорбция кальция в костной ткани без возникновения риска избыточного накопления кальция. Также изобретение характеризуется получением и применением композиции персонифицированного медицинского эффекта, заключающегося в предотвращении потери костной массы в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости у женщин в постменопаузе без явного остеопороза. Дополнительно для заявленной композиции описаны снижение риска возникновения воспалительных явлений суставов, таких как артриты, артрозы, и защита от осложнений ревматоидного артрита, таких как пародонтит. 2 з.п. ф-лы, 3 ил.

1. Композиция для профилактики и лечения дефицита кальция и остеопороза, содержащая трехосновной фосфат кальция, гидроксид магния, холекальциферол, пиридоксина гидрохлорид, ресвератрол, астрагалозид IV, селенат натрия, оксид цинка и натрий тетраборнокислый, при этом упомянутые компоненты находятся в следующем соотношении, масс.%:

трехосновной фосфат кальция 70,0-90,0 гидроксид магния 5,0-20,0 холекальциферол 0,006-0,04 пиридоксина гидрохлорид 0,02-0,4 ресвератрол 0,2-24,0 астрагалозид IV 0,1-24,0 селенат натрия 0,0001-0,001 оксид цинка 0,135-1,5 натрий тетраборнокислый 0,0003-0,002

2. Композиция по п. 1, в которой компоненты находятся в следующем соотношении, масс.%:

трехосновной фосфат кальция 76,0-85,0 гидроксид магния 7,0-16,0 холекальциферол 0,006-0,017 пиридоксина гидрохлорид 0,09-0,366 ресвератрол 2,2-6,0 астрагалозид IV 2,14-4,4 селенат натрия 0,0001-0,0009 оксид цинка 0,135-0,839 натрий тетраборнокислый 0,0009-0,0017

3. Композиция по п. 2, в которой компоненты находятся в следующем соотношении, масс.%:

трехосновной фосфат кальция 81,6 гидроксид магния 10,8 холекальциферол 0,0089 пиридоксина гидрохлорид 0,15 ресвератрол 4,0 астрагалозид IV 3,3 селенат натрия 0,0007 оксид цинка 0,139 натрий тетраборнокислый 0,0014