СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Российский патент 2006 года по МПК A61K33/06 A61P29/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к ревматологии, и может применяться для лечения ревматоидного артрита всех форм и фаз заболевания.

Известен способ лечения ревматоидного артрита (Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Руководство для практикующих врачей / Под общей ред. В.А.Насоновой, Е.Л.Насонова. - М.: Литтерра, 2003. - С.96-104), выбранный за прототип, состоящий в том, что назначают базисные иммуномодулирующие препараты (соли золота, Д-пеницилламин, аминохннолиновые препараты, цитостатики) - далее "базисные", для уменьшения развития грануляционной ткани и снижения выраженности аутоиммунных реакций и симптоматические противовоспалительные препараты (НПВС, ГКС) - далее "противовоспалительные", для уменьшения воспалительных проявлений заболевания.

Недостатком известного способа лечения является высокая частота (30-32%) и тяжесть побочных проявлений и осложнений терапии, невысокий процент клинических ремиссий (20-40%), улучшений состояния (менее 42%).

Задачей заявленного изобретения является разработка конкретной схемы подбора доз и режимов введения препарата Кальций-Д3.

Техническим результатом способа является обеспечение оптимального подбора терапии для каждого случая определенного сочетания фазы, активности, характера течения РА, показателей минеральной плотности костей. Изобретение позволяет уменьшить вероятность рецидива заболевания при лечении раннего (до 2-х лет) ревматоидного артрита и увеличить продолжительность ремиссии в 1,5-1,8 раза при других формах заболевания.

Технический результат достигается тем, что способ лечения ревматоидного артрита, включающий базисную иммуномодулирующую и симптоматическую противовоспалительную терапию, согласно изобретению дополнительно проводят препаратом Кальций-Д3, осуществляя коррекцию дозы, продолжительность и кратность курса лечения в зависимости от фазы, степени активности, характера течения заболевания и минеральной плотности костной ткани (МПКТ), а именно: при быстро прогрессирующем ревматоидном артрите и в фазе обострения при прогрессирующем течении заболевания Кальции-Д3 принимают в течение 14 дней при низкой степени активности, 21 день при средней степени активности, 28 дней при высокой степени активности, причем при МПКТ ниже нормы принимают Кальций-Д3 в дозе 400 ME холекальциферола и 1250 мг кальция карбоната вечером и 200 ME холекальциферола и 1250 мг кальция карбоната утром, а при МПКТ в пределах нормы принимают Кальций-Д3 в дозе 800 ME холекальциферола и 2500 мг кальция карбоната утром и вечером, при медленно прогрессирующем хроническом ревматоидном артрите продолжительностью более 2-х лет и в фазе относительной ремиссии при прогрессирующем течении заболевания принимают Кальций-Д3 в дозе 200 ME холекальциферола и 1250 мг кальция карбоната вечером длительно с еженедельным перерывом на 1-2 дня, при раннем ревматоидном артрите продолжительностью до 2-х лет при неустановленном характере течения заболевания принимают Кальций-Д3 в дозе 400 ME холекальциферола и 1250 мг кальция карбоната вечером в течение 14 дней, курс лечения проводят 2-3 раза через 4-6 месяцев.

В частном случае:

- при дефиците кальция в пищевом рационе дополнительно назначают профилактическую дозу 200 ME холекальциферола и 1250 мг кальция карбоната утром;

- после курса терапии при сохранении минимальной активности ревматоидного артрита назначают профилактическую дозу 200 ME холекальциферола и 1250 мг кальция карбоната вечером длительно;

- прием препарата вечером осуществляют за 2-3 часа до ночного сна при засыпании с 21 до 23 часов.

Способ осуществляют следующим образом.

Назначают базисную терапию (цитостатики и аминохинолиновые препараты). Одновременно с проведением указанной терапии назначают противовоспалительную терапию, в качестве препарата для которой используют Кальций-Д3-форте, в минимальной терапевтической дозе 1 жевательная таблетка (400 ME холекальциферола и 1250 мг кальция карбоната) 1 раз в сутки вечером при МПКТ ниже нормы и низкой (минимальной) степени активности в течение 14 дней, при средней (умеренной) степени активности в течение 21 дня, при высокой степени активности в течение 28 дней. При МПКТ в пределах нормы и низкой (минимальной) степени активности - 2 раза в сутки (утром и вечером) в течение 14 дней, при средней (умеренной) степени активности в течение 21 дня, при высокой степени активности в течение 28 дней. Проводят контроль эффективности лечения по клинико-лабораторным показателям активности суставного синдрома и лабораторной активности заболевания. Больных со сниженной МПКТ после курса терапии переводят на прием профилактической дозы Кальций-Д3 по 1 жевательной таблетке (200 ME холекальциферола и 1250 мг кальция карбоната) вечером, а при невозможности коррекции дефицита кальция в пищевом рационе - по 1 таблетке утром и вечером в течение 28 дней.

У больных с ранним ревматоидным артритом продолжительностью до 2-х лет при неустановленном характере течения заболевания используют Кальций-Д3-форте в дозе 1 жевательная таблетка вечером. Производят расчет суточного потребления кальция с продуктами питания. При выявлении дефицита кальция в питании дополняют лечение утренним приемом 1 жевательной таблеткой Кальций-Д3, используемой для профилактики остеопороза (200 ME холекальциферола и 1250 мг кальция карбоната). Применяют такое лечение в течение 14 дней, курс повторяют 2-3 раза через 4-6 месяцев. Рекомендуют больному контролировать содержание кальция в диете по таблице содержания кальция в продуктах. При невозможности диетической коррекции (непереносимость молочных продуктов) рекомендуют больному продолжать прием профилактического препарата Кальций-Д3 (200 ME холекальциферола и 1250 мг кальция карбоната) по 1-2 жевательные таблетки в день длительно.

При медленно прогрессирующем хроническом (более 2-х лет) течении заболевания и в фазе относительной (на поддерживающих дозах противовоспалительных препаратов) ремиссии при прогрессирующем течении ревматоидного артрита (0-I и I степени активности процесса, I-II рентгенологической стадии) используют профилактическую дозу Кальций-Д3 по 1 жевательной таблетке (200 ME холекальциферола и 1250 мг кальция карбоната) вечером длительно с еженедельным перерывом на 1-2 дня.

При быстро прогрессирующем течении заболевания и в фазе обострения при прогрессирующем течении ревматоидного артрита (II-III степень активности процесса, II-IV стадия) продолжительность курса 28 дней: при низкой МПКТ профилактическую дозу Кальций-Д3 назначают утром, а терапевтическую дозу Кальций-Д3-форте назначают вечером по 1 жевательной таблетке в течение 28 дней; при нормальной МПКТ назначают по 1 таблетке Кальций-Д3-форте утром и вечером. Контроль за эффективностью терапии проводят с периодом 14 дней. После достижения эффекта переходят на поддерживающую дозу Кальций-Д3 1 таблетка вечером еще в течение 28 дней с еженедельным 1-2 дневным перерывом в приеме препарата.

При появлении признаков гиперкальциемии (жажда, сухость во рту, полиурия, тошнота) проводят исследование уровня кальция в крови и мочи, прекращают прием препарата на 7-10 дней. При обострении заболевания проводят курс противовоспалительной терапии препаратом Кальций-Д3-форте в зависимости от активности заболевания и результатов денситометрии (МПКТ).

Прием Кальций-Д3 вечером за 2-3 часа до засыпания с 21 до 23 часов, что соответствует примерно 6-8 часам до наступления физиологического пика секреторной активности паращитовидных желез и обеспечивает мягкое и эффективное действие холекальциферола (проявление противовоспалительного, иммунокорригирующего, обезболивающего действия) и кальция. Так как у здоровых лиц уровень паратгормона в дневное время понижается в связи с поступлением в организм кальция с пищей и при наличии достаточной минерализации скелета, а у больных ревматоидным артритом, особенно при сниженной МПКТ, остается повышенным, то применение утренней дозы Кальций-Д3 способствует дополнительной коррекции уровня паратгормона, обладающего провоспалительным действием.

Использование Кальций-Д3 в качестве препарата для противовоспалительной терапии основано на том, что у больных ревматоидным артритом уже на ранних стадиях заболевания известны нарушения в состоянии кальцийрегулирующих систем, причем это оказывает влияние на характер течения воспалительного процесса и выраженность иммунологического дисбаланса. Нами сделан вывод, что профилактику прогрессирования осложнений заболевания, в том числе остеопороза, необходимо проводить вместе с коррекцией воспалительного процесса. Препаратом, отвечающим указанным требованиям, определен Кальций-Д3.

Предложенная противовоспалительная терапия способствует восстановлению нарушенного гомеостаза; уменьшается патологическая реакция повышения секреции паратгормона, обладающего противовоспалительным и иммуностимулирующими свойствами; стимулируется секреция кальцитонина на поступающий в организм кальций, обладающего противовоспалительным и анальгезирующим эффектами; улучшается функция надпочечников с уменьшением явлений гипокортицизма (слабость, сонливость и др.), характерных для ревматоидного артрита, с улучшением чувствительности к терапии глюкокортикоидными препаратами; повышается уровень общего кальция в крови за счет увеличения содержания кальцийсвязывающего белка, что стимулирует мышечную активность, уменьшает проявления дистонии сосудов; улучшается общее состояние и самочувствие больных за счет центрального седативного действия витамина Д, а также за счет увеличения всасывания в кишечнике солей магния; улучшается кроветворение (повышается гемоглобин и количество эритроцитов в крови) за счет активирования синтетических процессов в костном мозге и уменьшения отрицательного воздействия, оказываемого паратгормоном.

Назначение времени приема Кальций-Д3 за 2-3 часа до ночного сна при засыпании с 21 до 23 часов обусловлено необходимостью коррекции нарушенного под влиянием заболевания состояния кальцийрегулирующих систем и достигается как прямым воздействием витамина Д3 (холекальциферола) на рецепторы паращитовидных желез и С-клеток щитовидной железы, так и косвенным влиянием (уменьшение болевых ощущений, улучшение самочувствия) с расширением двигательной активности, уменьшением утренней скованности. Использование препарата ранее чем за 3 часа до ночного сна снижает кальцийрегулирующий и общий благотворный эффект на организм больного вследствие ранней активации холекальциферола (несовпадение с пиком секреции паратгормона) и преждевременного повышения всасывания кальция в кровь. Назначение препарата менее чем за 2 часа до ночного сна будет сопровождаться запаздыванием всасывания и проявления его эффекта и не будет способно корректировать отрицательное влияние повышенной секреции паратгормона в момент пика его секреции.

Выбор дозы противовоспалительного препарата Кальций-Д3 1-2 таблетки в сутки рекомендуем в связи с хорошей переносимостью организма таких доз, исключением возможности появления гиперкальциемии как результата истощения резервов кальцитонина. При дозе Кальций-Д3 более 2 таблеток в сутки у больных ревматоидным артритом возможно появление жалоб на жажду и сухость во рту, реже - на головную боль.

При дозе противовоспалительного препарата Кальций-Д3 менее 1 таблетки в сутки отсрочивается период проявления положительного эффекта терапии.

Выбор максимальной суточной дозы Кальций-Д3 в 2 лечебные таблетки, применяемые при костной патологии, обусловлен тем, что увеличение дозы препарата на фоне повышенного под влиянием заболевания метаболизма в соединительной и костной тканях может стимулировать прогрессирование костно-суставной патологии, сопровождаться развитием клинико-лабораторных признаков гиперкальциемии. При использовании дозы Кальций-Д3 менее 1 профилактической таблетки в сутки отсутствует достоверная клинико-лабораторная динамика течения патологического процесса.

Назначение приема препарата Кальций-Д3 утром во время завтрака необходимо для восстановления нормального биоритма секреции кальцийрегулирующих гормонов, активации холекальциферола и пополнения резервов кальция в организме больного ревматоидным артритом. Прием данных препаратов в указанный период времени является наиболее физиологичным, повышает энергетические процессы с увеличением образования АТФ (источника энергии для процессов синтеза и обмена в клетках), стимулирует синтез нуклеиновых кислот и фосфолипидов (укрепление клеточных мембран), предохраняет кости от резорбции в период дневного повышения обмена веществ в организме.

Примеры конкретного осуществления способа.

Пример 1. Больная Р., 46 лет. Диагноз: Ревматоидный артрит, полиартрит, серопозитивный, медленно прогрессирующее течение, активность II, стадия II, ФН II.

Данные денситометрии позвоночника на уровне тел поясничных позвонков 2-4 в пределах возрастной нормы: 157 мг/см³ (возрастная норма 137-187). Расчет потребляемого пищевого кальция не выявил дефицита.

Утренняя скованность до 12 часов дня.

Лабораторные показатели до лечения: альфа₂-глобулины - 13,8 г/л, СОЭ - 32 мм/час, С-РБ - ++, фибриноген - 4,3 г/л, альбумины - 44,3%. Титр РФ -1/128.

Назначена противовоспалительная терапия: ортофен 25.мг по 2 таблетки 3 раза в день, метатрексат 7,5 мг в неделю, а также витамины В1 и В6 в/м по 1 мл через день (по очереди), лечебная гимнастика по щадящему режиму, массаж регионарных мышц. Кальций-Д3-форте назначали по 1 жевательной таблетке утром и вечером, с приемом вечерней дозы препарата за 3 часа до ночного сна (в 22 ч 00 мин), утренней дозы - во время завтрака в 8 часов 30 мин.

На четырнадцатый день терапии утренняя скованность до 10 часов, небольшое снижение боли в суставах, что в целом свидетельствовало о недостаточной продолжительности назначенной противовоспалительной терапии. Терапию продолжили.

На двадцать первый день терапии утренняя скованность до 30 минут, практически исчезли боли и припухлость суставов, что свидетельствовало об эффективности проводимого лечения. Произошло снижение показателей клинико-лабораторной активности заболевания до значений, соответствующих 0-I степени активности воспалительного процесса: альфа₂-глобулины - 11,6 г/л, СОЭ - 25 мм/час, С-РБ - "-", фибриноген - 2,66 г/л, альбумины - 54,3%.

Назначенную противовоспалительную и базисную терапию продолжили еще в течение 5 дней, а затем на фоне клинико-лабораторной ремиссии заболевания (исчезновения симптоматики заболевания) снизили дозы противовоспалительных препаратов до поддерживающих - ортофен 25 мг по таблетке 2 раза.

Через 9 месяцев при появлении признаков обострения заболевания провели противорецидивный курс лечения Кальций-Д3 в дозе 1 жевательная таблетка вечером, а также ортофеном 25 мг 3 раза в сутки - ремиссия сохранялась.

Поскольку предыдущая ремиссия составляла около 5 месяцев, то произошло удлинение ремиссии в 1,8 раза (между курсами терапии). Осложнений от проведенной терапии не отметили.

Пример 2. Больной М., 48 лет. Диагноз: Ревматоидный артрит, полиартрит, серопозитивный, быстро прогрессирующее течение, активность III, стадия II, ФН II.

Гормонозависимость.

Данные денситометрии были существенно ниже нормы: 65,9 мг/см³ (при норме 140-190). Расчет потребляемого пищевого кальция не выявил дефицита.

Лабораторные показатели до лечения: альфа₂-глобулины - 20,1 г/л, СОЭ - 64 мм/час, С-РБ - +++, фибриноген - 4,6 г/л, альбумины - 37,1%. Титр РФ - 1 /256. Выраженная припухлость и боли в суставах, скованность до вечера, что свидетельствовало о значительной выраженности патологического процесса, прогрессировании заболевания.

Назначена противовоспалительная терапия: преднизолон 20 мг в сутки, метатрексат 7,5 в неделю, ортофен 25 мг по 1 таблетке 4 раза в день. Витаминные препараты: вит. B1, B6. Лечебная гимнастика в щадящем режиме при стихании боли, массаж. Профилактическую дозу Кальций-Д3 назначали утром по 1 таблетке, а лечебную Кальций-Д3-форте назначали по 1 таблетке вечером, препарат принимался за 2,5 часа до ночного сна (при засыпании в 22 часа).

На четырнадцатый день терапии сохранялись боли и припухлость в суставах, что свидетельствовало о недостаточной эффективности противовоспалительной терапии. Лечение продолжили.

На двадцать восьмой день терапии отмечено практически полное исчезновение клинической симптоматики активного ревматоидного процесса. Лабораторные показатели после лечения: альфа₂-глобулины - 10,2 г/л, СОЭ - 37 мм/час, С-РБ - +, фибриноген - 3,2 г/л, альбумины - 49,2%. Титр РФ - 1/64.

Продолжили поддерживающую терапию по 1 профилактической таблетке Кальций-Д3 вечером в течение 28 дней с 1-2 дневным перерывом еженедельно в сочетании с поддерживающей противовоспалительной терапией; преднизолон 10 мг в сутки, ортофен 25 мг 2 раза в сутки. Осложнений от проводимой терапии не выявлено.

Повторный курс терапии с выраженным клинико-лабораторным эффектом лечения проведен через 7 месяцев после первого курса базисной терапии при появлении признаков обострения заболевания. Так как продолжительность предыдущей (до применения указанной противовоспалительной терапии) ремиссии составляла около 4 месяцев, то произошло удлинение продолжительности ремиссии в 1,75 раза.

Способ апробирован в условиях стационара на дату подачи заявки у 29 человек.

Новый способ лечения позволил получить технический эффект у 23 из 29 человек (79,3%). Рецидивов не наблюдалось в течение 2-х лет у 4 из 5 больных (80%) с ранним ревматоидным артритом. У 14 из 17 больных с медленно прогрессирующим течением ревматоидного артрита (82,4%) продолжительность ремиссии увеличилась в 1,6-1,8 раза и составила от 9 до 11 месяцев. У 5 из 7 больных с быстропрогрессирующим течением заболевания (71,4%) продолжительность ремиссии увеличилась в 1,5-1,7 раза и составила от 6 до 8 месяцев. У всех 29 больных ревматоидным артритом под влиянием применяемой терапии отмечено снижение значений показателей клинико-лабораторной активности заболевания (СОЭ, С-РБ, фибриногена и др.). Выраженных побочных явлений и осложнений от проводимого лечения не наблюдалось.

Изобретение относится к области медицины, в частности к ревматологии, и может быть использовано для лечения любых форм и фаз ревматоидного артрита (РА). Способ включает базисную иммуномодулирующую и симптоматическую противовоспалительную терапию и дополнительно - терапию препаратом Кальций-Д3 с коррекцией дозы, продолжительности и кратности курса лечения в зависимости от фазы, степени активности, характера течения заболевания и минеральной плотности костной ткани (МПКТ). При быстро прогрессирующем РА и в фазе обострения Кальций-Д3 принимают в течение 14 дней при низкой степени активности, 21 день при средней степени, 28 дней при высокой степени активности, причем при МПКТ ниже нормы принимают Кальций-Д3 в дозе 400 ME холекальциферола и 1250 мг кальция карбоната вечером и 200 ME холекальциферола и 1250 мг кальция карбоната утром. При МПКТ в пределах нормы принимают Кальций-Д3 в дозе 800 ME холекальциферола и 2500 мг кальция карбоната утром и вечером. При медленно прогрессирующем хроническом РА более 2-х лет и в фазе относительной ремиссии принимают Кальций-Д3 в дозе 200 ME холекальциферола и 1250 мг кальция карбоната вечером длительно с еженедельным перерывом на 1-2 дня. При раннем РА продолжительностью до 2-х лет при неустановленном характере течения принимают Кальций-Д3 в дозе 400 ME холекальциферола и 1250 мг кальция карбоната вечером в течение 14 дней. Курс лечения проводят 2-3 раза через 4-6 месяцев. Способ обеспечивает оптимальную терапию для каждого сочетания фазы, активности, характера течения РА и показателей МПКТ, что позволяет уменьшить вероятность рецидивов и увеличить продолжительность ремиссии в 1,5-1,8 раза. 3 з.п. ф-лы.

1. Способ лечения ревматоидного артрита, включающий базисную иммуномодулирующую и симптоматическую противовоспалительную терапию, отличающийся тем, что дополнительно проводят терапию препаратом Кальций-Д3, осуществляя коррекцию дозы, продолжительность и кратность курса лечения в зависимости от фазы, степени активности, характера течения заболевания и минеральной плотности костной ткани (МПКТ), а именно: при быстро прогрессирующем ревматоидном артрите и в фазе обострения при прогрессирующем течении заболевания Кальций-Д3 принимают в течение 14 дней при низкой степени активности, 21 день при средней степени активности, 28 дней при высокой степени активности, причем при МПКТ ниже нормы принимают Кальций-Д3 в дозе 400 ME холекальциферола и 1250 мг кальция карбоната вечером и 200 ME холекальциферола и 1250 мг кальция карбоната утром, а при МПКТ в пределах нормы принимают Кальций-Д3 в дозе 800 ME холекальциферола и 2500 мг кальция карбоната утром и вечером; при медленно прогрессирующем хроническом ревматоидном артрите подолжительностью более 2-х лет и в фазе относительной ремиссии при прогрессирующем течении заболевания принимают Кальций-Д3 в дозе 200 ME холекальциферола и 1250 мг кальция карбоната вечером длительно с еженедельным перерывом на 1-2 дня; при раннем ревматоидном артрите продолжительностью до 2-х лет при неустановленном характере течения заболевания принимают Кальций-Д3 в дозе 400 ME холекальциферола и 1250 мг кальция карбоната вечером в течение 14 дней, курс лечения проводят 2-3 раза через 4-6 месяцев.2. Способ лечения по п.1, отличающийся тем, что при дефиците кальция в пищевом рационе дополнительно назначают профилактическую дозу 200 ME холекальциферола и 1250 мг кальция карбоната утром.3. Способ лечения по п.1, отличающийся тем, что после курса терапии при сохранении минимальной активности ревматоидного артрита назначают профилактическую дозу 200 ME холекальциферола и 1250 мг кальция карбоната вечером длительно.4. Способ лечения по п.1, отличающийся тем, что прием препарата вечером осуществляют за 2-3 ч до ночного сна при засыпании с 21 до 23 ч.