Способ диагностики умеренной и выраженной степени тяжести воспаления печени, соответствующей индексу гистологической активности 9 и более баллов, у пациентов с хроническими заболеваниями печени Российский патент 2025 года по МПК G01N33/49 G01N33/68 G01N33/573 

Изобретение относится к области медицины, а именно к гастроэнтерологии.

Хронические заболевания печени - одна из важнейших социально-экономических и медицинских проблем здравоохранения. Это связано с высокой распространенностью, заболеваемостью, смертностью, низким качеством жизни больных и увеличенной нетрудоспособностью населения [1]. Так, HBV-инфекция является причиной хронической патологии печени у 250-296 миллионов людей в мире, около миллиона человек ежегодно умирают от связанных с ней цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [2, 3].

Определение выраженности воспалительных изменений в печени имеет важное значение для оптимизации ведения пациентов, выбора и мониторинга терапии, определения групп риска неблагоприятного течения болезни. Для оценки тяжести воспаления при хронических заболеваниях печени «золотым» (эталонным) стандартом является чрескожная биопсия с гистологическим исследованием, которая детально оценивает степень некровоспалительных изменений [4]. Сущность способа заключается в следующем: в положении пациента лежа на спине и запрокидывании правой руки за голову под ультразвуковым контролем в 8-9-м межреберьях выполняется биопсия печени одноразовой иглой диаметром 16-18G, затем проводится морфологическое исследование образца печеночной ткани. Для определения активности оценивается наличие перипортальных некрозов с мостовидными некрозами или без них (0-10 баллов), интралобулярной дегенерации и фокальных некрозов (0-4 балла), портального воспаления (0-4 балла) [5]. По сумме баллов (индекс гистологической активности по R. J. Knodell и соавт., 1981) определяется степень воспаления: минимальная (1-3 балла), слабовыраженная (4-8 баллов), умеренная (9-12 баллов) и выраженная морфологическая активность (13-18 баллов) [6]. Однако выполнение биопсии ограничено в рутинной практике, так как она инвазивна; имеет противопоказания; сопряжена с потенциальным риском осложнений, в том числе с летальным исходом; требует значительных ресурсов, что ограничивает доступность; имеет длительный срок выполнения (до двух недель); не может часто выполняться в динамике [4, 7, 8, 9].

Эти недостатки процедуры являются отправной точкой для поиска прямых или непрямых маркеров или шкал, заменяющих биопсию печени и отражающих гистологические признаки воспаления [9]. Однако на сегодняшний день практически отсутствуют валидированные неинвазивные индикаторы и шкалы морфологической активности при патологии печени.

Известен способ косвенной оценки выраженности воспаления в печени с помощью активности аланиновой (АлАТ) и аспарагиновой АсАТ) аминотрансфераз в крови [10]. Сущность способа заключается в следующем: минимальная степень активности определяется при увеличении показателей аминотрансфераз до 3-5 раз, умеренная – при увеличении показателей аминотрансфераз от 3-5 до 10 раз, высокая – при увеличении показателей аминотрансфераз более 10 раз [11]. Считается, что АсАТ лучше, чем АлАТ, прогнозирует изменения в печени, что связано с более медленным выведением фермента и наличием на фоне тяжелого воспаления митохондриального повреждения [12]. Однако способ имеет следующие ограничения: не определены идеальные точки отсечения показателей АлАТ и АсАТ, имеется негативное влияние флуктуации аминотрансфераз на их предикторную значимость, недостаточная корреляция маркеров с тяжестью воспаления (наличие значительного воспаления в печени у больных с нормальной или незначительно увеличенной активностью аминотрансфераз) [9, 12, 13, 14, 15].

Известен способ диагностики тяжести воспаления в печени с помощью комбинации сывороточных показателей γ-глютамилтранспептидазы (ГГТ), щелочной фосфатазы и значений протромбинового времени [16]. Сущность способа заключается в построении прогностической модели в виде номограммы на основе величин щелочной фосфатазы, ГГТ и протромбинового времени у конкретного больного. Модель, включающая эти показатели, прогнозировала умеренное/выраженное воспаление в печени (≥G2) с чувствительностью 74,2-84,2%, специфичностью 61,0-72,2%, положительной прогностической ценностью 75,4-80,6%, отрицательной прогностической ценностью 66,7-70,9% и точностью 72,2-73,3% (площадь под кривой 0,744-0,766). Однако метод имеет недостатки: он был валидирован только в одном внутреннем исследовании, номограмма установлена для азиатской популяции и нуждается в валидации для пациентов других национальностей [16].

Известен способ диагностики интенсивности печеночного воспаления, включающий определение ширины распределения эритроцитов (RDW), активности АлАТ, количества тромбоцитов и альбумина в крови, которые, по данным многомерного регрессионного анализа, были предикторами умеренного/тяжелого воспаления печени (отношения шансов 1,146, 1,003, 0,990 и 0,927 соответственно) [17]. Сущность способа заключается в расчете формулы: р = 1 : (1 + e ^{– (–0,003 × АлАТ – 0,076 × альбумин – 0,010 × тромбоциты + 0,136 × RDW + 2,761)}). При величинах р 0,528 и более диагностируется выраженное воспаление в печени. Однако значения чувствительности (66,1%), специфичности (79,4%), положительной прогностической ценности (80,7%), отрицательной прогностической ценности (64,2%) и площади под ROC-кривой (0,765) являются неоптимальными для точной диагностики морфологических изменений в печени [17].

Известен способ диагностики выраженности воспаления в печени на основе измерения концентрации белка Гольджи 73 в крови при аутоиммунном гепатите и первичном билиарном холангите [18]. При аутоиммунном гепатите его сывороточное содержание более 54,52 нг/мл прогнозировало умеренное/выраженное воспаление с чувствительностью 77,78%, специфичностью 90,91%, положительной прогностической ценностью 98,0% и отрицательной прогностической ценностью 41,7% (площадь под ROC-кривой 0,828). При первичном билиарном холангите показатели белка Гольджи 73 более 48,19 нг/мл прогнозировали умеренное/выраженное воспаление с чувствительностью 74,36%, специфичностью 75,0%, положительной прогностической ценностью 93,5% и отрицательной прогностической ценностью 37,5% (площадь под ROC-кривой 0,797) [18]. Однако величины чувствительности и отрицательной прогностической ценности имеют низкие значения в верификации морфологической картины в печени.

Наиболее близким по технической сущности является способ диагностики тяжести воспаления при хронических заболеваниях печени с помощью шкалы Actitest (BioPredictive, Франция). Actitest рассчитывается согласно формуле, включающей шесть показателей (АлАТ, билирубин, ГГТ, альфа-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин-А1) с поправкой на пол и возраст, и позволяет определить степень некровоспалительной активности: A0 – 0,00-0,17; A0-1 – 0,18-0,29; A1 – 0,30-0,36; А1-2 – 0,37-0,52; А2 – 0,53-0,60; А2-3 – 0,61-0,62; A3 – 0,63-1,00 [19, 20]. Actitest был валидирован у пациентов с хроническими вирусными гепатитами В и С, его прогностические значения были, по меньшей мере, аналогичны данным биопсии печени [21]. Компоненты шкалы Actitest являются простыми, недорогими биомаркерами, имеют хорошую межлабораторную воспроизводимость и могут использоваться для определения активности в больших когортах больных в учреждениях первичного и вторичного звеньев здравоохранения [4, 22]. Однако шкала Actitest имеет ограничения, которые включают: неспецифичность показателей для печени; влияние изменений клиренса и экскреции параметров на результаты; высокую цену из-за лимитированной доступности; ограниченность использования некоторых показателей (альфа-2-макроглобулин, аполипопротеин-А1, гаптоглобин) в рутинной практике; недостаточное соответствие между Actitest и биопсией для умеренной/высокой активности (65%); наличие ложноположительных результатов у пациентов с гемолизом из-за снижения уровня гаптоглобина в крови или у больных с синдромом Жильбера из-за увеличения сывороточных значений билирубина [19, 20, 22]. Кроме того, шкала Actitest имеет неоптимальные величины диагностической значимости, в частности для неалкогольного стеатогепатита: чувствительность 74 %, специфичность 62 %, положительная предсказательная ценность 60 %, отрицательная предсказательная ценность 75 % (площадь под ROC-кривой 0,70) [23].

Поставлена задача повышения чувствительности, специфичности и точности способа, снижения трудоёмкости и себестоимости исследования.

Поставленная задача достигается определением в крови международного нормализованного отношения (МНО), сывороточного содержания матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9), тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1), γ-глютамилтранспептидазы (ГГТ) с дальнейшим расчетом наличия или отсутствия умеренной или выраженной степени тяжести воспаления печени, соответствующих индексу гистологической активности 9 и более баллов, у пациента с хроническими заболеваниями печени.

Способ осуществляется следующим образом.

Критерием включения является наличие доказанного хронического заболевания печени. Критерием исключения являются: сопутствующая патология (острые или хронические заболевания) в стадии обострения или декомпенсации; психические заболевания; беременность и лактация; злокачественные новообразования.

У пациентов с хроническими заболеваниями печени в утренние часы, натощак (отсутствие приема пищи в течение 12 часов до забора крови) проводят забор крови из кубитальной вены. Для определения содержания матриксной металлопротеиназы-9, тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1, γ-глютамилтранспептидазы в качестве материала используют сыворотку. Полученную кровь помещают в одноразовый вакутейнер объемом 5 мл и центрифугируют в течение 15-20 минут (3000-4000 оборотов в минуту при температуре +4°С) не позднее одного часа после взятия образца. Количественное содержание матриксной металлопротеиназы-9 (в нг/мл), тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (в нг/мл) определяют методом иммуноферментного анализа, γ-глютамилтранспептидазы (в ед/л) – кинетическим колориметрическим методом. Для определения МНО в качестве материала используют цитратную плазму. Полученную кровь помещают в одноразовый вакутейнер объемом 3 мл, содержащий антикоагулянт (трехзамещенный цитрат натрия), и центрифугируют в течение 15-20 минут (3000-4000 оборотов в минуту при температуре +4°С) не позднее одного часа после взятия образца. Показатели международного нормализованного отношения определяют методом коагулометрии.

Для диагностики умеренной и выраженной степени тяжести воспаления печени, соответствующих индексу гистологической активности 9 и более баллов, используют формулу, полученную методом логистической регрессии (программа StatTech v. 3.0.9 (ООО «Статтех», Россия)): р = 1 : (1 + e^-z), где

е – основание натурального логарифма, равное 2,72;

z = а + b₁ × X₁ + b₂ × X₂ + b₃ × X₃;

a – константа, равная –9,077;

b₁ – коэффициент для соотношения ТИМП-1/ММП-9, равный -0,590;

Х₁ – количественное значение соотношения ТИМП-1/ММП-9, выраженное в у.е.;

b₂ – коэффициент для ГГТ, равный 0,015;

Х₂ – количественное значение ГГТ, выраженное в ед/л;

b₃ – коэффициент для МНО, равный 7,599;

Х₃ – количественное значение МНО, выраженное в у.е.

При постановке значений параметров в формуле определяют наличие умеренной или выраженной степени тяжести воспаления печени, соответствующих индексу гистологической активности 9 и более, у конкретного пациента с хронической патологией печени и при величине р менее 0,457 – умеренная или выраженная степень тяжести воспаления печени отсутствует, а при величине р от 0,457 и выше – умеренная или выраженная степень тяжести воспаления печени, соответствующие индексу гистологической активности 9 и более баллов, имеется.

Клинический пример 1.

Больной Г., 31 год. Диагноз: хронический вирусный гепатит В, HBeAg-позитивный вариант, с минимальной морфологической активностью, стадия фиброза F2 (умеренный фиброз).

Жалобы на общую слабость, быструю утомляемость, дискомфорт в правом подреберье. Болеет с 2016 года, когда был установлен диагноз хронического вирусного гепатита B, получал терапию интерферонами, энтекавиром, гепатопротекторами.

Объективно: состояние удовлетворительное, кожные покровы и склеры не изменены. Отеков нет. Легкие и сердце без особенностей. АД 110/78 мм рт. ст., пульс 70 в 1 минуту. Перкуторные размеры печени: 11 × 9 × 8 см. Нижний край печени гладкий, безболезненный, плотноэластический, выступает на 0,5 см, закруглен. Размеры селезенки не увеличены.

Гематология: в норме.

Общий анализ мочи: в норме.

Биохимия: аспарагиновая аминотрансфераза (АсАТ) 18,0 ед/л, аланиновая аминотрансфераза (АлАТ) 32,0 ед/л, щелочная фосфатаза 82,0 ед/л, ГГТ 27,0 ед/л, общий билирубин 20,0 мкмоль/л, прямой билирубин 4,0 мкмоль/л.

Коагулограмма: в норме (МНО 1,1).

Маркеры вирусных гепатитов С и В: HBsAg обнаружен, HBeAg обнаружен, aнти-HBe не обнаружены, aнти-HCV не обнаружены, aнти-HDV не обнаружены.

ПЦР-анализ: HBV-ДНК обнаружена.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: размеры печени незначительно увеличены, ткань диффузно неоднородная, эхогенность повышена. Размеры желчного пузыря, поджелудочной железы и селезенки, сосудов портальной системы и холедоха не изменены.

Морфологическое исследование печени: индекс гистологической активности 2 балла, индекс фиброза 2 балла.

Исследуемые показатели больного Г.: ТИМП-1/ММП-9 – 3,5 у.е., ГГТ – 27,0 ед/л, МНО – 1,1. Подставив значения показателей в формулу: р = 1 : (1+2,72^{-(-9,077 - 0,590 × 3,5 + 0,015 × 27 + 7,599 × 1,1)}) = 0,085.

Как видно из примера, у пациента с минимальной морфологической активностью (индекс гистологической активности 2 балла) на фоне хронического вирусного гепатита В величина р ниже порогового значения (0,085 < 0,457), что позволяет исключить наличие умеренной и выраженной степени тяжести воспаления печени.

Клинический пример 2.

Больной А., 41 год. Диагноз: хронический вирусный гепатит D, со слабовыраженной морфологической активностью, стадия фиброза F3 (тяжелый фиброз).

Жалобы на общую слабость, быструю утомляемость, периодически возникающее чувство дискомфорта в правом подреберье. Болеет с 2019 года, когда был установлен диагноз хронического вирусного гепатита D, курсами принимал гепатопротекторы.

Объективно: состояние удовлетворительное, кожные покровы и склеры не изменены. Отеков нет. Легкие и сердце без особенностей. АД 122/84 мм рт. ст., пульс 75 в 1 минуту. Перкуторные размеры печени: 13 × 11 × 10 см. Нижний край печени гладкий, безболезненный, плотноэластический, выступает на 2,5 см, закруглен. Размеры селезенки не увеличены.

Гематология: в норме.

Общий анализ мочи: в норме.

Биохимия: АсАТ 101,0 ед/л, АлАТ 194,0 ед/л, щелочная фосфатаза 90,0 ед/л, ГГТ 149,0 ед/л, общий билирубин 7,5 мкмоль/л, связанный билирубин 4,2 мкмоль/л.

Коагулограмма: в норме (МНО 1,13).

Маркеры вирусных гепатитов С и В: aнти-HCV не обнаружены, HBsAg обнаружен, HBeAg не обнаружен, анти-HBe обнаружены, анти-HDV обнаружены.

ПЦР-анализ: HBV-ДНК не обнаружена, HDV-РНК обнаружена.

УЗИ органов брюшной полости: гепатомегалия, ткань диффузно неоднородная, эхогенность повышена. Размеры желчного пузыря, поджелудочной железы и селезенки, сосудов портальной системы и холедоха не изменены.

Морфологическое исследование печени: индекс гистологической активности 6 баллов, индекс фиброза 3 балла.

Исследуемые показатели больного Г.: ТИМП-1/ММП-9 – 12,5 у.е., ГГТ – 149,0 ед/л, МНО – 1,13. Подставив значения показателей в формулу: р = 1 : (1+2,72^{-(-9,077 - 0,590 × 12,5 + 0,015 × 149 + 7,599 × 1,13)}) = 0,004.

Как видно из примера, у пациента со слабовыраженной морфологической активностью (индекс гистологической активности 6 баллов) на фоне хронического вирусного гепатита D величина р ниже порогового значения (0,004 < 0,457), что позволяет исключить наличие умеренной и выраженной степени тяжести воспаления печени.

Клинический пример 3.

Больной Б., 41 год. Диагноз: хронический вирусный гепатит С с умеренной морфологической активностью, стадия фиброза F3 (тяжелый фиброз).

Жалобы на повышенную утомляемость. Болен в течение нескольких лет, когда при обследовании выявлены антитела к вирусу гепатита С. В 2021 году выполнена биопсия печени, установлен диагноз хронического вирусного гепатита С. В анамнезе курсы терапии гепатопротекторами.

Объективно: состояние удовлетворительное, кожные покровы и склеры не изменены. Отеков нет. Легкие и сердце без особенностей. АД 125/82 мм рт. ст., пульс 79 в 1 минуту. Перкуторные размеры печени: 13 × 10 × 9 см. Нижний край печени гладкий, чувствительный, плотноэластический, выступает на 1,0 см, закруглен. Размеры селезенки не увеличены.

Гематология: в норме.

Общий анализ мочи: в норме.

Биохимия: АсАТ 100,0 ед/л, АлАТ 164,0 ед/л, щелочная фосфатаза 322,0 ед/л, ГГТ 250,0 ед/л, общий билирубин 14,0 мкмоль/л, связанный билирубин 1,4 мкмоль/л.

Коагулограмма: в норме (МНО 1,2).

Маркеры вирусных гепатитов В, С, D: aнти-HCV обнаружены, HBsAg не обнаружен, HBeAg не обнаружен, aнти-HBe не обнаружены, aнти-HDV не обнаружены.

ПЦР-анализ: HСV-РНК обнаружена, генотип 1b.

УЗИ органов брюшной полости: гепатомегалия, ткань печени диффузно неоднородная, эхогенность повышена. Размеры желчного пузыря поджелудочной железы и селезенки, сосудов портальной системы и холедоха не изменены.

Морфологическое исследование печени: индекс гистологической активности 10 баллов, индекс фиброза 3 балла.

Исследуемые показатели больного Б.: ТИМП-1/ММП-9 – 0,7 у.е., ГГТ – 250,0 ед/л, МНО – 1,2. Подставив значения показателей в формулу: р = 1 : (1+2,72^{-(-9,077 - 0,590 × 0,7 + 0,015 × 250 + 7,599 × 1,2)}) = 0,967.

Как видно из примера, у пациента с умеренной морфологической активностью (индекс гистологической активности 10 баллов) на фоне хронического вирусного гепатита С величина р выше порогового значения (0,967 > 0,457), что подтверждает наличие умеренной степени тяжести воспаления печени.

Клинический пример 4.

Больной И., 53 года. Диагноз: хронический вирусный гепатит С с выраженной морфологической активностью, в стадии формирования цирроза печени (стадия фиброза F4).

Жалобы на общую слабость, быструю утомляемость, тяжесть в правом подреберье. Болен с 2020 года, когда впервые были выявлены маркеры HCV-инфекции, курсами принимал гепатопротекторы.

Объективно: состояние удовлетворительное, кожные покровы и склеры не изменены. Отеков нет. Легкие и сердце без особенностей. АД 124/80 мм рт. ст., пульс 88 в 1 минуту. Перкуторные размеры печени: 13 × 11 × 10 см. Нижний край печени гладкий, чувствительный, плотноэластический, выступает на 1,5 см, закруглен. Размеры селезенки не увеличены.

Гематология: в норме.

Общий анализ мочи: в норме.

Биохимия: АсАТ 67,2 ед/л, АлАТ 81,9 ед/л, щелочная фосфатаза 322,0 ед/л, ГГТ 107,0 ед/л, общий билирубин 20,5 мкмоль/л, связанный билирубин 10,3 мкмоль/л.

Коагулограмма: в норме (МНО 1,36).

Маркеры вирусных гепатитов В, С, D: HBsAg не обнаружен, HBeAg не обнаружен, aнти-HBe не обнаружены, aнти-HCV обнаружены, aнти-HDV не обнаружены.

ПЦР-анализ: HCV-РНК обнаружена, генотип 3.

УЗИ органов брюшной полости: гепатомегалия, ткань печени диффузно неоднородная, эхогенность повышена. Размеры желчного пузыря, поджелудочной железы и селезенки, сосудов портальной системы и холедоха не изменены.

Морфологическое исследование печени: индекс гистологической активности 14 баллов, индекс фиброза 4 балла.

Исследуемые показатели больного И.: ТИМП-1/ММП-9 – 1,5 у.е., ГГТ – 107,0 ед/л, МНО – 1,36. Подставив значения показателей в формулу: р = 1 : (1+2,72^{-(-9,077 - 0,590 × 1,5 + 0,015 × 107 + 7,599 × 1,36)}) = 0,879. Как видно из примера, у пациента с выраженной морфологической активностью (индекс гистологической активности 14 баллов) на фоне хронического вирусного гепатита С величина р выше порогового значения (0,879 > 0,457), что подтверждает наличие выраженной степени тяжести воспаления печени.

Чувствительность способа составляет 82,6%, специфичность – 92,5%, положительная предсказательная ценность – 82,6%, отрицательная предсказательная ценность – 92,5%, точность – 89,5%, площадь под кривой равна 0,911 (доверительный интервал 0,828-0,995), что свидетельствует об отличном качестве.

Таким образом, предлагаемый способ диагностики умеренной и выраженной степени тяжести воспаления печени, соответствующих индексу гистологической активности 9 и более баллов, у пациентов с хроническими заболеваниями печени характеризуется высокой эффективностью. Его преимущества: может использоваться в любом учреждении практического здравоохранения, не трудоемок (не требует дорогостоящего оборудования), отпадает необходимость в инвазивных вмешательствах (биопсии печени), исключается необходимость в высококвалифицированных специалистах, безопасен для пациента.

Полученные данные исследования позволяют рекомендовать способ диагностики умеренной и выраженной степени тяжести воспаления печени, соответствующих индексу гистологической активности 9 и более баллов, у пациентов с хроническими заболеваниями печени на этапах скрининга, диагностики, экспертизы, диспансерного наблюдения и лечения.

Источники информации:

1. Cheemerla S., Balakrishnan M. Global epidemiology of chronic liver disease. Clin. Liver Dis. 2021; 17 (5): 365-370. https://doi.org/10.1002/cld.1061.

2. Brody H. Hepatitis B. Nature. 2022; 603 (7903): S45. https://doi.org/10.1038/d41586-022-00811-24.

3. Jeng W., Papatheodoridis G., Lok A. S. F. Hepatitis B. Lancet. 2023; 401 (10381): 1039-1052. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(22)01468-4.

4. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis – 2021 update. J. Hepatol. 2021; 75 (3): 659-689. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.05.025.

5. Brunt E. M. Grading and staging the histopathological lesions of chronic hepatitis: the Knodell Histology Activity Index and beyond. Hepatology. 2000; 31 (1): 241-246. https://doi.org/10.1002/hep.510310136.

6. Okafor O., Ojo S. A comparative analysis of six current histological classification schemes and scoring systems used in chronic hepatitis reporting. Rev. Esp. Patol. 2004; 37 (3): 269-277.

7. Bravo A. A., Sheth S. G., Chopra S. Liver biopsy. N. Engl. J. Med. 2001; 344 (7): 495-500. https://doi.org/10.1056/NEJM200102153440706.

8. Chalasani N., Younossi Z., J. Lavine E. et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American association for the study of liver diseases. Hepatology. 2018; 67 (1): 328-357. https://doi.org/10.1002/hep.29367.

9. Eminler A. T., Irak K., Ayyildiz T. et al. The relation between liver histopathology and GGT levels in viral hepatitis: more important in hepatitis B. Turk. J. Gastroenterol. 2014; 25 (4): 411-415. https://doi.org/10.5152/tjg.2014.3693.

10. Terrault N. A., Lok A. S. F., McMahon B. J. et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Clin. Liver Dis. 2018; 12 (1): 33-34. https://doi.org/10.1002/cld.7283.

11. Мехтиев С.Н. Хронические гепатиты: учебно-методическое пособие / С. Н. Мехтиев, О. А. Мехтиева, Т. Е. Елизарова, О. С. Андреева; под ред. В. И. Трофимова. – СПб.: РИЦ ПСПбГМУ, 2021. – 47 с.

12. Wang H., Ru G. Q., Yan R. et al. Histologic disease in Chinese chronic hepatitis B patients with low viral loads and persistently normal alanine aminotransferase levels. J. Clin. Gastroenterol. 2016; 50: 790-796. https://doi.org/10.1097/mcg.0000000000000544.

13. Chen S., Huang H. Clinical non-invasive model to predict liver inflammation in chronic hepatitis B with alanine aminotransferase ≤ 2 upper limit of normal. Front. Med. 2021; 8: 661725. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.66172529

14. Duan M., Chi X., Xiao H. et al. High-normal alanine aminotransferase is an indicator for liver histopathology in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatol. Int. 2021; 15 (2): 318-327. https://doi.org/10.1007/s12072-021-10153-2.

15. Liu J., Wang J., Yan X. et al. Presence of liver inflammation in Asian patients with chronic hepatitis B with normal ALT and detectable HBV DNA in absence of liver fibrosis. Hepatol. Commun. 2022; 6 (4): 855-866. https://doi.org/10.1002/hep4.1859.

16. Zhan J., Wang J., Zhang Z. et al. Noninvasive diagnosis of significant liver inflammation in patients with chronic hepatitis B in the indeterminate phase. Virulence. 2023; 14 (1): 2268497. https://doi.org/10.1080/21505594.2023.2268497.

17. Xu W. S., Qiu X. M., Ou Q. S. et al. Red blood cell distribution width levels correlate with liver fibrosis and inflammation: a noninvasive serum marker panel to predict the severity of fibrosis and inflammation in patients with hepatitis B. Medicine. 2015; 94 (10): e612. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000000612.

18. Yao M., Wang L., Wang J. et al. Diagnostic value of serum Golgi protein 73 for liver inflammation in patients with autoimmune hepatitis and primary biliary cholangitis. Dis. Markers. 2022; 2022: 4253566. https://doi.org/10.1155/2022/4253566.

19. Pokorska-śpiewak M., Kowalik-Mikołajewska B., Aniszewska M. et al. Non-invasive evaluation of the liver disease severity in children with chronic viral hepatitis using FibroTest and ActiTest – comparison with histopathological assessment. Clin. Exp. Hepatol. 2017; 3 (4): 187-193. https://doi.org/10.5114/ceh.2017.7107919.

20. Yakoob R., Bozom I. A., Thandassery R. B. et al. Noninvasive biomarkers FibroTest and ActiTest versus liver biopsy in chronic hepatitis C patients: the middle east experience. Ann. Gastroenterol. 2015; 28 (2): 265-270.

21. Halfon P., Munteanu M., Poynard T. FibroTest-ActiTest as a noninvasive marker of liver fibrosis. Gastroenterol. Clin. Biol. 2008; 32: 22-39. https://doi.org/10.1016/S0399-8320(08)73991-5.

22. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: noninvasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J. Hepatol. 2015; 63 (1): 237-264. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.04.006.

23. Bril F., McPhaul M. J., Caulfield M. P. et al. Performance of the SteatoTest, ActiTest, NashTest and FibroTest in a multiethnic cohort of patients with type 2 dibetes mellitus. J. Investig. Med. 2019; 67: 303-311. https://doi.org/10.1136/jim-2018-000864.

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для диагностики умеренной и выраженной степени тяжести воспаления печени, соответствующих индексу гистологической активности 9 и более баллов, у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Проводят исследование крови, в которой определяют международное нормализованное отношение (МНО), содержание матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9), тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1), γ-глютамилтранспептидазы (ГГТ). Рассчитывают наличие или отсутствие умеренной или выраженной степени тяжести воспаления печени по формуле р = 1 : (1 + e^-z), где е - основание натурального логарифма, равное 2,72; z = а +b₁ × X₁ + b₂ × X₂ + b₃ × X₃; a - константа, равная -9,077; b₁ - коэффициент для соотношения ТИМП-1/ММП-9, равный -0,590; Х₁ - количественное значение соотношения ТИМП-1/ММП-9, выраженное в у.е.; b₂ - коэффициент для ГГТ, равный 0,015; Х₂ - количественное значение ГГТ, выраженное в ед/л; b₃ - коэффициент для МНО, равный 7,599; Х₃ - количественное значение МНО, выраженное в у.е. При величине р менее 0,457 устанавливают отсутствие умеренной или выраженной степени тяжести воспаления печени у больных хроническими заболеваниями печени. При величине р от 0,457 и выше устанавливают наличие умеренной или выраженной степени тяжести воспаления печени, соответствующей индексу гистологической активности 9 и более баллов, у больных хроническими заболеваниями печени. Способ обеспечивает возможность повышения чувствительности, специфичности и точности, снижения трудоёмкости и себестоимости диагностики умеренной и выраженной степени тяжести воспаления печени, соответствующих индексу гистологической активности 9 и более баллов, у пациентов с хроническими заболеваниями печени, за счет определения в крови МНО, сывороточного содержания ММП-9, ТИМП-1, ГГТ с дальнейшим расчетом с помощью заявленного математического аппарата, не прибегая к пункционной биопсии печени. 4 пр.

Способ диагностики умеренной и выраженной степени тяжести воспаления печени, соответствующих индексу гистологической активности 9 и более баллов, у пациентов с хроническими заболеваниями печени, включающий исследование крови, отличающийся тем, что в крови определяют международное нормализованное отношение (МНО), содержание матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9), тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1), γ-глютамилтранспептидазы (ГГТ), после чего рассчитывают наличие или отсутствие умеренной или выраженной степени тяжести воспаления печени по формуле

р = 1 : (1 + e^-z),

где е – основание натурального логарифма, равное 2,72;

z = а +b₁ × X₁ + b₂ × X₂ + b₃ × X₃;

a – константа, равная -9,077;

b₁ – коэффициент для соотношения ТИМП-1/ММП-9, равный -0,590;

Х₁ – количественное значение соотношения ТИМП-1/ММП-9, выраженное в у.е.;

b₂ – коэффициент для ГГТ, равный 0,015;

Х₂ – количественное значение ГГТ, выраженное в ед/л;

b₃ – коэффициент для МНО, равный 7,599;

Х₃ – количественное значение МНО, выраженное в у.е.,

и при величине р менее 0,457 устанавливают отсутствие умеренной или выраженной степени тяжести воспаления печени у больных хроническими заболеваниями печени, а при величине р от 0,457 и выше устанавливают наличие умеренной или выраженной степени тяжести воспаления печени, соответствующей индексу гистологической активности 9 и более баллов, у больных хроническими заболеваниями печени.