Способ диагностики фиброза F4 у пациентов с хроническими заболеваниями печени Российский патент 2024 года по МПК A61B5/145 G01N33/50 

Изобретение относится к области медицины, а именно применяется в гастроэнтерологии.

Хронические заболевания печени представляют собой важную социально-экономическую и медицинскую проблему здравоохранения, что обусловлено высокой распространенностью, заболеваемостью, смертностью, низким качеством жизни больных и увеличенной нетрудоспособностью населения [1].

Цирроз печени является финальной стадией хронических заболеваний печени, характеризуется необратимым замещением  паренхимы фиброзной тканью и развитием функциональной недостаточности органа [2, 3]. В большинстве развитых стран цирроз печени чаще всего возникает на фоне инфицирования гепатотропными вирусами, злоупотребления алкоголем или развивается в исходе неалкогольного стеатогепатита [3]. Циррозом печени болеют около 160 миллионов человек в мире, а заболеваемость достигает 20-40 случаев на 100 тыс. населения. Цирроз печени входит в число десяти основных причин смерти (2-4 % смертей в мире), около 0,8-1,2 миллионов больных ежегодно умирают от его осложнений [1, 3, 4].

Формирование фиброза – поворотный момент в эволюции хронических заболеваний печени, его наличие и тяжесть коррелируют с прогнозом независимо от этиологии печеночной патологии. Поэтому своевременная диагностика фиброза F4 позволит выделить и проводить превентивные мероприятия в когорте больных с высоким риском развития декомпенсации, смертности от печеночных причин, гепатоцеллюлярной карциномы, которые возникают независимо от этиологии хронических заболеваний печени [5].

Для оценки фиброза при хронических заболеваниях печени «золотым» (эталонным) стандартом является чрескожная биопсия с гистологическим исследованием, которая детально оценивает выраженность фиброза [5, 6]. Сущность способа заключается в следующем: в положении пациента лежа на спине и запрокидывании правой руки за голову под ультразвуковым контролем в 8-9-м межреберьях выполняется биопсия печени одноразовой иглой диаметром 16-18G, затем проводится морфологическое исследование образца печеночной ткани и определяется степень фиброза: F0 (фиброз отсутствует), F1 (звездчатое расширение портальных трактов без образования септ), F2 (расширение портальных трактов с единичными портопортальными септами), F3 (многочисленные портоцентральные или портопортальные септы без цирроза), F4 (цирроз) [7]. Однако метод имеет ограничения: носит инвазивный характер (пациенты часто отказываются от процедуры из-за страха перед ней, страха болевых ощущений); связан с уровнем заболеваемости (3 %) и смертности (0,01 %); может привести к редким серьезным осложнениям (геморрагиям, гематомам, повреждениям органов брюшной полости, забрюшинного пространства, билиарного тракта, к пневмотораксу, перитониту); имеет противопоказания (тромбоцитопения, коагулопатия, аллергические реакции); необходимость проведения под ультразвуковым контролем; существует значительная интра- и межоперационная вариабельность интерпретации гистологических данных, особенно на низких стадиях фиброза (некорректное определение стадии фиброза в 25 % случаев), что требует получения большого биоптата (длина столбика печеночной ткани более 15 мм, количество портальных трактов не менее 6-8); имеется относительно высокая стоимость и увеличенная длительность исследования (получение морфологических результатов до двух недель); ограниченная возможность выполнения процедуры в динамике (что имеет важное значение, так как фиброз – динамический процесс) [5, 8, 9].

Известен способ диагностики фиброза печени с помощью транзиентной эластографии, выполняемой на аппарате «FibroScan». Сущность способа заключается в следующем: в положении пациента лежа на спине с приподнятой правой рукой в 9-11-м межреберьях определяется скорость прохождения звуковых волн через свободный от крупных сосудистых структур участок печени шириной 1 см и длиной 4 см, расположенный на глубине от 25 мм до 65 мм ниже поверхности кожи. При накоплении соединительной ткани скорость волны увеличивается, и степень фиброза печени оценивается путем измерения эластичности (жесткости, плотности) печеночной ткани, выраженной в кПа [10, 11]. Точка отсечения более 12,5 кПа имеет специфичность более 90 % для диагностики тяжелого фиброза и цирроза, а точка отсечения менее 7 кПа имеет чувствительность более 90 % для их исключения [10, 12]. Проведенные мета-анализы подтвердили хорошую диагностическую эффективность транзиентной эластографии при циррозе печени (площадь под кривой 0,94, чувствительность 83 %, специфичность 89 %), которая не зависела от причины цирроза (HBV- или HCV-инфекция) [10]. Транзиентная эластография является неинвазивным, самым широко используемым в практике и хорошо воспроизводимым методом; выполнение процедуры занимает короткое время (5 минут); может применяться у постели больного или в амбулаторной клинике; дает результаты в режиме реального времени; является быстрым и несложным в освоении методом (минимальная подготовка специалиста – около 100 измерений) [5, 10]. Однако жесткость печени зависит не только от степени фиброза, но и от других факторов. Основные недостатки и ограничения: требуется дорогостоящее специальное оборудование – аппарат «FibroScan»; сложность интерпретации результатов при ожирении; техническая невозможность выполнения при асците; ложноположительные результаты при остром гепатите (повышении активности аминотрансфераз более чем в 5 раз), холестазе, венозных застойных явлениях в печени; физической нагрузке; при приеме пищи (отсутствии трехчасового голодания), чрезмерном употреблении алкоголя [5, 10, 11].

Известен способ диагностики фиброза печени при помощи магнитно-резонансной эластографии [5]. Сущность метода заключается в обнаружении распространяющихся механических сдвиговых волн внутри печени, генерируемых специальной акустической системой при помощи модифицированной фазово-контрастной импульсной последовательности. Затем волновые изображения обрабатываются специализированным программным обеспечением для получения количественных изображений поперечного сечения, отражающих жесткость ткани [13]. Магнитно-резонансная эластография обеспечивает высокоточное, неинвазивное измерение жесткости печени; позволяет оценить большую часть органа; может выполняться в сочетании с магнитно-резонансной томографией; имеет высокую корреляцию между операторами; не зависит от ограничений, связанных с ожирением, асцитом или расположением кишечника между печенью и передней брюшной стенкой [13]. Магнитно-резонансная эластография обеспечивает высокую точность определения стадии фиброза при любой этиологии заболеваний печени. По данным мета-анализа, средние значения площади под кривой и её 95 % доверительного интервала для диагностики любого (≥ 1-й стадии), значительного (≥ 2-й стадии), прогрессирующего фиброза (≥ 3-й стадии) и цирроза печени составили 0,84 (0,76-0,92), 0,88 (0,84-0,91), 0,93 (0,90-0,95) и 0,92 (0,90-0,94) соответственно [14]. Ограничивают использование метода в практике высокая стоимость, ограниченная доступность, большая продолжительность процедуры, неадекватная визуализация волн из-за низкого сигнала при умеренной или тяжелой перегрузке железом вследствие гемохроматоза или гемосидероза [5, 13]. Предполагается, что магнитно-резонансная эластография больше подходит для использования в специализированных центрах и в исследовательских целях [5].

Известен способ диагностики фиброза F4 с помощью компьютерной томографии [5]. Сущность метода заключается в количественном определении узелков (узловатости) поверхности печени с помощью программного анализа изображений компьютерной томографии. Метод с высокой точностью выявляет цирроз (чувствительность 86 %, специфичность 92 %, площадь под кривой 0,929) [15]. Однако высокая стоимость, невозможность регулярного применения у бессимптомных пациентов из-за риска радиационного облучения ограничивают её использование в клинической практике [5].

Наиболее близким по технической сущности является способ диагностики фиброза F4 при хронических заболеваниях печени по шкале FibroTest (Biopredictive, Франция), которая рассчитывается согласно запатентованной формуле, включающей 5 показателей: альфа-2-макроглобулин, гамма-глютамилтранспептидазу, аполипопротеин А1, гаптоглобин, общий билирубин с поправкой на возраст и пол [6]. Алгоритмы, используемые для расчета FibroTest, были определены и проверены в различных клинических исследованиях и запатентованы. В диагностике цирроза FibroTest (точка отсечения – более 0,56-0,75) имел чувствительность 56-85 %, специфичность 74-81 %, площадь под кривой 0,71-0,92 [16], которые существенно не различались в зависимости от этиологии печеночной патологии [17, 18]. Сывороточные биомаркеры, в том числе входящие в шкалу FibroTest, основаны на простых, недорогих параметрах, имеют хорошую межлабораторную воспроизводимость и поэтому хорошо подходят для определения фиброза печени у большого количества людей в учреждениях первичной медико-санитарной помощи [5, 6]. Однако FibroTest имеет ограничения. Они включают: неспецифичность показателей шкалы для печени; влияние изменений клиренса и экскреции параметров на результаты; неспособность оптимально различать промежуточные стадии фиброза; высокую цену, ограниченную доступность (патентованная шкала). Кроме того, при использовании FibroTest следует учитывать наличие у пациента гемолиза или синдрома Жильбера, которые приводят к ложноположительным результатам (из-за снижения уровня гаптоглобина или увеличения сывороточных значений билирубина соответственно) [6].

Поставлена задача повышения чувствительности, специфичности и точности способа, снижения трудоёмкости и себестоимости исследования.

Поставленная задача достигается определением возраста, сывороточного содержания матриксной металлопротеиназы-1 (ММП-1), тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (ТИМП-1), γ-глютамилтранспептидазы (ГГТ) с дальнейшим расчетом наличия или отсутствия фиброза у пациента с хроническими заболеваниями печени.

Способ осуществляется следующим образом.

Критерием включения является наличие доказанного хронического заболевания печени. Критерием исключения являются сопутствующая патология (острые или хронические заболевания) в стадии обострения или декомпенсации; психические заболевания; беременность и лактация; злокачественные новообразования.

У пациентов с хроническими заболеваниями печени в утренние часы, натощак (отсутствие приема пищи в течение 12 часов до забора крови) проводят забор крови из кубитальной вены. В качестве материала используют сыворотку для определения содержания матриксной металлопротеиназы-1, тканевого ингибитора металлопротеиназ-1, γ-глютамилтранспептидазы. Полученная кровь помещается в одноразовый вакутейнер объемом 5 мл и центрифугируется в течение 15-20 минут (3000-4000 оборотов в минуту при температуре +4°С) не позднее одного часа после взятия образца. Количественное содержание матриксной металлопротеиназы-1 (в нг/мл), тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (в нг/мл) определяется методом иммуноферментного анализа, γ-глютамилтранспептидазы (в ед/л) – кинетическим колориметрическим методом.

Для диагностики фиброза F4 используется формула, полученная методом логистической регрессии (программа StatTech v. 3.0.9 (ООО «Статтех», Россия)): р = 1 : (1 + e^-z), где

е – основание натурального логарифма, равное 2,72;

z = а + b₁ × X₁ + b₂ × X₂ + b₃ × X₃;

a – константа, равная –8,626;

b₁ – коэффициент для соотношения ТИМП-1/ММП-1, равный 0,035;

Х₁ – количественное значение соотношения ТИМП-1/ММП-1, выраженное в у.е.;

b₂ – коэффициент для ГГТ, равный 0,011;

Х₂ – количественное значение ГГТ, выраженное в ед/л;

b₃ – коэффициент для возраста, равный 0,104;

Х₃ – количественное значение возраста, выраженное в годах.

При постановке значений параметров в формуле определяют наличие фиброза F4 у конкретного пациента с хроническими заболеваниями печени и при величине р менее 0,437 – фиброз F4 отсутствует, а при величине р от 0,437 и выше – фиброз F4 имеется.

Клинический пример 1

Больной Н., 43 лет. Диагноз: хронический вирусный гепатит В, HBeAg-негативный вариант, с минимальной морфологической активностью, стадия фиброза F0.

Жалобы на общую слабость, быструю утомляемость. Болен в течение пяти лет, когда появились симптомы астении. В 2020 году установлен диагноз хронического вирусного гепатита B, курсами принимал гепатопротекторы.

Объективно: состояние удовлетворительное, кожные покровы и склеры не изменены. Отеков нет. Легкие и сердце без особенностей. АД 118/78 мм рт.ст., пульс 65 в 1 минуту. Перкуторные размеры печени: 12×11×10 см. Нижний край печени гладкий, чувствительный, плотноэластический, выступает на 1,0 см, закруглен. Размеры селезенки не увеличены.

Гематология: в норме.

Общий анализ мочи: в норме.

Биохимия: аспарагиновая аминотрансфераза (АсАТ) 19,0 ед/л, аланиновая аминотрансфераза (АлАТ) 13,0 ед/л, щелочная фосфатаза 54,0 ед/л, ГГТ 11,0 ед/л, общий билирубин 15,0 мкмоль/л, прямой билирубин 3,0 мкмоль/л.

Коагулограмма: в норме.

Маркеры вирусных гепатитов С и В: HBsAg обнаружен, HBeAg не обнаружен, aнти-HBe обнаружены, aнти-HCV не обнаружены, aнти-HDV не обнаружены.

ПЦР-анализ: HBV-ДНК обнаружена.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: размеры печени не увеличены, ткань диффузно неоднородная, эхогенность повышена. Размеры желчного пузыря, поджелудочной железы и селезенки, сосудов портальной системы и холедоха не изменены.

Морфологическое исследование печени: индекс гистологической активности 4 балла, индекс фиброза 0 баллов.

Исследуемые показатели больного Н.: ТИМП-1/ММП-1 – 18,9 у.е., ГГТ – 11,0 ед/л, возраст – 43 лет. Подставив значения показателей в формулу: р = 1:(1+2,72^{-(-8,626 + 0,035 × 18,9 + 0,011 × 11 + 0,104 × 43)}) = 0,033.

Как видно из примера, у пациента с отсутствием фиброза F4 на фоне хронического вирусного гепатита В величина р ниже порогового значения (0,033 < 0,437), что позволяет исключить наличие цирроза печени.

Клинический пример 2

Больная Т., 50 лет. Диагноз: хронический вирусный гепатит С, генотип 1b, со слабовыраженной морфологической активностью, стадия фиброза F1.

Жалоб не предъявляет. Больна в течение нескольких лет, когда при обследовании случайно выявлены антитела к вирусу гепатита С. В 2021 году выполнена биопсия печени, установлен диагноз хронического вирусного гепатита С.

Объективно: состояние удовлетворительное, кожные покровы и склеры не изменены. Отеков нет. Легкие и сердце без особенностей. АД 120/80 мм рт. ст., пульс 70 в 1 минуту. Перкуторные размеры печени: 10×9×8 см. Нижний край печени гладкий, чувствительный, плотноэластический, выступает на 0,5 см, закруглен. Размеры селезенки не увеличены.

Гематология: в норме.

Общий анализ мочи: в норме.

Биохимия: АсАТ 25,0 ед/л, АлАТ 36,0 ед/л, щелочная фосфатаза 61,0 ед/л, ГГТ 34,0 ед/л, общий билирубин 15,8 мкмоль/л, связанный билирубин 4,9 мкмоль/л.

Коагулограмма: в норме.

Маркеры вирусных гепатитов С и В: aнти-HCV обнаружены, HBsAg не обнаружен.

ПЦР-анализ: HCV-РНК обнаружена, 1b генотип.

УЗИ органов брюшной полости: размеры печени не увеличены, ткань диффузно неоднородная, эхогенность повышена. Размеры желчного пузыря, поджелудочной железы и селезенки, сосудов портальной системы и холедоха не изменены.

Морфологическое исследование печени: индекс гистологической активности 5 баллов, индекс фиброза 1 балл.

Исследуемые показатели больной Т.: ТИМП-1/ММП-1 – 31,8 у.е., ГГТ – 34,0 ед/л, возраст – 50 лет. Подставив значения показателей в формулу: р = 1:(1+2,72^{-(-8,626 + 0,035 × 31,8 + 0,011 × 34 + 0,104 × 50)}) = 0,125.

Как видно из примера, у пациентки с отсутствием фиброза F4 на фоне хронического вирусного гепатита С величина р ниже порогового значения (0,125 < 0,437), что позволяет исключить наличие цирроза печени.

Клинический пример 3

Больная С., 35 лет. Диагноз: хронический вирусный гепатит D с минимальной морфологической активностью, стадия фиброза F2.

Жалобы на быструю утомляемость, снижение работоспособности. Больна с 2010 года, когда перенесла острый вирусный гепатит В+D. В анамнезе неоднократные курсы противовирусной терапии препаратами интерферона-альфа по поводу HDV-инфекции. В 2021 году выполнена биопсия печени.

Объективно: состояние удовлетворительное, кожные покровы и склеры не изменены. Отеков нет. Легкие и сердце без особенностей. АД 110/72 мм рт.ст., пульс 74 в 1 минуту. Перкуторные размеры печени: 11×9×8 см. Нижний край печени гладкий, чувствительный, плотноэластический, выступает на 1,0 см, закруглен. Размеры селезенки не увеличены.

Гематология: в норме.

Общий анализ мочи: в норме.

Биохимия: АсАТ 47,0 ед/л, АлАТ 52,0 ед/л, щелочная фосфатаза 70,0 ед/л, ГГТ 37,0 ед/л, общий билирубин 10,8 мкмоль/л, связанный билирубин 5,8 мкмоль/л.

Коагулограмма: в норме.

Маркеры вирусных гепатитов В, С, D: aнти-HCV не обнаружены, HBsAg обнаружен, HBeAg не обнаружен, aнти-HBe обнаружены, aнти-HDV обнаружены.

ПЦР-анализ: HBV-ДНК не обнаружена, HDV-РНК обнаружена.

УЗИ органов брюшной полости: гепатомегалия, ткань печени диффузно неоднородная, эхогенность повышена. Размеры желчного пузыря, поджелудочной железы и селезенки, сосудов портальной системы и холедоха не изменены.

Морфологическое исследование печени: индекс гистологической активности 4 балла, индекс фиброза 2 балла.

Исследуемые показатели больной С.: ТИМП-1/ММП-1 – 17,56 у.е., ГГТ – 37,0 ед/л, возраст – 35 лет. Подставив значения показателей в формулу: р = 1:(1+2,72^{-(-8,626 + 0,035 × 17,56 + 0,011 × 37 + 0,104 × 35)}) = 0,018.

Как видно из примера, у пациентки с отсутствием фиброза F4 на фоне хронического вирусного гепатита D величина р ниже порогового значения (0,018 < 0,437), что позволяет исключить наличие цирроза печени.

Клинический пример 4

Больной О., 38 лет. Диагноз: хронический вирусный гепатит В+D с умеренной морфологической активностью, стадия фиброза F3.

Жалобы на общую слабость, быструю утомляемость, чувство дискомфорта в правом подреберье. Болен с 2015 года, когда был установлен диагноз хронического вирусного гепатита В+D умеренной биохимической активности, по поводу которого принимал энтекавир, гепатопротекторы. В 2021 году выполнена биопсия печени.

Объективно: состояние удовлетворительное, кожные покровы и склеры не изменены. Отеков нет. Легкие и сердце без особенностей. АД 115/68 мм рт.ст., пульс 76 в 1 минуту. Перкуторные размеры печени: 12×11×10 см. Нижний край печени гладкий, чувствительный, плотноэластический, выступает на 1,5 см, закруглен. Размеры селезенки не увеличены.

Гематология: в норме.

Общий анализ мочи: в норме.

Биохимия: АсАТ 67,0 ед/л, АлАТ 101,0 ед/л, щелочная фосфатаза 242,0 ед/л, ГГТ 143,0 ед/л, общий билирубин 11,2 мкмоль/л, связанный билирубин 3,7 мкмоль/л.

Коагулограмма: в норме.

Маркеры вирусных гепатитов В, С, D: HBsAg обнаружен, HBeAg не обнаружен, aнти-HBe обнаружены, aнти-HCV не обнаружены, aнти-HDV обнаружены.

ПЦР-анализ: HBV-ДНК обнаружена, HDV-РНК обнаружена.

УЗИ органов брюшной полости: гепатомегалия, ткань печени диффузно неоднородная, эхогенность повышена. Размеры желчного пузыря, поджелудочной железы и селезенки, сосудов портальной системы и холедоха не изменены.

Морфологическое исследование печени: индекс гистологической активности 9 баллов, индекс фиброза 3 балла.

Исследуемые показатели больного О.: ТИМП-1/ММП-1 – 60,3 у.е., ГГТ – 143,8 ед/л, возраст – 38 лет. Подставив значения показателей в формулу: р = 1:(1+2,72^{-(-8,626 + 0,035 × 60,3 + 0,011 × 143,8 + 0,104 × 38)}) = 0,272.

Как видно из примера, у пациента с отсутствием фиброза F4 на фоне хронического вирусного гепатита В+D величина р ниже порогового значения (0,272 < 0,437), что позволяет исключить наличие цирроза печени.

Клинический пример 5

Больная К., 58 лет. Диагноз: цирроз печени вирусной этиологии – HCV, 1b генотип, с умеренной морфологической активностью, без проявлений портальной гипертензии, класс А по Чайлд-Пью (5 баллов).

Жалобы на общую слабость, быструю утомляемость, снижение работоспособности, тупые боли в правом подреберье. Больна с 2010 года, когда появились вышеуказанные жалобы. Был установлен диагноз хронического вирусного гепатита С, по поводу которого проводилась противовирусная терапия препаратами интерферона-альфа и рибавирина без эффекта. В 2020 году выполнена биопсия печени.

Объективно: состояние удовлетворительное, телеангиэктазии на груди и спине, пальмарная эритема. Легкие и сердце без особенностей. АД 130/85 мм рт. ст., пульс 80 в 1 минуту. Перкуторные размеры печени: 13×10×9 см. Нижний край печени гладкий, чувствительный, плотный, выступает на 2,5 см, закруглен.

Гематология: в норме.

Общий анализ мочи: в норме.

Биохимия: АсАТ 28,0 ед/л, АлАТ 20,2 ед/л, щелочная фосфатаза 336,0 ед/л, ГГТ 35,9 ед/л, общий билирубин 21,9 мкмоль/л, связанный билирубин 8,4 мкмоль/л, альбумин 39 г/л.

Коагулограмма: в норме.

Маркеры вирусных гепатитов С и В: aнти-HCV обнаружены, HBsAg не обнаружен.

ПЦР-анализ: HСV-РНК обнаружена, 1b генотип.

УЗИ органов брюшной полости: гепатомегалия, ткань печени диффузно неоднородная, эхогенность повышена. Размеры желчного пузыря, поджелудочной железы, селезенки, сосудов портальной системы и холедоха не изменены.

Морфологическое исследование печени: индекс гистологической активности 9 баллов, индекс фиброза 4 балла.

Исследуемые показатели больной К.: ТИМП-1/ММП-1 – 112,7 у.е., ГГТ – 35,9 ед/л, возраст – 58 лет. Подставив значения показателей в формулу: р = 1:(1+2,72^{-(-8,626 + 0,035 × 112,7 + 0,011 × 35,9 + 0,104 × 58)}) = 0,851.

Как видно из примера, у пациентки с фиброзом F4 на фоне хронического вирусного гепатита С величина р выше порогового значения (0,851 > 0,437), что подтверждает наличие цирроза печени.

Чувствительность способа составляет 82,4 %, специфичность – 94,9 %, положительная предсказательная ценность – 82,4 %, отрицательная предсказательная ценность – 94,9 %, точность – 92,1 %, площадь под кривой равна 0,928 (доверительный интервал 0,841-1,000), что свидетельствует об отличном качестве.

Таким образом, предлагаемый способ диагностики фиброза F4 у пациентов с хроническими заболеваниями печени характеризуется высокой эффективностью. Его преимущества: может использоваться в любом учреждении практического здравоохранения, не трудоемок (не требует дорогостоящего оборудования), отпадает необходимость в инвазивных вмешательствах (биопсии печени), исключается необходимость в высококвалифицированных специалистах, безопасен для пациента.

Полученные данные исследования позволяют рекомендовать способ диагностики фиброза F4 у пациентов с хроническими заболеваниями печени на этапах скрининга, диагностики, экспертизы, диспансерного наблюдения и лечения.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. Cheemerla S., Balakrishnan M. Global epidemiology of chronic liver disease. Clin. Liver Dis. 2021; 17 (5): 365-370. https://doi.org/10.1002/cld.1061

2. Geervliet E., Bansal R. Matrix metalloproteinases as potential biomarkers and therapeutic targets in liver diseases. Cells. 2020; 9: 1212. https://doi.org/10.3390/cells9051212

3. Ye F., Zhai M., Long J. et al. The burden of liver cirrhosis in mortality: Results from the global burden of disease study. Front. Public Health. 2022; 10: 909455. https://doi.org/10.3389/fpubh.2022.909455

4. Seto W.-K., Mandell M. S. Chronic liver disease: global perspectives and future challenges to delivering quality health care. PLOS ONE. 2021; 16 (1): e0243607. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0243607

5. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis – 2021 update. J. Hepatol. 2021; 75 (3): 659-689. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.05.025

6. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: noninvasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J. Hepatol. 2015; 63 (1): 237-264. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.04.006

7. Shiha G., Zalata K. Ishak versus METAVIR: terminology, convertibility and correlation with laboratory changes in chronic hepatitis C. Liver biopsy. 2011; 10: 155-170. https://doi.org/10.5772/20110

8. Bravo A. A., Sheth S. G., Chopra S. Liver biopsy. N. Engl. J. Med. 2001; 344 (7): 495-500. https://doi.org/10.1056/NEJM200102153440706

9. Chalasani N., Younossi Z., J. Lavine E. et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American association for the study of liver diseases. Hepatology. 2018; 67 (1): 328-357. https://doi.org/10.1002/hep.29367

10. Ferraioli G., Filice C., Castera L. et al. WFUMB guidelines and recommendations for clinical use of ultrasound elastography: Part 3: liver. Ultrasound Med. Biol. 2015; 41 (5): 1161-1179. https://doi.org/10.1016/j.ultrasmedbio.2015.03.007

11. Ferraioli G., Wong V. W., Castera L. et al. Liver ultrasound elastography: an update to the world federation for ultrasound in medicine and biology guidelines and recommendations. Ultrasound Med. Biol. 2018; 44 (12): 2419-2440. https://doi.org/10.1016/j.ultrasmedbio.2018.07.008

12. Papatheodoridi M., Hiriart J. B., Lupsor-Platon M. et al. Refining the Baveno VI elastography criteria for the definition of compensated advanced chronic liver disease. J. Hepatol. 2021; 74 (5): 1109-1116. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.11.050

13. Venkatesh S. K., Yin M., Ehman R. L. Magnetic resonance elastography of liver: technique, analysis, and clinical applications. J. Magn. Reson. Imaging. 2013; 37 (3): 544-555. https://doi.org/10.1002/jmri.23731

14. Singh S., Venkatesh S. K., Wang Z. et al. Diagnostic performance of magnetic resonance elastography in staging liver fibrosis: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2015; 13 (3): 440-451. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2014.09.046

15. Smith A. D., Branch C. R., Zand K. et al. Liver surface nodularity quantification from routine CT images as a biomarker for detection and evaluation of cirrhosis. Radiology. 2016; 280 (3): 771-781. https://doi.org/10.1148/radiol.2016151542

16. Chou R., Wasson N. Blood tests to diagnose fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection: a systematic review. Ann. Intern. Med. 2013; 158 (11): 807-820. https://doi.org/10.7326/0003-4819-158-11-201306040-00005

17. Leroy V., Sturm N., Faure P. et al. Prospective evaluation of FibroTest, FibroMeter, and HepaScore for staging liver fibrosis in chronic hepatitis B: comparison with hepatitis C. J. Hepatol. 2014; 61 (1): 28-34. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.02.029

18. Poynard T., Morra R., Halfon P. et al. Meta-analyses of Fibrotest diagnostic value in chronic liver disease. BMC Gastroenterol. 2007; 7: 40. https://doi.org/10.1186/1471-230X-7-40

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии. У пациентов с хроническими заболеваниями печени определяют возраст, в сыворотке крови содержание матриксной металлопротеиназы-1, тканевого ингибитора металлопротеиназ-1, γ-глютамилтранспептидазы. Затем рассчитывают наличие или отсутствие фиброза F4 по оригинальной формуле (p). При величине р менее 0,437 определяют отсутствие фиброза F4 у больных хроническими заболеваниями печени, а при величине р от 0,437 и выше определяют наличие фиброза F4 у больных хроническими заболеваниями печени. Способ безопасен для пациента, исключает необходимость в высококвалифицированных специалистах и позволяет диагностировать фиброз F4 у пациентов с хроническими заболеваниями печени без необходимости выполнять биопсию печени, что, в свою очередь, повышает эффективность диагностики фиброза F4. 5 пр.

Способ диагностики фиброза F4 у пациентов с хроническими заболеваниями печени, включающий исследование крови, отличающийся тем, что определяют возраст, содержание в сыворотке крови матриксной металлопротеиназы-1 (ММП-1), тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (ТИМП-1), γ-глютамилтранспептидазы (ГГТ), затем определяют наличие или отсутствие фиброза F4 по формуле:

р = 1:(1+e^-z), где

е – основание натурального логарифма, равное 2,72;

z = а +b₁ × X₁ + b₂ × X₂ + b₃ × X₃;

a – константа, равная –8,626;

b₁ – коэффициент для соотношения ТИМП-1/ММП-1, равный 0,035;

Х₁ – количественное значение соотношения ТИМП-1/ММП-1, выраженное в у.е.;

b₂ – коэффициент для ГГТ, равный 0,011;

Х₂ – количественное значение ГГТ, выраженное в ед/л;

b₃ – коэффициент для возраста, равный 0,104;

Х₃ – количественное значение возраста, выраженное в годах,

и при величине р менее 0,437 определяют отсутствие фиброза F4 у больных хроническими заболеваниями печени, а при величине р от 0,437 и выше определяют наличие фиброза F4 у больных хроническими заболеваниями печени.