РОДСТВЕННЫЕ ПАТЕНТНЫЕ ЗАЯВКИ
В настоящей заявке испрашивается приоритет и преимущество предварительной заявки на патент Индии № 201921042452, поданной 18 октября 2019 г.; раскрытие которой включено в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте, как если бы оно было полностью переписано в настоящей заявке.
ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к азотсодержащим бициклическим соединениям, их получению и их применению для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Возникновение устойчивости бактерий к известным антибактериальным агентам становится серьезной проблемой при лечении бактериальных инфекций. Одним из способов лечения бактериальных инфекций, особенно вызванных резистентными бактериями, является разработка новых антибактериальных средств, способных преодолевать резистентность бактерий. Coates et al. (Br. J. Pharmacol. 2007; 152(8), 1147-1154) рассмотрели подходы к разработке новых антибиотиков. Однако разработка новых антибактериальных средств является сложной задачей. Например, Gwynn et al. (Annals of the New York Academy of Sciences, 2010, 1213: 5-19) рассмотрели проблемы, связанные с открытием антибактериальных средств. Некоторые антибактериальные средства были описаны в предшествующем уровне техники. Однако остается потребность в сильнодействующих антибактериальных средствах для применения в лечении и/или профилактике бактериальных инфекций, в том числе вызванных бактериями, которые приобрели устойчивость к одному или нескольким известным антибактериальным средствам. Авторы изобретения неожиданно обнаружили определенные азотсодержащие бициклические соединения, обладающие антибактериальными свойствами.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соответственно, предложены азотсодержащие бициклические соединения, способы получения этих соединений, фармацевтические композиции, включающие эти соединения, и способы лечения и/или профилактики бактериальной инфекции у субъекта с использованием этих соединений.
В одном общем аспекте представлено соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль;
где:
B выбран из:
(a) водорода,
(b) галогена,
(c) C1-C6 алкила,
(d) OR1,
(e) NR1R2,
(f) SH,
(g) SR1,
(h) SOR1,
(i) SO2R1,
(j) CHO,
(k) COOR1,
(l) CONR1R2,
(m) CN,
(n) гетероарила,
(o) гетероциклоалкила или
(p) NHC(=NH)NH2;
R1 и R2 каждый независимо представляет собой:
(a) водород,
(b) C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN, галогена, OH, NH2, COOH, CONH2, SH, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила,
(c) трех-семичленный циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN, галогена, OH, NH2, COOH, CONH2 или SH,
(d) трех-семичленный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN, галогена, OH, NH2, COOH, CONH2 или SH,
(e) шести-четырнадцатичленный арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN, галогена, OH, NH2, COOH, CONH2 или SH, или
(f) пяти-четырнадцатичленный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN, галогена, OH, NH2, COOH, CONH2, SH;
M выбран из:
(a) водорода,
(b) C1-C6 алкила или
(c) фармацевтически приемлемого солеобразующего катиона, независимо выбранного из Na, K или Ca.
В другом общем аспекте представлены фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.
В другом общем аспекте представлен способ лечения или профилактики бактериальной инфекции у субъекта, при этом указанный способ включает введение указанному субъекту соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном общем аспекте представлен способ лечения или профилактики бактериальной инфекции у субъекта, при этом указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.
В другом общем аспекте представлены фармацевтические композиции, включающие: (a) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.
В другом общем аспекте представлен способ получения соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
Подробности одного или нескольких вариантов осуществления изобретения изложены в описании ниже. Другие признаки, объекты и преимущества изобретения станут очевидны из следующего описания, включая формулу изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее будет сделана ссылка на иллюстративные варианты осуществления. и для их описания в настоящей заявке будет использована специальная терминология. Тем не менее, следует понимать, что при этом не предполагается ограничение объема изобретения. Изменения и дальнейшие модификации признаков изобретения, проиллюстрированных в настоящей заявке, и дополнительные применения принципов изобретения, проиллюстрированных в настоящей заявке, мысль о которых может возникнуть у специалиста в соответствующей области техники при наличии настоящего раскрытия, должны рассматриваться в рамках объема изобретения. Следует отметить, что формы единственного числа "a", "an" и "the", как они используются в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, включают ссылки на множественное число, если содержание явно не диктует иное. Все ссылки, включая патенты, патентные заявки и литературу, цитируемые в описании, специально включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили определенные азотсодержащие бициклические соединения, обладающие антибактериальными свойствами.
Термин “C1-C6 алкил” в контексте настоящей заявки относится к разветвленному или неразветвленному ациклическому углеводородному радикалу с 1-6 атомами углерода. Типичные неограничивающие примеры “C1-C6 алкила” включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил и т.п. “C1-C6 алкил” может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями. Типичные неограничивающие примеры таких заместителей включают галоген, алкокси, CN, COOH, CONH2, OH, -NH2, -NHCOCH3, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, арил, мочевину, тиомочевину, гуанидин, кето, оксим, O-алкил, O-арил, N-алкил, N-арил, SO-алкил, SO-арил, S-алкил, S-арил, SO2-алкил, SO2-арил, OSO2-алкил, OSO2-арил, COO-алкил, COO-арил, CON-алкил, CON-арил, NHCO-алкил, NHCO-арил, NHCON-алкил, NHCON-арил, NHCSN-алкил, NHC(=NH)NH2, NHCSN-арил, (=N-O-алкил) и т.п.
Термин “циклоалкил” в контексте настоящей заявки относится к трех-семичленным циклическим углеводородным радикалам. Циклоалкильная группа необязательно включает одну или несколько двойных или тройных связей или комбинацию двойных и тройных связей, но не является ароматической. Типичные неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогептан. Циклоалкил может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями. Типичные неограничивающие примеры таких заместителей включают C1-C6 алкил, галоген, CN, COOH, CONH2, OH, -NH2, -NHCOCH3, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, арил, мочевину, тиомочевину, гуанидин, кето, оксим, O-алкил, O-арил, N-алкил, N-арил, SO-алкил, SO-арил, S-алкил, S-арил, SO2-алкил, SO2-арил, OSO2-алкил, OSO2-арил COO-алкил, COO-арил, CON-алкил, CON-арил, NHCO-алкил, NHCO-арил, NHCON-алкил, NHCON-арил, NHCSN-алкил, NHC(=NH)NH2, NHCSN-арил, (=N-O-алкил) и т.п.
Термин “гетероциклоалкил” в контексте настоящей заявки относится к четырех-семичленной циклоалкильной группе, содержащей один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Гетероциклоалкильная группа необязательно включает одну или несколько двойных или тройных связей или комбинацию двойных и тройных связей, но не является ароматической. Типичные неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают азетидин, пирролидин, 2-оксопирролидин, имидазолидин-2-он, пиперидин, оксазин, тиазин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, азапан, пиперазин-2,3-дион и т.п. Гетероциклоалкил может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями. Типичные неограничивающие примеры таких заместителей включают C1-C6 алкил, галоген, CN, COOH, CONH2, OH, -NH2, -NHCOCH3, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, арил, мочевину, тиомочевину, гуанидин, кето, оксим, O-алкил, O-арил, N-алкил, N-арил, SO-алкил, SO-арил, S-алкил, S-арил, SO2-алкил, SO2-арил, OSO2-алкил, OSO2-арил, COO-алкил, COO-арил, CON-алкил, CON-арил, NHCO-алкил, NHCO-арил, NHCON-алкил, NHCON-арил, NHCSN-алкил, NHC(=NH)NH2, NHCSN-арил, (=N-O-алкил) и т.п.
Термин “арил” в контексте настоящей заявки относится к моноциклическому или полициклическому ароматическому углеводороду. Типичные неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антраценил, флуоренил, фенантренил и т.п. Арильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями. Типичные неограничивающие примеры таких заместителей включают C1-C6 алкил, галоген, CN, COOH, CONH2, OH, -NH2, -NHCOCH3, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, арил, мочевину, тиомочевину, гуанидин, кето, оксим, O-алкил, O-арил, N-алкил, N-арил, SO-алкил, SO-арил, S-алкил, S-арил, SO2-алкил, SO2-арил, OSO2-алкил, OSO2-арил, COO-алкил, COO-арил, CON-алкил, CON-арил, NHCO-алкил, NHCO-арил, NHCON-алкил, NHCON-арил, NHCSN-алкил, NHCSN-арил, NHC(=NH)NH2, (=N-O-алкил) и т.п.
Термин “гетероарил” в контексте настоящей заявки относится к моноциклической или полициклической ароматической углеводородной группе, в которой один или несколько атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы. Если гетероарильная группа содержит более одного гетероатома, гетероатомы могут быть одинаковыми или разными. Типичные неограничивающие примеры гетероарильных групп включают 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,3,4- тетразол, 1,3-оксазол, 1,3-тиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, фуран, пиррол, тиофен, имидазол, пиразол, бензофуран, бензотиофен, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, тиазол и т.п. Гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями. Типичные неограничивающие примеры таких заместителей включают C1-C6 алкил, галоген, CN, COOH, CONH2, OH, -NH2, -NHCOCH3, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, арил, мочевину, тиомочевину, гуанидин, кето, оксим, O-алкил, O-арил, N-алкил, N-арил, SO-алкил, SO-арил, S-алкил, S-арил SO2-алкил, SO2-арил, OSO2-алкил, OSO2-арил, COO-алкил, COO-арил, CON-алкил, CON-арил, NHCO-алкил, NHCO-арил, NHCON-алкил, NHCON-арил, NHCSN-алкил, NHC(=NH)NH2, NHCSN-арил, (=N-O-алкил) и т.п.
Термин “стереоизомеры” в контексте настоящей заявки означает и включает соединения, которые имеют идентичный химический состав, но отличаются расположением их атомов или групп в пространстве. Соединения формулы (I) содержат асимметричные или хиральные центры (в том числе отмеченные “*”) и, следовательно, существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, если не указано иное, что все стереоизомерные формы соединений формулы (I), а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Кроме того, все геометрические и позиционные изомеры (включая цис- и транс-формы), а также их смеси также входят в объем изобретения. Как правило, ссылка на соединение предназначена для охвата его стереоизомеров и смеси различных стереоизомеров.
Термин “необязательно замещенный” в контексте настоящей заявки означает, что замещение является необязательным, и поэтому включает как незамещенные, так и замещенные атомы и фрагменты. “Замещенный” атом или фрагмент означает, что любой водород на указанном атоме или фрагменте может быть замещен выбором из указанной группы заместителей при условии, что нормальная валентность указанного атома или фрагмента не превышена, и что замещение приводит к стабильному соединению.
Термин “фармацевтически приемлемая соль” в контексте настоящей заявки относится к одной или нескольким солям данного соединения, которые обладают желаемой фармакологической активностью свободного соединения и которые не являются ни биологически, ни иным образом нежелательными. Как правило, “фармацевтически приемлемые соли” относятся к, и включают их, тем солям, которые являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, в S. M. Berge, et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)), включенной в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте, подробно описываются различные фармацевтически приемлемые соли.
Как правило, соединения по настоящему изобретению содержат основные (например, атомы азота), а также кислотные фрагменты (например, группа SO3H). Специалистам в данной области должно быть понятно, что такие соединения, таким образом, могут образовывать кислотные соли (образованные с неорганическими и/или органическими кислотами), а также основные соли (образованные с неорганическими и/или органическими основаниями). Такие соли можно получить с использованием процедур, описанных в данной области техники. Например, основной фрагмент можно превратить в его соль путем обработки соединения подходящим количеством кислоты. Типичные неограничивающие примеры таких подходящих кислот включают хлористоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту или т.п. Альтернативно, кислотный фрагмент может быть преобразован в его соль путем обработки подходящим основанием. Типичные неограничивающие примеры таких оснований включают карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия или т.п. В случае соединений, содержащих более одной функциональной группы, способной к преобразованию в соль, каждая такая функциональная группа может быть преобразована в соль независимо. Например, в случае соединений, содержащих два основных атома азота, один из основных атомов азота может образовывать соль с одной кислотой, а другой основный азот может образовывать соль с другой кислотой. Соединения по настоящему изобретению содержат как кислотные, так и основные фрагменты и, таким образом, могут образовывать внутренние соли или соответствующие цвиттер-ионы. Как правило, все фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы (I) по изобретению, включая кислотно-аддитивные соли, основно-аддитивные соли, цвиттер-ионы или т.п., считаются входящими в объем настоящего изобретения и обобщенно называются фармацевтически приемлемыми солями.
Термин “инфекция” или “бактериальная инфекция” в контексте настоящей заявки означает и включает присутствие бактерий в организме субъекта или на субъекте, которые, если бы их рост был ингибирован, привели бы к пользе для субъекта. Таким образом, термин "инфекция", помимо обозначения присутствия бактерий, также относится к нормальной флоре, которая является нежелательной. Термин "инфекция" включает инфекцию, вызванную бактериями.
Термин “лечить”, “лечащий” или “лечение” в контексте настоящей заявки относится к введению лекарственного средства, включая фармацевтическую композицию или один или несколько фармацевтически активных ингредиентов, в профилактических и/или терапевтических целях. Термин "профилактическое лечение" относится к лечению субъекта, который еще не инфицирован, но является восприимчивым или иным образом подвержен риску инфицирования (предотвращение бактериальной инфекции). Термин "терапевтическое лечение" относится к назначению лечения субъекту, уже страдающему инфекцией. Термины “лечить”, “лечащий” или “лечение” в контексте настоящей заявки также относятся к введению композиций или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов, обсуждаемых в настоящей заявке, с дополнительными фармацевтически активными или инертными ингредиентами или без них для того, чтобы: (i) уменьшить или устранить либо бактериальную инфекцию, либо один или несколько симптомов бактериальной инфекции, или (ii) замедлить прогрессирование бактериальной инфекции или одного или нескольких симптомов бактериальной инфекции, или (iii) уменьшить тяжесть бактериальной инфекции или одного или нескольких симптомов бактериальной инфекции, или (iv) подавить клиническое проявление бактериальной инфекции, или (v) подавить проявление неблагоприятных симптомов бактериальной инфекции.
Термин “фармацевтически эффективное количество”, или “терапевтически эффективное количество”, или “эффективное количество” в контексте настоящей заявки относится к количеству, которое имеет терапевтический эффект или представляет собой количество, необходимое для получения терапевтического эффекта у субъекта. Например, терапевтически или фармацевтически эффективное количество антибактериального средства или фармацевтической композиции представляет собой количество антибактериального средства или фармацевтической композиции, необходимое для получения желаемого терапевтического эффекта, о чем можно судить по результатам клинических испытаний, исследованиям инфекций на животных моделях и/или исследованиям in vitro (например, в агаровой или бульонной среде). Фармацевтически эффективное количество зависит от нескольких факторов, включая, но не ограничиваясь этим, вовлеченный микроорганизм (например, бактерии), характеристики субъекта (например, рост, масса тела, пол, возраст и история болезни), тяжесть инфекции и конкретный тип используемого антибактериального средства. Для профилактического лечения терапевтически или профилактически эффективным количеством является такое количество, которое было бы эффективно для предотвращения микробной (например, бактериальной) инфекции. Соединения и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению используют в количествах, эффективных для обеспечения желаемого терапевтического эффекта или результата.
Термин “введение” или “осуществление введения” включает доставку композиции или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов субъекту, включая, например, любые подходящие способы, которые служат для доставки композиции или ее активных ингредиентов или других фармацевтически активных ингредиентов к очагу инфекции. Способ введения может варьироваться в зависимости от различных факторов, таких как, например, компоненты фармацевтической композиции или природа фармацевтически активных или инертных ингредиентов, место потенциальной или фактической инфекции, вовлеченный микроорганизм, тяжесть инфекции, возраст и физическое состояние субъекта и т.п. Некоторые неограничивающие примеры способов введения композиции или фармацевтически активного ингредиента субъекту в соответствии с данным изобретением включают пероральный, внутривенный, местный, интрареспираторный, интраперитонеальный, внутримышечный, парентеральный, сублингвальный, трансдермальный, интраназальный, аэрозольный, внутриглазной, интратрахеальный, интраректальный, вагинальный, введение с использованием генной пушки, кожного пластыря, глазных капель, ушных капель или жидкости для полоскания рта. В случае фармацевтической композиции, включающей более одного ингредиента (активного или инертного), одним из способов введения такой композиции является смешивание ингредиентов (например, в виде подходящей стандартной лекарственной формы, такой как таблетка, капсула, раствор, порошок и т.п.) и затем введение лекарственной формы. Альтернативно, ингредиенты также можно вводить по отдельности (одновременно или один за другим) при условии, что эти ингредиенты достигают полезных терапевтических уровней, чтобы таким образом композиция в целом обеспечивала синергетический и/или желаемый эффект.
Термин “рост” в контексте настоящей заявки относится к росту одного или нескольких микроорганизмов и включает размножение или увеличение популяции микроорганизма (например, бактерий). Термин “рост” также включает поддержание текущих метаболических процессов микроорганизма (например, бактерий), включая процессы, поддерживающие жизнедеятельность микроорганизма.
Термин “эффективность” в контексте настоящей заявки относится к способности лечения, или композиции, или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов оказывать желаемый биологический эффект у субъекта. Например, термин “антибактериальная эффективность” композиции или антибактериального средства относится к способности композиции или антибактериального средства лечить или предотвращать микробную (например, бактериальную) инфекцию у субъекта.
Термин “синергетический” или “синергизм” в контексте настоящей заявки относится к взаимодействию двух или более средств таким образом, что их комбинированный эффект превышает их индивидуальные эффекты.
Термин “антибактериальное средство” в контексте настоящей заявки относится к любому веществу, соединению или комбинации веществ или комбинации соединений, способным к: (i) ингибированию, снижению или предотвращению роста бактерий; (ii) ингибированию или снижению способности бактерий вызывать инфекцию у субъекта; или (iii) ингибированию или снижению способности бактерий размножаться или оставаться инфекционными в окружающей среде. Термин "антибактериальное средство" также относится к соединению, способному к снижению инфекционности или вирулентности бактерий.
Термин “бета-лактамное антибактериальное средство” в контексте настоящей заявки относится к соединениям, обладающим антибактериальными свойствами и содержащим бета-лактамное ядро в молекулярной структуре.
Термин “бета-лактамаза” в контексте настоящей заявки относится к любому ферменту, белку или любому другому веществу, которое расщепляет бета-лактамное кольцо. Термин “бета-лактамаза” включает ферменты, которые продуцируются бактериями и обладают способностью частично или полностью гидролизовать бета-лактамное кольцо в бета-лактамном соединении.
Термин “ингибитор бета-лактамазы” в контексте настоящей заявки относится к соединению, способному к частичному или полному ингибированию активности одного или нескольких ферментов бета-лактамазы.
Термин “фармацевтически инертный ингредиент” или “носитель" или "эксципиент" относится к соединению или веществу, используемому для облегчения введения соединения, в том числе, например, для повышения растворимости соединения. Типичные неограничивающие примеры твердых носителей включают крахмал, лактозу, дикальцийфосфат, сахарозу, каолин и т.д. Типичные неограничивающие примеры жидких носителей включают стерильную воду, физиологический раствор, буферы, неионогенные поверхностно-активные вещества и пищевые масла, такие как растительное, арахисовое и кунжутное масла и т.д. Кроме того, могут быть включены различные адъюванты, обычно используемые в данной области. Эти и другие подобные соединения описаны в литературе, например, в Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.). Факторы, которые необходимо учитывать для включения различных компонентов в фармацевтические композиции, описаны, например, в Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press., который полностью включен в настоящую заявку посредством ссылки.
Термин “субъект” в контексте настоящей заявки относится к позвоночному или беспозвоночному, включая млекопитающее. Термин “субъект” включает человека, животное, птицу, рыбу или амфибию. Типичные неограничивающие примеры “субъекта” включают людей, кошек, собак, лошадей, овец, крупный рогатый скот, свиней, ягнят, крыс, мышей и морских свинок.
Термин “фармацевтически приемлемое производное” в контексте настоящей заявки означает и включает любую фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы, энантиомеры или аддукты соединения, описанного в настоящей заявке, которые при введении субъекту способны обеспечить (непосредственно или опосредованно) исходное соединение. Например, термин “антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное” включает все производные антибактериального средства (такие как соль, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы, энантиомеры или аддукты), которые при введении субъекту способны обеспечить (непосредственно или опосредованно) антибактериальное соединение.
В одном общем аспекте представлено соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль;
где:
B выбран из:
(a) водорода,
(b) галогена,
(c) C1-C6 алкила,
(d) OR1,
(e) NR1R2,
(f) SH,
(g) SR1,
(h) SOR1,
(i) SO2R1,
(j) CHO,
(k) COOR1,
(l) CONR1R2,
(m) CN,
(n) гетероарила,
(o) гетероциклоалкила или
(p) NHC(=NH)NH2;
R1 и R2 каждый независимо представляет собой:
(a) водород,
(b) C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN, галогена, OH, NH2, COOH, CONH2, SH, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила,
(c) трех-семичленный циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN, галогена, OH, NH2, COOH, CONH2 или SH,
(d) трех-семичленный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN, галогена, OH, NH2, COOH, CONH2 или SH,
(e) шести-четырнадцатичленный арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN, галогена, OH, NH2, COOH, CONH2 или SH или
(f) пяти-четырнадцатичленный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN, галогена, OH, NH2, COOH, CONH2, SH;
M выбран из:
(a) водорода,
(b) C1-C6 алкила или
(c) фармацевтически приемлемого солеобразующего катиона, независимо выбранного из Na, K или Ca.
Типичные неограничивающие примеры соединений по изобретению включают:
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-гидроксиметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-гидроксиметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-гидроксиметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-гидроксиметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-аминометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид, трифторацетатную соль;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-аминометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид, трифторацетатную соль;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-аминометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид, трифторацетатную соль;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-аминометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид, трифторацетатную соль;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-цианометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-цианометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-цианометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-цианометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-фторметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-фторметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-фторметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-фторметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-хлорметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-хлорметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-хлорметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-хлорметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-меркаптометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-меркаптометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-меркаптометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-меркаптометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(азиридин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(азиридин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(азиридин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(азиридин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(азетидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(азетидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(азетидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(азетидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(пирролидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(пирролидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(пирролидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(пирролидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(пиперидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(пиперидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(пиперидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(пиперидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(азепан-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(азепан-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(азепан-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(азепан-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(пиперазин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(пиперазин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(пиперазин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(пиперазин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(морфолин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(морфолин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(морфолин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(морфолин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(тиоморфолин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(тиоморфолин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(тиоморфолин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(тиоморфолин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-пиррол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-пиррол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-пиррол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-пиррол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-имидазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-имидазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-имидазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-имидазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-пиразол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-пиразол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-пиразол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-пиразол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-1,2,4,триазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-тетразол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-тетразол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-тетразол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-тетразол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(2H-тетразолил-2-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(2H-тетразол-2-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(2H-тетразол-2-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(2H-тетразол-2-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-карбамимидометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-карбамимидометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-карбамимидометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-карбамимидометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
или стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения.
В некоторых вариантах осуществления типичные неограничивающие примеры соединения по настоящему изобретению включают:
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-гидроксиметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль 2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-гидроксиметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-гидроксиметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-гидроксиметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-аминометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид трифторацетатной соли;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-аминометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид трифторацетатной соли;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-аминометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид трифторацетатной соли;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-аминометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид трифторацетатной соли;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-цианометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль 2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-цианометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-цианометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-цианометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-фторметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-фторметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-фторметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-фторметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-хлорметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-хлорметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-хлорметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-хлорметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-меркаптометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-меркаптометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-меркаптометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-меркаптометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(азиридин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(азиридин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(азиридин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(азиридин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(азетидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(азетидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(азетидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(азетидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(пирролидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(пирролидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(пирролидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(пирролидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(пиперидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(пиперидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(пиперидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(пиперидин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(азепан-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(азепан-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(азепан-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(азепан-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(пиперазин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(пиперазин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(пиперазин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(пиперазин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(морфолин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(морфолин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(морфолин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(морфолин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(тиоморфолин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(тиоморфолин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(тиоморфолин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(тиоморфолин-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-пиррол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-пиррол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-пиррол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-пиррол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-имидазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-имидазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-имидазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-имидазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-пиразол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-пиразол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-пиразол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-пиразол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-1,2,4,триазол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-тетразол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-тетразол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-тетразол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-тетразол-1-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(2H-тетразолил-2-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(2H-тетразол-2-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(2H-тетразол-2-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(2H-тетразол-2-илметил)-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-карбамимидометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-карбамимидометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-карбамимидометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-карбамимидометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
или стереоизомер вышеуказанного соединения.
Типичные неограничивающие примеры соединений по изобретению включают:
Соединения по настоящему изобретению можно получить в соответствии с общей процедурой, представленной на Схеме 1 и Схеме 2. Отдельные стереоизомеры можно получить с использованием соответствующих исходных веществ и реагентов. Специалистам в данной области должно быть понятно, что возможны дальнейшие изменения и/или оптимизация описанных способов для получения желаемых и родственных соединений.
Схема 1
Схема 2
Обычно, соединение формулы (XII) подвергают взаимодействию с натриевой солью (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты (XIII) с получением соединения формулы (XIV). Соединение формулы (XIV) затем преобразуют в соединение формулы (XV) в присутствии подходящего дебензилирующего агента. Типичные неограничивающие примеры подходящих дебензилирующих агентов включают газообразный водород в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как палладий на углероде. Соединение формулы (XV) преобразуют в соединение формулы (XVI) в присутствии подходящего сульфирующего агента. Типичные неограничивающие примеры подходящих сульфирующих агентов включают комплекс триоксида серы с диметилформамидом. За реакцией сульфирования следует обработка ацетатом тетрабутиламмония с получением соединения формулы (XVI). Соединение формулы (XVI) преобразуют в соединение формулы (I) в присутствии подходящего агента для снятия защиты. Типичные неограничивающие примеры подходящих агентов для снятия защиты включают трифторуксусную кислоту. Также можно использовать широкий спектр других реагентов, которые могут обеспечить эти функциональные преобразования.
Более конкретно, некоторые соединения по настоящему изобретению выделяли в виде цвиттер-ионов путем обработки промежуточного соединения (XVI) трифторуксусной кислотой, в подходящем растворителе (таком как дихлорметан, хлороформ или ацетонитрил) при температуре от около -10°C до -15°C в течение примерно от 1 до 14 часов, особенно когда А в промежуточном соединении (XVI) содержал трет-бутоксикарбонил-защищенную функциональную аминогруппу.
Некоторые соединения по настоящему изобретению выделяли в виде цвиттер-ионов путем обработки промежуточного соединения (XVI) тетрабутиламмоний фторидом с последующей обработкой трифторуксусной кислотой, в подходящем растворителе, особенно когда А в промежуточном соединении (XVI) содержал трет-бутилдиметилсил(TBDMS)-защищенную функциональную гидроксигруппу и трет-бутоксикарбонил(BOC)-защищенную функциональную аминогруппу.
Некоторые другие соединения по настоящему изобретению выделяли в виде соответствующей натриевой соли, пропуская промежуточное соединение (XVI) через соответствующую натриевую ионообменную смолу в смеси тетрагидрофуран-вода с последующим выпариванием растворителя в вакууме.
В некоторых вариантах осуществления представлены фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления представлены фармацевтические композиции, включающие соединение, которое представляет собой (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-метилпирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид, или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления представлены фармацевтические композиции, включающие соединение, которое представляет собой (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид, или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления представлены фармацевтические композиции, включающие: (a) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых вариантах осуществления представлены фармацевтические композиции, включающие: (a) (2S,5R)-N-{[(2S, 4R)-4-метилпирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых вариантах осуществления представлены фармацевтические композиции, включающие: (a) (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых вариантах осуществления представлены фармацевтические композиции, включающие: (a) (2S,5R)-N-{[(2S, 4R)-4-метилпирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль и (b) одно или несколько из цефиксима, цефподоксима, цефтибутена, цефуроксима или их фармацевтически приемлемых солей.
В некоторых вариантах осуществления представлены фармацевтические композиции, включающие: (a) ((2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль и (b) одно или несколько из цефиксима, цефподоксима, цефтибутена, цефуроксима или их фармацевтически приемлемых солей.
В некоторых других вариантах осуществления представлены способы лечения или профилактики бактериальной инфекции у субъекта, при этом указанный способ включает введение указанному субъекту соединений или фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
В некоторых других вариантах осуществления представлены способы лечения или профилактики бактериальной инфекции у субъекта, при этом указанный способ включает введение указанному субъекту соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления представлены способы лечения или профилактики бактериальной инфекции у субъекта, при этом указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления соединения и/или композиции по настоящему изобретению применяют для лечения или профилактики бактериальной инфекции.
В некоторых вариантах осуществления предусматривается применение соединения, которое представляет собой (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-метилпирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, в лечении или профилактике бактериальной инфекции.
В некоторых вариантах осуществления предусматривается применение соединения, которое представляет собой (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, в лечении или профилактике бактериальной инфекции.
В некоторых вариантах осуществления соединение, которое представляет собой (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-метилпирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, используют для получения лекарственного средства для лечения или профилактики бактериальной инфекции.
В некоторых вариантах осуществления соединение, которое представляет собой (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, используют для получения лекарственного средства для лечения или профилактики бактериальной инфекции.
В некоторых вариантах осуществления представлен способ лечения или профилактики бактериальной инфекции у субъекта, при этом указанный способ включает введение указанному субъекту соединения, которое представляет собой (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-метилпирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления представлен способ лечения или профилактики бактериальной инфекции у субъекта, при этом указанный способ включает введение указанному субъекту соединения, которое представляет собой (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления представлен способ лечения или профилактики бактериальной инфекции у субъекта, при этом указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтической композиции, включающей (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-метилпирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления представлен способ лечения или профилактики бактериальной инфекции у субъекта, при этом указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтической композиции, включающей (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.
В композициях и способах по настоящему изобретению используются соединения формулы (I) или стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения в комбинации по меньшей мере с одним антибактериальным средством или его фармацевтически приемлемым производным. Широкий спектр антибактериальных средств можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. Антибактериальные средства часто классифицируют в зависимости от их структуры или способа действия.
Типичные неограничивающие примеры антибактериальных средств включают средства, принадлежащие к группе антибактериальных средств, таких как ансамицины, карбацефемы, карбапенамы, карбапенемы, цефалоспорины, цефамицины, цефемы, линкозамиды, липопептиды, макролиды, кетолиды, монобактамы, нитрофураны, оксацефемы, оксапенамы, оксазолидиноны, пенамы, пенемы, пенициллины, полипептиды, хинолоны, сульфаниламиды, тетрациклины и т.п.
В некоторых вариантах осуществления антибактериальное средство представляет собой бета-лактамное антибактериальное средство.
Типичные неограничивающие примеры бета-лактамных антибактериальных средств включают средства, широко известные как карбацефемы, карбапенамы, карбапенемы, цефалоспорины, цефамицины, цефемы, монобактамы, оксацефемы, оксапенамы, пенамы, пенемы, пенициллины и т.п.
Типичные неограничивающие примеры антибактериальных средств включают цефацетрил, цефаклор, цефадроксил, цефалексин, цефалоглицин, цефалоний, цефалоридин, цефалотин, цефамандол, цефапирин, цефатризин, цефазафлур, цефазедон, цефазолин, цефбуперазон, цефкапен, цефклидин, цефдалоксим, цефдинир, цефдиторен, цефепим, цефетамет, цефиксим, цефлупренам, цефменоксим, цефметазол, цефминокс, цефодизим, цефоницид, цефоперазон, цефоранид, цефоселис, цефотаксим, цефотетан, цефотиам, цефовецин, цефокситин, цефокситин, цефозопран, цефпимизол, цефпирамид, цефпиром, цефподоксим, цефпрозил, цефхином, цефрадин, цефроксадин, цефсулодин, цефтаролин, цефтазидим, цефтерам, цефтезол, цефтибутен, цефтиофур, цефтиолен, цефтизоксим, цефтобипрол, цефтолозан, цефтриаксон, цефуроксим, цефузонам, цефалоридин, цефрадин, цефтолозан (CXA-101), цефидерокол, фломоксеф, латамоксеф, лоракарбеф, моксалактам и т.п.
В некоторых вариантах осуществления антибактериальное средство представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из цефаклора, цефадроксила, цефалексина, цефдинира, цефиксима, цефподоксима, цефпрозила, цефрадина, цефтибутена, цефуроксима, лоракарбефа или их фармацевтически приемлемых производных.
В некоторых вариантах осуществления антибактериальное средство представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из цефподоксима аксетила, цефподоксима проксетила, цефтибутена, цефуроксима, цефуроксима аксетила, цефиксима или их фармацевтически приемлемых производных.
Типичные неограничивающие примеры аминогликозидных антибактериальных средств включают амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, тобрамицин, паромомицин, арбекацин, стрептомицин, апрамицин, плазомицин и т.п.
Типичные неограничивающие примеры ансамициновых антибактериальных средств включают гелданамицин, гербимицин и т.п.
Типичные неограничивающие примеры карбапенемовых антибактериальных средств включают эртапенем, дорипенем, имипенем, меропенем, панипенем, биапенем, тебипенем, ленапенем, томопенем и т.п.
Типичные неограничивающие примеры линкозамидных антибактериальных средств включают клиндамицин, линкомицин и т.п.
Типичные неограничивающие примеры макролидных антибактериальных средств включают азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, тролеандомицин, телитромицин, спектиномицин, солитромицин, нафитромицин и т.п.
Типичные неограничивающие примеры монобактамовых антибактериальных средств включают азтреонам, тигемонам, карумонам, нокардицин A, LYS-228, AIC499, сульфазецин, моносульфактам 0073, табтоксин и т.п.
Типичные неограничивающие примеры нитрофурановых антибактериальных средств включают фуразолидон, нитрофурантоин и т.п.
Типичные неограничивающие примеры пенициллиновых антибактериальных средств включают амоксициллин, ампициллин, азлоциллин, карбенициллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, мезлоциллин, метициллин, нафциллин, оксациллин, пенициллин g, пенициллин v, пиперациллин, темоциллин, тикарциллин и т.п.
Типичные неограничивающие примеры полипептидных антибактериальных средств включают бацитрацин, колистин, полимиксин B и т.п.
Типичные неограничивающие примеры плевромутилинового антибиотика включают лефамулин и т.п.
Типичные неограничивающие примеры хинолоновых антибактериальных средств включают ципрофлоксацин, эноксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, налидиксовую кислоту, левонадифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, грепафлоксацин, спарфлоксацин, темафлоксацин, флероксацин, пефлоксацин, ситафлоксацин и т.п.
Типичные неограничивающие примеры сульфонамидных антибактериальных средств включают мафенид, сульфонамидохризоидин, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфасалазин, сульфизоксазол, триметоприм и т.п.
Типичные неограничивающие примеры тетрациклиновых антибактериальных средств включают демеклоциклин, доксициклин, миноциклин, окситетрациклин, тетрациклин, тигециклин и т.п.
Типичные неограничивающие примеры оксазолидиноновых антибактериальных средств включают тедизолид, линезолид, ранбезолид, торезолид, радезолид, (5S)-N-{3-[3,5-дифтор-4-(4-гидрокси-(4-метоксиметил)-пиперидин-1-ил)фенил]-2-оксо- оксазолидин-5-илметил}-ацетамид и т.п.
Как правило, соединения, фармацевтические композиции и способ, раскрытые в настоящей заявке, полезны для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций. Преимущественно соединения, композиции и способы, раскрытые в настоящей заявке, также эффективны для лечения или профилактики инфекций, вызванных бактериями, которые считаются менее чувствительными или нечувствительными к одному или нескольким известным антибактериальным средствам или их известным композициям. Некоторые неограничивающие примеры таких бактерий, которые, как известно, обладают устойчивостью к различным антибактериальным средствам, включают Acinetobacter, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter и т.п. Другие неограничивающие примеры инфекций, которые можно лечить или предотвращать с использованием соединений, композиций и/или способов по настоящему изобретению, включают: инфекции кожи и мягких тканей, фебрильную нейтропению, инфекции мочевыводящих путей, интраабдоминальные инфекции, инфекции дыхательных путей, пневмонию (нозокомиальную), бактериемический менингит, хирургические инфекции и др.
К удивлению, соединения, композиции и способы по настоящему изобретению также эффективны для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций, которые вызваны бактериями, продуцирующими один или несколько ферментов бета-лактамаз. Способность соединений, композиций и/или способов по настоящему изобретению лечить такие устойчивые бактерии типичными бета-лактамными антибиотиками представляет собой значительное улучшение в данной области.
Как правило, соединения формулы (I) или их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли по изобретению также полезны для повышения антибактериальной эффективности антибактериального средства у субъекта. Антибактериальная эффективность одного или нескольких антибактериальных средств может быть повышена, например, путем совместного введения указанного антибактериального средства или его фармацевтически приемлемого производного с соединением формулы (I) или его стереоизомером или фармацевтически приемлемой солью по настоящему изобретению.
В некоторых вариантах осуществления представлен способ получения соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли;
где:
B выбран из:
(a) водорода,
(b) галогена,
(c) C1-C6 алкила,
(d) OR1,
(e) NR1R2,
(f) SH,
(g) SR1,
(h) SOR1,
(i) SO2R1,
(j) CHO,
(k) COOR1,
(l) CONR1R2,
(m) CN,
(n) гетероарила,
(o) гетероциклоалкила или
(p) NHC(=NH)NH2;
R1 и R2 каждый независимо представляет собой:
(a) водород,
(b) C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN, галогена, OH, NH2, COOH, CONH2, SH, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила,
(c) трех-семичленный циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN, галогена, OH, NH2, COOH, CONH2 или SH,
(d) трех-семичленный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN, галогена, OH, NH2, COOH, CONH2 или SH,
(e) шести-четырнадцатичленный арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN, галогена, OH, NH2, COOH, CONH2 или SH, или
(f) пяти-четырнадцатичленный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN, галогена, OH, NH2, COOH, CONH2, SH;
M выбран из:
(a) водорода,
(b) C1-C6 алкила или
(c) фармацевтически приемлемого солеобразующего катиона, независимо выбранного из Na, K или Ca.
Включающий:
(a) взаимодействие соединения формулы (XII) с соединением формулы (XIII) с получением соединения формулы (XIV);
(b) преобразование соединения формулы (XIV) в соединение формулы (XV);
(c) преобразование соединения формулы (XV) в соединение формулы (XVI); и
(d) преобразование соединения формулы (XVI) в соединение формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (XIV) получают путем взаимодействия соединения формулы (XII) с натриевой солью (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты (XIII) в присутствии подходящих реагентов. Типичные неограничивающие примеры этих реагентов включают 1-гидроксибензотриазол (HOBt), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (EDC.HCl) и N-метилморфолин (NMM).
В некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (XIV) преобразуют в соединение формулы (XV) в присутствии подходящего дебензилирующего агента. Типичные неограничивающие примеры подходящих дебензилирующих агентов включают газообразный водород в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как палладий на углероде.
В некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (XV) преобразуют в соединение формулы (XVI) в присутствии подходящего сульфирующего агента с последующей обработкой тетрабутиламмоний ацетатом. Типичные неограничивающие примеры подходящих сульфирующих агентов включают комплекс триоксида серы с диметилформамидом. За реакцией сульфирования следует обработка ацетатом тетрабутиламмония с получением соединения формулы (XVI).
В некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (XVI) преобразуют в соединение формулы (I) в присутствии подходящего агента для снятия защиты. Типичные неограничивающие примеры подходящих агентов для снятия защиты включают трифторуксусную кислоту.
Более конкретно, некоторые соединения по настоящему изобретению выделяли в виде цвиттер-ионов путем обработки промежуточного соединения (XVI) трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе (таком как дихлорметан, хлороформ или ацетонитрил) при температуре от около -10°C до -15°C в течение примерно от 1 до 14 часов, особенно когда А в промежуточном соединении (XVI) содержал трет-бутоксикарбонил-защищенную функциональную аминогруппу.
Некоторые соединения по настоящему изобретению выделяли в виде цвиттер-ионов путем обработки промежуточного соединения (XVI) тетрабутиламмоний фторидом с последующей обработкой трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе, особенно когда А в промежуточном соединении (XVI) содержал трет-бутилдиметилсил(TBDMS)-защищенную функциональную гидроксигруппу и трет-бутоксикарбонил(BOC)-защищенную функциональную аминогруппу
Некоторые другие соединения по настоящему изобретению выделяли в виде соответствующей натриевой соли, пропуская промежуточное соединение (XVI) через соответствующую натриевую ионообменную смолу в смеси тетрагидрофуран-вода, с последующим выпариванием растворителя в вакууме.
Можно использовать широкий спектр других реагентов, которые могут способствовать этим функциональным преобразованиям. Специалистам в данной области будет очевидно, что в раскрытое в настоящей заявке изобретение могут быть внесены различные замены и модификации без отступления от объема и сущности изобретения. Например, специалистам в данной области техники будет понятно, что изобретение можно осуществлять на практике с использованием множества различных соединений в рамках приведенных общих описаний.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры иллюстрируют наиболее известные в настоящее время варианты осуществления изобретения. Однако следует понимать, что нижеследующее является только примером или иллюстрацией применения принципов настоящего изобретения. Специалисты в данной области техники могут разработать многочисленные модификации и альтернативные композиции, способы и системы, не выходя за рамки сущности и объема настоящего изобретения. Прилагаемая формула изобретения предназначена для охвата таких модификаций и конфигураций. Таким образом, в то время как настоящее изобретение было подробно описано выше, следующие примеры предоставляют дополнительные подробности в отношении того, что в настоящее время считается наиболее практичными и предпочтительными вариантами осуществления изобретения.
Пример 1
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-метилпирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (Ia)
Стадия 1: Синтез 1-трет-бутил 2-метил(2S,4R)-4-[(метилсульфонилокси)метил]пирролидин-1,2-дикарбоксилата (VIIa).
К раствору 1-трет-бутил 2-метил (2S,4R)-4-гидроксиметил пирролидин-1,2-дикарбоксилата (VIa) (5,0 г, 19,28 ммоль; получен в соответствии с процедурами, аналогичными описанным в опубликованной международной заявке РСТ с номером публикации WO 2013/075029A1) в 50 мл дихлорметана добавляли триэтиламин (4,29 мл, 30,55 ммоль) одной порцией и полученный раствор охлаждали до -10°C. К этому охлажденному раствору при перемешивании по каплям добавляли метансульфонилхлорид (2,65 г, 23,13 ммоль). Реакцию контролировали при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ) (этилацетат:гексан 1:1). После полного расходования исходного вещества к реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и перемешивали еще в течение 0,5 часа. Органический слой отделяли, промывали водой (20 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением желтоватого остатка. Остаток сушили в высоком вакууме и использовали как таковой для следующей реакции без какой-либо дополнительной очистки (6,5 г, выход 99%).
Анализ:
Масса: 338,2 (M+H) для M.W(молекулярная масса): 337,39; M.F (молекулярная формула): C13H23NO7S
Стадия-2: Синтез 1-трет-бутил 2-метил(2S,4R)-4-йодметилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (VIIIa).
К раствору 1-трет-бутил 2-метил(2S,4R)-4-[(метилсульфонилокси)метил]пирролидин-1,2-дикарбоксилата (VIIa) (6,50 г, 19,26 ммоль) в ацетоне (65 мл) добавляли йодид натрия (7,65 г, 51,04 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником. Реакцию контролировали при помощи ТСХ (этилацетат:гексан 1:1). После полного расходования исходного вещества реакционную смесь фильтровали под вакуумом и полученный остаток промывали дополнительным количеством ацетона (20 мл). Объединенные фильтраты упаривали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в 100 мл этилацетата. Этилацетатный слой промывали 100 мл 5% водного раствора тиосульфата натрия, затем 50 мл насыщенного солевого раствора. Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением желтоватого масла в виде остатка. Остаток сушили в высоком вакууме с получением 1-трет-бутил 2-метил (2S,4R)-4-йодметилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (VIIIa) (6,0 г, выход 84,0%) и использовали как таковой для следующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.
Анализ:
Масса: 370,5 (M+H) для M.W: 369,20; M.F: C12H20INO4
Стадия-3: Синтез 1-трет-бутил 2-метил(2S,4R)-4-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (IXa).
К раствору 1-трет-бутил 2-метил (2S,4R)-4-йодметилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (VIIIa) (6,0 г, 16,89 ммоль) в метаноле (60 мл) добавляли 10% Pd/C (0,6 г). Раствор гидрировали при давлении 50 ф/дюйм2 (3,515 кг/см2) при 25-30°C и за ходом реакции следили при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ) (этилацетат:гексан 1:1). После полного расходования исходного вещества реакционную смесь фильтровали через слой целита и остаток промывали метанолом (2×10 мл). Растворитель из объединенного фильтрата выпаривали при пониженном давлении с получением 1-трет-бутил 2-метил(2S,4R)-4-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (IXa) (2,5 г, 60,8%).
Анализ:
Масса: 244,9 (M+H) для M.W: 243,31; M.F: C12H21NO4;
1H-ЯМР: (400МГц, CDCl3): δ 3,73 (с, 3 H), 3,48 (с, 1H), 3,01-2,96 (м, 1H), 2,41-2,36 (м, 1H), 2,26-2,21 (м, 1H), 1,81-1,79 (м, 1H), 1,59-1,51 (м, 1H), 1,40 (с, 9H), 1,06 (с, 3H).
Стадия-4: Синтез трет-бутил (2S,4R)-2-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (Xa).
В чистую сухую колбу в атмосфере аргона добавляли алюмогидрид лития (0,849 г, 22,36 ммоль). Охлаждали до -10°C и через капельную воронку медленно добавляли тетрагидрофуран (25 мл). После перемешивания в течение 0,5 часа к смеси по каплям добавляли раствор 1-трет-бутил 2-метил(2S,4R)-4-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (IXa) (4,94 г, 20,33 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл). Реакцию контролировали при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ) (этилацетат:гексан 1:4). После полного расходования исходного вещества медленно добавляли влажный сульфат натрия. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов и фильтровали через слой гифло. Остаток промывали этилацетатом (50 мл). Фильтрат упаривали при пониженном давлении для удаления всех растворителей. Концентрированную массу снова разбавляли этилацетатом (50 мл) и раствор промывали насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении на роторном испарителе с получением желтоватого остатка. Остаток сушили в высоком вакууме с получением трет-бутил (2S,4R)-2-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (Xa) (3,8 г, 87%) и использовали как таковой в следующей реакции без дополнительной очистки.
Анализ:
Масса: 215,9 (M+H) для M.W: 215,29; M.F: C11H21NO3;
1H-ЯМР: (500МГц, CDCl3): δ 4,55 (шир.с, 1H), 4,06 (шир.с, 1H), 3,63-3,60 (м, 2 H), 3,48-3,46 (м, 1H), 2,97-2,93 (м, 1H), 2,29-2,25 (м, 1H), 1,69-1,64 (м, 2 H), 1,47 (с, 9 H), 1,02 (д, J=5 Гц, 3 H).
Стадия-5: Синтез трет-бутил (2S,4R)-2-{[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)окси]метил}-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (XIa).
Диизопропилазодикарбоксилат (4,2 мл, 21,20 ммоль) добавляли к раствору тетрагидрофурана (40 мл), содержащему трет-бутил (2S,4R)-2-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (Xa) (3,8 г, 17,67 ммоль), трифенилфосфин (5,55 г, 21,20 ммоль) и N-гидроксифталимид (2,88 г, 17,67 ммоль), при перемешивании при комнатной температуре (реакция экзотермическая, температуру регулировали ледяной водой). После добавления перемешивание продолжали в течение 4 часов при комнатной температуре. Тонкослойная хроматография (ТСХ) на этой стадии указывала на завершение реакции. Полученную смесь затем концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого остатка, который очищали колоночной хроматографией с использованием силикагеля (размер 60-120 меш). Элюирование смесью об./об. этилацетат:гексан (1:3) в качестве элюента и упаривание объединенных фракций давало трет-бутил (2S,4R)-2-{[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)окси]метил}-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (XIa) (5,96 г, 92%), в виде масла.
Анализ:
Масса: 361,2 (M+H) для M.W: 360,40; M.F: C19H24N2O5;
1H-ЯМР: (400МГц, CDCl3): δ 7,84-7,75 (м, 4 H), 4,38-4,30 (м, 1H), 4,17-3,95 (м, 2 H), 3,56-3,49 (м, 1H), 2,92-2,83 (м, 1H), 2,43-2,38 (м, 2 H), 1,74-1,69 (м, 1H), 1,40 (с, 9 H), 1,09 (д, J=8 Гц, 3 H).
Стадия-6: Синтез трет-бутил (2S,4R)-2-[(аминоокси)метил]-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (XIIa).
Гидразингидрат (1,24 мл, 24,83 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору трет-бутил (2S,4R)-2-{[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)окси]метил}-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (XIa) (5,96 г, 16,55ммоль) в дихлорметане (90 мл) при комнатной температуре. Перемешивание продолжали еще в течение 2 часов и реакцию контролировали при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ) (этилацетат:гексан 1:3). После полного расходования исходного вещества летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением желтоватого остатка. Остаток сушили при пониженном давлении (4 мм рт.ст.) с получением трет-бутил (2S,4R)-2-[(аминоокси)метил]-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (XIIa) (3,1 г, 82%) и использовали как таковой в следующей реакции без дополнительной очистки.
Анализ:
Масса: 229,7 (M-H) для M.W: 230,30; M.F: C11H22N2O3;
Стадия-7: Синтез (2S,5R)-6-бензилокси-N-{[(2S,4R)-4-метилпирролидин-1-трет-бутилкарбоксилат]метокси}-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (XIVa).
N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC.HCl, 3,86 г, 20,21 ммоль), N-метилморфолин (NMM, 1,83 мл, 13,47 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (HOBT, 1,82 г, 13,47 ммоль) последовательно добавляли к перемешиваемому раствору натриевой соли (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты (XIII) (4,02 г, 13,47 ммоль) в диметилформамиде (DMF, 40 мл) при 0°C. Соединение (XIII) получали с использованием процедуры, раскрытой в международной заявке на патент № PCT/IB2013/059264. К этому охлажденному раствору затем добавляли раствор соединения (XIIa) (3,1 г, 13,47 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) при 0°C и перемешивание продолжали еще в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в холодную воду (1 л) при перемешивании. Отделенное твердое вещество фильтровали и дополнительно очищали колоночной хроматографией с использованием силикагеля (60-120 меш). Элюирование смесью об./об. этилацетат:гексан (1:3) и выпаривание растворителя из объединенных фракций давало соединение (XIVa) (5,06 г, 77%) в виде белого твердого вещества.
Анализ:
Масса: 487,3 (M-H) для M.W: 488,59; M.F: C25H36N4O6;
1H-ЯМР: (400МГц, CDCl3): δ 10,22 (шир.с, 1H), 7,43-7,37 (м, 5 H), 5,06 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,90 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,14-3,73 (м, 4 H), 3,49-3,45 (м, 1H), 3,30-2,27 (м, 1H), 3,05-3,02 (м, 1H), 2,89-2,83 (м, 2 H), 2,31-2,27 (м, 2 H), 2,05-1,99 (м, 2 H), 1,84-1,80 (м, 2 H), 1,67-1,64 (м, 1H), 1,45 (с, 9 H), 1,04 (д, J=8 Гц, 3 H).
Стадия-8: Синтез (2S,5R)-6-гидрокси-N-{[(2S,4R)-4-метилпирролидин-1-трет-бутилкарбоксилат]метокси}-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (XVa).
Раствор соединения (XIVa) (5,06 г, 10,37 ммоль) в метаноле (40 мл), содержащем 10% палладий на углероде (1,69 г), гидрировали при давлении 50 ф/дюйм2 (3,515 кг/см2) при 25-30°C. Развитие реакции контролировали при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ) (этилацетат:гексан 1:1). После полного расходования исходного вещества реакционную смесь фильтровали через слой целита и остаток промывали свежим метанолом (2 × 20 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (XVa) (3,55 г, 86%). Это соединение использовали как таковое для следующей реакции.
Анализ:
Масса: 397,3 (M-H) для M.W: 398,46; M.F: C18H30N4O6;
Стадия-9: Синтез тетрабутиламмониевой соли (2S,5R)-6-сульфоокси-N-{[(2S,4R)-4-метилпирролидин-1-трет-бутилкарбоксилат]метокси}-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (XVIa).
Триэтиламин (2,43 мл, 17,83 ммоль), затем комплекс триоксида серы и пиридина (2,13 г, 13,36 ммоль) добавляли к раствору (2S,5R)-6-гидрокси-N-{[(2S,4R)-4-метилпирролидин-1-трет-бутилкарбоксилат]метокси}-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (XVa) (3,55 г, 8,91 ммоль) в дихлорметане (35 мл) при перемешивании и в атмосфере аргона, при 25°C. Перемешивание продолжали в течение 16 часов при 25°C. ТСХ указывала на завершение реакции. Полученную смесь фильтровали под вакуумом и остаток промывали дихлорметаном (25 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде масла. К остаточному маслу добавляли раствор 0,5 М гидрофосфата калия (KH2PO4) (150 мл) и перемешивали 0,5 часа при 25°C. Раствор промывали этилацетатом (2 × 40 мл). Водную реакционную смесь помещали в колбу и при перемешивании добавляли к ней гидросульфат тетрабутиламмония (3,62 г, 10,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа и экстрагировали дихлорметаном (2 × 70 мл). Дихлорметановый экстракт сушили над сульфатом натрия и летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Это вещество очищали колоночной хроматографией с использованием силикагеля 60-120 меш и элюированием смесью об./об. дихлорметан:метанол (10:1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением тетрабутиламмониевой соли (2S,5R)-6-сульфоокси-N-{[(2S,4R)-4-метилпирролидин-1-трет-бутилкарбоксилат]метокси}-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (XVIa) (5,4 г, 83%).
Анализ:
Масса: 477,3 (M-H) для M.W: 719,99; M.F: C34H65N5O9S;
1H-ЯМР: (400МГц, CDCl3): δ 10,27 (с, 1H), 4,35 (с, 1H), 4,16-4,15 (м, 1H), 4,01-3,93 (м, 2 H), 3,91-3,79 (м, 1H), 3,76-3,74 (м, 1H), 3,48-3,37 (м, 1H), 3,32-3,28 (м, 8 H), 2,92-2,88 (м, 2 H), 2,33-2,31 (м, 2 H), 2,20 -2,16 (м, 1H), 1,92-1,84 (м, 1H), 1,68-1,65 (м, 12 H), 1,48-1,42 (м, 16 H), 1,06-1,01 (м, 15 H)
Стадия-10: Синтез (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-метилпирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (Ia).
Соединение (XVIa) (5,4 г, 7,4 ммоль) растворяли в дихлорметане (32 мл) и раствор охлаждали до -15°C. К раствору добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (21,6 мл) при температуре от -10° до -15°C. Реакцию контролировали при помощи анализа ES-MS. Температуру раствора поддерживали на уровне от -10 до -5°C в течение 1 часа. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли гексан (250 мл). Гексановый слой декантировали и маслянистый остаток тщательно промывали гексаном (150 мл) и диэтиловым эфиром (250 мл). Образовавшийся твердый остаток дополнительно промывали диэтиловым эфиром, ацетонитрилом и дихлорметаном (по 80 мл каждого). Остаток сушили при пониженном давлении с получением продукта в виде белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали, используя смесь изопропанола и воды (7:1), с получением соединения формулы (Ia) в виде белого твердого вещества (2,05 г, выход: 73%).
Анализ:
Масса: 377,0 (M-H) для M.W: 378,41; M.F: C13H22N4O7S;
1H-ЯМР: (500МГц, DMSO-d6): δ 11,66 (с, 1H), 8,87 (шир.с, 2 H), 4,05-3,91 (м, 4 H), 3,83 (д, J=5 Гц, 1H), 3,38-3,36 (м, 1H), 3,05-2,96 (м, 2 H), 2,75 (дд, J=20 Гц, 10 Гц, 1H), 2,38-2,34 (м, 1H), 2,05-2,02 (м, 1H), 1,92-1,82 (м, 2 H), 1,77-1,65 (м, 3 H), 1,03 (д, J=5 Гц, 3 H).
Температура плавления: от 172 до 174°C (разложение)
Пример 2
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (Ib)
Соединение формулы (Ib) получали в соответствии с процедурой, описанной в Примере 1, исходя из 1-трет-бутил-2-метил(2S,4S)-4-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (соединение (Xb)), с общим выходом около 23%.
Анализ:
Масса: 377,0 (M-H) для M.W: 378,41; M.F: C13H22N4O7S;
1H-ЯМР: (500МГц, DMSO-d6): δ 11,74 (с, 1H), 8,82 (шир.с, 2 H), 4,01-3,92 (м, 3 H), 3,82-3,77 (м, 2 H), 3,61-3,57 (м, 1H), 3,33 (дд, J=15 Гц, 10 Гц, 1H), 3,07-3,02 (м, 1H), 2,97-2,94 (м, 1H), 2,72 (т, J=15 Гц, 1H), 2,43-2,31 (м, 1H), 2,19-2,13 (м, 1H), 2,06-2,01 (м, 1H), 1,90-1,85 (м, 1H), 1,75-1,63 (м, 3 H), 1,03 (д, J=5 Гц, 3 H).
Пример 3
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (Ic)
Соединение формулы (Ic) получали в соответствии с процедурой, описанной в Примере 1, исходя из 1-трет-бутил-2-метил(2R,4S)-4-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (соединение (Xc)), с общим выходом около 16,4%.
Анализ:
Масса: 377,0 (M-H) для M.W: 378,41; M.F: C13H22N4O7S;
1H-ЯМР: (500МГц, DMSO-d6): δ 11,72 (с, 1H), 8,96 (шир.с, 1H), 8,70 (шир.с, 1H), 4,03-3,80 (м, 3H), 3,81 -3,80 (д, 1H), 3,43-3,37 (м, 2H), 3,05-2,98 (м, 2H), 2,75-2,73 (м, 1H), 2,38-2,33 (м, 1H), 2,08-2,07 (д, 2 H), 1,89-1,82 (м, 2H), 1,71-1,65 (м, 2H), 1,03-1,02 (д, 3H).
Пример 4
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (Id)
Соединение формулы (Id) получали в соответствии с процедурой, описанной в Примере 1, исходя из 1-трет-бутил-2-метил(2R,4R)-4-метил пирролидин-1,2-дикарбоксилата (соединение (Xd)), с общим выходом около 20%.
Анализ:
Масса: 377,0 (M-H) для M.W: 378,41; M.F: C13H22N4O7S;
1H-ЯМР: (500МГц, DMSO-d6): δ 11,73 (с, 1H), 8,88 (шир.с, 1H), 8,75 (шир.с, 1H), 4,03-3,97 (м, 2H), 3,81 -3,80 (д, 2H), 3,35-3,34 (м, 1H), 3,03-2,99 (м, 2H), 2,75-2,71 (м, 1H), 2,30-2,29 (м, 1H), 2,19-2,17 (м, 1H), 2,08 (с, 1H), 2,04-2,02 (м, 1H), 1,90-1,89 (м, 1H), 1,71-1,70 (м, 2H), 1,23-1,21 (м, 1H), 1,04-1,03 (д, 3H).
Соединения Примеров 5-10 (Таблица 1) получали, следуя процедурам, описанным в Примере 1, и следуя Схеме 1 и/или Схеме 2.
M.F: C13H22N4O8S; M.W: 394,41; Масса: 393,40 (M-H)
M.F. C13H22N4O7S; M.W. 394,40; Масса: 393,3 (M-H)
M.F. C13H22N4O7S; M.W. 394,40; Масса: 393,3 (M-H)
M.F. C13H22N4O7S; M.W. 394,40; Масса: 393,3 (M-H) 
M.F: C13H23N5O7S.C2HF3O2; M.W: 507,44; Масса: 392,1 (M-H)
M.F: C13H21FN4O7S; M.W: 396,40; Масса: 395,0 (M-H)
БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Исследовали биологическую активность репрезентативных соединений по изобретению в отношении различных бактериальных штаммов. В типичном исследовании выращенные в течение ночи бактериальные культуры разбавляли соответствующим образом и инокулировали на агаровую среду, содержащую удвоенные разведения испытываемых соединений. Наблюдения за ростом или отсутствием роста осуществляли после 16-20 часов инкубации при 35±2°C в воздушной окружающей среде. В целом процедуру осуществляли в соответствии с рекомендациями Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M07-A9, Volume 32, No. 2, 2012). Расплавленный агар Мюллера-Хинтона (MHA) (BD, США), содержащий серийные разведения каждого антибактериального средства, выливали на чашки и давали затвердеть. Соответствующие суспензии из свежевыращенных культур получали в физиологическом растворе таким образом, чтобы около 104 КОЕ/пятно организма было доставлено на чашки с агаром, содержащим лекарственное средство, с использованием автоматического многоточечного инокулятора (Mast, UK). Чашки инкубировали в инкубаторе для биохимического потребления кислорода (БПК) при 37°C в течение 18 часов и затем исследовали на рост. МИК (минимальная ингибирующая концентрация) рассчитывали как наименьшую концентрацию лекарственного средства, которая полностью ингибировала рост бактерий. В Таблице 2 представлен профиль антибактериальной активности соединений по настоящему изобретению в отношении различных бактериальных штаммов, устойчивых к множеству лекарственных средств.
Антибактериальную активность соединений по изобретению также исследовали в комбинации с некоторыми антибактериальными средствами. Например, антибактериальная активность репрезентативных соединений формулы (I) (Пример 1 и Пример 2) в комбинации с Цефтазидимом и Цефиксимом показана в Таблице 3.
Как видно из Таблицы 3, Цефтазидим, Цефиксим и репрезентативные соединения формулы (I) (Пример 1 и Пример 2) при использовании по отдельности не проявляли значительной антибактериальной активности. Однако, к удивлению, репрезентативные соединения формулы (I) (Пример 1 и Пример 2) в комбинации с Цефтазидимом и Цефиксимом проявляли необычный и неожиданный синергетический антибактериальный эффект против высокорезистентных бактериальных штаммов.
Антибактериальная активность репрезентативных соединений по изобретению (выраженная в виде МИК (мкг/мл))
Антибактериальная активность Цефтазидима и Цефиксима в присутствии репрезентативных соединений по изобретению в отношении различных грамотрицательных штаммов, устойчивых к множеству лекарственных средств (MDR).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1,6-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТАН-7-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ | 2013 |
|
RU2614418C2 |
| ИНГИБИТОРЫ БЕТА-ЛАКТАМАЗ | 2009 |
|
RU2445314C9 |
| НОВЫЙ ИНГИБИТОР бета-ЛАКТАМАЗЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2013 |
|
RU2693898C2 |
| НОВЫЙ ИНГИБИТОР β-ЛАКТАМАЗЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2019 |
|
RU2800050C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1,6-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТАН-7-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ | 2012 |
|
RU2570423C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1,6- ДИАЗАБИЦИКЛО [3,2,1] ОКТАН-7-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ | 2012 |
|
RU2578370C2 |
| (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксамид | 2012 |
|
RU2610091C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, ВКЛЮЧАЯ ТРАНС-7-ОКСО-6-(СУЛЬФОКСИ)-1,6-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТАН-2-КАРБОКСАМИД И ЕГО СОЛИ | 2012 |
|
RU2769076C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1,6-ДИАЗАБИЦИКЛО[3,2,1]ОКТАН-7-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ | 2012 |
|
RU2636147C1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАТРИЕВОЙ СОЛИ (2S,5R)-2-КАРБОКСАМИДО-7-ОКСО-6-СУЛЬФООКСИ-1,6-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТАНА | 2013 |
|
RU2632192C2 |
Изобретение относится к азотсодержащему бициклическому соединению формулы (I), где B выбран из: (a) водорода, (b) галогена, (с) OR1 или (d) NR1R2; R1 и R2 каждый независимо представляет собой водород; M выбран из: (a) водорода или (b) Na, или его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения или профилактики бактериальной инфекции и применению фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения или профилактики бактериальной инфекции. Технический результат - азотсодержащие бициклические соединения формулы (I) и их применение для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл., 10 пр.
1. Соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль
где B выбран из:
(a) водорода,
(b) галогена,
(с) OR1 или
(d) NR1R2;
R1 и R2 каждый независимо представляет собой:
водород;
M выбран из:
(a) водорода или
(b) Na.
2. Соединение по п. 1, выбранное из:
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-гидроксиметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-гидроксиметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-гидроксиметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-гидроксиметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-аминометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, трифторацетатной соли;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-фторметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1, выбранное из:
натриевой соли (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
натриевой соли (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
натриевой соли (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
натриевой соли (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-метил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
натриевой соли (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-гидроксиметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
натриевой соли (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-гидроксиметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
натриевой соли (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-гидроксиметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
натриевой соли (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-гидроксиметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
натриевой соли (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-аминометил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид трифторацетатной соли;
натриевой соли (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-фторметил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
или стереоизомер.
4. Соединение по п. 1, выбранное из:
5. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики бактериальной инфекции, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-4 и фармацевтически инертный ингредиент.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, дополнительно содержащая по меньшей мере одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где антибактериальное средство представляет собой бета-лактамное антибактериальное средство.
8. Фармацевтическая композиция по п. 6, где антибактериальное средство представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из ансамициновых, карбацефемовых, карбапенамовых, карбапенемовых, цефалоспориновых, цефамициновых, цефемовых, линкозамидных, липопептидных, макролидных, кетолидных, монобактамовых, нитрофурановых, оксацефемовых, оксапенамовых, оксазолидиноновых, пенамовых, пенемовых, пенициллиновых, полипептидных, хинолоновых, сульфонамидных или тетрациклиновых антибактериальных средств.
9. Фармацевтическая композиция по п. 6, где антибактериальное средство представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из цефацетрила, цефаклора, цефадроксила, цефалексина, цефалоглицина, цефалония, цефалоридина, цефалотина, цефамандола, цефапирина, цефатризина, цефазафлура, цефазедона, цефазолина, цефбуперазона, цефкапена, цефклидина, цефдалоксима, цефдинира, цефдиторена, цефепима, цефетамета, цефиксима, цефлупренама, цефменоксима, цефметазола, цефминокса, цефодизима, цефоницида, цефоперазона, цефоранида, цефоселиса, цефотаксима, цефотетана, цефотиама, цефовецина, цефокситина, цефокситина, цефозопрана, цефпимизола, цефпирамида, цефпирома, цефподоксима, цефпрозила, цефхинома, цефрадина, цефроксадина, цефсулодина, цефтаролина, цефтазидима, цефтерама, цефтезола, цефтибутена, цефтиофура, цефтиолена, цефтизоксима, цефтобипрола, цефтолозана, цефтриаксона, цефуроксима, цефузонама, цефалоридина, цефрадина, цефидерокола, фломоксефа, латамоксефа, лоракарбефа, моксалактама, или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Фармацевтическая композиция по п. 6, где антибактериальное средство представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из цефаклора, цефадроксила, цефалексина, цефдинира, цефиксима, цефпирома, цефподоксима, цефпрозила, цефрадина, цефтибутена, цефуроксима, лоракарбефа, или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Фармацевтическая композиция по п. 6, где антибактериальное средство представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из эртапенема, дорипенема, имипенема, меропенема, панипенема, биапенема, тебипенема, ленапенема, томопенема, или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Фармацевтическая композиция по п. 6, где антибактериальное средство представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из цефподоксима аксетила, цефподоксима проксетила, цефтибутена, цефуроксима, цефуроксима аксетила, цефиксима, или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Применение соединения по любому из пп. 1-4 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики бактериальной инфекции.
14. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 5-12 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики бактериальной инфекции.
| WO 2017098425 A1, 15.06.2017 | |||
| WO 2014033560 A1, 06.03.2014 | |||
| WO 2018158619 A1, 07.09.2018 | |||
| Индивидуальный наконечник к стеклодувной трубке | 1932 |
|
SU28633A1 |
