ФОКАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2025 года по МПК A61K38/10 A61P35/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Для настоящей заявки испрашивается приоритет по заявке США №16/528326, поданной 31 июля 2019 года, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

1. Область вариантов осуществления

[0002] Варианты осуществления включают способы лечения рака предстательной железы у млекопитающих, имеющих рак предстательной железы, и, более конкретно, способы предупреждения и/или уменьшения развития и прогрессирования многоочагового рака предстательной железы до локализованной раковой опухоли предстательной железы низкой степени злокачественности низкого риска (T1c), посредством композиции, которая содержит фармацевтически активный ингредиент, способный индуцировать некроз раковой опухоли предстательной железы низкой степени злокачественности низкого риска, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления фармацевтически активный ингредиент представляет собой фексапотид трифлутат ("FT"). Способы включают, но не ограничиваются ими, введение композиции внутримышечно, перорально, внутривенно, внутрибрюшинным путем, внутрь предстательной железы, внутрь головного мозга (интрапаренхиматозным путем), интрацеребровентрикулярным путем, внутрь очаг повреждения, внутриглазным путем, внутриартериальным путем, интратекально, внутрь опухоли, интраназальным путем, местным путем, трансдермальным путем, подкожно или внутрикожным путем пациентам, нуждающимся в этом, где направленное введение композиции в локализованную раковую опухоль предстательной железы низкой степени злокачественности низкого риска (T1c) снижает встречаемость рака предстательной железы, степень злокачественности рака предстательной железы и прогрессирование (ухудшение) рака предстательной железы в всей половине предстательной железы, в которой исходная одноочаговая опухоль была локализована и подвергнута лечению.

2. Описание уровня техники

[0003] Суть многих медицинских способов лечения и процедур вовлекает удаление или разрушение вредоносной или нежелательной ткани. Примеры таких способов лечения включают хирургическое устранение злокачественного или предзлокачественного роста, разрушение метастазирующих опухолей посредством химиотерапии и уменьшение гиперплазии желез (например, предстательной железы). Другие примеры включают удаление нежелательных волос на лице, удаление бородавок и удаление нежелательной жировой ткани.

[0004] Существует потребность в эффективной композиции, которая будет разрушать и, таким образом, способствовать устранению или ингибировать дальнейший рост вредоносных или нежелательных клеток и тканей, но будет иметь много локальных эффектов и минимальную системную токсичность или ее отсутствие. Также существует потребность в снижении необходимости инвазивного хирургического вмешательства даже после лечения эффективной композиции.

[0005] Некоторые средства, известные тем, что они обладают способностью разрушать и, таким образом, либо способствовать удалению, либо ингибировать дальнейший рост вредоносных или нежелательных клеток и тканей, описаны в патентной заявке США №14/808713, поданной 24 июля 2015 года, под названием: METHODS OF REDUCING THE NEED FOR SURGERY IN PATIENTS SUFFERING FROM BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA; патентной заявке США №14/606683, поданной 27 января 2015 года, под названием: METHOD OF TREATING DISORDERS REQUIRING DESTRUCTION OR REMOVAL OF CELLS, заявке США №14/738551, поданной 12 июня 2015 года, под названием: COMBINATION COMPOSITIONS FOR TREATING DISORDERS REQUIRING REMOVAL OR DESTRUCTION OF UNWANTED CELLULAR PROLIFERATIONS, публикациях патентных заявок США №2007/0237780 (на данный момент отпавшая); 2003/0054990 (теперь патент США №7172893); 2003/0096350 (теперь патент США №6924266); 2003/0096756 (теперь патент США №7192929); 2003/0109437 (теперь патент США №7241738); 2003/0166569 (теперь патент США №7317077); 2005/0032704 (теперь патент США №7408021) и 2015/0148303 (теперь патент США №9243035), содержание каждой из которых включено в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме.

[0006] Одним из средств, описанным в этих документах, является фексапотид трифлутат, или FT. Было показано, что FT уменьшает количество железистых клеток предстательной железы, облегчает или снижает LUTS, и лечит BPH у мужчин с увеличенной предстательной железой. FT также описан в качестве пригодного для уменьшения появления рака предстательной железы путем лечения BPH у млекопитающего, имеющего BPH, в случае которого композиции, содержащие FT, вводят млекопитающему в переходную зону (центральную) предстательной железы. См., например, патент США №10183058, содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.

[0007] Рак предстательной железы известен как заболевание с чрезвычайно высокой распространенностью относительно его клинической встречаемости в популяции. Рак предстательной железы имеет высокую бессимптомную встречаемость и высокую бессимптомную продолжительность. Длительность рака предстательной железы в среднем включает интервал от 7 до 14 лет, в ходе которого злокачественная опухоль присутствует, но является доклинической, поскольку она не обнаруживается посредством типичного клинического или лабораторного исследования (см. Etzioni, R et al., Am J Epidemiol. Vol.148, pp.775-85 (1998); и Gulati, R, et al., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; Vol.20(5), pp.740-50 (2011)). Эти случаи доклинического бессимптомного рака предстательной железы перед их явным диагнозом являются целесообразной мишенью для лечения, которое может стать полезным для пациентов до того, как злокачественная опухоль станет клинически явной или выявлена иным образом.

[0008] Рак предстательной железы считается многоочаговым нарушением, при котором предстательная железа включает множество очагов аденокарциномы варьирующейся гетерогенности. Это затрудняет эффективное лечение злокачественной опухоли, что часто приводит к радикальной простатэктомии, которая вызывает многочисленные изменяющие жизнь проблемы для мужчин, включая эректильную дисфункцию и недержание мочи. Однако некоторые случаи рака предстательной железы представляют собой одноочаговый рак предстательной железы, который сообщается для от приблизительно 20 до приблизительно 35% случаев радикальной простатэктомии. Mazzucchelli, et al., "Pathology of Prostate Cancer and Focal Therapy (‘Male Lumpectomy’)," Anticancer Research, Vol.29, pp.5155-5162 (2009); Ibeawuchi, et al., "Genome-Wide Investigation of Multifocal and Unifocal Prostate Cancer - Are They Genetically Different?" Int. J. Mol. Sci., Vol.14, ppp.11816-11829 (2013).

[0009] Вследствие тяжести радикальной простатэктомии, в недавних исследованиях была описана фокальная терапия, в которой часть предстательной железы сохраняют, хотя эффективность фокальной терапии рака предстательной железы и предупреждения прогрессирования злокачественной опухоли остается неявной. Quann, et al., "Current prostate biopsy protocols cannot reliably identify patients for focal therapy;…", Int. J. Clin. Exp.Pathol., Vol.3(4), pp.401-407 (2010). Идентификация, нацеливание на и фокальное разрушение конкретной опухоли еще не осуществлены (Mazzucchelli at 5159), и на сегодняшний день фокальная терапия вовлекает устранение больших частей (например, гемиабляция) предстательной железы. Таким образом, до настоящего времени не известно или не ожидается, что лечение раковой опухоли предстательной железы низкой степени злокачественности низкого риска путем нацеливания только на одноочаговую опухоль, может быть эффективным в отношении снижения встречаемости злокачественной опухоли, степени злокачественной опухоли и прогрессирования (ухудшения) злокачественной опухоли во всей доле, в которой находится одноочаговая опухоль. Вследствие этого клинические испытания, в которых FT оценивали в отношении лечения только одноочагового рака предстательной железы, не планировались и не ожидалось, что он будет эффективным для лечения доли предстсательной железы, в которой находится одноочаговая опухоль.

[0010] Распространенным способом, используемым для идентификации и мониторинга рака предстательной железы, является оценка уровней PSA совместно с оценкой биоптата. Типичная биопсия предстательной железы обычно вовлекает взятие многочисленных образцов предстательной железы и оценку ткани с использованием шкалы Глисона. Шкала Глисона измеряет, сколько присутствует аномальных злокачественных клеток под микроскопом, и является хорошим показателем вероятности того, как быстро клетки будут расти и распространяться. Показатель Глисона вычисляют путем суммирования двух степеней злокачественности злокачественной опухоли, которые составляют наибольшие области биоптата ткани, и его часто представляют как две цифры, как например, 3+3, вместе с общим показателем, таким как 6. В таблице ниже приводится классификация групп рака предстательной железы и ассоциированных рисков:

Группа риска Группа степени ISUP Показатель Глисона Низкий Группа степени 1 показатель Глисона ≤ 6 Промежуточный благоприятный Группа степени 2 показатель Глисона 7 (3+4) Промежуточное неблагоприятный Группа степени 3 показатель Глисона 7 (4+3) Высокий Группа степени 4 показатель Глисона 8 Высокий Группа степени 5 показатель Глисона 9-10

[0011] Для локализованного рака предстательной железы низкой степени злокачественности низкого риска (T1c), в случае которого показатель Глисона равен ≤ 6, обычным способом лечения является активный надзор (AS). Это является следствием того, что, в то время как в некоторых случаях опухоль может созреть в злокачественную опухоль высокого риска, требующую радикальной простатэктомии (например, показатель Глисона ≥8), во многих случаях этого может не произойти. Как указано выше, во вплоть до приблизительно 35% случаев хирургически удаленная предстательная железа представляет собой только рак предстательной железы низкой степени злокачественности низкого риска (T1c). Таким образом, пациенты, у которых их предстательная железа хирургически удалена, но которые все еще не имеют злокачественных опухолей высокого риска, без необходимости страдают от вредоносных эффектов хирургической операции радикальной простатэктомии. Таким образом, типичным стандартом лечения является то, что, когда показатель Глисона равен 7 или выше, особенно когда первичный паттерн равен 4, предпринимают корректирующие меры, либо путем удаления большой части предстательной железы, либо путем химиотерапии или лучевой терапии, либо путем радикальной простатэктомии. Таким образом, является желательной разработка безопасного и эффективного способа лечения пациентов с раком предстательной железы в группах низкого и/или низкого и промежуточного риска посредством фокальной терапии единичных очагов, в случае которой лечение является эффективным в отношении смягчения, снижения и/или предупреждения прогрессирования злокачественной опухоли на протяжении доли предстательной железы, в которой находятся единичные очаги.

[0012] На протяжении настоящего описания, включая приведенное выше описание уровня техники, любые и все общедоступные документы, описанные в настоящем описании, включая любые и все опубликованные патентные заявки США, конкретно включены в качестве ссылок в полном объеме. Вышеуказанное описание уровня техники не предусматривается никоим образом в качестве допущения, что какой-либо из документов, описанных в настоящем описании, включая находящиеся на рассмотрении патентные заявки США, является документом уровня техники для настоящего изобретения. Более того, предполагается, что приведение в настоящем описании каких-либо недостатков, ассоциированных с описанными продуктами, способами и/или устройствами, не ограничивает варианты осуществления. Действительно, аспекты вариантов осуществления могут включать определенные признаки описанных продуктов, способов и/или устройств без их описанных недостатков.

СУЩНОСТЬ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0013] В данной области остается потребность в новых, менее токсичных и менее частых, и менее инвазивных способах лечения для предупреждения или уменьшения прогрессирования или встречаемости рака предстательной железы. Также в данной области остается потребность в таких способах лечения, которые снижают встречаемость многоочагового рака предстательной железы по меньшей мере в доле (или полушарии), в которой находились первоначально подвергаемые лечению очаги. Настоящие варианты осуществления удовлетворяют эту потребность.

[0014] Настоящее изобретение основано частично на открытии, что фармацевтически активные ингредиенты, способные индуцировать некроз раковой опухоли предстательной железы низкой степени злокачественности низкого риска, могут быть введены в единичные очаги или опухоль рака предстательной железы низкой степени злокачественности низкого риска (т.е. показатель Глисона ≤6), но, тем не менее, иметь неожиданный эффект снижения встречаемости многоочаговой злокачественной опухоли, снижения степени злокачественности многоочаговой злокачественной опухоли и снижения многоочагового прогрессирования (ухудшения) в доле предстательной железы, в которой находится раковая опухоль предстательной железы низкой степени злокачественности низкого риска. Подходящие фармацевтически активные ингредиенты, способные индуцировать некроз таких опухолей, включают, например, фексапотид трифлутат, (FT), пептид, описываемый аминокислотной последовательностью Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu, Зитигу (абиратерон ацетат), Апалутамид, абазитаксел, Касодекс (бикалутамид), Элигард и Люпрон (леупролид ацетат), Эрлеаду (апалутамид), Фирмагон (дегареликс), Флутамид, Гозерелин ацетат, Джевтану (кабазитаксел), Митоксантрон гидрохлорид, Ниландрон (нилутамид), Провендж (Сипулейцел-T), Сипулейцел-T, Таксотер (Доцетаксел), Ксофиго (дихлорид радия 223), Кстанди (Энзалутамид), Золадекс (Гозерелин ацетат) и их смеси и комбинации. После наблюдения в течение нескольких лет было обнаружено, что такое введение является эффективным в отношении снижения частоты встречаемости злокачественной опухоли, снижения степени злокачественности злокачественной опухоли и снижения прогрессирования (ухудшения) злокачественной опухоли в доле предстательной железы (половина предстательной железы), в которой первоначальная одноочаговая опухоль находилась и подвергалась лечению. Таким образом, варианты осуществления способны значительно улучшить качество жизни многих мужчин, страдающих от рака предстательной железы, которые в ином случае подвергались бы более агрессивному лечению, такому как абляция большой части предстательной железы, химиотерапия, лучевая терапия или радикальная простатэктомия.

[0015] Некоторые варианты осуществления относится к способам снижения встречаемости злокачественной опухоли, снижения степени злокачественности злокачественной опухоли и снижения прогрессирования (ухудшения) злокачественной опухоли у млекопитающих, имеющих рак предстательной железы низкой степени злокачественности или низкого риска (т.е. показатель Глисона ≤6) путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции, содержащей по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент, способный индуцировать некроз раковой опухоли предстательной железы низкой степени злокачественности низкого риска. Способ включает введение терапевтически эффективного количества композиции в единичные злокачественные очаги (одноочаговую опухоль) в предстательной железе млекопитающего и снижать повышение показателя степени Глисона для половины предстательной железы на фоне лечения на величину от приблизительно 15% до приблизительно 100% по сравнению с активным надзором при определении по меньшей мере через 18 месяцев после лечения.

[0016] Композиции можно вводить внутримышечно, пероральным путем, внутривенно, внутрибрюшинным путем, внутрь головного мозга (интрапаренхиматозным путем), интрацеребровентрикулярным путем, внутрь опухоли, внутрь очага повреждения, внутрикожным путем, интратекально, интраназальным путем, внутриглазным путем, внутриартериальным путем, местным путем, трансдермальным путем, посредством аэрозоля, инфузии, болюсной инъекции, имплантационного устройства, системы замедленного высвобождения и т.д.

[0017] В другом варианте осуществления композиция включает терапевтически эффективное количество FT, которое вводят в количестве в диапазоне от приблизительно 2,0 мг до приблизительно 20 мг.Способы также включают введение терапевтически эффективного количества FT в единичные злокачественные очаги (одноочаговую опухоль) в предстательной железе млекопитающего и снижение процента млекопитающих, демонстрирующих ≥ 1 нового очага в доле предстательной железы, в которой было проведено лечение первоначальных очагов с повышением первичного паттерна Глисона (новые множественные очаги с первичным паттерном Глисона ≥4), на величину от приблизительно 50% до приблизительно 100% по сравнению с активным надзором при определении по меньшей мере через 18 месяцев после лечения, или на от приблизительно 45% до приблизительно 100% по сравнению активным надзором при определении по меньшей мере через 36 месяцев после лечения или на от приблизительно 45% до приблизительно 100% по сравнению с активным надзором при определении по меньшей мере через 48 месяцев после лечения. В другом варианте осуществления способ снижает повышение показателя степени Глисона в половине предстательной железы на фоне лечения на величину от приблизительно 45% до приблизительно 70% по сравнению с активным надзором при определении по меньшей мере через 36 месяцев после лечения. В другом варианте осуществления способ включает введение терапевтически эффективного количества FT в единичные злокачественные очаги (одноочаговую опухоль) в предстательной железе млекопитающего и снижение процента млекопитающих, демонстрирующих ≥ 1 нового очага в доле предстательной железы, в которой было проведено лечение первоначальных очагов с повышением степени Глисона (новые множественные очаги с повышением степени Глисона), на величину от приблизительно 40% до приблизительно 100% по сравнению с активным надзором при определении по меньшей мере через 18 месяцев после лечения, или на от приблизительно 50% до приблизительно 90% по сравнению с активным надзором при определении по меньшей мере через 36 месяцев после лечения, или на от приблизительно 15% до приблизительно 80% по сравнению с активным надзором при определении по меньшей мере через 48 месяцев после лечения.

[0018] В другом варианте осуществления способ включает введение терапевтически эффективного количества FT в единичные злокачественные очаги (одноочаговую опухоль) в предстательной железе млекопитающего и снижения процента млекопитающих, которым проводят общепринятое лечение злокачественной опухоли (хирургическая операция, лучевая терапия или химиотерапия) и которые демонстрируют ≥ 1 нового очага в доле предстательной железы, в которой было проведено лечение первоначальных очагов с повышением степени Глисона (новые множественные очаги с повышением степени Глисона), на величину от приблизительно 40% до приблизительно 100% по сравнению с активным надзором при определении по меньшей мере через 18 месяцев после лечения или на от приблизительно 50% до приблизительно 90% по сравнению с активным надзором при определении по меньшей мере через 36 месяцев после лечения, или на от приблизительно 15% до приблизительно 80% по сравнению с активным надзором при определении по меньшей мере через 48 месяцев после лечения. Способы также включают введение терапевтически эффективного количества FT в единичные злокачественные очаги (одноочаговую опухоль) в предстательной железе млекопитающего и снижение процента млекопитающих, которым проводят общепринятое лечение злокачественной опухоли (хирургическая операция, лучевая терапия или химиотерапия) и которые демонстрируют ≥ 1 нового очага в доле предстательной железы, в которой было проведено лечение первоначальных очагов с повышением первичного паттерна степени Глисона (новые множественные очаги с первичным паттерном Глисона ≥4), на величину от приблизительно 65% до приблизительно 100% по сравнению с активным надзором при определении по меньшей мере через 18 месяцев после лечения или на от приблизительно 65% до приблизительно 100% по сравнению с активным надзором при определении по меньшей мере через 36 месяцев после лечения или на от приблизительно 60% до приблизительно 100% по сравнению с активным надзором при определении по меньшей мере через 48 месяцев после лечения.

[0019] Как вышеуказанное общее описание, так и приведенное ниже подробное описание, являются иллюстративными и поясняющими, и предназначены для обеспечения дальнейшего пояснения заявленных вариантов осуществления. Другие задачи, преимущества и признаки будут хорошо понятны специалистам в данной области из приведенного ниже подробного описания вариантов осуществления.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0020] Перед описанием настоящих белков, нуклеотидных последовательностей, пептидов, композиций, активных веществ и т.д. и способов, понятно, что настоящее изобретение не ограничивается конкретной описанной методологией, протоколами, клеточными линиями, векторами и реагентами, поскольку они могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем описании, приведена только для цели описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящих вариантов осуществления, которые ограничиваются только прилагаемой формулой изобретения.

[0021] Термины и выражения, используемые в настоящем описании, определены, как указано ниже, если нет иных указаний. На протяжении настоящего описания форма единственного числа включает множественное число упоминаемым объектов, если контекст явно не указывает на иное. Таким образом, например, указание на "клетку-хозяина" включает указание на множество таких клеток-хозяев, и указание на "антитело" представляет собой указание на одно или несколько антител и их эквивалентов, известных специалистам в данной области, и т.д.

[0022] Аминокислоты и аминокислотные остатки, описанные в настоящем описании, могут быть приведены в соответствии с однобуквенным или трехбуквенным кодом, приведенным в таблице ниже.

Таблица 1 Аминокислота Однобуквенное обозначение Трехбуквенное обозначение Аланин A Ala Аргинин R Arg Аспарагин N Asn Аспарагиновая кислота D Asp Цистеин C Cys Глутамин Q Gln Глутаминовая кислота E Glu Глицин G Gly Гистидин H His Изолейцин I Ile Лейцин L Leu Лизин K Lys Метионин M Met Фенилаланин F Phe Пролин P Pro Серин S Ser Треонин T Thr Триптофан W Trp Тирозин Y Tyr Валин V Val

[0023] Выражение "фармацевтически активные ингредиенты, способные индуцировать некроз таких опухолей" означает, например, фексапотид трифлутат, (FT), пептид, описываемый аминокислотной последовательностью Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu, Зитигу (абиратерон ацетат), Апалутамид, абазитаксел, Касодекс (бикалутамид), Элигард и Люпрон (леупролид ацетат), Эрлеаду (апалутамид), Фирмагон (дегареликс), Флутамид, Гозерелин ацетат, Джевтану (кабазитаксел), Митоксантрон гидрохлорид, Ниландрон (нилутамид), Провендж (Сипулейцел-T), Сипулейцел-T, Таксотер (Доцетаксел), Ксофиго (дихлорид радия 223), Кстанди (Энзалутамид), Золадекс (Гозерелин ацетат) и их смеси и комбинации. Фексапотид трифлутат ("FT"), как используют в настоящем описании, означает 17-мерный пептид, имеющий аминокислотную последовательность: Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu (SEQ ID NO. 1). FT описан в патентах США №6924266; 7241738; 7317077; 7408021; 7745572; 8067378; 8293703; 8569446 и 8716247, и публикациях патентных заявок США №2017/0360885; 2017/0020957; 2016/0361380 и 2016/0215031. Описание этих патентов и опубликованных заявок включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.

FT соответствует:

SEQ ID NO.1: IDQQVLSRIKLEIKRCL или Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu- Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu.

[0024] Термин "фрагмент" относится к белку или полипептиду, который состоит из непрерывной подпоследовательности аминокислотной последовательности белка или пептида и включает встречающиеся в природе фрагменты, такие как варианты сплайсинга и фрагменты, образовавшиеся в результате природной протеазной активности in vivo. Такой фрагмент может быть укорочен на N-конце, С-конце и/или внутри (например, посредством естественного сплайсинга). Такие фрагменты могут быть получены с N-концевым метионином или без него. Термин "фрагмент" включает фрагменты, как идентичные, так и различные, одного и того же белка или пептида с общей или не общей аминокислотной последовательностью, соединенные вместе либо прямо, либо через линкер. Специалист в данной области способен выбрать подходящий фрагмент для применения в вариантах осуществления без излишнего экспериментирования с использованием руководства и методик, описанных в настоящем описании.

[0025] Термин "вариант" относится к белку или полипептиду, в котором присутствует одна или несколько аминокислотных замен, делеций и/или инсерций по сравнению с аминокислотной последовательностью белка или пептида и включает встречающиеся в природе аллельные варианты или варианты альтернативного сплайсинга белка или пептида. Термин "вариант" включает замену одной или нескольких аминокислот в пептидной последовательности на сходную или гомологичную аминокислоту(ы) или несходную аминокислоту(ы). Существует множество шкал, по которым аминокислоты могут быть ранжированы как сходные или гомологичные (Gunnar von Heijne, Sequence Analysis in Molecular Biology, p.123-39 (Academic Press, New York, N.Y. 1987). Предпочтительные варианты включают замены на аланин в одном или нескольких аминокислотных положениях. Другие предпочтительные замены включают консервативные замены, которые имеют малый эффект или не имеют эффекта на общий суммарный заряд, полярность или гидрофобность белка. Консервативные замены указаны в таблице 2 ниже.

Таблица 2 Консервативные аминокислотные замены Основные: аргинин
лизин
гистидин Кислотные: глутаминовая кислота
аспарагиновая кислота Незаряженные полярные: глутамин
аспарагин
серин
треонин
тирозин Неполярные: фенилаланин
триптофан
цистеин
глицин
аланин
валин
пролин
метионин
лейцин
изолейцин

В таблице 3 приведена другая схема аминокислотных замен:

Таблица 3 Первоначальный остаток Замены Ala gly;ser Arg lys Asn gln;his Asp glu Cys ser Gln asn Glu asp Gly ala;pro His asn;gln Ile eu;val Leu ile;val Lys arg;gln;glu Met leu;tyr;ile Phe met;leu;tyr Ser thr Thr ser Trp tyr Tyr trp;phe Val ile;leu

[0026] Другие варианты могут состоять из менее консервативных аминокислотных замен, таких как выбор остатков, которые более значительно отличаются их эффектом на поддержание (a) структуры полипептидного остова в области замены, например, такой как конформация листа или спирали, (b) заряда или гидрофобности молекулы в участке-мишени, или (c) объема боковой цепи. Как правило, ожидают, что замены, которые будут иметь более выраженный эффект на функцию, представляют собой замены, в которых (a) глицин и/или пролин замещен другой аминокислотой или удален или встроен; (b) гидрофильный остаток, например, серил или треонил, заменяет (или заменен на) гидрофобный остаток, например, лейцил, изолейцил, фенилаланил, валил или аланил; (c) остаток цистеин заменяет (или заменен на) любой другой остаток; (d) остаток, имеющий электроположительную боковую цепь, например, лизил, аргинил или гистидил, заменяет (или заменен на) остаток, имеющий электроотрицательный заряд, например, глутамил или аспартил; или (e) остаток, имеющий объемную боковую цепь, например, фенилаланин, заменяет (или заменен на) остаток, не имеющий такой боковой цепи, например, глицин. Другие варианты включают варианты, предназначенные для получения нового участка(ов) гликозилирования и/или фосфорилирования, или варианты, предназначенные для удаления существующего участка(ов) гликозилирования и/или фосфорилирования. Варианты включают по меньшей мере одну аминокислотную замену в участке гликозилирования, участке протеолитического расщепления и/или остатка цистеина. Варианты также включают белки и пептиды с дополнительными аминокислотными остатками до или после аминоксилотной последовательности белка или пептида на линкерных пептидах. Например, остаток цистеина может быть добавлен как на N-конец, так и на C-конец пептида, чтобы обеспечить циклизацию пептида посредством образования дисульфидной связи. Термин "вариант" также охватывает полипептиды, которые имеют аминокислотную последовательность пептида с по меньшей мере одной и вплоть до 25 или более дополнительных аминокислот, фланкирующих либо 3'-конец, либо 5'-конец пептида.

[0027] Термин "производное" относится к химически модифицированному белку или полипептиду, которые химически модифицированы либо посредством природных процессов, таких как процессинг и другие посттрансляционные модификации, но также способами химической модификации, например, такими как добавление одной или нескольких молекул полиэтиленгликоля, сахаров, фосфатов и/или других таких молекул, где молекула или молекулы не связаны естественным образом с белками дикого типа или пептидами. Производные включают соли. Такие химические модификации хорошо описаны в основных справочниках и в более подробных монографиях, а также в многотомной научной литературе, и они хорошо известны специалистам в данной области. Будет понятно, что один и тот же тип модификации может присутствовать в одной и той же или различной степени в нескольких участках данного белка или полипептида. Также данный белок или полипептид может содержать множество типов модификаций. Модификации могут происходить в любом месте белка или пептида, в том числе в пептидном остове, боковых цепях аминокислот и на N- или С-концах. Модификации включают, например, ацетилирование, ацилирование, ADP-рибозилирование, амидирование, ковалентное присоединение флавина, ковалентное присоединение части гема, ковалентное присоединение нуклеотида или нуклеотидного производного, ковалентное присоединение липида или производного липида, ковалентное присоединение фосфотидилинозитола, поперечное сшивание, циклизацию, образование дисульфидных связей, деметилирование, образование ковалентных поперечных связей, образование цистеина, образование пироглутамата, формилирование, гамма-карбоксилирование, гликозилирование, образование GPI-якоря, гидроксилирование, йодирование, метилирование, миристоилирование, окисление, протеолитический процессинг, фосфорилирование, пренилирование, рацемизацию, гликозилирование, присоединение липидов, сульфатацию, гамма-карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты, гидроксилирование и ADP-рибозилирование, селеноилирирование, сульфатацию, опосредуемое транспортной РНК присоединение аминокислот к белкам, такое как аргинилирование и убиквитинилирование. См., например, Proteins--Structure And Molecular Properties, 2nd Ed., T. E. Creighton, W. H. Freeman and Company, New York (1993) and Wold, F., "Posttranslational Protein Modifications: Perspectives and Prospects," pgs. 1-12 in Posttranslational Covalent Modification Of Proteins, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York (1983); Seifter et al., Meth. Enzymol. 182:626-646 (1990) and Rattan et al., "Protein Synthesis: Posttranslational Modifications and Aging," Ann. N.Y. Acad. Sci. 663: 48-62 (1992). Термин "производные" включает химические модификации, приводящие к тому, что белок или полипептид становится разветвленным или циклическим, с ветвлением или без него. Циклические, разветвленные и разветвленные кольцевые белки или полипептиды могут быть результатом посттрансляционных природных процессов, а также могут быть целиком получены синтетическими способами.

[0028] Термин "гомолог" относится к белку, который по меньшей мере на 60 процентов идентичен пептиду по его аминокислотной последовательности при определении стандартными способами, которые обычно используются для сравнения сходства в положениях аминокислот двух полипептидов. Степень сходства или идентичности между двумя белками можно без труда вычислять известными способами, включая, но не ограничиваясь ими, способы, описанные в Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; и Carillo H. and Lipman, D., SIAM, J. Applied Math., 48:1073 (1988). Предпочтительные способы определения идентичности предназначены для обеспечения наибольшего соответствия между тестируемыми последовательностями. Способы определения идентичности и сходства закодированы в общедоступных компьютерных программах.

[0029] Предпочтительные компьютерные программы, пригодные для определения идентичности и сходства между двумя последовательностями, включают, но не ограничиваются ими, пакет программ GCG (Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research, 12(1): 387 (1984)), BLASTP, BLASTN, and FASTA, Atschul, S. F. et al., J. Molec. Biol., 215: 403-410 (1990). The BLAST X program is publicly available from NCBI and other sources (BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul, S., et al., J. Mol. Biol., 215: 403-410 (1990). В качестве примера, с использованием компьютерного алгоритма, такого как GAP (Genetic Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.), два белка или полипептида, подлежащих определению процентной идентичности последовательностей, выравнивают для максимального соответствия их соответствующих аминокислот ("охват совпадения", определяемый алгоритмом).

[0030] В алгоритме используется штраф за внесение делеции (который вычисляют как произведение 3 и средней диагонали; "средняя диагональ" представляет собой среднее значение диагонали используемой матрицы сравнения; "диагональ" представляет собой оценку или число, которые присваиваются каждому абсолютному соответствию аминокислот конкретной матрицей сравнения), и штраф за продолжение делеции (который обычно представляет собой {частное (1/10)}, умноженное на штраф за внесение делеции), а также матрица сравнения, такая как PAM 250 или BLOSUM 62. Алгоритм также может использовать стандартную матрицу сравнения (см. Dayhoff et al. in: Atlas of Protein Sequence and Structure, vol. 5, supp.3 for the PAM250 comparison matrix; see Henikoff et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 89:10915-10919 для матрицы сравнения BLOSUM 62). Затем алгоритм вычисляет процентную идентичность. Гомологи, как правило, имеют одну или несколько аминокислотных замен, делеций и/или инсерций по сравнению с белком или пептидом, в зависимости от ситуации.

[0031] Термин "слитый белок" относится к белку, где один или несколько пептидов слиты рекомбинантными способами или химически конъюгированы (в том числе ковалентно и нековалентно) с белком, таким как (но не ограничиваясь ими) антитело или фрагмент антитела, такой как Fab-фрагмент или короткоцепочечный Fv. Термин "слитый белок" также относится к мультимерам (т.е. димеры, тримеры, тетрамеры и мультимеры высшего порядка) пептидов. Такие мультимеры включают гомомерные мультимеры, содержащие один пептид, гетеромерные мультимеры, содержащие более одного пептида, и гетеромерные мультимеры, содержащие по меньшей мере один пептид и по меньшей мере один другой белок. Такие мультимеры могут быть результатом гидрофобных, гидрофильных, ионных и/или ковалентных ассоциаций, связей или соединений, могут быть образованы поперечным сшиванием с использованием линкерных молекул или могут быть связаны непрямо, например, посредством образования липосом.

[0032] Термин "пептидный миметик" или "миметик" относится к биологически активным соединениям, которые имитируют биологическую активность пептида или белка, но более не являются пептидными по химической природе, т.е. они более не содержат никаких пептидных связей (т.е. амидных связей между аминокислотами). В данном случае, термин "пептидный миметик" используется в более широком значении для включения молекул, которые более не являются полностью пептидными по своей природе, таких как псевдопептиды, полупептиды и пептидоиды. Примеры пептидных миметиков в этом более широком значении (где часть пептида заменена структурой, лишенной пептидных связей) описаны ниже. Независимо от того, являются ли они полностью или частично непептидными, пептидные миметики в соответствии с вариантами осуществления обеспечивают пространственное расположение реакционноспособных химических частей, которое в высокой степени сходно с трехмерным расположением активных групп в пептиде, на котором пептидный миметик основан. В результате этой сходной геометрии активных центров пептидный миметик имеет эффекты на биологические системы, которые являются сходными с биологической активностью пептида.

[0033] Пептидные миметики согласно вариантам осуществления предпочтительно являются по существу сходными в отношении как трехмерной формы, так и биологической активности, с пептидами, описанными в настоящем описании. Примеры способов структурной модификации пептида для получения пептидного миметика, известных в данной области, включают инверсию хиральных центров основной цепи, приводящую к структурам D-аминокислотных остатков, которые могут, в частности, на N-конце, приводить к повышенной устойчивости к протеолитической деградации без неблагоприятного влияния на активность. Пример приведен в статье "Tritriated D-ala₁-Peptide T Binding", Smith C. S. et al., Drug Development Res., 15, pp.371-379 (1988). Вторым способом является изменение циклической структуры для повышения стабильности, такое как межцепочечные имиды и лактамы N-C (Ede et al. in Smith and Rivier (Eds.) "Peptides: Chemistry and Biology", Escom, Leiden (1991), pp.268-270). Пример этого являются конформационно ограниченные тимопентин-подобные соединения, такие как соединения, описанные в патенте США №4457489 (1985), Goldstein, G. et al., содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме. Третьим способом является замена пептидных связей в пептиде псевдопептидными связями, которые обеспечивают резистентность к протеолизу.

[0034] Описан ряд псевдопептидных связей, которые, как правило, не влияют на структуру и биологическую активность пептида. Одним из примеров этого подхода является подстановка псевдопептидных ретроинверсо-связей ("Biologically active retroinverso analogues of thymopentin", Sisto A. et al in Rivier, J. E. and Marshall, G. R. (eds) "Peptides, Chemistry, Structure and Biology", Escom, Leiden (1990), pp.722-773) and Dalpozzo, et al. (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:561-566, включенные в настоящее описание в качестве ссылок). В соответствии с этой модификацией аминокислотные последовательности пептидов могут быть идентичны последовательностям пептидов, описанным выше, за исключением того, что одна или несколько пептидных связей заменены псевдопептидной ретроинверсо-связью. Предпочтительно большинство N-концевых пептидных связей являются замещенными, поскольку замещение обеспечивает устойчивость к протеолизу экзопептидазами, действующими на N-конец. Дополнительные модификации также можно вносить путем замены химических групп аминокислот другими химическими группами сходной структуры. Другой подходящей псевдопепдиной связью, о которой известно, что она повышает устойчивость к ферментативному расщеплению без потери или с малой потерей биологической активности, является восстановленная изостерная псевдопептидная связь (Couder, et al. (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:181-184, включенная в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме).

[0035] Таким образом, аминокислотные последовательности этих пептидов могут быть идентичными последовательностям пептида за исключением того, что одна или несколько пептидных связей заменены изостерной псевдопептидной связью. Предпочтительно большинство N-концевых пептидных связей заменены, поскольку такое замещение обеспечивает устойчивость к протеолизу экзопептидазами, действующим на N-конце. Синтез пептидов с одной или несколькими восстановленными изостерными псевдопептидными связями известен в данной области (Couder, et al. (1993), цитированная выше). Другие примеры включают внесение кетометиленовых или метилсульфидных связей для замены пептидных связей.

[0036] Пептоидные производные пептидов представляют собой другой класс пептидных миметиков, которые сохраняют важные структурные детерминанты для биологической активности, но, тем не менее, лишены пептидных связей, тем самым сообщая устойчивость к протеолизу (Simon, et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:9367-9371, включенная в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме). Пептоиды представляют собой олигомеры N-замещенных остатков глицина. Был описан ряд N-алкильных групп, каждая из которых соответствует боковой цепи природной аминокислоты (Simon, et al. (1992), цитированная выше). Некоторые или все из аминокислот пептидов могут быть заменены N-замещенным глицином, соответствующим замененной аминокислоте.

[0037] Термин "пептидный миметик" или "миметик" также включает обратные D-пептиды и энантиомеры, как определено ниже.

[0038] Термин "обратный D-пептид" относится к биологически активному белку или пептиду, состоящему из D-аминокислот, расположенных в обратном порядке по сравнению с последовательностью L-аминокислот пептида. Таким образом, С-концевой остаток пептида из L-аминокислот становится N-концевым для пептида из D-аминокислот и т.д. Например, пептид ETESH становится H_dS_dE_dT_dE_d, где E_d, H_d, S_d и T_d представляют собой D-аминокислоты, соответствующие L-аминокислотам E, H, S и T, соответственно.

[0039] Термин "энантиомер" относится к биологически активному белку или пептиду, где один или несколько остатков L-аминокислот в аминокислотной последовательности пептида заменены соответствующим остатком(ами) D-аминокислоты.

[0040] "Композиция", как используют в рамках изобретения, относится в широком значении к любой композиции, содержащей указанный пептид или аминокислотную последовательность и необязательно дополнительное активное вещество. Композиция может включать сухой состав, водный раствор или стерильную композицию. Композиции, содержащие пептиды, могут использоваться в качестве зондов для гибридизации. Зонды могут храниться в лиофилизированной форме и могут быть ассоциированы со стабилизатором, таким как углевод. При гибридизации зонд может использоваться в водном растворе, содержащем соли, например, NaCl, детергенты, например, додецилсульфат натрия (SDS), и другие компоненты, например, раствор Денхардта, сухое молоко, ДНК спермы лосося и т.д.

[0041] Выражение "низкозлокачественный рак предстательной железы" означает рак предстательной железы, присутствующий в биоптате ткани предстательной железы, т.е. в качестве единичного очага или множественных очагов, имеющих наивысший показатель степени Глисона ≤6, или 3+3. Выражение "низкозлокачественный одноочаговый рак предстательной железы" означает единичный злокачественный очаг, имеющий показатель степени Глисона ≤6, или 3+3, который обнаружен посредством биопсии. Понятно, что в процедурах биопсии, при которых часто отбирают многочисленные образцы из предстательной железы, не проводят взятие образцов по всей железе, и, таким образом, могут присутствовать другие очаги, которые не были обнаружены. Выражение "прогрессирование рака предстательной железы", как правило, означает более высокий показатель степени Глисона в каком-либо единичном очаге (степень представляет собой наиболее высокий показатель степени во всех биоптатах), но также означает более высокие количества злокачественных клеток в биопсии (т.е. более высокий процент злокачественных клеток в данном очаге биоптата, например, превышающий 50%; или большее количество очагов, положительных по злокачественной опухоли). Например, если от одного момента времени к другому моменту времени у пациента сначала имеется образец с одним положительным очагом, имеющим 5% опухоли, а затем в более поздний момент времени имеется 5 очагов, каждый из которых имеет 40% опухоли (все той же самой степени Глисона), это считается прогрессированием, хотя и не считается "прогрессированием степени Глисона". С другой стороны, "прогрессирование степени Глисона" может присутствовать, если у пациента происходит изменение от 4 очагов степени 6, каждый с 40% опухоли, а затем он имел только один положительный очаг с 5% опухоли, но степени Глисона 7, тогда прогрессирование считается "прогрессированием степени Глисона".

[0042] При указании на "биоптат", специалистам в данной области будет понятно, что типичный биоптат состоит из множества образцов "квадртантов", как правило, по меньшей мере 10 или 12, взятие образцов из всех областей железы (слева и справа, вершина, середина и основание для каждой; и медиальный и латеральный для каждой и переход L и R), таким образом, составляя 14 зон. Таким образом, указание на "биопсию" или "биоптат" означает 10-15 биоптатов за один раз, причем каждый описывается отдельно.

[0043] В одном варианте осуществления, в котором вместе с композицией используется дополнительное активное вещество, выражение "активное вещество" используется для обозначения вещества, способного устранять нежелательную клеточную пролиферацию и/или рост тканей. Подходящие активные вещества могут включать, но не ограничиваются ими: (i) активные вещества против злокачественной опухоли (такие как алкилирующие средства, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, антиметаболиты РНК/ДНК и антимитотические средства); (ii) активные вещества для лечения доброкачественного роста, такие как средства против угревой сыпи и против бородавок; (iii) антиандрогенные соединения, (ципротерон ацетат (1α, 2β-метилен-6-хлор-17α-ацетокси-6-дегидропрогестерон) тамоксифен, ингибиторы ароматазы); (iv) блокаторы альфа1-адренергических рецепторов (тамсулозин, теразозин, доксазозин, празосин, буназозин, индорамин, альфулзозин, силодозин); (v) ингибиторы 5α-редуктазы (финастерид, дутастерид); (vi) ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5) (тадалафил) и их комбинации.

[0044] Варианты осуществления относится к способам введения в раковую опухоль предстательной железы низкой степени злокачественности низкого риска композиции, содержащей по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент, способный индуцировать некроз раковой опухоли предстательной железы низкой степени злокачественности низкого риска и снижать встречаемость рака предстательной железы, снижать степень злокачественности рака предстательной железы и снижать прогрессирование (ухудшение) рака предстательной железы во всей половине предстательной железы, где была расположена и подвергалась лечению первоначальная одноочаговая опухоль. Подходящие фармацевтически активные ингредиенты, способные индуцировать некроз таких опухолей, включают, например, фексапотид трифлутат, (FT), пептид, описываемый аминокислотной последовательностью Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu, Зитигу (абиратерон ацетат), Апалутамид, абазитаксел, Касодекс (бикалутамид), Элигард и Люпрон (леупролид ацетат), Эрлеаду (апалутамид), Фирмагон (дегареликс), Флутамид, Гозерелин ацетат, Джевтану (кабазитаксел), Митоксантрон гидрохлорид, Ниландрон (нилутамид), Провендж (Сипулейцел-T), Сипулейцел-T, Таксотер (Доцетаксел), Ксофиго (дихлорид радия 223), Кстанди (Энзалутамид), Золадекс (Гозерелин ацетат) и их смеси и комбинации. В одном варианте осуществления композиции вводят более одного раза. Таким образом, варианты осуществления относится к способу снижения встречаемости, степени и прогрессирования рака предстательной железы минимально инвазивным образом путем введения композиций млекопитающим, которых обычно не лечат.Является общепризнанным, что у млекопитающих с низкозлокачественным или многоочаговым раком предстательной железы, имеющим показатель Глисона ≤6, проводят активный надзор (AS) или отсутствие лечения. См., например, Ahmed, et al., "Do Low-Grade and Low-Volume Prostate Cancers Bear the Hallmarks of Malignancy," www.thelancet.com/oncology, Vol.13, pp e509-e517 (2012).

[0045] Автор изобретения неожиданно обнаружил, что введение таких композиций в единичный очаг раковой опухоли предстательной железы низкой степени злокачественности низкого риска значительно снижало встречаемость рака предстательной железы, степень злокачественности рака предстательной железы и прогрессирование рака предстательной железы в доле предстательной железы, в которой первоначально находилась подвергнутая лечению опухоль. Таким образом, способы согласно настоящим вариантом осуществления относятся к неинвазивному способу уменьшения многоочагового рака предстательной железы по сравнению с радикальной простатэктомией или даже очаговой абляцией, резекцией, химиотерапией или лучевой терапией. Даже активный надзор требует множественных и повторяющихся биопсий предстательной железы и оценки и обеспечивает большую нагрузку на систему здравоохранения. Таким образом, способы, описанные в настоящем описании, являются пригодными для замедления встречаемости, возникновения и прогрессирования рака предстательной железы неинвазивным образом.

[0046] В противоположность опубликованной литературе, млекопитающие, которых лечили композициями по настоящему изобретению, демонстрировали выраженное снижение встречаемости рака предстательной железы, выраженное снижение повышения показателя степени Глисона и выраженное снижение прогрессирования рака предстательной железы. Способ согласно настоящим вариантам осуществления может снижать увеличение показателя степени Глисона на фоне лечения по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 18 месяцев после лечения на величину от приблизительно 15% до приблизительно 100%, или от приблизительно 20% до приблизительно 95%, или от приблизительно 25% до приблизительно 88%, или от приблизительно 30% до приблизительно 85%, или от приблизительно 40% до приблизительно 80%, или от приблизительно 45% до приблизительно 95%, или от приблизительно 45% до приблизительно 80%, или на любую величину между ними по сравнению с контролем с активным надзором через 18 месяцев, или 36 месяцев, или 48 месяцев, или 60 месяцев.

[0047] Способ согласно настоящим вариантам осуществления может уменьшать моногоочаговый рак предстательной железы в доле (или половине предстательной железы), в которой первоначально было проведено лечение очагов с повышением показателя степени Глисона (пациенты с>=1 нового очага в подвергнутой лечению доле или половине предстательной железы с увеличенным показателем степени Глисона), по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 18 месяцев после лечения на величину от приблизительно 40% до приблизительно 100%, или от приблизительно 50% до приблизительно 90%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, или на любую величину между ними. Способ согласно настоящим вариантам осуществления может уменьшать многоочаговую опухоль в половине предстательной железы, имеющую повышение показателя степени Глисона, по сравнению с контролем с активным надзором при определении по меньшей мере через 36 месяцев после лечения на величину от приблизительно 50% до приблизительно 90%, или от приблизительно 50% до приблизительно 85%, или от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или на любую величину между ними. Способ согласно вариантам осуществления может уменьшать многоочаговую опухоль в половине предстательной железы, имеющую повышение показателя степени Глисона, по сравнению с контролем с активным надзором при определении по меньшей мере через 48 месяцев после лечения на величину от приблизительно 15% до приблизительно 80%, или от приблизительно 15% до приблизительно 75%, или от приблизительно 16% до приблизительно 72%, или на любую величину между ними.

[0048] Способ согласно настоящим вариантам осуществления может уменьшать многоочаговый рак предстательной железы в доле (или половине предстательной железы), в которой первоначально было проведено лечение очагов с первичным паттерном Глисона ≥4 (пациенты с>=1 нового очага в подвергнутой лечению доле или половине предстательной железы с повышением первичного паттерна степени Глисона), по сравнению контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 18 месяцев после лечения на величину от приблизительно 50% до приблизительно 100%, или от приблизительно 70% до приблизительно 100%, или от приблизительно 75% до приблизительно 100%, или на любую величину между ними. Способ согласно вариантам осуществления может уменьшать многоочаговый рак предстательной железы с первичным паттерноым Глисона ≥4 по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 36 месяцев после лечения на величину от приблизительно 45% до приблизительно 100%, или от приблизительно 70% до приблизительно 100%, или от приблизительно 75% до приблизительно 100%, или на любую величину между ними. Способ согласно настоящим вариантам осуществления может уменьшать многоочаговый рак предстательной железы в половине предстательной железы с повышением показателя Глисона (пациенты с>=1 нового очага во всей предстательной железе с повышением показателя степени Глисона) по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 48 месяцев после лечения на величину от приблизительно 45% до приблизительно 100%, или от приблизительно 60% до приблизительно 100%, или от приблизительно 70% до приблизительно 100%, или на любую величину между ними.

[0049] Способ согласно настоящим вариантам осуществления может снижать процент млекопитающих, которым проводят общепринятое лечение злокачественной опухоли (хирургическая операция, лучевая терапия или химиотерапия), и которые имеют многоочаговый рак предстательной железы в доле (или половине предстсательной железы), в которой первоначально было проведено лечение с повышением показателя степени Глисона (лечение злокачественной опухоли с новыми множественными очагами с повышением показателя степени Глисона в половине предстательной железы), по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 18 месяцев после лечения на величину от приблизительно 40% до приблизительно 100%, или от приблизительно 50% до приблизительно 90%, или от приблизительно 60% до приблизительно 75%, или на любую величину между ними. Способ согласно вариантам осуществления может уменьшать лечение злокачественной опухоли с новыми множественными очагами с повышением показателя степени Глисона в половине предстательной железы, по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 36 месяцев после лечения на величину от приблизительно 50% до приблизительно 90%, или от приблизительно 55% до приблизительно 75%, или от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или на любую величину между ними. Способ согласно настоящим вариантам осуществления может уменьшать лечение злокачественной опухоли с новыми множественными очагами с повышением показателя степени Глисона в половине предстательной железы, по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 48 месяцев после лечения на величину от приблизительно 15% до приблизительно 80%, или от приблизительно 35% до приблизительно 75%, или от приблизительно 40% до приблизительно 75%, или на любую величину между ними.

[0050] Способ согласно вариантам осуществления может уменьшать процент млекопитающих, которым проводят общепринятую терапию злокачественной опухоли (хирургическая операция, лучевая терапия или химиотерапия), и которые имеют многоочаговый рак предстательной железы в доле (или половине предстательной железы), в которой первоначально было проведено лечение с первичным паттерном Глисона ≥4 (лечение злокачественной опухоли с новыми множественными очагами и повышение первичного паттерна степени Глисона в половине предстательной железы) по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 18 месяцев после лечения на величину от приблизительно 65% до приблизительно 100%, или от приблизительно 70% до приблизительно 100%, или от приблизительно 75% до приблизительно 100%, или на любую величину между ними. Способ согласно настоящим вариантам осуществления может уменьшать лечение злокачественной опухоли с новыми множественными очагами и повышением первичного показателя степени Глисона в половине предстательной железы, по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 36 месяцев после лечения на величину от приблизительно 65% до приблизительно 100%, или от приблизительно 70% до приблизительно 100%, или от приблизительно 75% до приблизительно 100%, или на любую величину между ними. Способ согласно настоящим вариантам осуществления может уменьшать лечение злокачественной опухоли с новыми множественными очагами и повышением первичного паттерна степени Глисона в половине предстательной железы, по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 48 месяцев после лечения на величину от 60% до приблизительно 100%, или от приблизительно 65% до приблизительно 100%, или от приблизительно 75% до приблизительно 100%, или на любую величину между ними.

[0051] Применение изобретения может быть полезным для любого млекопитающего, включая людей, мышей, кроликов, собак, овец и другой домашний скот, любое млекопитающее, которое лечит или которое может лечить ветеринар, работник зоопарка или работник заповедника. Предпочтительными млекопитающими являются люди, овцы и собаки. На протяжении настоящего описания млекопитающие и пациенты используются взаимозаменяемо.

[0052] Специалисту в данной области будет понятно, что могут быть выбраны другие фрагменты FT меньшего размера, так чтобы эти пептиды обладали той же или сходной биологической активностью. Другие фрагменты FT могут быть выбраны специалистом в данной области так, чтобы пептиды обладали той же или сходной биологической активностью. Таким образом, термин "FT", как используют в вариантах осуществления, охватывает эти другие фрагменты. Как правило, пептиды согласно этим вариантам осуществления имеют по меньшей мере 4 аминокислоты, предпочтительно по меньшей мере 5 аминокислот и более предпочтительно по меньшей мере 6 аминокислот.

[0053] Варианты осуществления также охватывают способы лечения, включающие введение композиции, содержащей FT, которая включает две или более последовательностей FT, соединенных друг с другом, вместе с дополнительным активным веществом. Поскольку FT обладает желаемой биологической активностью, следовательно, две или более последовательности FT также будут обладать желаемой биологической активностью.

[0054] FT и фрагменты, варианты, производные, гомологи, слитые белки и их миметики, охватываемые этим вариантом осуществления, могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области, таких как технология рекомбинантных ДНК, синтез и выделение природных пептидов, белков, вариантов, их производных и гомологов. FT и его фрагменты, варианты, производные, гомологи, слитые белки и миметики могут быть получены из других пептидов, белков и их фрагментов, вариантов, производных и гомологов с использованием способов, известных специалистам в данной области. Такие способы включают (но не ограничиваются ими) применение протеаз для расщепления пептида или белка до FT. Для получения пептида FT, описанного в настоящем описании, можно использовать любой способ, описанный, например, в патентах США №6924266; 7241738; 7317077; 7408021; 7745572; 8067378; 8293703; 8569446 и 8716247, и публикациях патентных заявок США №2017/0360885; 2017/0020957; 2016/0361380 и 2016/0215031. Содержание этих патентных документов включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.

[0055] Дополнительное активное вещество, если используется, может представлять собой одно или несколько активных веществ, выбранных из (i) активных веществ против злокачественной опухоли (таких как алкилирующие средства, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, антиметаболиты РНК/ДНК и антимитотические средства); (ii) активных веществ для лечения доброкачественного роста, такие как активные вещества против угревой сыпи и против бородавок (салициловая кислота); (iii) антиандрогенных соединений (ципротерона ацетат (1α,2β-метилен-6-хлор-17α-ацетокси-6-дегидропрогестерон)), тамоксифен, ингибиторы ароматазы); (iv) блокаторов альфа1-адренергических рецепторов (тамсулозин, теразозин, доксазозин, празосин, буназозин, индорамин, алфулзозин, силодозин); (v) ингибиторов 5α-редуктазы (финастерид, дутастерид); (vi) ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5) (тадалафил) и их комбинаций. Предпочтительно дополнительное средство представляет собой средство против злокачественной опухоли и, в частности, средство, пригодное для лечения рака предстательной железы.

[0056] Терапевтические композиции, описанные в настоящем описании, могут содержать некоторое количество фармацевтически активного ингредиента в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. В некоторых альтернативных вариантах осуществления дополнительное активное вещество может быть введено в одной композиции с фармацевтически активным ингредиентом, а в других вариантах осуществления композицию, содержащую фармацевтически активных ингредиент, вводят посредством инъекции, в то время как дополнительное активное вещество составляют в виде перорального средства (гель, капсула, таблетка, жидкость и т.д.). Материал носителя может представлять собой воду для инъекций, предпочтительно дополненную другими материалами, часто используемыми в растворах для введения млекопитающим. Как правило, когда фармацевтически активный ингредиент представляет собой FT, его вводят в форме композиции, содержащей очищенный пептид FT (или химически синтезированный пептид FT) совместно с одним или несколькими физиологически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями. Иллюстративными подходящими носителями являются нейтральный забуференный солевой раствор или солевой раствор, смешанный с сывороточным альбумином. Предпочтительно, продукт составляют в качестве лиофилизата с использованием подходящих эксципиентов (например, сахароза). При желании могут быть включены другие стандартные носители, разбавители и эксципиенты. Композиции согласно этим вариантам осуществления также могут содержать буферы, известные специалисту в данной области, с соответствующим диапазоном величин pH, включая Tris-буфер с pH приблизительно 7,0-8,5, или ацетатный буфер с pH приблизительно 4,0-5,5, который может дополнительно включать сорбит или его подходящий заместитель.

[0057] Твердые дозированные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются ими, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах дополнительное активное вещество и/или фармацевтически активный ингредиент могут быть смешаны по меньшей мере с одним из следующих: (a) один или несколько инертных эксципиентов (или носителей), таких как цитрат натрия или дикальцийфосфат; (b) наполнители или сухие разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (c) связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик; (d) увлажнители, такие как глицерин; (e) дезинтегрирующие вещества, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные комплексные силикаты и карбонат натрия; (f) замедлители растворения, такие как парафин; (g) ускорители всасывания, такие как четвертичные соединения аммония; (h) смачивающие вещества, такие как ацетиловый спирт и глицерин моностеарат; (i) адсорбенты, такие как каолин и бентонит; и (j) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль дозированные формы также могут содержать буферные вещества.

[0058] Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, часто используемые в данной области, такие как вода и другие растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы. Иллюстративными эмульгаторами являются этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, такие как хлопковое масло, арахисовое масло, масло из зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, или смеси этих веществ, и т.п.

[0059] Помимо таких инертных разбавителей композиция также может включать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подсластители, вкусовые добавки и отдушки.

[0060] Фактические дозировки активных ингредиентов в композициях согласно этим вариантам осуществления могут варьироваться для достижения количеств фармацевтически активного ингредиента и дополнительного активного вещества, которые являются эффективными для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретной композиции. Таким образом, выбранная дозировка зависит от желаемого терапевтического эффекта, пути введения, желаемой длительности лечения и других факторов.

[0061] В случае млекопитающих, в том числе людей, эффективные количества можно вводить на основе площади поверхности тела. Взаимосвязь дозировок для животных различных размеров и видов, и людей (на основе мг/м² площади поверхности тела) описана E. J. Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50 (4):219 (1966). Площадь поверхности тела может быть приблизительно определена из роста и массы тела индивидуума (см. например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y. pp.537-538 (1970)).

[0062] Будет понятно, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента зависит от различных факторов, включая массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время и путь введения, эффективность вводимого лекарственного средства, скорость всасывания и экскреции, комбинацию с другими лекарственными средствами и тяжесть конкретного подвергаемого лечению заболевания.

[0063] Способ введения композиции, содержащей фармацевтически активный ингредиент, в соответствии с вариантами осуществления, включает, но не ограничивается ими, ведение композиции внутримышечно, перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутримозговым путем (интрапаренхиматозным путем), интрацеребровентрикулярным путем, внутриопухолевым путем, в очаг повреждения, внутрикожным путем, интратекально, интраназальным путем, внутриглазным путем, внутриартериальным путем, местно, трансректально, трансперитонеальным путем, трансдермальным путем, через аэрозоль, инфузионным путем, посредством болюсной инъекции, имплантируемого устройства, системы с замедленным высвобождением и т.д. Можно использовать любой способ введения, описанный, например, в патентах США №6924266; 7241738; 7317077; 7408021; 7745572; 8067378; 8293703; 8569446; и 8716247, и публикациях патентных заявок США №2017/0360885; 2017/0020957; 2016/0361380 и 2016/0215031.

[0064] Предпочтительным вариантом осуществления является применение FT. FT является новой молекулярной структурой, которая in vitro стимулирует каскады каспаз (активация каспаз 7, 8 и 10, домены привлечения каспаз 6, 11 и 14, и DIABLO), каскады фактора некроза опухоли (активация TNF1, TNFSF6, TNFSF8, TNFSF9, лигандов CD70 и рецепторов TNFRSF19L, TNFRSF25, TRAF2, TRAF3, TRAF4, TRAF6) и каскады BCL (активация BIK, HRK, BCL2L10 и BCL3) в железистых эпителиальных клетках предстательной железы на основе данных генных чипов для культуры тканей. FT селективно вызывает утрату целостности клеточной мембран, остановку митохондриального метаболизма, истощение РНК, лизис и агрегацию ДНК, и фрагментацию клеток и потерю клеток. Апоптотический процесс приводит к типичным ультраструктурным прогрессирующим изменениям в виде разрушения и набухания мембран, прогрессирующего углубления ядерных инвагинаций с конечным образованием мембранных пузырей и клеточной смертью и фрагментацией на апоптотические тельца. Гистологически, типичные апоптотические изменения с положительным иммуногистохимическим окрашиванием маркеров апоптоза встречаются на протяжении областей инъекции в течение вплоть до нескольких недель после введения.

[0065] FT тщательно протестирован у пациентов с ДГПЖ. Соединение и плацебо-контроли вводили трансректальным путем в ходе более чем 1700 процедур в 9 клинических испытаниях у человека. В этих крупных длительных клинических испытаниях у мужчин с ДГПЖ FT вводили в концентрации 0,25 мг/мл (2,5 мг FT - что соответствует введению приблизительно в 15-20% железы по объему). См., например, Shore, et al., "The potential for NX-1207 in benign prostatic hyperplasia: an update for clinicians", Ther Adv. Chronic Dis., 2(6), pp.377-383 (2011). Таким образом, предпочтительно, чтобы композиции, содержащие FT, включали по меньшей мере 2,5 мг FT, и их можно вводить в количествах вплоть до 25 мг FT за одно введение. В другом варианте осуществления FT вводят в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 2,5 мг до приблизительно 20 мг, или от приблизительно 2,5 мг до приблизительно 15 мг.В одном варианте осуществления FT вводят в количестве 15 мг.

[0066] Следующие примеры приводятся для иллюстрации представленных вариантов осуществления. Однако следует понимать, что варианты осуществления не ограничиваются конкретными условиями или деталями, описанными в этих примерах. На протяжении описания любые и все ссылки на общедоступный документ, включая патент США, конкретно включены в качестве ссылок. В частности, варианты осуществления прямо включают в качестве ссылок примеры, содержащиеся в патентах США №6924266; 7241738; 7317077; 7408021; 7745572; 8067378; 8293703; 8569446 и 8716247, и публикациях патентных заявок США №2017/0360885; 2017/0020957; 2016/0361380 и 2016/0215031, в каждом из которых показано, что определенные пептиды, описанные в нем, являются эффективными средствами для обеспечения клеточной смерти in vivo в нормальной мышечной ткани грызунов, подкожной соединительной ткани, дерме и других тканях.

Примеры

[0067] В серии клинических испытаний всего 146 мужчин с раком предстательной железы низкой степени злокачественности (показатель степени Глисона ≤6) лечили следующим образом. Пациентов случайным образом распределяли на группы и лечили посредством трансректальной однократной инъекции внутрь предстательной железы композиции, содержавшей 2,5 мг FT (n=49), или композиции, содержавшей 15 мг FT (n=48), или подвергали контрольному активному надзору (n=49). После первой биопсии для наблюдения через 45 суток после рандомизации 18 пациентов в контрольной группе активного надзора переводили на однократное введение композиции, содержавшей 2,5 мг FT. За пациентами наблюдали в течение 5 лет, включая биопсию на исходном уровне, через 45 суток, 18, 36 и 60 месяцев, и урологическую оценку с оценкой PSA каждые 6 месяцев. Пациенты с повышением показателя степени Глисона или пациентов, которые выбирали хирургическое или радиотерапевтическое вмешательство, покидали испытание и, тем не менее, были включены в анализ данных. Проводили оценку процента нормальных биоптатов в квадрантах очагов на исходном уровне и средней степени и объема опухоли; прогрессирование определяли по клиническим и патологическим исходам, включающим показатель степени Глисона для образцов по всей предстательной железе, а также для подвергнутой лечению доли предстательной железы. Проводили оценку вмешательств, ассоциированных с увеличением степени Глисона, а также общей встречаемости любого вмешательства.

Пример 1

[0068] В этом примере оценивали процент пациентов, которые демонстрировали более одного нового очага (т.е. переходили от одноочагового заболевания к многоочаговому) в половине предстательной железы, в которой было проведено лечение первоначальной одноочаговой опухоли, где новый очаг имел повышение общего показателя степени Глисона ("многоочаговая злокачественная опухоль в половине предстательной железы с повышением показателя Глисона"). Данные в таблицах ниже для времени наблюдения соответствуют проценту пациентов, у которых было продемонстрировано прогрессирование или ухудшение. Результаты представлены в таблице 4 ниже:

Таблица 4 Лечение Время после лечения и % улучшение <=18 месяцев % улучшение <=36 месяцев % улучшение <=48 месяцев % улучшение FT 15 мг 5,7 69,7 9,1 (p=0,049) 74,5 13,3 70,8 FT 2,5 мг 8,6 54,26 16,7 53,2 42,9 5,7 Объединенный FT 7,1 62,2 13,0 (p=0,0549) 63,6 27,6 39,3 Контроль 18,8 35,7 45,5

[0069] Результаты примера 1 показали, что настоящие варианты осуществления могут снижать процент пациентов, которые имели многоочаговый рак предстательной железы в доле (или половине предстательной железы), в которой первоначально было проведено лечение с повышением степени Глисона (пациенты с>=1 нового очага в подвергнутой лечению доле или половине предстательной железы с повышением степени Глисона), по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 18 месяцев после лечения на величину от приблизительно 40% до приблизительно 100%, или от приблизительно 50% до приблизительно 90%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, или на любую величину между ними. Способ согласно настоящим вариантам осуществления может снижать процент пациентов, которые имели многоочаговую злокачественную опухоль в половине предстательной железы с повышением показателя Глисона по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 36 месяцев после лечения на величину от приблизительно 50% до приблизительно 90%, или от приблизительно 50% до приблизительно 85%, или от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или на любую величину между ними. Способ согласно настоящим вариантам осуществления может снижать процент пациентов, которые имели многоочаговую злокачественную опухоль в половине предстательной железы с повышением показателя степени Глисона по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 48 месяцев после лечения на величину от приблизительно 15% до приблизительно 80%, или от приблизительно 15% до приблизительно 75%, или от приблизительно 16% до приблизительно 72%, или на любую величину между ними.

Пример 2

[0070] В этом примере оценивался процент пациентов, которые демонстрировали более одного нового очага (т.е. переходили от одноочагового заболевания к многоочаговому) в половине предстательной железы, в которой первоначально было проведено лечение одноочаговой опухоли, где новый очаг имел повышение первичного паттерна степени Глисона ≥ 4 ("многоочаговая злокачественная опухоль в половине предстательной железы с повышением первичного паттерна Глисона"). Результаты представлены в таблице 5 ниже:

Таблица 5 Лечение Время после лечения и % улучшение <=18 месяцев % улучшение <=36 месяцев % улучшение <=48 месяцев % улучшение FT 15 мг 2,9 76,8 4,5 79 6,7 75,5 FT 2,5 мг 0 (p=0,033) 100 0 (p=0,018) 100 0 (p=0,037) 100 Объединенный FT 1,4 (p=0,03) 88,8 2,2 (p=0,011) 89,7 3,4 (p=0,025) 87,5 Контроль 12,5 21,4 27,3

[0071] Результаты примера 2 показывают, что настоящие варианты осуществления могут уменьшать процент пациентов, которые имели многоочаговую злокачественную опухоль в половине предстательной железы с повышением первичного паттерна Глисона по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 18 месяцев после лечения на величину от приблизительно 50% до приблизительно 100%, или от приблизительно 70% до приблизительно 100%, или от приблизительно 75% до приблизительно 100%, или на любую величину между ними. Способ согласно настоящим вариантам осуществления может снижать процент пациентов, которые имеют многоочаговую злокачественную опухоль в половине предстательной железы с повышением первичного паттерна Глисона, по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 36 месяцев после лечения на величину от приблизительно 45% до приблизительно 100%, или от приблизительно 70% до приблизительно 100%, или от приблизительно 75% до приблизительно 100%, или на любую величину между ними. Способ согласно настоящим вариантам осуществления может снижать процент пациентов, которые имеют многоочаговую злокачественную опухоль в половине предстательной железы с повышением первичного паттерна Глисона, по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 48 месяцев после лечения на величину от 45% до приблизительно 100%, или от приблизительно 60% до приблизительно 100%, или от приблизительно 70% до приблизительно 100%, или на любую величину между ними.

Пример 3

[0072] В этом примере оценивался процент пациентов, которым проводили общепринятое лечение злокачественной опухоли (например, хирургическую операцию, лучевую терапию и/или химиотерапию), и которые имели многоочаговый рак предстательной железы в доле (или в половине предстательной железы), в которой первоначально было проведено лечение очагов с повышением степени Глисона (лечение злокачественной опухоли с новыми множественными очагами с повышением степени Глисона в половине предстательной железы). Результаты представлены в таблице 6 ниже:

Таблица 6 Лечение Время после лечения и % улучшение <=18 месяцев % улучшение <=36 месяцев % улучшение <=48 месяцев % улучшение FT 15 мг 5,1 67,7 7,1 69,8 8,3 73,5 FT 2,5 мг 4,9 69 10 57,4 17,4 44,4 Объединенный FT 5 68,4 8,6 63,4 12,8 59,1 Контроль 15,8 23,5 31,3

[0073] Результаты примера 3 показывают, что варианты осуществления могут снижать процент пациентов, которым проводили лечение злокачественной опухоли с новой многоочаговой злокачественной опухолью с повышением степени Глисона в половине предстательной железы, по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 18 месяцев после лечения на величину от приблизительно 40% до приблизительно 100%, или от приблизительно 50% до приблизительно 90%, или от приблизительно 60% до приблизительно 75%, или на любую величину между ними. Способ согласно настоящим вариантам осуществления может снижать процент пациентов, которым проводили лечение злокачественной опухоли с новыми множественными очагами с повышением степени Глисона в половине предстательной железы, по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 36 месяцев после лечения на величину от приблизительно 50% до приблизительно 90%, или от приблизительно 55% до приблизительно 75%, или от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или на любую величину между ними. Способ согласно настоящим вариантам осуществления может снижать процент пациентов, которым проводили лечение злокачественной опухоли с новыми множественными очагами с повышением степени Глисона в половине предстательной железы, по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 48 месяцев после лечения на величину от приблизительно 15% до приблизительно 80%, или от приблизительно 35% до приблизительно 75%, или от приблизительно 40% до приблизительно 75%, или на любую величину между ними.

Пример 4

[0074] В этом примере оценивался процент пациентов, которым проводили общепринятое лечение злокачественной опухоли (хирургическая операция, лучевая терапия или химиотерапия), и которые имели многоочаговый рак предстательной железы в доле (или половине предстательной железы), в которой первоначально было проведено лечение очагов с первичным паттерном Глисона ≥4 (лечение злокачественной опухоли с новыми множественными очагами и повышение первичного паттерна степени Глисона в половине предстательной железы). Результаты представлены в таблице 7 ниже:

Таблица 7 Лечение Время после лечения и % улучшение <=18 месяцев % улучшение <=36 месяцев % улучшение <=48 месяцев % улучшение FT 15 мг 2,6 75,2 3,6 79,5 4,2 77,7 FT 2,5 мг 0 (p=0,025) 100 0 (p=0,017) 100 0 (p=0,031) 100 Объединенный FT 1,3 (p=0,034) 87,6 1,7 (p=0,01) 90,3 2,1 (p=0,019) 88,8 Контроль 10,5 17,6 18,8

[0075] Результаты примера 4 показывают, что настоящие варианты осуществления могут снижать процент пациентов, которым проводили лечение злокачественной опухоли с новой многоочаговой злокачественной опухолью с повышением первичного паттерна степени Глисона в половине предстательной железы, по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 18 месяцев после лечения на величину от приблизительно 65% до приблизительно 100%, или от приблизительно 70% до приблизительно 100%, или от приблизительно 75% до приблизительно 100%, или на любую величину между ними. Способ согласно настоящим вариантам осуществления может снижать процент пациентов, которым проводили лечение злокачественной опухоли с новыми множественными очагами и повышением первичного паттерна степени Глисона в половине предстательной железы, по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 36 месяцев после лечения на величину от приблизительно 65% до приблизительно 100%, или от приблизительно 70% до приблизительно 100%, или от приблизительно 75% до приблизительно 100%, или на любую величину между ними. Способ согласно вариантам осуществления может снижать процент пациентов, которым проводили лечение злокачественной опухоли с новыми множественными очагами и повышением первичного паттерна степени Глисона в половине предстательной железы, по сравнению с контролями с активным надзором при определении по меньшей мере через 48 месяцев после лечения на величину от 60% до приблизительно 100%, или от приблизительно 65% до приблизительно 100%, или от приблизительно 75% до приблизительно 100%, или любую величину между ними.

[0076] Результаты вышеуказанных примеров иллюстрируют неожиданно лучший эффект фармацевтически активных ингредиентов и, в частности, FT, в отношении снижения встречаемости злокачественной опухоли, снижения степени злокачественной опухоли и снижения прогрессирования (ухудшения) злокачественной опухоли во всей половине предстательной железы, в которой первоначально находилась и подвергалась лечению первоначальная опухоль злокачественной опухоли низкой степени злокачественности. Специалистам в данной области будет понятно, что можно осуществлять различные модификации и изменения способов и композиций согласно настоящим вариантам осуществления без отклонения от сущности и объема вариантов осуществления.

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ:

<110>NYMOX CORPORATION

AVERBACK, Paul

<120>ФОКАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

<130>063307-0505230

<160>1

<170>PatentIn version 3.5

<210>1

<211>17

<212>БЕЛОК

<213>Искусственная последовательность

<220>

<223>Синтетический пептид

<400>1

Ile Asp Gln Gln Val Leu Ser Arg Ile Lys Leu Glu Ile Lys Arg Cys

1 5 10 15

Leu

<---

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при фокальной терапии рака предстательной железы. Способ включает введение композиции, содержащей 2,5 мг или 15 мг фексапотида трифлутата (FT) и нейтральный забуференный солевой раствор, посредством инъекции внутрь предстательной железы непосредственно в одноочаговую раковую опухоль предстательной железы низкой степени злокачественности. Использование изобретения позволяет снизить встречаемость злокачественной опухоли, степень злокачественной опухоли и прогрессирование злокачественной опухоли во всей половине предстательной железы, где находилась и подвергалась лечению первоначальная одноочаговая раковая опухоль. 7 з.п. ф-лы, 8 табл., 4 пр.

1. Способ, включающий:

идентификацию млекопитающего, имеющего одноочаговую раковую опухоль предстательной железы низкой степени злокачественности;

введение посредством инъекции внутрь предстательной железы непосредственно в одноочаговую раковую опухоль предстательной железы низкой степени злокачественности композиции, содержащей 2,5 мг или 15 мг фексапотида трифлутата (FT) и нейтральный забуференный солевой раствор;

где способ снижает встречаемость злокачественной опухоли, снижает степень злокачественной опухоли и снижает прогрессирование злокачественной опухоли во всей половине предстательной железы, где находилась и подвергалась лечению первоначальная одноочаговая раковая опухоль предстательной железы низкой степени злокачественности.

2. Способ по п. 1, где способ снижает повышение показателя степени Глисона в половине предстательной железы на величину от 54 до 70% по сравнению с активным надзором при определении по меньшей мере через 18 месяцев после лечения.

3. Способ по п. 1, где способ уменьшает повышение показателя степени Глисона в половине предстательной железы на величину от 53 до 75% по сравнению с активным надзором при определении по меньшей мере через 36 месяцев после лечения.

4. Способ по п. 1, где способ снижает повышение показателя степени Глисона в половине предстательной железы на величину от 6 до 71% по сравнению с активным надзором при определении по меньшей мере через 48 месяцев после лечения.

5. Способ по п. 1, где способ уменьшает новый многоочаговый рак предстательной железы с повышением степени Глисона во всей половине предстательной железы, где находилась одноочаговая раковая опухоль предстательной железы низкой степени злокачественности, на:

a) величину от 40 до 100% по сравнению с активным надзором при определении по меньшей мере через 18 месяцев после лечения;

b) величину от 50 до 90% по сравнению с активным надзором при определении по меньшей мере через 36 месяцев после лечения; и

c) величину от 15 до 80% по сравнению с активным надзором при определении по меньшей мере через 48 месяцев после лечения.

6. Способ по п. 1, где способ уменьшает новый многоочаговый рак предстательной железы с повышением первичного паттерна степени Глисона ≥4 во всей половине предстательной железы, где находилась одноочаговая раковая опухоль предстательной железы низкой степени злокачественности, на величину от 75 до 100% по сравнению с активным надзором при определении по меньшей мере через 18 месяцев после лечения.

7. Способ по п. 1, где способ уменьшает новый многоочаговый рак предстательной железы с повышением первичного паттерна степени Глисона ≥4 во всей половине предстательной железы, где находилась одноочаговая раковая опухоль предстательной железы низкой степени злокачественности, на величину от 79 до 100% по сравнению с активным надзором, при определении по меньшей мере через 36 месяцев после лечения.

8. Способ по п. 1, где способ уменьшает новый многоочаговый рак предстательной железы с повышением первичного паттерна степени Глисона ≥4 во всей половине предстательной железы, где находилась одноочаговая раковая опухоль предстательной железы низкой степени злокачественности, на величину от 75 до 100% по сравнению с активным надзором при определении по меньшей мере через 48 месяцев после лечения.