Способ получения гранул из сульфата кальция и трикальцийфосфата Российский патент 2025 года по МПК C04B28/16 A61L31/02 A61L27/12 

Изобретение относится к медицине, а именно к материалам для лечения поврежденных костных тканей, и касается способа получения гранулированных материалов из сульфата кальция (СК) и трикальцийфосфата (ТКФ). Наиболее перспективными для быстрого восстановления костных тканей человека являются материалы с высокой скоростью биорезорбции, к которым относятся материалы на основе сульфата кальция [Fernandes, G., Abhyankar, V., & O'Dell, J.M. (2021). Calcium sulfate as a scaffold for bone tissue engineering: a descriptive review. J Dent Oral Disord Ther, 9(1), 1-22]. В последние десятилетия получила распространение инженерия костной ткани в качестве альтернативы традиционному подходу к лечению поврежденных костных тканей [Басок, Ю.Б., & Севастьянов, В.И. (2017). Технологии тканевой инженерии и регенеративной медицины в лечении дефектов хрящевой ткани суставов. Вестник трансплантологии и искусственных органов, 18(4), 102-122]. Однако методы инженерии костной ткани не получили распространения в клинической практике из-за ряда ограничений и проблем. Инженерия костной ткани направлена на стимулирование новой функциональной регенерации кости с помощью синергетической комбинации биоматериалов, клеток и факторов роста. СК обладает многими характеристиками идеального материала для регенерации кости, а также является отличным остеокондуктивным материалом с высокой скоростью резорбции в организме. Наиболее удобной формой для использования в регенеративной медицине являются гранулы из биосовместимых и биорезорбируемых материалов, таких как СК и ТКФ, взятых в разных соотношениях.

Известен метод получения гранул из сульфата кальция путем дробления полуводного сульфата кальция после его смешивания с водой и затвердевания [Патент РФ №2697396. Способ получения биоцемента для заполнения костных дефектов на основе дикальцийфосфата дигидрата и сульфата кальция двуводного / Баринов С.М., Антонова О.С., Хайрутдинова Д.Р., Смирнов В.В., Смирнов С.В.]. Гранулы, полученные дроблением затвердевшего гипса, имеют неправильную форму с острыми краями, что является серьезным недостатком при использовании таких гранул не в составе цемента, а для заполнения костных дефектов.

Известен способ получения гранулированного удобрения [а.с. СССР №1724654 А1. Способ получения гранулированного удобрения / Фирсова Л.П., Мелихов И.В., Голубев А.А.], в котором используют отходы экстракционного производства фосфорной кислоты, которые обрабатывают раствором мочевины, содержащим соли меди, после чего гранулируют высушенный продукт. Недостатком данного способа является содержание в гранулированном материале примесей (в частности примесей солей меди), что является неприемлемым для использования такого материала в медицине.

Наиболее близким к данному изобретению (прототип) является изобретение, в котором гранулы из фосфатов кальция получают методом несмешивающихся жидкостей [Патент РФ №2299869 Комлев В.С., Баринов С.М., Кубарев О.Л. Способ изготовления пористых керамических гранул фосфатов кальция]. Твердение гранул в прототипе осуществляется за счет охлаждения реакционной смеси, содержащей желатин. Способ получения гранул на основе гидроксиапатита основан на сфероидизации жидких капель за счет сил поверхностного натяжения, реализуемый при использовании смесей суспензии гидроксиапатита в растворе желатина в среде растительного масла. Способ позволяет получать пористые гранулы сферической формы, открытые поры в которых образуются за счет выжигания желатина. Недостатки данного способа связаны с использованием желатина, что требует дополнительной операции обжига, необходимой для удаления желатина. При использовании сульфата кальция обжиг неприменим, т.к. в результате обжига происходит разрушение структуры двуводного сульфата кальция.

Техническим результатом изобретения является получение гранул СК с ТКФ близкой к сферической формы.

Технический результат предлагаемого изобретения достигается тем, что в способе получения гранул из сульфата кальция и трикальцийфосфата, включающем смешивание порошка из смеси безводного сульфата кальция и трикальцийфосфата с водой с последующим формованием с использованием в качестве дисперсионной среды растительного масла, согласно изобретению, формование смеси безводного сульфата кальция с трикальцийфосфатом, взятым в соотношении СК:ТКФ 1 или 2, производят в первые 2-3 минуты после смешивания порошка с водой в соотношении по массе порошок:вода 0.5 или 0.67 при вращении вала лопастной мешалки со скоростью 100-300 мин^-1 в течение 40-60 минут, сформованные гранулы отделяют от масла, промывают гептаном и высушивают на воздухе, полученные гранулы из сульфата кальция и ТКФ резорбируются в модельных жидкостях в физиологических условиях при pH 7.4 и температуре 37°С в течение 14-20 суток.

При смешивании безводного сульфата кальция с водой происходит химическое взаимодействие, в результате которого образуется двуводный сульфат кальция, что сопровождается твердением смеси в течение 3-5 мин. В первые 2-3 мин после смешивания смесь является пластичной и легко формуется, поэтому при экструзии смеси в растительное масло происходит формование близких к сферическим по форме капель, затвердевающих в течение 1-2 мин.

Скорость резорбции гранул в физиологическом растворе зависит от соотношения СК и ТКФ: с увеличением содержания СК в смеси скорость резорбции гранул увеличивается.

Пример 1

Смешивают 1 г безводного СК с 0.5 г ТКФ и 3 мл воды. Сразу после смешивания выливают смесь в реактор с растительным маслом, снабженный лопастной мешалкой. При вращении мешалки происходит формование частиц, близких по форме к сферическим. В результате протекания химической реакции между безводным СК и водой образуется двуводный СК, что сопровождается твердением гранул. Сформованные гранулы отделяют от масла, промывают гептаном и высушивают на воздухе. Сформованные гранулы сульфата кальция с β-ТКФ имеют размер 500-1000 мкм и резорбируются в модельных жидкостях в физиологических условиях в течение 14 суток. Внешний вид гранул представлен на рис. 1.

Пример 2

Смешивают 1 г безводного СК с 1 г ТКФ и 3 мл воды. Сразу после смешивания помещают полужидкую смесь в шприц и выдавливают через отверстие по каплям в стакан с растительным маслом, снабженный лопастной мешалкой. При вращении вала мешалки происходит формование частиц, близких по форме к сферическим. В результате протекания химической реакции между безводным СК и водой образуется двуводный СК, что сопровождается твердением гранул. Сформованные гранулы отделяют от масла, промывают гептаном и высушивают на воздухе. Сформованные гранулы сульфата кальция с ТКФ имеют размер 500-1000 мкм и резорбируются в модельных жидкостях в физиологических условиях в течение 20 суток.

Изобретение относится к материалам для лечения поврежденных костных тканей и касается способа получения гранулированных материалов из сульфата кальция (СК) и трикальцийфосфата (ТКФ). Разработан способ получения гранул из сульфата кальция и трикальцийфосфата, включающий смешивание порошка из смеси безводного сульфата кальция и трикальцийфосфата с водой с последующим формованием с использованием в качестве дисперсионной среды растительного масла. Формование смеси безводного сульфата кальция с трикальцийфосфатом, взятым в соотношении СК:ТКФ 1 или 2, производят в первые 2-3 минуты после смешивания порошка с водой в соотношении порошок:вода 0.5 или 0.67 при вращении вала лопастной мешалки со скоростью 100-300 мин^-1 в течение 40-60 минут. Сформованные гранулы отделяют от масла, промывают гептаном и высушивают на воздухе. Полученные гранулы из сульфата кальция и ТКФ резорбируются в модельных жидкостях в физиологических условиях: при рН 7.4 и температуре 37°С в течение 14-20 суток. Технический результат изобретения – получение гранул СК с ТКФ близкой к сферической формы. 1 ил., 2 пр.

Способ получения гранул из сульфата кальция и трикальцийфосфата, включающий смешивание порошка из смеси безводного сульфата кальция (СК) и трикальцийфосфата (ТКФ) с водой с последующим формованием с использованием в качестве дисперсионной среды растительного масла, отличающийся тем, что формование смеси безводного сульфата кальция с трикальцийфосфатом, взятым в соотношении по массе СК:ТКФ 1 или 2, производят в первые 2-3 минуты после смешивания порошка с водой в соотношении по массе порошок:вода 0.5 или 0.67 при вращении вала лопастной мешалки со скоростью 100-300 мин^-1 в течение 40-60 минут, сформованные гранулы отделяют от масла, промывают гептаном и высушивают на воздухе, полученные гранулы из сульфата кальция и ТКФ резорбируются в модельных жидкостях в физиологических условиях: при рН 7.4 и температуре 37°С в течение 14-20 суток.