ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ И/ИЛИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ПРОТИВ ХРОНИЧЕСКОГО ПРОСТАТИТА/СИНДРОМА ХРОНИЧЕСКОЙ ТАЗОВОЙ БОЛИ Российский патент 2025 года по МПК A61K31/343 A61K31/416 A61K31/4184 A61K31/423 A61P13/08 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Настоящее изобретение относится к профилактическому и/или терапевтическому средству против хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли, содержащему ингибитор mPGES-1 в качестве активного ингредиента.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Простатит классифицируется НИЗ США на четыре категории (острый бактериальный простатит, хронический бактериальный простатит, хронический простатит/синдром хронической тазовой боли и бессимптомный воспалительный простатит) (Непатентная литература 1). Категория I представляет собой острый бактериальный простатит, связанный с системными симптомами, такими как симптомы мочеиспускания, боль и лихорадка, вызванные бактериальной инфекцией. Категория II представляет собой хронический бактериальный простатит, который является хронической формой Категории I, и распознаются симптомы рецидивирующей бактериальной инфекции. Категория III представляет собой хронический простатит/синдром хронической тазовой боли и классифицируется как заболевание, сопровождающееся болью и дискомфортом в тазовой части, такой как промежностная часть, часть яичек, часть полового члена и нижняя часть живота, и симптомами мочеиспускания, такими как ощущение остаточной мочи и поллакиурия в качестве основных симптомов. Кроме того, бессимптомный воспалительный простатит Категории IV представляет собой бессимптомное заболевание; тем не менее, воспалительные явления распознаются в образцах ткани биопсии предстательной железы или в выраженном секрете предстательной железы и сперме. Кроме того, сообщалось, что экспрессия ИЛ-1β значительно повышена в семенной плазме пациентов с хроническим простатитом и экспрессия MIP-1α и MCP-1 значительно повышена в выраженном секрете предстательной железы пациентов с хроническим простатитом (Непатентная литература 2 и 3).

[0003] Однако, в отличие от острого бактериального простатита Категории I и хронического бактериального простатита Категории II этиология хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли Категории III неизвестна, и поэтому эффективные терапевтические методы не были обнаружены.

[0004] В отношении PGE2-синтазы (PGES) известно, что существует три подтипа, такие как мембраносвязанная простагландин E-синтаза-1 (mPGES-1), mPGES-2 и цитоплазматическая PGES (cPGES) (Непатентная литература с 4 по 6). mPGES-1, как и ЦОГ-2 индуцируется главным образом во время воспаления и играет основную роль в продукции PGE2 при воспалительных поражениях. Кроме того, известно, что mPGES-1 вовлечена в злокачественные опухоли (например, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак легких и рак предстательной железы) (см. Непатентную литературу 7, Непатентную литературу 8 и Непатентную литературу 9).

[0005] В Патентной литературе 1 описано, что гетероциклическое производное, представленное Общей Формулой [1], или таутомер производного, или его фармацевтически приемлемая соль обладают mPGES-1 ингибирующей активностью. Кроме того, в Патентной литературе 2 и 3 описаны небольшие молекулы, обладающие mPGES-1 ингибирующей активностью. В Непатентной литературе 10 описано, что КАНЕФРОН (зарегистрированный товарный знак) N содержит компонент растительного происхождения и обладает mPGES-1 ингибирующей активностью.

[0006] Однако, до сих пор ничего не сообщалось о взаимосвязи между хроническим простатитом и сигнальным путем mPGES-1.

список противопоставленных материалов

ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

[0007] Патентная литература 1: WO 2013/024898,

Патентная литература 2: WO 2011/023812,

Патентная литература 3: WO 2017/073709.

НЕПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

[0008] Непатентная литература 1: JAMA. 1999 Jul. 21; 282(3): 236-7,

Непатентная литература 2: Int. J. Urol. 2001 Sep; 8(9): 495-499,

Непатентная литература 3: J. Urol. 2008 May; 179(5): 1857-1862,

Непатентная литература 4: Jakobsson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 7220-7225,

Непатентная литература 5: Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 291, 884-889,

Непатентная литература 6: J. Biol. Chem., 2000, 275, 32775-32782,

Непатентная литература 7: J. Biol. Chem., 2003, 278(21), 19396-19405,

Непатентная литература 8: Oncogene, 2012, 31(24), 2943-2952,

Непатентная литература 9: Cancer Res., 2008, 68(9), 3251-3259,

Непатентная литература 10: j. phymed. 2019, 60, 152987,

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

[0009] Цель, которая должна быть достигнута с помощью настоящего изобретения, представляет собой создание профилактического и/или терапевтического средства против хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли.

РЕШЕНИЕ ЗАДАЧИ

[0010] Авторы настоящего изобретения намеревались выяснить патофизиологию хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли и обнаружили, что путь mPGES-1 вовлечен в хронический простатит/синдром хронической тазовой боли. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что боль и воспаление на животных моделях хронического простатита можно уменьшить с помощью ингибитора mPGES-1, таким образом завершая изобретение.

[0011] Изобретение относится к следующему.

[0012] (1) Профилактическое и/или терапевтическое средство против хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли, содержащее ингибитор mPGES-1 в качестве активного ингредиента.

(2) Профилактическое и/или терапевтическое средство против хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли по вышеописанному пункту (1),

в котором ингибитор mPGES-1 представляет собой соединение Формулы [1] (далее также называемое соединением настоящего изобретения), или таутомер соединения, или его фармацевтически приемлемую соль, и

соединение Формулы [1] выглядит следующим образом:

Формула [1]:

[Химическая формула 1]

,

в которой

кольцо А представляет собой группу, представленную Формулой [2], [3] или [4]:

[Химическая формула 2]

,

в которой

X¹ представляет собой NH, N-алкил или О;

A¹ представляет собой водород или алкил;

А² представляет собой:

i) водород,

ii) галоген,

iii) алкил, который может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбамоила, моноалкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, насыщенного циклического аминокарбонила, алкокси, алкоксиалкокси и алкилкарбонилокси,

iv) циклоалкил, который может быть замещен алкилом, в котором указанный алкил может быть замещен одним-тремя галогенами,

v) алкокси,

vi) насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкилом, алкилоксикарбонилом, алкилкарбонилом или оксо,

vii) алкилтио,

viii) алкилсульфонил,

ix) алкилсульфинил,

х) Формулу [5]:

[Химическая формула 3]

,

в которой R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой:

а) водород,

b) алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из моноалкиламино, диалкиламино, насыщенного циклического амино, необязательно замещенного алкилом, насыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной алкилом, алкокси, гидроксикарбонилом, гидроксилом, алкилоксикарбонилом и алкилтио, или

с) циклоалкил,

или

xi) насыщенный циклический амино, который может быть замещен алкилом, амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси или гидроксилом;

R¹ представляет собой фенил, бензил, нафтил, циклоалкил, циклоалкилметил, гетероарил, гетероарилметил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 2,3-дигидро-1H-инден-4-ил, 2,3-дигидро-1H-инден-5-ил, 1,2-дигидроциклобутабензол-3-ил, 1,2-дигидроциклобутабензол-4-ил или алкил, в котором указанный фенил, бензил, циклоалкил, циклоалкилметил, гетероарил и гетероарилметил могут быть замещены одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из:

i) галогена,

ii) алкила, который может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и фенила,

iii) алкокси,

iv) гидрокси

v) циано;

R² представляет собой фенил или пиридил, в котором указанные фенил и пиридил могут быть замещены одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из:

i) галогена,

ii) алкилсульфонила,

iii) алкокси, который может быть замещен одним-тремя галогенами или алкокси,

iv) алкинила, который может быть замещен алкоксиалкилом или циклоалкилом, и

v) алкила, который может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкоксиалкокси, циклоалкила, фенила и галогена.

(3) Профилактическое и/или терапевтическое средство против хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли по вышеописанному пункту (2),

в котором кольцо A представляет собой группу, представленную Формулой [4], и X¹ представляет собой NH.

(4) Профилактическое и/или терапевтическое средство против хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли по вышеописанному пункту (2) или (3),

в котором R¹ представляет собой фенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 2,3-дигидро-1H-инден-4-ил, 2,3-дигидро-1H-инден-5-ил, 1,2-дигидроциклобутабензол-3-ил или 1,2-дигидроциклобутабензол-4-ил, в котором указанный фенил может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из:

i) галогена,

ii) алкила, который может быть замещен одним-тремя галогенами,

iii) алкокси и

iv) циано.

(5) Профилактическое и/или терапевтическое средство против хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли по любому одному из вышеописанных пунктов (2)-(4),

в котором R² представляет собой фенил и

указанный фенил может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из:

i) галогена,

ii) алкилсульфонила,

iii) алкокси, который может быть замещен алкокси,

iv) алкинила, который может быть замещен алкоксиалкилом или циклоалкилом, и

v) алкила, который может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкокси, алкоксиалкокси, циклоалкила и фенила.

(6) Профилактическое и/или терапевтическое средство против хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли по любому одному из вышеописанных пунктов (2)-(5),

в котором кольцо А представляет собой группу, представленную Общей Формулой [4];

X¹ представляет собой NH;

А² представляет собой:

i) водород,

ii) алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, моноалкиламино, диалкиламино, моноалкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, насыщенного циклического аминокарбонила, алкокси, алкоксиалкокси и алкилкарбонилокси,

iii) циклоалкил, который может быть замещен алкилом, необязательно замещенным одним-тремя галогенами,

iv) алкокси,

v) насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкилом или алкилоксикарбонилом,

vi) алкилтио,

vii) алкилсульфонил,

viii) алкилсульфинил,

ix) амино, замещенное алкилом, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из моноалкиламино, диалкиламино, насыщенного циклического амино, необязательно замещенного алкилом, тетрагидрофурилом, морфолино, алкокси, гидроксикарбонилом, гидроксилом и алкилтио,

x) амино, замещенное циклоалкилом, или

xi) насыщенное циклическое амино, которое может быть замещено алкилом, диалкиламино, алкокси или гидроксилом;

R¹ представляет собой:

i) фенил, который может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, необязательно замещенного одним-тремя галогенами, алкокси и циано,

ii) 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил,

iii) 2,3-дигидро-1H-инден-5-ил,

iv) бензил, который может быть замещен галогеном или алкилом, необязательно замещенным одним-тремя галогенами,

v) циклоалкил,

vi) циклоалкилметил,

vii) нафтил,

viii) пиридилметил, который может быть замещен алкилом, необязательно замещенным одним-тремя галогенами,

ix) тиенил,

х) тиенилметил,

xi) бензотиазолил,

xii) бензотиадиазолил,

xiii) индолил или

xiv) алкил и

R² представляет собой фенил или пиридил,

в котором указанный фенил может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из:

i) галогена,

ii) алкилсульфонила,

iii) алкокси, который может быть замещен алкокси,

iv) алкинила, который может быть замещен алкоксиалкилом или циклоалкилом, и

v) алкила, который может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкокси, алкоксиалкокси, циклоалкила и фенила, и

указанный пиридил может быть замещен галогеном.

(7) Профилактическое и/или терапевтическое средство против хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли по любому одному из вышеописанных пунктов (2)-(6),

в котором кольцо А представляет собой группу, представленную Общей Формулой [4];

X¹ представляет собой NH;

A² представляет собой алкоксизамещенный алкил, диалкиламино, тетрагидрофурил, тетрагидрофурилметил, алкоксиалкиламино или циклоалкил, который может быть замещен незамещенным алкилом или алкилом, замещенным одним-тремя галогенами;

R¹ представляет собой фенил, замещенный одним галогеном и одним метилом, и

R² представляет собой фенил, который может быть замещен одним трифторметилом или двумя галогенами.

(8) Профилактическое и/или терапевтическое средство против хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли по любому одному из вышеописанных пунктов (2)-(7),

в котором ингибитор mPGES-1 представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

(1) N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(2) N-циклогексил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(3) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(4) N-[(1-гидроксициклогексил)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(5) N-[2-(трифторметил)бензил]-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино}-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксамида,

(6) N-циклогексил-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксамида,

(7) N-(3-хлор-2-метилфенил)-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксамида,

(8) N-циклогексил-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-индазол-7-карбоксамида,

(9) N-[2-(трифторметил)бензил]-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-индазол-7-карбоксамида,

(10) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(11) 2-метил-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(12) N-циклогексил-2-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(13) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(14) N-циклопентил-2-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(15) N-циклобутил-2-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(16) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-этил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(17) N-циклогексил-2-этил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(18) 2-этил-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(19) N-циклогексил-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(20) 2-(метоксиметил)-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(21) 2-(метоксиметил)-N-(2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(22) 2-(метоксиметил)-N-(4-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(23) N-(2-хлорбензил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(24) 2-(метоксиметил)-N-(4-метилбензил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(25) N-(4,4-дифторциклогексил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(26) N-(4-трет-бутилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(27) 2-(метоксиметил)-N-[4-(трифторметил)фенил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(28) N-(2,4-диметилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(29) N-(2-хлор-4-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(30) N-(3,4-диметилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(31) N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(32) N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(33) 2-(метоксиметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(34) N-(2-фторфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(35) 2-(метоксиметил)-N-(2-метоксифенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(36) 2-(метоксиметил)-N-(4-метоксифенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(37) N-(3-бром-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(38) N-(3-хлор-2-метилбензил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(39) N-(2,6-дифторфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(40) N-(3-циано-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(41) 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-N-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(42) N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(43) 2-(2-амино-2-оксоэтил)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(44) 2-(2-амино-2-оксоэтил)-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(45) N-(3-хлор-2-метилфенил)-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(46) N-циклогексил-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(47) 1-метил-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(48) N-(3-хлор-2-метилфенил)-1-этил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(49) N-циклогексил-1-этил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(50) 1-этил-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(51) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1,3-бензоксазол-4-карбоксамида,

(52) 2-метил-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1,3-бензоксазол-4-карбоксамида,

(53) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-этил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1,3-бензоксазол-4-карбоксамида,

(54) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-этокси-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(55) 2-этокси-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(56) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-хлор-2-метилпропан-2-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(57) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(диметиламино)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(58) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2-метилпропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(59) 2-(2-метилпропил)-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(60) трет-бутил-3-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}азетидин-1-карбоксилата,

(61) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(метиламино)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(62) {4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}метилацетата,

(63) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(64) 2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(65) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(66) 2-[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(67) 2-(1-ацетилазетидин-3-ил)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(68) трет-бутил-(2S)-2-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-карбоксилата,

(69) трет-бутил-(2R)-2-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-карбоксилата,

(70) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2S)-пирролидин-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(71) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(72) 2-[(2S)-1-ацетилпирролидин-2-ил]-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(73) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-метоксиэтокси)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(74) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(75) 2-трет-бутил-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(76) 2-трет-бутил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-N-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(77) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2-этоксиэтил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(78) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(этоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(79) 2-(этоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-N-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(80) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2-метоксиэтил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(81) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(82) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(83) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2-метилпентан-2-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(84) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-метилциклопропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(85) 2-трет-бутил-N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(86) 2-трет-бутил-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1Н-бензимидазол-4-карбоксамида,

(87) 2-трет-бутил-N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(88) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[1-(трифторметил)циклопропил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(89) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(90) N-(2-хлорбензил)-2-(метоксиметил)-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(91) 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(92) 6-{[(2-хлор-4-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-метоксиметил-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(93) 6-{[(2-хлор-5-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(94) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2-хлорфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(95) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2-хлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(96) 6-{[(2-бромфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(97) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(98) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(99) 6-{[(2-хлор-3-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(100) 6-{[(2-хлор-3,6-дифторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(101) 6-{[(2-бром-6-хлорфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(102) 6-{[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(103) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(104) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2-хлор-4-метилфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(105) 6-{[(5-бром-2-хлорфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(106) 6-{[(2-бром-5-хлорфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(107) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2-хлор-5-метилфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(108) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[5-метил-2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(109) 6-({[2,5-бис(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(110) 6-({[2,4-бис(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(111) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[5-фтор-2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(112) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(113) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-[({2-хлор-5-[2-(пропан-2-илокси)этокси]фенил}карбонил)амино]-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(114) 6-({[2-хлор-5-(2-этоксиэтокси)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(115) 6-({[2-хлор-5-(3-метоксипропил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(116) 6-({[5-(3-трет-бутоксипроп-1-ин-1-ил)-2-хлорфенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(117) 6-({[5-(3-трет-бутоксипропил)-2-хлорфенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(118) 6-({[2-хлор-5-(3-гидрокси-3-метилбутил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(119) 6-({[2-хлор-5-(этоксиметил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(120) 6-[({2-хлор-5-[(2-этоксиэтокси)метил]фенил}карбонил)амино]-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(121) 6-({[2-хлор-5-(2-циклопропилэтил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(122) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-хлор-5-(2-фенилэтил)фенил]карбонил}амино)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(123) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопентил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(124) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопентил-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(125) 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопентил-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(126) 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(127) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(128) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(129) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(130) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(131) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(132) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(133) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(134) 2-хлор-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(135) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-метоксиэтил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(136) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(137) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(138) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(этиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(139) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2,2-диметилпропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(140) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(циклопентиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(141) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(пиперидин-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(142) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(143) 2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(144) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(145) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(146) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(диметиламино)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(147) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(148) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(149) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(150) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(диэтиламино)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(151) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(152) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(153) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[3-(диметиламино)-2,2-диметилпропил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(154) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(дипропан-2-иламино)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(155) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(156) 2-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(157) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(158) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(159) трет-бутил-N-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}глицината,

(160) N-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}глицина,

(161) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(162) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(163) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(пирролидин-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(164) 2-(азетидин-1-ил)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(165) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(166) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(167) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2S)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(168) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2R)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(169) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2S)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(170) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2R)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(171) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2S)-1-гидрокси-3,3-диметилбутан-2-ил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(172) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(173) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-метоксипропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(174) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(175) 2-[(2-трет-бутоксиэтил)амино]-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(176) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(177) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(метилсульфанил)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(178) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метилсульфанил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(179) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метилсульфонил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(180) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метилсульфинил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(181) 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(182) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(183) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,4-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(184) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(185) 6-{[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(186) 6-{[(2-бром-6-хлорфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(187) 6-({[2-хлор-5-(циклопропилэтинил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(188) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(189) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(190) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(191) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(192) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-{[2-(пропан-2-илокси)этил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(193) 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)этил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(194) 2-[(2-трет-бутоксиэтил)амино]-6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(195) 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(196) 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(197) 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2S)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(198) 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2R)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(199) 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(200) 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2S)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(201) N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-(диметиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(202) N-(4-трет-бутилфенил)-2-(диметиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(203) N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-(диметиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(204) 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(205) N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(206) N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(207) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(208) N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-циклопропил-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(209) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(1-метилциклопропил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(210) N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(1-метилциклопропил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(211) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(метилсульфонил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(212) N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(2-метоксиэтил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(213) 2-(метоксиметил)-N-фенил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(214) 2-(метоксиметил)-N-пропил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(215) 2-(метоксиметил)-N-(пиридин-3-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(216) N-бензил-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(217) N-(циклогексилметил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(218) 2-(метоксиметил)-N-(нафталин-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(219) 2-(метоксиметил)-N-(тиофен-3-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(220) N-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(221) N-(1,1-диоксидо-1-бензотиофен-6-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(222) 2-(метоксиметил)-N-(тиофен-2-илметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(223) N-(1H-индол-5-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(224) N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(225) N-(2,2-диметилпропил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(226) 2-(метоксиметил)-N-(тиофен-2-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(227) N-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(228) N-(2-бензилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(229) 2-(метоксиметил)-N-(хинолин-8-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(230) N-(циклогептилметил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(231) N-(1,3-бензоксазол-2-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(232) N-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(233) N-[3-хлор-2-(гидроксиметил)фенил]-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(234) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(3-фторпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(235) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(3-хлорпиридин-4-ил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(236) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(3,5-дихлорпиридин-4-ил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(237) 6-{[(5-бутокси-2-хлорфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

(238) 6-({[2-хлор-5-(2,2-дифторэтокси)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида и

(239) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]карбонил}амино)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

или таутомера соединения, или его фармацевтически приемлемой соли.

(9) Профилактическое и/или терапевтическое средство против хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли в соответствии с вышеописанными пунктами (2)-(8),

в котором ингибитор mPGES-1 представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида гидрохлорида,

N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида метансульфоната,

N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида 4-метилбензолсульфоната,

N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида сульфата,

N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-метилциклопропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-метилциклопропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида гидрохлорида,

N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-метилциклопропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида метансульфоната,

N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-метилциклопропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида 4-метилбензолсульфоната,

N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-метилциклопропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида сульфата,

N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида гидрохлорида,

N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида метансульфоната,

N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида 4-метилбензолсульфоната и

N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида сульфата,

или таутомера соединения, или его фармацевтически приемлемой соли.

(10) Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли, содержащая ингибитор mPGES-1 и его фармацевтически приемлемый носитель.

(11) Ингибитор mPGES-1 для применения при профилактике и/или лечении хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли.

(12) Применение ингибитора mPGES-1 для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли.

(13) Способ профилактики и/или лечения хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли, включающий введение ингибитора mPGES-1 субъекту, нуждающемуся во введении ингибитора mPGES-1.

[0013] Каждый из вышеописанных элементов может быть произвольно выбран и объединен.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0014] Лечебное и/или терапевтическое средство настоящего изобретения проявляет терапевтический и/или профилактический эффект в отношении хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли и, следовательно, является пригодным для лечения и/или профилактики хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0015] На Фигуре показаны результаты проведения оценки обезболивающего действия исследуемых соединений 1-5 на модели аутоиммунного хронического простатита.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0016] Варианты осуществления изобретения описаны ниже.

[0017] В соответствии с аспектом изобретения предоставлено профилактическое и/или терапевтическое средство против хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли, средство, содержащее ингибитор mPGES-1 в качестве активного ингредиента.

[0018] В соответствии с аспектом изобретения в отношении ингибитора mPGES-1 можно использовать коммерчески доступное соединение и/или соединение, которое можно получить стандартным способом в области синтетической органической химии.

[0019] В соответствии с аспектом изобретения ингибитор mPGES-1 можно использовать в качестве лекарственного препарата, но его также можно использовать в форме его фармацевтически приемлемой соли известным способом. Примеры такой соли включают соли минеральных кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; и соли органических кислот, таких как уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, п-толуолсульфокислота, бензолсульфокислота и метансульфокислота.

Например, гидрохлорид ингибитора mPGES-1 можно получить путем растворения ингибитора mPGES-1 в растворе спирта, растворе этилацетата или растворе хлороводорода в диэтиловом эфире.

[0020] В соответствии с аспектом изобретения ингибитор mPGES-1 может иметь асимметричный углерод, и каждый из оптических изомеров и их смесей можно использовать в качестве профилактического и/или терапевтического средства изобретения. Оптический изомер можно получить, например, оптическим разделением рацемата, полученного тем же способом, что и в Примерах, описанных ниже, с использованием основности рацемата и с использованием оптически активной кислоты (винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, 10-камфорсульфокислоты или подобного) или можно получить с использованием оптически активного соединения, которое было приготовлено заранее в качестве исходного материала. В дополнение к этому оптический изомер также можно получить путем оптического разделения с использованием хиральной колонки или путем асимметрического синтеза.

Кроме того, среди ингибиторов mPGES-1, способных образовывать таутомеры, каждый из таутомеров и их смесей можно использовать в качестве профилактического и/или терапевтического средства изобретения.

[0021] В соответствии с аспектом изобретения ингибитор mPGES-1 представляет собой, например, вышеописанное соединение Формулы [I] (настоящее соединение) или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее соединение можно получить из известного соединения и/или интермедиата, которое можно легко синтезировать в соответствии со способом, описанным в WO 2013/024898, и/или известным способом.

[0022] В отношении соединения Формулы [I] (настоящее соединение) примеры каждого заместителя представляют собой следующие.

Примеры «галогена» включают фтор, хлор, бром и йод.

Примеры «алкила» включают линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, и его определенные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, изогептил и н-октил. Среди них предпочтительным является алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и более предпочтительным является алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода.

Примеры алкильного фрагмента «моноалкиламино», «диалкиламино», «моноалкиламинокарбонила», «диалкиламинокарбонила», «алкилкарбонилокси», «алкилоксикарбонила», «алкилкарбонила», «алкилтио», «алкилсульфонила», «алкилсульфинила», «алкоксиалкила» и «алкоксиалкиламино» включают соединения, подобные вышеописанному «алкилу».

Примеры алкокси фрагмента «алкокси» включают линейный или разветвленный алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, и их определенные примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси, н-гептилокси и н-октилокси.

Примеры алкокси фрагмента «алкоксиалкокси», «алкоксиалкила» и «алкоксиалкиламино» включают фрагменты, подобные вышеописанному «алкокси».

«Гетероарил» может представлять собой моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве составляющих атомов. Его определенные примеры включают фурил (например, 2-фурил или 3-фурил), тиенил (например, 2-тиенил или 3-тиенил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил или 3-пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил или 4-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил или 4-пиразолил), триазолил (например, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил или 1,2,4-триазол-4-ил), тетразолил (например, 1-тетразолил, 2-тетразолил или 5-тетразолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил или 5-оксазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил или 5-изоксазолил), оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазол-2-ил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил), тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил или 1,2,3-тиадиазолил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил или 5-изотиазолил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил или 4-пиридазинил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил или 5-пиримидинил), пиразинил (например, 2-пиразинил), бензотиадиазолил (например, 1,2,3-бензотиадиазол-4-ил, 1,2,3-бензотиадиазол-5-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4-ил или 2,1,3-бензотиадиазол-5-ил), бензотиазолил (например, бензотиазол-2-ил, бензотиазол-4-ил, бензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил или бензотиазол-7-ил), индолил (например, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил или индол-7-ил), бензотиофенил (например, 1-бензотиофен-2-ил, 1-бензотиофен-3-ил, 1-бензотиофен-4-ил, 1-бензотиофен-5-ил, 1-бензотиофен-6-ил или 1-бензотиофен-7-ил), 1,1-диоксо-1-бензотиофенил (например, 1,1-диоксо-1-бензотиофен-2-ил, 1,1-диоксо-1-бензотиофен-3-ил, 1,1-диоксо-1-бензотиофен-4-ил, 1,1-диоксо-1-бензотиофен-5-ил, 1,1-диоксо-1-бензотиофен-6-ил или 1,1-диоксо-1-бензотиофен-7-ил), хинолил (хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил или хинолин-8-ил) и 1,3-бензоксазол-2-ил.

Примеры гетероарильного фрагмента «гетероарилметила» включают фрагменты, подобные вышеописанному «гетероарилу».

Примеры «насыщенного циклического амино» включают 4-7-членную насыщенную циклическую аминогруппу, содержащую один или два атома N, при этом циклическая аминогруппа необязательно содержит один O или S в качестве атома, составляющего кольцо, и необязательно замещена оксо, и их определенные примеры включают 1-азетидинил, 1-пирролидинил, 1-имидазолидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, 1-тетрагидропиримидинил, 4-морфолино, 4-тиоморфолино, 1-гомопиперазинил и 2-оксо-оксазолидин-3-ил.

Примеры насыщенного циклического амино фрагмента «насыщенного циклического аминокарбонила» включают подобные вышеописанному «насыщенному циклическому амино».

Примеры «насыщенной гетероциклической группы» включают 4-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один N или O в качестве атома, составляющего кольцо, и ее определенные примеры включают 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-оксетанил, 3-оксетанил, 2-тетрагидрофуранил и 3-тетрагидрофуранил.

Примеры «циклоалкила» включают циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, и его определенные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Примеры циклоалкильного фрагмента «циклоалкилметила» включают подобные вышеописанному «циклоалкилу».

Примеры «нафтила» включают 1-нафтил и 2-нафтил.

Примеры «пиридила» включают 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил.

Примеры «алкинила» включают линейный или разветвленный алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Определенные примеры включают этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, 1-пентинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 2-пентинил, 3-пентинил и 4-пентинил.

[0023] В соответствии с аспектом изобретения ингибитор mPGES-1 представляет собой, например, каждое из вышеописанных соединений (1)-(239), или таутомер соединения, или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор mPGES-1 предмтавляет собой предпочтительно

N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,

N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-метилциклопропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид, или

N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемую соль и более предпочтительно

N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,

N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида гидрохлорид,

N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида 4-метилбензолсульфонат,

N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-метилциклопропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида гидрохлорид или

N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида гидрохлорид.

[0024] Когда настоящее соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде лекарственного препарата, настоящее соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей настоящее соединение или его фармацевтически приемлемую соль в чистом виде или в фармацевтически приемлемом нетоксичном и инертном носителе, например, в пропорции от 0,001% до 99,5% и предпочтительно от 0,1% до 90% млекопитающему, включая человека.

[0025] В качестве носителя используют один или более видов разбавителей, наполнителей и других вспомогательных веществ для состава, которые являются твердыми, полутвердыми или жидкими. Желательно, чтобы фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением была введена в виде стандартной лекарственной формы. Фармацевтическую композицию можно вводить путем интерстициального введения, перорального введения, внутривенного введения, местного введения (чрескожного введения, введения через глаза, внутрибрюшинного, интраплеврального и подобного) или трансректально. Кроме того, фармацевтическую композицию следует вводить в дозированной форме, подходящей для этих способов введения.

[0026] Желательно корректировать дозировку лекарственного препарата после приема с учетом состояния пациента, такого как возраст, масса тела, тип и степень тяжести заболевания, путь введения, тип соединения изобретения, является ли солью или нет, тип соли и подобное; однако, как правило, в качестве количества в качестве активного ингредиента соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для взрослого человека в случае перорального введения дозировка находится соответствующим образом в диапазоне от 0,01 мг до 5 г/взрослый и предпочтительно в диапазоне от 1 мг до 500 мг/взрослый в день. В некоторых случаях дозировка, равная или меньшая, может быть достаточной, или, напротив, может потребоваться более высокая дозировка. Обычно соединение или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить один раз или в виде нескольких разделенных доз в день, или в случае внутривенного введения соединение или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить быстро, или можно вводить непрерывно в течение 24 часов.

ПРИМЕРЫ

[0027] Далее настоящее изобретение описано более подробно посредством Справочных Примеров, Примеров, Примеров исследования и Примеров получения; однако изобретение не ограничивается только этим.

[0028] Исследуемые соединения, используемые в Примерах исследования 1 и 2, являются следующими.

В соответствии с описанием Примеров 1-249 WO 2013/024898 были получены и применены соединения, используемые в Примерах исследования 1 и 2. Данные об активности соединений, используемых в Примерах исследования 1 и 2, представляют собой, как описано в Таблицах 1-17 WO 2013/024898.

[0029] Пример исследования 1. Исследование ингибирующей активности mPGES-1

Микросому mPGES-1 получали из клеток CHO-K1, временно трансфицированных плазмидой, кодирующей кДНК mPGES-1 человека. Микросому mPGES-1 разводили в калий-фосфатном буферном растворе с рН 7,4, содержащем восстановленный глутатион, к нему добавляли раствор исследуемого соединения в ДМСО или отдельно ДМСО (конечная концентрация ДМСО 1% в обоих случаях) и смесь инкубировали при 4°С в течение 20 минут. Затем к смеси добавляли раствор, приготовленный путем растворения субстрата PGH2 до конечной концентрации 1 мкМ, для инициации ферментативной реакции и смесь инкубировали при 4°C в течение 60 секунд. К смеси добавляли раствор хлорида железа и цитрата (конечные концентрации 1 мг/мл и 50 мМ соответственно) для завершения реакции. Образовавшийся таким образом PGE2 количественно определяли с использованием набора HTRF (каталог продукции Cisbio International № 62P2APEC). Раствор без исследуемого соединения использовали в качестве положительного контроля и раствор без исследуемого соединения, и микросому использовали в качестве отрицательного контроля. 100% активность определяли как продукция PGE2 в положительном контроле минус продукция PGE2 в отрицательном контроле. Затем рассчитывали значение IC50 с использованием стандартного способа.

[0030] Пример исследования 2. Исследование ингибирования продукции PGE2 и PGF2α в клетках A549

Клетки A549 человека высевали со скоростью 2×10⁴ клеток в 100 мкл/лунка (96-луночный планшет) и клетки инкубировали в течение ночи. После удаления среды клетки промывали фосфатно-солевым буфером и затем культуральную среду заменяли средой RPMI, содержащей 3% ФСБ, содержащей раствор исследуемого соединения в ДМСО или отдельно ДМСО (конечная концентрация ДМСО 0,1% в обоих случаях). Клетки инкубировали в течение 60 минут, в дальнейшем к ним добавляли ИЛ-1β (5 нг/лунка) и клетки инкубировали при 37°С в течение 24 часов. Затем PGE2 в среде измеряли с использованием набора HTRF (каталог продуктов Cisbio International № 62P2APEC) и PGF2α измеряли с использованием набора EIA (каталог продуктов Cayman Chemical Company № 516011). Раствор без исследуемого соединения использовали в качестве положительного контроля и раствор без исследуемого соединения, и ИЛ-1β использовали в качестве отрицательного контроля. 100% активность определяли как продукция PGE2 и PGF2α в положительном контроле минус продукция PGE2 и PGF2α в отрицательном контроле. Затем значение IC50 измеряли с использованием стандартного способа.

[0031] Исследуемые соединения, используемые в Примерах исследования 3-8, являются следующими.

[0032] Исследуемое соединение 1 и исследуемое соединение 2:

В соответствии с описанием Примера 239 и Примера 89 WO 2013/024898 соединения исследуемого соединения 1: N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида 4-метилбензолсульфоната и исследуемого соединения 2: N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[1-(трифторметил)циклопропил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида получали и использовали (в дальнейшем также называемые как исследуемое соединение 1 и исследуемое соединение 2).

Исследуемое соединение 3:

В соответствии с описанием Примера 9 WO 2011/023812 исследуемое соединение 3: N-циклопентил-1-(1-изопропил-5,6-диметил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид получали и использовали.

Исследуемое соединение 4:

В соответствии с описанием Примера 2 WO 2017/073709 исследуемое соединение 4: N-[4-хлор-3-(5-циано-6-оксо-4-тиофен-3-ил-1,6-дигидропиримидин-2-ил)бензил]-2,2-диметилпропионамид получали и использовали.

В отношении КАНЕФРОНА (зарегистрированный товарный знак) N коммерчески доступный продукт приобретали и использовали.

[0033] <Пример исследования 3: Оценка анальгетического эффекта на модели аутоиммунного хронического простатита>

Анальгетический эффект исследуемых соединений 1-4 оценивали следующим способом с использованием модели аутоиммунного хронического простатита (экспериментальный аутоиммунный простатит; ЭАП), обычно используемой в качестве модели хронического простатита.

1. Способ получения простатспецифического антигена (простатический антиген; PAg)

Простату экстрагировали у 14-недельного самца крысы линии Вистар (производства Japan SLC, Inc.) и простату гомогенизировали в ФСБ (Кат. № 045-29795, производства FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation), приготовленном путем добавления cOmplete (зарегистрированный товарный знак) Mini, без ЭДТА (Кат. № 11836170001, производства Roche Diagnostics GmbH) и охлаждения льдом с помощью портативного микрогомогенизатора (NS-310E, производства Microtec Co., Ltd.), и затем полученный продукт центрифугировали при 10000×g при 4°C в течение 30 минут с использованием центрифуги (Allegra X-30R, производства Beckman Coulter, Inc.) для сбора супернатанта. Концентрацию белка измеряли с использованием набора для анализа белка DC (товарный знак) (Кат. № 500-0112, производства BIO-RAD Laboratories, Inc.) и микропланшетного ридера SpectraMax (зарегистрированный товарный знак) M5 (производства Molecular Devices, LLC.) и затем супернатант хранили при -20°C.

2. Способ получения модели ЭАП

PAg и полный адъювант Фрейнда (Кат. № 263810, производства Becton, Dickinson and Company) смешивали в равных количествах с получением эмульсии с концентрацией белка PAg 5 мг/250 мкл. Под анестезией изофлураном начальную иммунизацию проводили путем подкожного введения 250 мкл полученной эмульсии на крысу в подошвы и гребни обеих задних конечностей 9-недельных самцов крыс линии Вистар (производства Japan SLC, Inc.). Через 28 дней после начальной иммунизации проводили такую же обработку, как бустер-иммунизацию. В группе лечения плацебо вводили эмульсию, полученную путем смешивания физиологического раствора (Кат. № 35081517, производства Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) и полного адъюванта Фрейнда в равных количествах (см. Prostate, 2018 Nov.; 78(15): 1157-1165).

3. Способ группирования

Через 37 дней после начальной иммунизации предварительное значение измеряли, используя следующий способ оценки боли, и группирование выполняли таким образом, чтобы не было существенной разницы как в частоте реакции на боль, так и в AUC при каждой интенсивности стимула. Группирование проводили путем стратифицированной случайной выборки с использованием SAS версии 9.3 и EXSUS версии 8.1.

4. Способ оценки боли

Через 42 дня после начальной иммунизации готовили исследуемое вещество, используя в качестве среды 0,5% водный раствор метилцеллюлозы до концентрации 100 мг/кг в пересчете на свободное вещество, исследуемое вещество вводили перорально со скоростью 10 мл/кг, и оценку боли проводили через 4 часа после введения. Крыс помещали на проволочную сетку на 30 минут перед оценкой и акклиматизировали. Три вида нитей фон Фрея 0,4 г, 1 г или 4 г (Touch Test (зарегистрированный товарный знак), Кат. № NC12775-06, NC12775-08, NC12775-11, производства North Coast Medical, Inc.) с различными интенсивностями стимула прижимали в течение 1-2 секунд к нижним отделам брюшной полости крыс из-под проволочной сетки и тем самым наблюдали наличие или отсутствие реакции избегания (ускользание, облизывание места раздражения и подобное). Стимуляцию проводили по пять раз при каждой интенсивности стимула по порядку от нити с наименьшей интенсивностью стимула, долю, показывающую реакцию ускользания, рассчитывали как коэффициент реакции ускользания (%) и площадь под кривой (AUC) рассчитывали по линейному графику, построенному на основе интенсивности стимула и коэффициента реакции ускользания.

5. Статистический анализ

Расчет сводной статистики и статистический анализ проводили с использованием Microsoft Office Excel 2016 (зарегистрированный товарный знак), SAS версии 9.3 и EXSUS версии 8.1. Определяли среднее значение и стандартную ошибку AUC для каждой группы и t-критерий Стьюдента выполняли между группой плацебо и группой, получавшей среду модели ЭАП, и между группой, получавшей среду модели ЭАП, и группой, получавшей лекарственное средство модели ЭАП.

6. Результаты исследований

Анальгетический эффект исследуемых соединений 1-5 на модели ЭАП показан на Фигуре.

[0034] <Пример исследования 4: Оценка противовоспалительного эффекта в нормальных стромальных клетках предстательной железы человека>

1. Клеточная культура

Нормальные стромальные клетки предстательной железы человека (клетки WPMY-1, Кат. № CRL-2854 (товарный знак)), приобретенные в ATCC (зарегистрированный товарный знак), субкультивировали с использованием питательной среды при условиях 37°C и 5% CO₂. В качестве питательной среды использовали DMEM (Кат. № 08458-45, производства NACALAI TESQUE, INC.), содержащую инактивированную фетальную бычью сыворотку (Кат. № SH30910, производства GE Healthcare) в конечной концентрации 5%, также как пенициллин в конечной концентрации 20 ед/мл и стрептомицин в конечной концентрации 20 мкг/мл (смешанный раствор пенициллин-стрептомицин, Кат. № 26253-84, производства NACALAI TESQUE, INC.).

2. Посев клеток и обработка лекарственными средствами

За день до обработки каждым исследуемым соединением клетки WPMY-1 суспендировали в питательной среде и клетки высевали в количестве 57000 клеток/лунка на 12-луночный многолуночный планшет Falcon (зарегистрированный товарный знак) для клеточных культур (Кат. № 353043, производства Corning, Incorporated). Клетки WPMY-1, высеянные на 12-луночный планшет, культивировали в течение ночи при условиях 37°C и 5% CO₂.

На следующий день после посева обрабатывали каждое исследуемое вещество. Сначала получали 10 мМ раствор лекарственного средства в ДМСО с использованием ДМСО (Кат. № 13445-74, производства NACALAI TESQUE, INC.) и раствор разбавляли до 10 мкМ с использованием среды для анализа. Готовили 1000 мг/мл раствор КАНЕФРОНА в ДМСО и разбавляли до 1000 мкг/мл с использованием среды для анализа. В качестве среды для анализа использовали DMEM (Кат. № 08458-45, производства NACALAI TESQUE, INC.), содержащую инактивированную фетальную бычью сыворотку (Кат. № SH30910, производства GE Healthcare) в конечной концентрации 2%, также как пенициллин в конечной концентрации 20 ед/мл и стрептомицин в конечной концентрации 20 мкг/мл (смешанный раствор пенициллин-стрептомицин, Кат. № 26253-84, производства NACALAI TESQUE, INC.). Питательную среду удаляли, среду заменяли средой для анализа, содержащей каждое исследуемое вещество, и затем клетки культивировали в течение 24 часов при условиях 37°C и 5% CO₂.

3. Цитокиновая стимуляция

Цитокиновую стимуляцию проводили через 24 часа после обработки каждым исследуемым веществом. Среду для анализа, каждую содержащую 1 нг/мл ИЛ-17 (Кат. № 200-17, производства PeproTech, Inc.), ФНО-α (Кат. № 300-01A, производства PeproTech, Inc.) и ИФН-γ (Кат. № 300-02, производства PeproTech, Inc.) готовили и использовали в качестве среды для цитокиновой стимуляции. Каждое исследуемое вещество разбавляли способом, подобным тому, который применяли накануне с использованием среды для цитокиновой стимуляции, и клетки обрабатывали каждым исследуемым веществом и цитокином. Клетки культивировали в течение 5 часов при условиях 37°C и 5% CO₂ и клетки собирали.

4. Анализ экспрессии генов

Суммарную РНК экстрагировали из клеток в соответствии с протоколом изготовителя с использованием мини-набора RNeasy (зарегистрированный товарный знак) (Кат. № 74106, производства QIAGEN) и концентрацию РНК измеряли с помощью NanoDrop (товарный знак) ONE (Кат. № ND-ONE-W, производства Thermo Scientific, Inc.). 500 нг РНК подвергали обратной транскрипции с использованием ReverTra Ace (зарегистрированный товарный знак), qPCR RT Master Mix (Кат. № FSQ-201, производства TOYOBO CO., LTD.) и Biometra Tadvanced 96SG (производства BM Equipment Co., Ltd.). кДНК, полученная с помощью обратной транскрипции, TB Green (зарегистрированный товарный знак) Premix Ex Taq II (Кат. № RR820, производства Takara Bio Inc.) и систему LightCycler (зарегистрированный товарный знак) 480 для ПЦР в реальном времени (производства Roche Diagnostics GmbH) использовали для оценки уровня экспрессии гена CCL2. В отношении праймеров CCL2, использовали Fw: AGCAGCAAGTGTCCCAAAGA и Rv: GGTGGTCCATGGAATCCTGA.

Соотношение уровня мРНК каждой обработанной группы и уровня NT (необработанной) группы рассчитывали с использованием метода Δ порогового цикла (Ct) (2-ΔΔCt) для расчета скорости изменения. Все данные были скорректированы с помощью ГАФДГ. В отношении условий ПЦР систему поддерживали при 95°С в течение 10 минут и затем повторяли 45 циклов поддерживания при 95°С в течение 15 секунд и при 60°С в течение 1 минуты.

5. Результаты исследований

Исследуемые соединения подавляли экспрессию воспалительного цитокина/хемокина (CCL2) в нормальных стромальных клетках предстательной железы человека (клетки WPMY-1) и проявляли противовоспалительный эффект (Таблица 1).

[Таблица 1]

Исследуемое соединение Уровень экспрессии CCL2, когда уровень экспрессии наполнителем был принят за 1 1 0,6792 2 0,7813 3 1,0119 4 1,2215 КАНЕФРОН® N 0,9571

[0035] <Пример исследования 5: Оценка противовоспалительного эффекта на модели аутоиммунного хронического простатита>

1. Получение раствора белка

Крысу модели ЭАП получали способом, подобным Примеру исследования 1, и исследуемое вещество вводили в течение 42 дней после начальной иммунизации. Через 42 дня после начальной иммунизации вентральную долю предстательной железы собирали, помещали в 2 мл пробирку, замораживали жидким азотом и затем хранили при -80°С.

Раствор белка получали путем добавления T-PER (Кат. № 78510, производства Thermo Scientific, Inc.), содержащего cOmplete (товарный знак) Mini, без ЭДТА, в 2 мл пробирку, содержащую предстательную железу в количестве 1 мл относительно 100 мг массы ткани предстательной железы, гомогенизации предстательной железы с использованием ручного микрогомогенизатора (NS-310E, производства Microtec Co., Ltd.), центрифугирования полученного продукта при 14000×g и 4°C в течение 30 минут с использованием himac (зарегистрированный товарный знак) CT15RE (производства Koki Holdings Co., Ltd.) и сбора супернатанта.

2. Измерение количества цитокинов/хемокинов

Количества 23 видов цитокинов/хемокинов измеряли в соответствии с протоколом изготовителя с использованием набора для анализа цитокинов (панель Rat 23-plex) и системы Bio-Plex (производства Bio-RAD Laboratories, Inc.). Кроме того, общее количество белка измеряли с использованием набора для анализа белка DC (товарный знак) (Кат. № 500-0112, производства BIO-RAD Laboratories, Inc.) и микропланшетного ридера SpectraMax (зарегистрированный товарный знак) M5 (производства BIO-RAD LaboratoriesMolecular Devices, LLC.) и затем рассчитывали концентрацию цитокинов/хемокинов на 1 мг общего количества белка.

2. Результаты исследований

Исследуемые соединения подавляли экспрессию воспалительных цитокинов/хемокинов (ИЛ-1β, CCL2, CCL3 и CCL5) на модели ЭАП и проявляли противовоспалительный эффект.

[0036] <Пример исследования 6: Оценка анальгетического эффекта на модели гормон-индуцированного хронического простатита (гормон/кастрация-индуцированного простатита; ГКП)>

1. Способ получения модели ГКП

Под анестезией изофлураном находящихся в покое самцов крыс линии Вистар (производства Charles River Laboratories Japan, Inc.) подвергали хирургической кастрации и 0,25 мг/кг 17β-эстрадиола (Кат. № 14541-61, производства NACALAI TESQUE, INC.) вводили подкожно крысам из расчета 2 мл/кг один раз в день в течение 30 дней со дня проведения операции с использованием кунжутного масла (Кат. № S3547, производства Sigma-Aldrich). Группу лечения плацебо подвергали плацебо хирургическому вмешательству и подобным образом вводили кунжутное масло в качестве среды (см. Prostate, 2019 Apr; 79(5): 446-453).

2. Обработка лекарственными средствами

Исследуемое вещество вводили в течение 30 дней со дня хирургического вмешательства.

3. Способ оценки боли

Оценку проводили способом, подобным способу Примера исследований 3.

4. Статистический анализ

Оценку проводили способом, подобным способу Примера исследований 3.

5. Результаты исследований

Исследуемые соединения проявляли анальгетический эффект на модели ГКП.

[0037] <Пример исследования 7: Оценка анальгетического эффекта на модели формалин-индуцированного простатита>

1. Способ получения модели формалин-индуцированного простатита

Под анестезией изофлураном проводили срединный разрез в нижней части брюшной полости 7-недельного самца крысы SD (получено от Japan SLC, Inc.), чтобы обнажить простату, 25 мкл каждого 5% раствора формалина, полученного путем смешивания 10% нейтрального буферного раствора формалина (Кат. № 062-01661, производства FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) и физиологического раствора (Кат. № 35081517, производства Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) в равных количествах вводили в правую и левую вентральные доли предстательной железы, в дальнейшем нижнюю часть брюшной полости ушивали и подкожно вводили антибиотическое вещество цефалексин (Кат. № 034-11052, производства FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) из расчета 15 мг/кг. В группе лечения плацебо в правую и левую вентральные доли предстательной железы вводили по 25 мкл физиологического раствора (см. Int Neurourol J. 2018 Jun; 22(2): 90-98).

2. Обработка лекарственными средствами

Исследуемое вещество вводили дважды в день в течение 7 дней со дня получения модели.

3. Способ оценки боли

Оценку проводили способом, подобным способу Примера исследований 1, через 7 дней после получения модели.

4. Статистический анализ

Оценку проводили способом, подобным способу Примера исследований 3.

5. Результаты исследований

Исследуемые соединения проявляли анальгетический эффект на модели формалин-индуцированного простатита.

[0038] <Пример исследования 8: Оценка продукции PGE2 в эпителиальных клетках предстательной железы, полученных от пациента с доброкачественной гиперплазией предстательной железы>

1. Клеточная культура

Эпителиальные клетки предстательной железы, полученные от пациента с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (клетки ДГПЖ-1, Кат. № АСС143), приобретенные в DSMZ, пересевали с использованием питательной среды при условиях 37°C и 5% CO₂. В качестве питательной среды использовали RPMI-1640 (Кат. № 189-02025, производства FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation), содержащую инактивированную фетальную бычью сыворотку (Кат. № SH30910, производства GE Healthcare) в конечной концентрации 20%, тестостерон (Кат. № 32811-61, производства NACALAI TESQUE, INC.) в конечной концентрации 20 нг/мл, также как рекомбинантный инсулин человека в конечной концентрации 4,2 мкг/мл, человеческий трансферрин в конечной концентрации 3,8 мкг/мл и селенит натрия в конечной концентрации 5 нг/мл (добавка к среде инсулин-трансферрин-селенит натрия, Кат. № I1884, производства Sigma-Aldrich).

2. Посев клеток и обработка лекарственными средствами

За день до обработки каждым исследуемым соединением клетки ДГПЖ-1 суспендировали в питательной среде и клетки высевали в количестве 9600 клеток/лунка на 96-луночный многолуночный планшет для культивирования клеток Falcon (зарегистрированный товарный знак) (Кат. № 353072, производства Corning, Incorporated). В лунки для контроля клетки высевали с использованием контрольной среды. В качестве контрольной среды использовали RPMI-1640 (Кат. № 189-02025, производства FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation), содержащую инактивированную фетальную бычью сыворотку (Кат. № SH30910, производства GE Healthcare) в конечной концентрации 2%, тестостерон (Кат. № 32811-61, производства NACALAI TESQUE, INC.) в конечной концентрации 20 нг/мл, также как рекомбинантный инсулин человека в конечной концентрации 4,2 мкг/мл, человеческий трансферрин в конечной концентрации 3,8 мкг/мл и селенит натрия в конечной концентрации 5 нг/мл (добавка к среде инсулин-трансферрин-селенит натрия, Кат. № I1884, производства Sigma-Aldrich). Клетки ДГПЖ-1, высеянные на 96-луночный планшет, культивировали в течение ночи при условиях 37°C и 5% CO₂.

На следующий день после посева обрабатывали каждое исследуемое вещество. Сначала получали 10 мМ раствор ДМСО с использованием ДМСО (Кат. № 13445-74, производства NACALAI TESQUE, INC.) и раствор ДМСО разбавляли до 10, 1 или 0,1 мкМ с использованием питательной среды. Питательную среду или контрольную среду удаляли, среду в лунках для питательной среды, содержащую каждое исследуемое вещество, или лунках для контроля заменяли на контрольную среду, в дальнейшем клетки культивировали в течение 48 часов при условиях 37°C и 5% CO₂ и собирали супернатант.

3. Измерение количества PGE2

Количество PGE2 в супернатанте клеточной культуры измеряли в соответствии с протоколом изготовителя с использованием наборов простагландина E2 (Кат. № 62P2APEG, производства Cisbio) и микропланшетного ридера SpectraMax (зарегистрированный товарный знак) M5 (производства Molecular Devices, LLC).

4. Результаты исследований

Исследуемые соединения подавляли продукцию PGE2 в клетках ДГПЖ-1.

[0039] Пример получения 1

Таблетка (таблетка для внутреннего применения)

В одной 80 мг таблетке состава

Исследуемое соединение 5,0 мг Кукурузный крахмал 46,6 мг Кристаллическая целлюлоза 24,0 мг Метилцеллюлоза 4,0 мг Стеарат магния 0,4 мг

Смешанный порошок этих соотношений таблетировали стандартным способом с получением таблеток для внутреннего применения.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0040] Настоящее изобретение относится к профилактическому и/или терапевтическому средству против хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли, содержащему ингибитор mPGES-1 в качестве активного ингредиента, и изобретение имеет промышленную применимость.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению ингибитора mPGES-1 для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли. Предложено применение ингибитора mPGES-1 для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли, где ингибитор mPGES-1 представляет собой: соединение, выбранное из группы, состоящей из N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида и N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[1-(трифторметил)циклопропил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида или таутомера соединения, или его фармацевтически приемлемой соли; N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида 4-метилбензолсульфонат; N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[1-(трифторметил)циклопропил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид. Вышеописанные применяемые ингибиторы mPGES-1 эффективны для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли. 3 н.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 8 пр.

1. Применение ингибитора mPGES-1 для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли, где ингибитор mPGES-1 представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из

N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида и

N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[1-(трифторметил)циклопропил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида,

или таутомера соединения, или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Применение ингибитора mPGES-1 для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли, где ингибитор mPGES-1 представляет собой N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида 4-метилбензолсульфонат.

3. Применение ингибитора mPGES-1 для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли, где ингибитор mPGES-1 представляет собой N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[1-(трифторметил)циклопропил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид.