ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ CCR2B Российский патент 2011 года по МПК C07D211/26 C07D401/04 C07D295/20 C07D401/06 C07D401/08 C07D401/12 C07D295/215 C07D413/06 A61K31/497 A61P29/00 A61P35/00 A61P31/18 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим CCR2B антагонистической активностью, и к фармацевтической композиции на их основе.

,

где Р представляет собой фенил, возможно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-4алкила, циано, трифторметила, С_1-4алкокси и трифторметилтио, a R² имеет значения, указанные в формуле изобретения. 2 н. и 14 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы (I)
,
где R² выбран из водорода, групп C_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, С_2-6алкенил, C_2-6алкинил, С_3-7циклоалкил-С_1-6алкил, неароматическая моноциклическая кольцевая система, содержащая 6 кольцевых атомов, один из которых представляет собой кислород или серу; гетероциклил-С_1-6алкил, где гетероциклил представляет собой неароматическую кольцевую систему, содержащую 5 или 6 атомов, один из которых представляет собой кислород, ароматическую моноцикличекую кольцевую систему, содержащую 6 атомов, два из которых представляют собой азот, или бициклическую кольцевую систему, содержащую 9 атомов, два из которых представляют собой азот; гетероциклил-С_3-7циклоалкил, где гетероциклил представляет собой ароматическую моноциклическую кольцевую систему, содержащую 6 атомов, один из которых представляет собой азот; фенил-C_1-6алкил,
и где группы C_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, С_2-6алкенил и гетероциклил-C_1-6алкил в гетероциклическом кольце, возможно, замещены C_1-6алкилом, гидрокси, трифторметилом; и
Р представляет собой фенил, возможно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-4алкила, циано, трифторметила, С_1-4алкокси и трифторметилтио; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой С_1-4алкил.

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где Р представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-4алкила, циано, трифторметила, С_1-4алкокси и трифторметилтио.

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Р представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-4алкила, циано, трифторметила, С_1-4алкокси и трифторметилтио.

5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где Р представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена.

6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанный галоген независимо выбран из хлора и фтора.

7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой С_1-4алкил, и Р представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 галогенами.

8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанный галоген независимо выбран из хлора и фтора.

9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Р представляет собой фенил, замещенный 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-4алкила, циано, трифторметила, С_1-4алкокси и трифторметилтио.

10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, где Р представляет собой фенил, замещенный 2 заместителями, независимо выбранными из галогена.

11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанный галоген независимо выбран из хлора и фтора.

12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой С_1-4алкил, и Р представляет собой фенил, замещенный 2 галогенами.

13. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанные галогены независимо выбраны из хлора и фтора.

14. Соединение по п.1, выбранное из:
N-(4-хлорфенил)-4-{[(2R)-4-этилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3-хлорфенил)-4-{[(2R)-4-этилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3,4-дихлорфенил)-4-{[(2R)-4-этилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3,4-дихлорфенил)-4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
4-[(2R)(4-циклопропилпиперазин-2-ил)карбонил]-N-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3,4-дихлорфенил)-4-{[(2R)-4-(2-фенилэтил)пиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3,4-дихлорфенил)-4-{[(2R)-4-метилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3-хлорфенил)-4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}-N-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-карбоксамида;
N-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}-N-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-карбоксамида;
N-(4-хлорфенил)-4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонилпиперазин-1-карбоксамида;
N-(3,4-дифторфенил)-4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3-фтор-4-метилфенил)-4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
4-{[(2R)-4-втор-бутилпиперазин-2-ил]карбонил}-N-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3,4-дихлорфенил)-4-{[(2R)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(4-хлор-3-фторфенил)-4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(4-хлор-3-метилфенил)-4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(4-хлор-3-фторфенил)-4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
4-{[(2R)-4-(циклопропилметил)пиперазин-2-ил]карбонил}-N-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3,4-дихлорфенил)-4-{[(2R)-4-(3-гидрокси-1,3-диметилбутил)пиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3,4-дихлорфенил)-4-{[(2R)-4-(1-метилбутил)пиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3,4-дихлорфенил)-4-{[(2R)-4-(тетрагидрофуран-3-илметил)пиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3,4-дихлорфенил)-4-{[(2R)-4-(4,4,4-трифторбутил)пиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3,4-дихлорфенил)-4-({(2R)-4-[3-(5-фторпиримидин-2-ил)пропил]пиперазин-2-ил}карбонил)пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3,4-дихлорфенил)-4-{[(2R)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)пиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
4-{[(2R)-4-циклобутилпиперазин-2-ил]карбонил}-N-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-карбоксамида;
4-{[(2R)-4-циклопентилпиперазин-2-ил]карбонил}-N-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-карбоксамида;
4-{[(2R)-4-циклогексилпиперазин-2-ил]карбонил}-N-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3,4-дихлорфенил)-4-[(2R)-пиперазин-2-илкарбонил]пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3,4-дихлорфенил)-4-{[(2R)-4-(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)пиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3,4-дихлорфенил)-4-{[(2R)-4-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)пиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
4-{[(2R)-4-(1-циклопропилэтил)пиперазин-2-ил]карбонил}-N-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3,4-дихлорфенил)-4-{[(2R)-4-(1H-индазол-3-илметил)пиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
4-{[(2R)-4-циклобутилпиперазин-2-ил]карбонил}-N-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-карбоксамида;
N-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-{[(2R)-4-циклобутилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3,5-дихлорфенил)-4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3,4-дихлорфенил)-4-{[(2R)-4-(проп-2-ен-1-ил)пиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3,4-дихлорфенил)-4-{[(2R)-4-(2-метилпроп-2-ен-1-ил)пиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3,4-дихлорфенил)-4-{[(2R)-4-(проп-2-ин-1-ил)пиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
4-[(4-трет-бутилпиперазин-2-ил)карбонил]-N-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3-цианофенил)-4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(3-хлор-4-метоксифенил)-4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(4-цианофенил)-4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(4-бромфенил)-4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида;
4-{[(2R)-4-изопропилпиперазин-2-ил]карбонил}-N-{4-[(трифторметил)тио]фенил}пиперазин-1-карбоксамида;
4-{[(2R)-4-трет-бутилпиперазин-2-ил]карбонил}-N-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-карбоксамида;
4-{[(2R)-4-(проп-1-ил)пиперазин-2-ил]карбонил}-N-(4-трифторметил-фенил)пиперазин-1-карбоксамида;
4-{[(2R)-4-(проп-2-ил-1-ил)пиперазин-2-ил]карбонил}-N-{4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбоксамида и
N-(3,4-дихлорфенил)-4-{[(2R)-4-(проп-1-ил)пиперазин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксамида,
или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-13, обладающее CCR2B антагонистической активностью.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая CCR2B антагонистической активностью, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.