Способ прогнозирования риска развития профессиональной нейросенсорной тугоухости на основе генетических маркеров Российский патент 2025 года по МПК C12Q1/68 C12Q1/6876 

Изобретение относится к медицине, медицинской генетике, оториноларингологии, профессиональной патологии и медицине труда.

Профессиональная нейросенсорная тугоухость (ПНСТ), вызванная производственным шумом - это хроническое заболевание органа слуха, характеризующееся двусторонним нейросенсорным нарушением слуховой функции, развивающимся при длительном (более 10 лет) воздействии производственного шума, уровень которого превышает утвержденный гигиенический норматив - предельно допустимый уровень (ПДУ) [1].

Производственный шум, равный 80 дБА, является уровнем звукового давления, при котором риск развития потери слуха можно принять как приемлемый [1].

На протяжении многих лет динамика показателей первичных случаев ПНСТ не имеет тенденции к снижению в нашей стране, оставаясь старейшей проблемой медицины труда. Такое положение связано прежде всего с тем, что в настоящее время остается значительным число отраслей экономики, работники которых трудятся в условиях воздействия шума, превышающего ПДУ (более 3,3 млн. человек), что подчеркивает особую социальную значимость этой проблемы [2, 3].

Основными научно обоснованными принципами организации и реализации профилактического направления в общей системе мер по сохранению и укреплению здоровья работников «шумоопасных» профессий является раннее выявление функциональных и органических нарушений в органе слуха и в состоянии организма в целом для продления трудового долголетия [4].

Для повышения эффективности профилактики негативного воздействия производственного шума необходимо использовать систему оценки и управления профессиональными и индивидуальными рисками [5]. Априорную (предварительную) оценку риска по результатам измерений шума проводили по критериям Руководств Р. 2.2.2006-05, Р 2.2.1766-03 и гигиеническим моделям, апостериорную (окончательную) - путем анализа профессиональной заболеваемости за 30 лет. Сравнивалась заболеваемость лиц, подвергавшихся воздействию шума (3501 человек), и неэкспонированных к шуму лиц (9138 человек) [5]. Оценка профессионального риска от воздействия шума в соответствии с данным источником не ориентирована на конкретного работника.

В настоящий момент единственным документом, содержащим признанный подход к гигиенической оценке профессионального риска (ГТР) является Руководство по оценке профессионального риска для здоровья работников (Р 2.2.1766-03), которым определяются санитарно-эпидемиологические требования при проведении оценки ПР. Этапы оценки ПР: 1 - гигиеническая оценка и установление класса условий труда по критериям Р 2.2.755-99, 2 - анализ нормативно-технической документации на оборудование, технологические процессы и т.п., а также привлечение имеющихся клинико-физиологических, лабораторных, экспериментальных и др. материалов, 3 - анализ профессиональной заболеваемости, 4 - анализ результатов периодических медицинских осмотров, 5 - анализ заболеваемости, инвалидности, смертности и т.п., 6 - верификация класса условий труда, 7 - расчет индекса профзаболеваний, 8 - шкалирование полученных данных по ЗВУТ (заболеваемость с временной утратой трудоспособности), инвалидности, смертности, другим показателям, 9 -расчеты величин относительного риска RR, этиологической доли EF, доверительных интервалов 95% CI, 10 - оценивание риска и определение категории доказанности риска, 11 - заключение, 12 - рекомендации. Результатом оценки ПР является количественная оценка степени риска ущерба для здоровья работников. Вышеприведенные этапы оценки ПР также не ориентированы на конкретного работника.

В Национальном стандарте РФ ГОСТ РИСО 1999-2017 приведены процедуры оценки потери слуха вследствие воздействия шума. Стандарт разработан на основе статистических данных, поэтому его применение для прогнозирования или оценки потери слуха отдельных людей носит вероятностный характер [6].

Вышеуказанным документам по оценке профессиональных рисков присущи зависимость от актуальности и полноты исходных данных, от нехватки инструментов для мониторинга изменений состояния здоровья работников и изменений в условиях труда.

Известен «Способ прогнозирования тугоухости у лиц, подвергающихся воздействию шума стрелкового оружия» (патент РФ №2784957, 01.12.2022). Проводят аудиологическое обследование методом отоакустической эмиссии на частоте продукта искажения до выполнения стрельбы из огнестрельного оружия. Учитывают возраст стрелка, значение сигнал/шум на частоте 4,2 кГц слева, значение отоакустической эмиссии на частоте 4,2 кГц слева. Вычисляют вероятность развития тугоухости с помощью указанной в описании изобретения формулы и прогнозируют низкий или высокий риск ее развития при шумовом воздействии. Данный способ прогнозирует развитие под действием шума тугоухости у конкретного лица, но не учитывает его генетические особенности.

Анализ ассоциаций генетических маркеров с профессиональными заболеваниями позволяет выявить среди работающих группы лиц повышенного риска к отдельным заболеваниям и разрабатывать меры своевременной профилактики [7, 8]. Генетические основы профессиональной тугоухости, вызванной шумом, изучены пока недостаточно.

В шведской популяции предрасположенность к развитию профессиональной тугоухости определялась наличием полиморфизмов в генах KCNE1, KCNQ1 и KCNQ4. Для полиморфизмов rs2070358 гена KCNE1 и rs34287852 гена KCNQ4 такая взаимосвязь подтверждена и в польской популяции. В этом же исследовании обнаружена значимая взаимосвязь риска развития индуцируемой шумом потери слуха с наличием мутаций в генах GJB1, GJB2, GJB4, KCNJ10 и KCNQ1 [9].

Huanxi S. и соавт.(2016) выявили функционально значимый полиморфизм -656 Т>G в промоторной области АРЕ1, который может способствовать чувствительности к индуцируемой шумом потере слуха в китайской популяции. Люди с АРЕ1 - генотип 656 ТТ имели повышенный риск индуцируемой шумом потери слуха [10].

Zhang S. и соавт.(2019) обследовали 760 китайских текстильщиков, подвергавшихся воздействию шума. Результаты анализа показали, что генетический полиморфизм rs3209637 С в гене АТР2 В2 является фактором риска развития ПНСТ среди китайских рабочих и может быть потенциальным биомаркером в возникновении ПНСТ [11].

Известно, что делеции генов GSTM1 и GSTT1 ассоциированы с риском развития бесплодия, рака, сахарного диабета, сердечно сосудистой патологии, болезни Паркинсона. Относительно связи генов GSTM1 и GSTT1 с профессиональной тугоухостью существуют противоречивые данные [12, 13, 14, 15].

P. Rabinowitz и соавт.(2002) анализировали делеции генов GSTM1 и GSTT1 у 58 рабочих, подвергавшихся воздействию шума, и обнаружили, что носительство полноразмерного гена GSTM1 является защитным фактором против потери слуха [16].

Miao Yang и соавт.(2005) обследовали 194 китайских рабочих, подвергавшихся профессиональному шуму. Исследование показало, что не было существенных различий в распределении частот генотипов GSTM1 и GST1 между группой NIHL (noise-induced hearing loss - вызванная шумом потеря слуха) и группой с нормальным слухом (Р>0,05). После корректировки на возраст, пол, курение, воздействие взрывного шума в анамнезе и кумулятивное воздействие шума (CNE) с помощью множественного логистического регрессионного анализа было обнаружено, что риск в группе с нулевым уровнем GSTT1 был значительно выше, чем в группе с ненулевым уровнем GSTT1 (Р<0,05). Не было достоверной разницы между нулевой группой GSTM1 и ненулевой группой GSTM1 в отношении риска развития NIHL (Р>0,05) [17].

В исследовании, проведенном Carlsson и соавт.(2005) среди шведских рабочих (восприимчивых к шуму - 103 человека, устойчивых к шуму - 114, исходная база данных - 1200 человек), не обнаружилось ассоциации между индуцируемой шумом потерей слуха и генами GSTM1, GSTT1, CAT, SOD, GPX, GSR и GSTP1. Однако в той же популяции была показана ассоциация мутации в гене GSTM1 в сочетании с курением с восприимчивостью к шуму [18].

Для бразильской популяции по данным исследования Abreu-Silva R.S. и соавт.(2011) большая предрасположенность к NIHL наблюдалась для комбинации генов GSTM1, GSTT1 и митохондриальной гаплогруппы L1 [19].

Результаты, полученные в китайской популяции Huanxi Shen и соавт.(2012) свидетельствуют о том, что индивидуумы с нулевым генотипом GSTM1 имели статистически значимо повышенный риск развития NIHL [20].

В мета-анализе, приведенном в статье Sijing Zhou и соавт.(2014), также показано, что в китайской популяции риск потери слуха, вызванной шумом, был выше у лиц с нулевым генотипом GSTM1, чем у лиц с диким генотипом GSTM1 (ОШ=1,5, 95% ДИ: 1,2~1,86). Не было значительной разницы в риске потери слуха, вызванной шумом, между людьми с нулевым и диким генотипами GSTT1 [21].

В исследовании Ziba Loukzadeh и соавт.(2019) нулевые генотипы GSTT1 и GSTM1 встречались чаще в группе пациентов с вызванной шумом потерей слуха, но не было существенной статистической разницы между этой и контрольной группами. Это исследование предполагает, что генетическая изменчивость GSTT1 и GSTM1 не оказывает влияния на восприимчивость к потере слуха, вызванной шумом [22].

В обзоре Амроминой A.M. (2021) проведен анализ взаимосвязи полиморфизмов генов глутатион-8-трансфераз, а именно GSTT1, GSTM1, GSTP1 как наиболее изученных, с риском развития заболеваний на территории Российской Федерации. В статье имеется раздел, посвященный профессиональным заболеваниям, однако профессиональная тугоухость в нем не рассмотрена [23].

Приведенные публикации показывают, что сведения о связи полиморфных вариантов генов GSTM1, GSTT1 с риском развития ПНСТ носят противоречивый характер и зависят, в частности, от популяции и региона, в которых проводилось исследование.

Раскрытие сущности изобретения

Предлагаемый способ прогнозирования риска развития профессиональной нейросенсорной тугоухости (ПНСТ) у пациента, работающего или имеющего намерение работать в условиях производственного шума, характеризуется тем, что исследуют у пациента полиморфизм генов GSTT1 и GSTM1 и при обнаружении у обследуемого лица сочетания гомозиготной делеции в гене GSTT1 с гомозиготной делецией в гене GSTM1 (двойной делеции в генах GSTT1 и GSTM1) прогнозируют для пациента более высокую вероятность не заболеть ПНСТ в указанных производственных условиях, чем заболеть, а при обнаружении сочетания гомозиготной делеции в гене GSTT1 с полноразмерным геном GSTM1 прогнозируют для пациента при его работе в условиях производственного шума дольше 14 лет более высокую вероятность заболеть ПНСТ, чем не заболеть.

Пациент относится к российской популяции и проживает в Новосибирской области.

Технические результаты:

- реализация назначения;

- выявление предрасположенности или ее отсутствие к развитию ПНСТ в условиях шумоопасного производства у конкретного человека в процессе или до начала его работы на данном производстве,

- способ ориентирован в первую очередь на лиц, относящихся к российской популяции и проживающих в Новосибирской области.

Обоснование способа

Обследованные лица принадлежали к нижеуказанным профессиональным группам.

Специалисты, входящие в состав летного экипажа гражданской авиации (пилоты, бортмеханики, бортинженеры, штурманы, бортрадисты). Основными источниками шума для указанных лиц является шум в кабинах современных воздушных судов, источниками которого являются силовые установки и системы бортового оборудования, а также акустические нагрузки, обусловленные использованием авиационных гарнитур для ведения переговоров в эфире. Работа членов экипажей воздушных судов сопряжена с воздействием широкополосного шума.

Источниками шума на производстве для работников предприятий металлургии являются работающие станки и механизмы, ручные механизированные инструменты, электрические машины, компрессоры; кузнечно-прессовое, подъемно-транспортное, вспомогательное оборудование (вентиляционные установки, кондиционеры), пневмо- и гидроагрегаты, газовые турбины двигателя, винт, а также источники, которые вызывают вибрацию, так как колебания твердых тел вызывают колебания воздушной среды. К обследованным работникам предприятий металлургии относились фрезеровщики, заливщики, машинисты котельных установок, шихтовщики, а также рабочие нижеуказанных профессий, для которых приведены параметры шума: у токарей эквивалентный уровень звука составлял 81,3 дБА, у заточников - 84-88 дБА, у обрубщиков - 94-109 дБА, у электросварщиков - 91 дБА. У формовщиков эквивалентный уровень шума превышал допустимые уровни на 5-20 дБА, у дробильщиков - на 5-10 дБА.

К обследованным работникам горнодобывающей отрасли относились водители карьерного большегрузного автотранспорта, бульдозеристы, машинисты буровых станков, горных вымоечных машин, машинисты экскаватора, тепловоза, электровоза, автогрейдера, трактористы, подземные проходчики. В подземных условиях в угольной промышленности производственный шум генерируется работой струговых установок, электросверл, перфораторов, проходческих комбайнов. Уровень шума составляет 83-98 дБА. В наземных условиях эквивалентный уровень звука для машинистов экскаватора составлял 83 дБА, машинистов бульдозера - 85 дБА, машинистов бурового станка - 82 дБА, трактористов - 94 дБА, водителей ГА3-51, ГА3-66, ЦА-320, Урал-375, АНЦ-320 - от 75 до 84 дБА.

На водном транспорте при работе в машинном отделении судна сменный капитан-сменный механик подвергается воздействию шума от 92-105 дБА, в рулевой рубке - от 55-85 дБА.

Было проведено комплексное обследование 237 мужчин вышеуказанных профессий, принадлежащих к российской популяции, проживающих в Новосибирской области, подвергавшихся воздействию производственного шума.

Из них была сформирована группа пациентов без ПНСТ (группа сравнения) и группа лиц с ПНСТ (основная группа). Последняя была разделена на две подгруппы: лица с диагнозом ПНСТ, поставленным в первые 14 лет работы в условиях производственного шума, и лица с диагнозом ПНСТ, поставленным после 14 лет работы в условиях производственного шума.

Была изучена связь генов MTHFR, АроЕ, GSTM1, GSTT1 с развитием ПНСТ. Было проведено генотипирование С677Т полиморфизма гена MTHFR, полиморфизма кодирующей части гена аполипопротеина Е, делеционного полиморфизма в генах GSTMIh GSTT1.

При сравнении группы больных ПНСТ и группы сравнения по частотам генотипов и аллелей полиморфизма rs 1801133 (С677Т) гена MTHFR достоверных различий не получено. Статистически значимых различий по генетическому полиморфизму АроЕ между основной группой пациентов и группой сравнения также не было обнаружено.

Ниже приведены результаты исследования связи делеционного полиморфизма в гене GSTM1 (кодирует белок мю-1 глутатион S-трансферазу) и гене GSTT1 (кодирует белок глутатион-S-трансферазу тета-1) и развитием ПНСТ.

Исследование полиморфизма в генах GSTMIh GSTT1 было проведено у 152 пациентов из вышеуказанных 237 мужчин российской популяции, проживающих в Новосибирской области, подвергавшихся воздействию производственного шума.

Среди них у 73 человек был диагноз ПНСТ (основная группа). Заболевание было диагностировано у данных лиц спустя 14 лет работы в условиях производственного шума. Средний возраст пациентов в данной группе составил 57 [53.25, 60.75] лет. Средний стаж работы в контакте с шумом - 28 [22,25; 32] лет.

Группа сравнения состояла из 79 человек, также работающих в условиях воздействия производственного шума, но не имеющих диагноза ПНСТ. Средний возраст лиц в данной группе составил 57 [52; 63] лет, средний стаж работы в контакте с шумом - 25 [19; 32] лет.

От каждого пациента было получено информированное согласие на обследование в соответствии с международными этическими требованиями ВОЗ.

Для исследования был использован архивный материал, представленный амбулаторными картами, историями болезни и компьютерной базой данных, клиники профессиональной патологии и профилактики школьно-обусловленных заболеваний ФБУН «Новосибирский НИИ гигиены».

Подготовка препаратов ДНК

Выделение ДНК из крови проводилась методом фенол-хлороформной экстракции [24, 25]. К образцу крови (~10 мл) добавляли 5-6 объемов буфера А (10 мМ трис-HCl, рН=7.5; 10 мМ NaCl; 3 мМ MgCl₂) и растирали сгустки в гомогенизаторе. После центрифугирования при 2500 g в течение 15 мин осадки трехкратно промывали буфером А и ресуспендировали в 1 мл буфера В (10 мМ ЭДТА; 100 мМ NaCl; 50 мМ трис-HCl, рН=8.5). После добавления SDS до 0.5% и протеиназы Е до 200 мкг/мл смесь инкубировали в течение 12 часов при 56°С. Депротеинизацию проводили последовательно смесью фенол - хлороформ (1:1), водонасыщенным фенолом, смесью фенол - хлороформ (1:1) и хлороформом. ДНК осаждали добавлением раствора NaCl до 1 М и 1 V изопропилового спирта. После этого раствор охлаждали в течение 1 часа при -20°С. Осадок, полученный центрифугированием на микроцентрифуге "Eppendorf" при 12000 g в течение 15 мин, промывали трехкратно 75% этанолом с последующим центрифугированием в течение 5 мин при 12000 g и после высушивания при 56°С растворяли в деионизованной воде до концентрации ДНК 0.5 мкг/мкл.

Генотипирование делеционного полиморфизма в генах GSTMIh GSTT1 выполняли в стандартной смеси для ПЦР по следующей методике [25]: мультиплексная ПЦР с тремя парами праймеров, известных из уровня техники и опубликованных в [25] - GSTM1fGAGGAACTCCCTGAAAAGCTAAAG; GSTM1rCTCAAATATACGGTGGAGGTCAAG; GSTT1fTTCCTTACTGGTCCTCACATCTC; GSTT1rTCACCGGATCATGGCCAGCA; CYP1A1fCTCCCTCTGGTTACAGGAAGC TAT; CYP1A1rCAACCAGACCAGGTAGACAGA GTC. Результат оценивали после электрофореза в 4% полиакриламидном геле и окраски 0,1% бромистым этидием: образцы позитивные (без делеции) по GSTM1 и GSTT1 имели фрагменты 216 и 459 п. н., соответственно; продукт CYP1A1 размером 349 п. н. был положительным контролем.

Результаты исследования

Проведен анализ полиморфизма генов GSTM1 и GSTT1 в исследуемых группах. Получены статистически значимые различия (Р=0.015) между основной группой пациентов и группой сравнения по частоте встречаемости в них двойной делеции GSTT1/GSTM1 и по частоте встречаемости сочетания «делеция GSTT1/ полноразмерный GSTM1» (см. таблицу).

Результаты исследования показывают, что двойная делеция GSTT1/GSTM1 встречается чаще в группе сравнения, чем в основной группе, что можно считать условно-протективным (защитным) фактором в риске развития ПНСТ.

Сочетание делеции GSTT1 с отсутствием делеции в гене GSTM1, напротив, встречается чаще в основной группе.

Полученные данные позволяют выявлять лиц с генетической предрасположенностью к развитию ПНСТ в условиях производственного шума и разрабатывать меры своевременной профилактики ПНСТ у данных лиц.

Клинические примеры

ПРИМЕР 1. Пациент П.А.А., 73 года (1946 г. р.). Поступил 05.11.2019 с жалобами на снижение слуха, периодический шум в ушах. У пациента наблюдается тенденция к гипотонии; периодические ноющие боли в пояснично-крестцовой области.

Профессиональный анамнез. В течение 27 лет пациент работал по профессиям слесарь-сборщик, резчик металла. Подвергался воздействию производственного шума с уровнем 88 дБА (сопутствующие факторы: охлаждающий микроклимат, тяжесть трудового процесса).

Анамнез заболевания. Впервые ПВШ зарегистрированы в 1995 г. (ч/з 16 лет работы в шуме). ПВШ - признаки воздействия шума на орган слуха - донозологическое состояние, которое свидетельствует о влиянии шума на слух, но диагноз ПНСТ еще не поставлен. На аудиограмме можно отследить среднее значение порогов слышимости по воздуху на частотах 500, 1000, 2000, 4000 Гц в районе 11-25 дБА. Диагноз ПНСТ 2 ст. установлен пациенту в возрасте 59 лет в 2006 г.

Биохимические показатели: содержание сахара в крови - 4,9 ммоль/л, холестерина - 6,9 ммоль/л, ЛПВП - 2,13 ммоль/л, триглицеридов 1,41 ммоль/л, ЛПНП - 4,13 ммоль/л.

ЭКГ: синусовая брадикардия, 59 уд. в мин., неполная блокада правой ножки пучка Гиса.

РЭГ. Объемное пульсовое кровенаполнение повышено. Тонус крупных сосудов во всех бассейнах головного мозга умеренно повышен. Тонус сосудов среднего и мелкого калибра во всех бассейнах головного мозга умеренно снижен. Периферическое сопротивление сосудов всего головного мозга незначительно повышено. Симметрия кровенаполнения сосудов незначительно нарушена.

Данные обследования сурдологом: ШР (шепотная речь) 0,75/0,75; РР (разговорная речь) 6,0/6,0.

По аудиограмме наблюдается повышение порогов звуковосприятия с двух сторон по всей тональной шкале по типу нейросенсорной тугоухости: на речевых частотах до 20-25-40 дБ, на 2000 Гц - до 40-50 дБ, на 4000 Гц - до 100-90 дБ. Тимпанограмма - тип «А» с двух сторон. Акустические рефлексы регистрируются с минимальной амплитудой.

При генотипировании обнаружена гомозиготная делеция в гене GSTT1 и полноразмерный ген GSTM1.

Клинический диагноз: двусторонняя нейросенсорная тугоухость 2 ст., умеренная степень снижения слуха от воздействия производственного шума. Заболевание профессиональное.

ПРИМЕР 2. Пациент С.С.А., 52 года (1967 г. р.). Поступил 25.11.2019 с жалобами на легкое снижение слуха, шум в ушах. Изредка ощущает боли в шее и пояснице после длительного сидения.

Профессиональный анамнез. В течение 27 лет работал пилотом МИ-8. Подвергался воздействию шума с уровнем 94 дБА (сопутствующие факторы: вибрация общая и локальная).

Анамнез заболевания. Впервые ПВШ зарегистрированы в 2010 г. (ч/з 23 года работы в шуме). Диагноз ПНСТ 1А ст. установлен пациенту в возрасте 47 лет в 2014 г. В 2016 г. отмечено прогрессирование заболевания до 1Б ст. (продолжается контакт с шумом).

Биохимические показатели: сахар - 5,2 ммоль/л, холестерин - 6,4 ммоль/л, ЛПВП - 1,59 ммоль/л, триглицериды 1,11 ммоль/л, ЛПНП - 4,3 ммоль/л.

ЭКГ: ритм синусовый, 69 уд. в мин. Умеренные изменения миокарда. РЭГ: объемное пульсовое кровенаполнение головного мозга умеренно повышено. Тонус крупных сосудов во всех бассейнах головного мозга незначительно повышен. Тонус сосудов среднего и мелкого калибра во всех бассейнах головного мозга умеренно снижен. Периферическое сопротивление сосудов всего головного мозга незначительно повышено.

Триплексное сканирование брахиоцефальных артерий: структурных изменений в бассейне сонных артерий не обнаружено. Наблюдается малый диаметр и высокое вхождение в позвоночник левой позвоночной артерии. Гемодинамических нарушений не выявлено.

Данные обследования сурдологом: ШР 4,0/4,0; РР 6,0/6,0.

По аудиограмме с двух сторон отмечается снижение звуковосприятия по всей тональной шкале по типу нейросенсорной тугоухости: на речевых частотах - до 25-30 дБ, на 2000 Гц - до 30 дБ, на 4000 Гц - 60 дБ, на 6000 Гц -до 60-65 дБ, на 8000 Гц - до 70 дБ).

Тимпанограмма - тип «А» с двух сторон. Акустические рефлексы регистрируются.

При генотипировании обнаружены делеция в гене GSTT1 и полноразмерный ген GSTM1.

Клинический диагноз: двусторонняя нейросенсорная тугоухость 1Б ст., умеренная степень снижения слуха от воздействия производственного шума. Заболевание профессиональное.

ПРИМЕР 3. Пациент А.А.П., 66 лет. Поступил 25.11.2019 с жалобами на боли, онемение, парестезии, зябкость рук, побеление пальцев рук на холоде, боли в локтевых, плечевых, коленных суставах. Иногда ощущает боли в шее с иррадиацией в плечи.

Профессиональный анамнез: в течение 23 лет работал по профессии подземного проходчика; подвергался воздействию производственного шума с уровнем 91 дБА (сопутствующие факторы: локальная вибрация, пыль выше ПДУ).

Анамнез заболевания: впервые вибрационная болезнь была диагностирована в 2000 г. (ч/з 23 г. работы проходчиком). Изменений со стороны органа слуха выявлено не было.

Биохимические показатели: сахар - 5,5 ммоль/л, холестерин - 4,4 ммоль/л, ЛПВП - 1,08 ммоль/л, триглицериды 1,08 ммоль/л, ЛПНП - 2,82 ммоль/л.

ЭКГ: ритм синусовый, 60 уд. в мин; ЭКГ без патологии.

РЭГ. Объемное пульсовое кровенаполнение незначительно повышено. Тонус крупных сосудов во всех бассейнах головного мозга незначительно повышен. Тонус сосудов среднего и мелкого калибра во всех бассейнах головного мозга умеренно снижен. Периферическое сопротивление сосудов в вертебробазилярной системе и бассейне левой сонной артерии незначительно повышено.

Данные обследования сурдологом: ШР 6,0/6,0; РР 6,0/6,0. Аудиограмма соответствует возрастной норме.

При генотипировании обнаружена двойная делеция в генах GSTT1 и GSTM1.

Клинический диагноз: вибрационная болезнь 2 ст.от воздействия локальной вибрации (полинейропатия верхних конечностей в сочетании с приступами акроангиоспазма пальцев рук и диффузно-дистрофическими изменениями опорно-двигательного аппарата в виде деформирующего остеоартроза суставов верхних конечностей). Заболевание профессиональное.

ПРИМЕР 4. Пациент С.С.П., 57 лет. Поступил 11.11.2019 с жалобами на повышение АД максимально до 160/100.

Профессиональный анамнез. В течение 27 лет пациент работал по профессии пилот Ан-24, Ан-26. Подвергался воздействию шума уровня 89 дБА (сопутствующие факторы: общая вибрация выше ПДУ).

Анамнез заболевания: диагноз профессионального заболевания не установлен.

Биохимические показатели: сахар - 5,7 ммоль/л, холестерин - 5,7 ммоль/л, ЛПВП - 1,26 ммоль/л, триглицериды 0,82 ммоль/л, ЛПНП - 4,07 ммоль/л.

ЭКГ: синусовая тахикардия, 91 уд. в мин., метаболические изменения миокарда.

РЭГ. Объемное пульсовое кровенаполнение задних отделов головного мозга значительно повышено. Тонус крупных сосудов во всех бассейнах головного мозга значительно повышен. Тонус сосудов среднего и мелкого калибра в вертебробазилярной системе и бассейне правой сонной артерии умеренно снижен. Периферическое сопротивление сосудов головного мозга незначительно повышено. Симметрия кровенаполнения сосудов значительно нарушена.

МРТ головного мозга: очаговых, объемных образований вещества головного мозга не выявлено; имеет место минимальное утолщение слизистой оболочки обеих верхнечелюстных пазух.

УЗИ брахиоцефальных артерий. Кровоток в подключичных артериях -магистральный. Диаметры артерий, спектры и скорости кровотоков в них - в пределах нормы. Атеросклеротических бляшек, извитостей не выявлено. Комплекс интима-медиа не утолщен в обеих общих сонных артериях, наблюдается кальцинат в устье левой внутренней сонной артерии размером 1 мм.

Данные обследования сурдологом: ШР 6,0/6,0; РР 6,0/6,0. Аудиограмма соответствует возрастной норме.

При генотипировании обнаружена двойная делеция в генах GSTT и GSTM1.

Клинический диагноз: артериальная гипертония 2 ст., риск 3. Недостаточность кровообращения 0.

Список литературы

1. Потеря слуха, вызванная шумом. МКБ 10: Н83.3, Z57.0. Клинические рекомендации КР609. 2024. Ассоциация врачей и специалистов медицины труда. Национальная медицинская ассоциация оториноларингологов. Национальная медицинская ассоциация сурдологов. -83 с. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/609_2.

2. Бойко И.В., Шиманская Т.Г., Андреенко О.Н., Логинова Н.Н., Окунева Е.Ю. Проблемы экспертизы трудоспособности больных со снижением слуха. Гигиена и санитария. 2017;96(7):641-646. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2017-96-7-641 -646.

3. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2022 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2023. 368 с.

4. Панкова В.Б., Федина И.Н., Серебряков П.В., Волохов Л.Л., Бомштейн Н.Г. Пошаговый алгоритм диагностики, экспертизы и оценки профпригодности при потере слуха от воздействия шума. Наука и инновации в медицине, 2020.

5. Базарова Е.Л., Федорук А.А., Рослая Н.А., Ошеров И.С., Бабенко А.Г. Оценка профессионального риска, связанного с воздействием шума, у работников модернизируемых участков металлургического предприятия. Мед. труда и пром. экол. 2019. 59 (3): 142-148. htt p://dx. doi.org/10.31089/1026-9428-2019-59-3-142-148.

6. Национальный стандарт РФ ГОСТ РИСО 1999-2017 «Акустика». Оценка потери слуха вследствие воздействия шума» (утв. и введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 17 октября 2017 г. N 1435-ст.

7. Долгих О.В., Старкова К.Г., Кривцов А.В., Бубнова О.А. Вариабельность иммунорегуляторных и генетических маркеров в условиях комбинированного воздействия факторов производственной среды // Гигиена и санитария. 2016. №1.

8. Старкова К.Г., Долгих О.В., Кривцов А.В., Казакова О.А., Отавина Е.А. Особенности иммунной регуляции и генетического полиморфизма у работающих на химическом производстве галогенорганических соединений. Медицина труда и промышленная экология. 2017; (11):49-53.

9. Van Laer L, Carlsson PI, Ottschytsch N, Bondeson ML, Konings A, Vandevelde A, Dieltjens N, Fransen E, Snyders D, Borg E, Raes A, Van Camp G. The contribution of genes involved in potassium-recycling in the inner ear to noise-induced hearing loss. Hum Mutat. 2006 Aug;27(8):786-95. doi: 10.1002/humu.20360. PMID: 16823764.

10. Shen H, Dou J, Han L, Bai Y, Li Q, Hong Z, Shi J, Zhang H, Zhang F, Du C, Tong Z, Zhu B. Genetic variation in APE1 gene promoter is associated with noise-induced hearing loss in a Chinese population. International Archives of Occupational and Environmental Health. 2016; 89(4):621-628. https://doi.org/10.1007/s00420-015-1100-8.

11. Zhang S, Ding E, Yin H, Zhang H, Zhu B. Research and Discussion on the Rela-tionships between Noise-Induced Hearing Loss and ATP2B2 Gene Polymorphism. Int J Genomics. 2019 Dec 1; 2019:5048943. doi: 10.1155/2019/5048943. PMID: 31886164; PMCID: PMC6914915.

12. Irimia T, Puscasiu L, Mitranovici MI, Crisan A, Budianu MA, Banescu C, Chi-orean DM, Niculescu R, Sabau AH, Cocuz IG, Cotoi OS. Oxidative-Stress Related Gene Polymorphism in Endometriosis-Associated Infertility. Medicina (Kaunas). 2022 Aug 15; 58(8):1105. doi: 10.3390/medicina58081105. PMID: 36013572; PMCID: PMC9414462.

13. Song L, Yang C, He XF. Individual and combined effects of GSTM1 and GSTT1 polymorphisms on colorectal cancer risk: an updated meta-analysis. Biosci Rep.2020 Aug 28; 40(8):BSR20201927. doi: 10.1042/BSR20201927. PMID: 32776111; PMCID: PMC7447855.

14. Sobha SP, Kesavarao KE. Progonostic effect of GSTM1/GSTT1 polymorphism in determining cardiovascular diseases risk among type 2 diabetes patients in South Indian population. Mol Biol Rep.2023 Aug; 50(8):6415-6423. doi: 10.1007/sl 1033-023-08514-1. Epub 2023 Jun 16. PMID: 37326751.

15. Fan HH, Li BQ, Wu KY, Yan HD, Gu MJ, Yao XH, Dong HJ, Zhang X, Zhu JH. Polymorphisms of Cytochromes P450 and Glutathione S-Transferases Synergistically Modulate Risk for Parkinson's Disease. Front Aging Neurosci. 2022 Apr 29; 14:888942. doi: 10.3389/fhagi.2022.888942. PMID: 35572141; PMCID: PMC9099289.

16. Rabinowitz PM, Pierce Wise J Sr, Hur Mobo B, Antonucci PG, Powell C, Slade M. Antioxidant status and hearing function in noise-exposed workers. Hear Res. 2002 Nov; 173(1-2): 164-71. doi: 10.1016/s0378-5955(02)00350-7. PMID: 12372644.

17. Yang M, Tan H, Zheng JR, Jiang CZ. [Relationship between GSTM1 and GSTT1 gene polymorphisms and noise induced hearing loss in Chinese workers]. Wei Sheng Yan Jiu. 2005 Nov; 34(6):647-9. Chinese. PMID: 16535824.

18. Carlsson PI, Fransen E, Stenberg E, Bondeson ML. The influence of genetic factors, smoking and cardiovascular diseases on human noise susceptibility. Audiological Medicine. 2007; 5(2):82- 91.https://doi.org/10.1080/16513 860701194683.

19. Abreu-Silva RS, Rincon D, Horimoto AR, Sguillar AP, Ricardo LA, Kimura L, Batissoco AC, Auricchio MT, Otto PA, Mingroni-Netto RC. The search of a genetic basis for noise-induced hearing loss (NIHL). Ann Hum Biol. 2011 Mar; 38(2):210-8. doi: 10.3109/03014460.2010.513774. Epub 2010 Sep 3. PMID: 20812880.

20. Shen H, Huo X, Liu K, Li X, Gong W, Zhang H, Xu Y, Wang M, Li X, Zhang J, Zhang Z, Zhu B. Genetic variation in GSTM1 is associated with susceptibility to noise-induced hearing loss in a Chinese population. J Occup Environ Med. 2012 Sep; 54(9): 1157-62. doi: 10.1097/JOM.0b013e31825902ce. PMID: 22885711.

21. Zhou S, Wang R, Zhou J, Liu S, Zhou B, Cao L. [Association of GSTM1 and GSTT1 polymorphisms with noise-induced hearing loss: a metaanalysis]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2014 Feb; 32(2): 123-5. Chinese. PMID: 24630014.

22. Loukzadeh Z, Sani HE, Sheikhha MH, Ratki FM. Association of GST gene polymorphism and noise-induced hearing loss: GST gene polymorphism and NIHL. AIMS Public Health. 2019 Dec 11; 6(4):546-553. doi: 10.3934/publichealth.2019.4.546. PMID: 31909074; PMCID: PMC6940572.

23. Амромина A.M., Ситников И.А., Шаихова Д.P. Взаимосвязь полиморфных вариантов генов GSTM1, GSTT1, GSTP1 с риском развития заболеваний (обзор литературы). Гигиена и санитария. Том 100. №12. 2021. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2021-100-12-1385-1390. https://cyberleninka.m/article/n/vzaimosvyaz-polimorfhyh-variantov-genov-gstml-gsttl-gstpl-s-riskom-razvitiya-zabolevaniy-obzor-literatury/viewer

24. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. //М. Мир. - 1984. - С. 357.

25. Cho HR, Uhm YK, Kim HJ, Ban JY, Chung JH, Yim SV, Choi BK, Lee MH. Glutathione S-transferase Ml (GSTM1) polymorphism is associated with atopic dermatitis susceptibility in a Korean population. Int J Immunogenet. 2011 Apr; 38(2): 145-50.

Изобретение относится к области молекулярной биологии. Описан способ прогнозирования риска развития профессиональной нейросенсорной тугоухости (ПНСТ) у пациента, работающего или имеющего намерение работать в условиях производственного шума, включающий исследование у пациента полиморфизма генов GSTT1 и GSTM1. Способ позволяет выявить предрасположенность или ее отсутствие к развитию ПНСТ в условиях шумоопасного производства у конкретного человека в процессе или до начала его работы на данном производстве. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

1. Способ прогнозирования риска развития профессиональной нейросенсорной тугоухости (ПНСТ) у пациента, работающего или имеющего намерение работать в условиях производственного шума, включающий исследование у пациента полиморфизма генов GSTT1 и GSTM1, отличающийся тем, что при обнаружении у обследуемого лица сочетания гомозиготной делеции в гене GSTT1 с гомозиготной делецией в гене GSTM1 прогнозируют для пациента более высокую вероятность не заболеть ПНСТ в указанных производственных условиях, чем заболеть; а при обнаружении сочетания гомозиготной делеции в гене GSTT1 с полноразмерным геном GSTM1 прогнозируют для пациента при его работе в условиях производственного шума дольше 14 лет более высокую вероятность заболеть ПНСТ, чем не заболеть.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пациент относится к российской популяции и проживает в Новосибирской области.