ЛИОФИЛИЗИРОВАННЫЙ ПОРОШОК ПАМОАТА ВОРТИОКСЕТИНА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2025 года по МПК A61K9/19 A61K31/495 A61P25/24 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящая заявка относится к области фармацевтических исследований и разработок, в частности к способу получения суспензии памоата вортиоксетина и способу получения лиофилизированного порошка памоата вортиоксетина для инъекций.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Вортиоксетин (химическое наименование - 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин) представляет собой антидепрессант, разработанный компанией Takeda Pharmaceuticals совместно с Lundbeck Pharmaceuticals, и имеет следующую структурную формулу:

Вортиоксетин может эффективно преодолевать некоторые недостатки известных антидепрессантов, такие как увеличение массы тела, сонливость, лекарственное седативное действие и другие нежелательные реакции, и имеет ряд преимуществ, заключающихся в его мультимодальном действии, низкой частоте возникновения нежелательных реакций, низкой частоте рецидивов, безопасности и переносимости при непрерывном лечении и т.п. В настоящее время на рынке представлены таблетки гидробромида вортиоксетина, обладающие кратковременным действием в организме, которые необходимо принимать один раз в сутки.

В патентном документе WO 2017167180 A1 вортиоксетин и памовая кислота впервые преобразованы в соль в определенном соотношении, что позволило увеличить время удержания вортиоксетина in vivo и, таким образом, обеспечить медленное высвобождение вортиоксетина in vivo. Памоат вортиоксетина был получен в виде стабильного препарата длительного действия, что давало возможность вводить его пациенту один раз в две или четыре недели, благодаря чему значительно повышалась эффективность применения лекарственного средства, усиливалось его терапевтическое действие, улучшалось соблюдение пациентом режима и схемы лечения и уменьшались нежелательные реакции.

В патентном документе WO 2017167180 A1 упоминается введение памоата вортиоксетина в форме суспензии, где фармацевтически приемлемый носитель предпочтительно представляет собой вязкий носитель для инъекций, например, вязкий носитель для инъекций с вязкостью по меньшей мере 20 сПз при температуре 20°С. Высокая вязкость приводит к возникновению сложностей при приготовлении суспензии перед клиническим применением, подразумевает большее усилие при наборе суспензии в шприц после ее приготовления и предъявляет более высокие требования к исполнителям. Кроме того, если во время приготовления требуется перемешивание вихревым способом (например, перемешивание вихревым способом в течение 2 мин), возникает необходимость в использовании внешнего оборудования, такого как вихревая мешалка, что увеличивает сложность и время приготовления. Что касается получения суспензии, то даже если в конечном итоге удается получить однородно смешанную суспензию, осуществление способа может быть сложным, отнимающим много времени и трудоемким, и при этом сохраняется риск образования мелких агрегатов API (англ. active pharmaceutical ingredient - активный фармацевтический ингредиент), которые трудно диспергировать.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Цель настоящей заявки - получение порошка памоата вортиоксетина для инъекций и предложение способа его получения, при этом цель достигается с помощью следующих технических решений.

Во-первых, в настоящей заявке предложен порошок для инъекций, состоящий из памоата вортиоксетина и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящей заявки, массовая доля памоата вортиоксетина составляет от 54,0% до 72,4% в пересчете на общую массу композиции.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящей заявки, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из низкомолекулярного суспендирующего агента и высокомолекулярного суспендирующего агента, включая глицерин, аравийскую камедь, агар, трагакантовую камедь, метил целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу, повидон, глюкан, карбопол, моностеарат алюминия и т.п. Суспендирующий агент составляет от 2,3 до 13,8 мас.%, предпочтительно, от 6,9 до 10,8 мас.%, от общей массы порошка для инъекций. Предпочтительно, суспендирующий агент представляет собой карбоксиметилцеллюлозу натрия, более предпочтительно, карбоксиметилцеллюлозу натрия с вязкостью от 50 сПз до 200 сПз (4%, мас./об.).

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящей заявки, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества дополнительно включают лиопротектор, выбранный из группы, состоящей из сахаридов и многоатомных спиртов (полиолов), таких как сахароза, трегалоза, лактоза, ксилит, глюкоза или маннит. Предпочтительно, лиопротектор составляет от 4,6 до 35,0 мас.% от общей массы порошка для инъекций.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящей заявки, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества дополнительно включают регулятор осмотического давления, выбранный из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида калия, маннита, глюкозы, тетрабората натрия (боракса) и т.п.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящей заявки, маннит является предпочтительным в качестве регулятора осмотического давления и лиопротектора, еще более предпочтительно использовать маннит со степенью чистоты «для инъекций». Маннит составляет от 20,7 до 32,5 мас.% от общей массы порошка для инъекций.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящей заявки, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества предпочтительно не включают смачивающего агента, такого как полисорбат (также известный как Tween) и полоксамер. Смачивающий агент, выполняющий в композиции функцию диспергирующего средства, может улучшить однородность смешивания суспензии. Однако авторы изобретения неожиданно обнаружили, что добавление в композицию по настоящей заявке смачивающего агента, такого как полисорбат, приводит к быстрому осаждению приготовленной суспензии.

Предпочтительная композиция по настоящей заявке состоит из моногидрата памоата вортиоксетина, карбоксиметилцеллюлозы натрия, маннита и воды для инъекций.

Предпочтительная спецификация препарата по настоящей заявке составляет от 140 мг до 280 мг, что эквивалентно примерно от 235,5 мг до 471,0 мг моногидрата памоата вортиоксетина, при этом предпочтительное содержание карбоксиметилцеллюлозы натрия составляет от 6,9 до 10,8 мас.%, а содержание маннита составляет от 20,7 до 32,5 мас.%.

Предпочтительный порошок памоата вортиоксетина для инъекций по настоящей заявке имеет следующие компоненты и их содержание:

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящей заявки, размер частиц памоата вортиоксетина составляет от 1 мкм до 40 мкм (D90), предпочтительно, от 1 мкм до 20 мкм (D90), более предпочтительно, от 1 мкм до 10 мкм (D90).

D90 относится к соответствующему размеру частиц, когда кумулятивное распределение частиц по размерам в образце, измеренное при помощи лазерного анализатора размера частиц, достигает 90%.

В настоящей заявке также предложен способ получения порошка памоата вортиоксетина для инъекций, включающий в себя следующие стадии, на которых:

(1) готовят раствор разбавителя: нагревают воду для инъекций, добавляют при перемешивании вспомогательные вещества, перемешивают до полного растворения и фильтруют;

(2) проводят первичное смешивание: взвешивают порошкообразный моногидрат памоата вортиоксетина, медленно добавляют при перемешивании в раствор разбавителя, полученный на стадии (1), диспергируют с большим сдвиговым усилием и получают первичный смешанный раствор;

(3) проводят вторичное смешивание: подают первичный смешанный раствор, полученный на стадии (2), в гомогенизатор, гомогенизируют с получением суспензии, имеющей размер частиц от 1 мкм до 40 мкм (D90), фасуют, закупоривают наполовину и получают фасованный образец; и

(4) проводят лиофильную сушку: помещают фасованный образец, полученный на стадии (3), в сушилку, лиофилизуют при заданных параметрах лиофилизации и закупоривают.

Размер частиц на стадии (3) предпочтительно составляет от 1 мкм до 20 мкм (D90), более предпочтительно, от 1 мкм до 10 мкм (D90).

Размер частиц оказывает большое влияние на свойства, возможность введения через шприц и биодоступность продукта. Широкое гранулометрическое распределение или плохая однородность смешивания приведут к слеживанию и осаждению и, как следствие, к закупорке иглы. В способе получения по настоящей заявке для регулирования размера частиц в требуемом диапазоне используют перемешивающее устройство с большим сдвиговым усилием и гомогенизатор высокого давления.

На этой стадии предложен способ получения лиофилизированной композиции памоата вортиоксетина, включающий в себя следующие стадии, на которых:

(1) замораживают фасованную суспензию памоата вортиоксетина до температуры -40°С;

(2) проводят первичную сушку при температуре ниже примерно 0°С в вакууме;

и

(3) проводят вторичную сушку при температуре выше примерно 0°С. Идеи изобретения по настоящей заявке заключаются в следующем.

1. Благодаря оптимизации препарата и состава продукта уменьшена флокуляция продукта, что обеспечивает отсутствие явных признаков осаждения при отстаивании продукта.

2. В ходе исследований и изучений для получения однородной суспензии, имеющей подходящий размер частиц, выбраны процессы перемешивания с большим сдвиговым усилием и гомогенизации под высоким давлением.

3. На основе ключевых параметров лиофильной сушки соответствующим образом оптимизированы процессы предварительного замораживания, первичной и вторичной сушки и успешно получен порошок для инъекций, обладающий необходимыми физическими и химическими свойствами, такими как внешний вид и влажность.

Порошок для инъекций, полученный в соответствии с настоящей заявкой, имеет равномерно диспергированные частицы и нормальный внешний вид, а внутренняя структура твердого вещества во вскрытом флаконе является однородной без усадки. После добавления воды для инъекций порошок для инъекций может быть быстро восстановлен (однородно смешанная суспензия может быть получена после легкого встряхивания в течение 30 с), и восстановленный раствор может проходить через иглу размером от 19 G до 22 G, что указывает на его хорошую проходимость. Разработка данного препарата не только повышает возможность его промышленного применения, но также уменьшает трудности, возникающие при транспортировке и хранении лекарственного средства, тем самым обеспечивая более эффективное и комфортное лечение клинических пациентов, страдающих психическими расстройствами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Чтобы нагляднее объяснить примеры настоящей заявки и технические решения предшествующего уровня техники, ниже кратко представлены графические материалы, используемые в примерах и предшествующем уровне техники. Очевидно, что графические материалы в последующем описании представляют собой лишь некоторые примеры настоящей заявки, и специалисты в данной области техники на их основе смогут получить другие графические материалы.

Фиг. 1: Исследование влияния на устойчивость образца.

Фиг. 2: Исследование влияния размера частиц на устойчивость образца.

По оси ординат отложен TSI (англ. Turbiscan stability index - индекс устойчивости Turbiscan) - индекс устойчивости, представляющий собой оценку устойчивости всей дисперсионной системы, при этом устойчивость снижается с увеличением значения TSI.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящая заявка будет более подробно описана ниже во взаимосвязи с примерами, благодаря чему специалистам в данной области техники будет проще понять и применить на практике настоящую заявку. Однако настоящая заявка не ограничивается следующими примерами, и любые изменения, модификации и эквивалентные замены, внесенные в настоящую заявку без отклонения от ее сущности и объема, находятся в пределах объема настоящей заявки.

ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пример 1

Примечание: маннит имеет чистоту для инъекций, предпочтительная карбоксиметилцеллюлоза натрия имеет вязкость от 50 сПз до 200 сПз (4%, мас./об.).

Стадии способа:

(1) Брали 80% воды для инъекций и помещали на водяную баню при температуре 50°С. Затем поочередно добавляли маннит, карбоксиметилцеллюлозу натрия и полисорбат 80 при перемешивании со скоростью 360 об/мин до полного растворения. Раствор охлаждали до комнатной температуры, взвешивали, фильтровали через микропористую мембрану с размером пор 0,22 мкм и получали раствор разбавителя.

(2) Активный фармацевтический ингредиент медленно добавляли в раствор разбавителя с помощью перемешивающего устройства с большим сдвиговым усилием при 14000 об/мин. После завершения добавления полученную смесь перемешивали в течение 10 минут и получали промежуточный раствор.

(3) Промежуточный раствор помещали в гомогенизатор высокого давления после установления расхода жидкости. Давление медленно повышали до 100 бар, при этом давлении проводили гомогенизацию в течение 3 циклов, затем давление медленно повышали до 500 бар, при этом давлении проводили гомогенизацию в течение 2 циклов, и получали суспензию с размером частиц 10 мкм (D90). Суспензию фасовали и прикрывали пробкой.

(4) Проводили лиофильную сушку: образец помещали в сушильную камеру для лиофильной сушки, закрывали пробкой, вынимали из камеры, запечатывали и получали порошкообразный вортиоксетин для инъекций.

Пример 2

Примечание: маннит имеет чистоту для инъекций, а предпочтительная карбоксиметилцеллюлоза натрия имеет вязкость от 50 сПз до 200 сПз (4%, мас./об.).

Стадии способа:

(1) Брали 80% воды для инъекций и помещали на водяную баню при температуре 50°С. Затем поочередно добавляли маннит и карбоксиметилцеллюлозу натрия при перемешивании со скоростью 360 об/мин до полного растворения. Раствор охлаждали до комнатной температуры, взвешивали, фильтровали через микропористую мембрану с размером пор 0,22 мкм и получали раствор разбавителя.

(2) Активный фармацевтический ингредиент медленно добавляли в раствор разбавителя с помощью перемешивающего устройства с большим сдвиговым усилием при 14000 об/мин. После завершения добавления полученную смесь перемешивали в течение 10 минут и получали промежуточный раствор.

(3) Промежуточный раствор помещали в гомогенизатор высокого давления после установления расхода жидкости. Давление медленно повышали до 100 бар, при этом давлении проводили гомогенизацию в течение 3 циклов, затем давление медленно повышали до 500 бар, при этом давлении проводили гомогенизацию в течение 2 циклов, и получали суспензию с размером частиц 10 мкм (D90). Суспензию фасовали и прикрывали пробкой.

(4) Проводили лиофильную сушку: образец помещали в сушильную камеру для лиофильной сушки, закрывали пробкой, вынимали из камеры, запечатывали и получали порошкообразный вортиоксетин для инъекций.

Пример 3

Примечание: маннит имеет чистоту для инъекций, а предпочтительная карбоксиметилцеллюлоза натрия имеет вязкость от 50 сПз до 200 сПз (4%, мас./об.).

Стадии способа:

(1) Брали 80% воды для инъекций и помещали на водяную баню при температуре 50°С. Затем поочередно добавляли маннит и карбоксиметилцеллюлозу натрия при перемешивании со скоростью 360 об/мин до полного растворения. Раствор охлаждали до комнатной температуры, взвешивали, фильтровали через микропористую мембрану с размером пор 0,22 мкм и получали раствор разбавителя.

(2) Активный фармацевтический ингредиент медленно добавляли в раствор разбавителя с помощью перемешивающего устройства с большим сдвиговым усилием при 14000 об/мин. После завершения добавления полученную смесь перемешивали в течение 10 минут и получали промежуточный раствор.

(3) Промежуточный раствор помещали в гомогенизатор высокого давления после установления расхода жидкости. Давление медленно повышали до 100 бар, при этом давлении проводили гомогенизацию в течение 3 циклов, затем давление медленно повышали до 500 бар, при этом давлении проводили гомогенизацию в течение 2 циклов, и получали суспензию с размером частиц 10 мкм (D90). Суспензию фасовали и прикрывали пробкой.

(4) Проводили лиофильную сушку: образец помещали в сушильную камеру для лиофильной сушки, закрывали пробкой, вынимали из камеры, запечатывали и получали порошкообразный вортиоксетин для инъекций.

Пример 4

Исследование влияния на устойчивость образца

Продукт, полученный в соответствии с Примером 1 (содержащий полисорбат 80, обозначенный как TW80), и продукт, полученный в соответствии с Примером 2 (не содержащий TW80), анализировали с помощью анализатора устойчивости (модель: TURBISCAN Lab) для установления зависимости между временем и седиментацией, результаты показаны на Фиг. 1.

Результаты экспериментов показали, что в случае системы, не содержащей полисорбата 80, скорость осаждения частиц активного фармацевтическоого ингредиента была низкой. При введении в систему полисорбата 80 скорость осаждения частиц активного фармацевтическоого ингредиента становилась высокой, а расслоение - очевидным. Результаты показали, что свойства суспензий двух различных систем существенно различаются, при этом раствор лекарственного средства, не содержащий полисорбата 80, был лучше раствора, содержащего полисорбат 80.

Пример 5

Исследование влияния размера частиц на устойчивость образца

В продолжение Примера 2 получали образцы с разными размерами частиц, изменяя рабочее давление гомогенизатора высокого давления на стадии (3). Анализировали зависимость между временем и седиментацией с помощью анализатора устойчивости, результат показан на Фиг. 2.

На Фиг. 2 показано, что гомогенизацию проводили при низком рабочем давлении 100 бар в течение 3 циклов и получали суспензию с размером частиц 35 мкм (D90). Гомогенизацию проводили при начальном рабочем давлении 100 бар в течение 3 циклов, затем при среднем давлении, повышенном со 100 бар до 300 бар, в течение 2 циклов и получали суспензию с размером частиц 20 мкм (D90). Гомогенизацию проводили в течение 3 циклов при начальном рабочем давлении 100 бар, затем при высоком давлении, повышенном со 100 бар до 500 бар, в течение 2 циклов и получали суспензию с размером частиц 10 мкм (D90).

Результаты экспериментов показали, что для полученных частиц активного фармацевтического ингредиента при повышении рабочего давления гомогенизатора высокого давления размер частиц и скорость осаждения уменьшаются, а устойчивость увеличивается.

Тестовый пример

Гранулометрическое распределение частиц измеряли при помощи лазерного анализатора размера частиц, например, методами рассеяния света или лазерной дифракции. Например, для определения размера частиц порошок загружали в лазерный дифракционный спектрометр через посредство диспергирующего блока. Метод испытания подробно описан следующим образом.

Оборудование: лазерный анализатор размера частиц Mastersizer

Коэффициент преломления продукта: 1,59

Коэффициент поглощения: 0,1

Коэффициент преломления дисперсионной среды: 1,33 Режим анализа: универсальный Время измерения: 10 с Затенение: от 10% до 20%

Прибор настраивали в соответствии с указанными выше параметрами. Брали образец и восстанавливали его с помощью от 1 мл до 3 мл воды с получением суспензии. Затем добавляли очищенную воду для разбавления до объема, в 10 до 50 раз превышающего исходный объем раствора. В ячейку для инъекций добавляли соответствующее количество обработанного образца. Добавление образца следует производить при равномерном и непрерывном перемешивании. После стабилизации цикла в течение 1 мин повторяли измерение 3 раза и брали среднее значение.

Приведенное выше описание представляет собой лишь предпочтительные примеры по настоящей заявке и не предназначено для ограничения настоящей заявки. Любые модификации, эквивалентные замены, улучшения и т.п., сделанные в рамках сущности и принципов настоящей заявки, подлежат включению в объем настоящей заявки.

Группа изобретений относится к порошку памоата вортиоксетина для инъекций. Порошок памоата вортиоксетина для инъекций состоит из памоата вортиоксетина и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ; где фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают суспендирующий агент, где суспендирующий агент представляет собой карбоксиметилцеллюлозу натрия, где суспендирующий агент составляет от 2,3 до 13,8 мас.%, предпочтительно от 6,9 до 10,8 мас.%, от общей массы порошка для инъекций, где фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества дополнительно включают маннит в качестве лиопротектора и регулятора осмотического давления, где маннит составляет от 20,7 до 32,5 мас.% от общей массы порошка для инъекций; и где массовая доля памоата вортиоксетина составляет от 54,0% до 72,4% в пересчете на общую массу порошка для инъекций. Также раскрыт способ получения порошка памоата вортиоксетина для инъекций. Группа изобретений обеспечивает устойчивость композиции в отношении осаждения частиц и расслоения. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 ил., 5 пр.

1. Порошок памоата вортиоксетина для инъекций, состоящий из памоата вортиоксетина и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ; где фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают суспендирующий агент, где суспендирующий агент представляет собой карбоксиметилцеллюлозу натрия, где суспендирующий агент составляет от 2,3 до 13,8 мас.%, предпочтительно, от 6,9 до 10,8 мас.%, от общей массы порошка для инъекций, где фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества дополнительно включают маннит в качестве лиопротектора и регулятора осмотического давления, где маннит составляет от 20,7 до 32,5 мас.% от общей массы порошка для инъекций; и где массовая доля памоата вортиоксетина составляет от 54,0% до 72,4% в пересчете на общую массу порошка для инъекций.

2. Порошок для инъекций по п. 1, содержащий от 235,5 мг до 471,0 мг моногидрата памоата вортиоксетина, где содержание карбоксиметилцеллюлозы натрия составляет от 6,9% до 10,8 мас.%, а содержание маннита составляет от 20,7% до 32,5 мас.%.

3. Порошок для инъекций по п. 1, где фармацевтические вспомогательные вещества не включают смачивающий агент.

4. Порошок для инъекций по п. 1, где фармацевтические вспомогательные вещества не включают Полисорбат 80.

5. Порошок для инъекций по п. 1, где размер частиц памоата вортиоксетина составляет от 1 мкм до 40 мкм (D90), предпочтительно от 1 мкм до 20 мкм (D90), более предпочтительно от 1 мкм до 10 мкм (D90).

6. Способ получения порошка памоата вортиоксетина для инъекций по п. 1, включающий следующие стадии, на которых:

(1) готовят раствор разбавителя: нагревают воду для инъекций, добавляют при перемешивании вспомогательные вещества, перемешивают до полного растворения и фильтруют;

(2) проводят первичное смешивание: взвешивают порошкообразный моногидрат памоата вортиоксетина, добавляют при перемешивании в раствор разбавителя, полученный на стадии (1) и диспергируют с большим сдвиговым усилием с получение первичного смешанного раствора;

(3) проводят вторичное смешивание: подают первичный смешанный раствор, полученный на стадии (2), в гомогенизатор, гомогенизируют с получением суспензии, имеющей размер частиц от 1 мкм до 40 мкм (D90), фасуют и частично закупоривают с получением фасованного образца; и

(4) проводят лиофильную сушку: помещают фасованный образец, полученный на стадии (3), в сушилку, лиофилизуют и закупоривают.

7. Способ получения по п. 6, где размер частиц составляет от 1 мкм до 20 мкм (D90), предпочтительно, от 1 мкм до 10 мкм (D90).

8. Способ получения по п. 6, где лиофильная сушка на стадии (4) включает стадии, на которых:

(1) замораживают фасованную суспензию памоата вортиоксетина до температуры -40°C;

(2) проводят первичную сушку при температуре ниже примерно 0°C в вакууме; и

(3) проводят вторичную сушку при температуре выше примерно 0°C.