ИНЪЕКЦИОННЫЕ КОМПОЗИЦИИ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ СОЛЕЙ КЕТАМИНА ПАМОАТА Российский патент 2024 года по МПК A61K9/08 A61K9/10 A61K31/135 A61K47/02 A61K47/10 A61K47/14 A61K47/18 A61K47/20 A61K47/22 A61K47/34 A61K47/38 A61P23/00 A61P25/00 A61P25/24 A61P29/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение в целом относится к композициям памоатных солей кетамина. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей R,S-кетамин памоат, S-кетамин памоат или R-кетамин памоат, и её применению для анестезии, обезболивания или лечения воспалительных заболеваний и заболеваний центральной нервной системы.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Кетамин, 2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексан-1-он, представляет собой производное арилциклогексиламина и рацемическую смесь, содержащую равные количества S-кетамина и R-кетамина. Молекулярная масса (MW) кетамина составляет 237,73, а гидрохлорида кетамина (HCl) - 274,19. Согласно клиническим исследованиям на людях, начальная фаза распределения введенного внутривенно кетамина из центрального компартмента (плазмы) в компартменты периферических тканей происходит с периодом полувыведения от 7 до 11 минут, а фаза выведения происходит с периодом полувыведения от 2 и 3 часа (Way et al., 1982). Кетамин быстро распределяется и имеет короткую продолжительность действия. Поэтому кетамин обычно вводят в виде лекарственной формы с немедленным высвобождением.

Как антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) кетамин показан для применения в качестве анестетика; например, кетамин HCl продается с 1970 года в виде инъекции Кеталара (внутривенной или внутримышечной). Кроме того, S-кетамин HCl используется в качестве антидепрессанта Spravato (назальный спрей), который был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) в 2019 году для лечения терапевтически резистентной депрессии (ТРД).

Имеющиеся на рынке продукты кетамина имеют два ограничения. Во-первых, в клинических исследованиях состав кетамина обычно показывает короткий период полувыведения. В частности, период полувыведения кетамина у Кеталара составляет 2,5 часа. Кроме того, концентрация эскетамина в Spravato быстро снижается, а средний конечный период полувыведения колеблется от 7 до 12 часов. Во-вторых, после введения препарата кетамина могут возникать побочные эффекты, такие как диссоциация, головокружение, тошнота, седативный эффект, вертиго, гипестезия, тревога, вялость, повышение артериального давления, рвота и чувство опьянения, так что пациент должен наблюдаться в течение нескольких часов в период восстановления. Таким образом, разрабатывается препарат кетамина пролонгированного действия.

В публикациях патентных заявок РСТ № WO2018/122626A1 и WO2019/186357A1, компании Cellix Bio Ltd., описаны соли кетамина (кетамин и -RH), где RH представляет собой памовую кислоту, а отношение кетамина к памовой кислоте в формуле составляет 1:1.

В публикации патентной заявки РСТ № WO2005/016261A2, поданной Alkermes Controlled Therapeutics Inc., описана фармацевтическая композиция, содержащая памоатную соль активного агента, выбранного из группы, состоящей из галоперидола и арипипразола. Композиция высвобождает эффективное количество активного агента в течение, по меньшей мере, примерно 48 часов.

В предыдущих исследованиях Han et al. (Int. J. Pharm. (2020), 581, 119291) раскрыта наночастица кетамина с замедленным высвобождением, которая содержит полимер поли(этиленгликоль)(ПЭГ)-блок-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA). Этот препарат демонстрирует профиль замедленного высвобождения в течение более 5 дней после внутривенной инъекции мышам, а C_max кетамина составляет от 1000 до 10000 нг/мл.

В публикации патентной заявки РСТ № WO 2017/003935А1, поданной Shenox Pharmaceuticals LLC., описаны устройства для трансдермальной доставки SHX-001, содержащие кетамин, для лечения большого депрессивного расстройства (БДР) и боли. Устройство для трансдермальной доставки обеспечивает концентрацию кетамина в плазме крови ниже 100 нг/мл в течение периода времени от 8 часов до 7 дней, что снижает неблагоприятные побочные эффекты кетамина. Фармакокинетические профили прогнозируются с помощью известной методики конволюции с использованием данных о трансдермальном проникновении in vitro и данных о внутривенной концентрации в плазме in vivo.

В публикации патентной заявки РСТ № WO2019/073408A1, поданной Douglas Pharmaceuticals Ltd., описывается пероральная таблетка кетамина HCl с пролонгированным высвобождением, содержащая полиэтиленоксид (PEO), для лечения терапевтически резистентной депрессии (ТРД), терапевтически резистентной тревоги и фобии. Концентрации кетамина в плазме крови показывают профиль замедленного высвобождения в течение 2 дней после однократного приема таблеток 60 мг, 120 мг и 240 мг кетамина в клинических исследованиях, а C_max кетамина составляет от 12 до 42 нг/мл. Пероральный препарат не имеет диссоциативных побочных эффектов после доз от 60 мг до 120 мг и минимальные диссоциативные побочные эффекты при дозе 240 мг.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ввиду вышеизложенного, настоящее изобретение относится к различным фармацевтическим композициям с замедленным высвобождением солей кетамина памоата. Соли кетамина памоата могут быть кристаллической формой или аморфной формой кетамина памоата, имеющей стехиометрическое соотношение кетамина и памоата 2:1,.

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения памоатная соль кетамина может представлять собой R,S-кетамин памоата, имеющий стехиометрическое соотношение кетамина и памоата 2:1 (Формула I), S-кетамин памоата, имеющий стехиометрическое соотношение кетамина и памоата 2:1 (Формула II), R-кетамин памоата, имеющий стехиометрическое соотношение кетамина и памоата 2:1 (Формула III), R- или S-кетамин памоата, имеющий стехиометрическое соотношение кетамина и памоата 1:1 (Формула IV) или любую их комбинацию:

Формула I (R, S-кетамин памоат, соотношение 2:1),

Формула II (S-кетамин памоат, соотношение 2:1),

Формула III (R-кетамин памоат, соотношение 2:1),

Формула IV (R- или S-кетамина памоата, соотношение 1:1).

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма кетамина памоата представлена порошковой рентгеновской дифрактограммой (ПРД), включающей одно или несколько значений 2θ, выбранных из 6,0, 10,7, 11,6, 12,0, 13,0, 14,7, 15,0, 22,2, 25,2 и 30,3 (±0,2 2θ).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения памоатная соль кетамина представляет собой R,S-кетамин памоата (соотношение 2:1) в кристаллической форме, представленной ПРД, включающей одно или несколько значений 2θ, выбранных из 6,0, 8,6, 10,7, 11,6, 12.0, 13,0, 14,7, 15,0, 15,3, 17,9, 18,6, 19,6, 20,0, 21,1, 21,6, 22,2, 23,3, 24,4, 25,2, 25,9, 26,9, 28,6, 29,7, 30,3, 32,4, 34,0 и 36,6 (±0,2 2θ).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения памоатная соль кетамина представляет собой S-кетамин памоат (соотношение 2:1) в кристаллической форме, представленной ПРД, включающей одно или несколько значений 2θ, выбранных из 6,0, 10,8, 11,7, 12,0, 12,6, 13,1, 14,6, 15,1, 18,2, 19,2, 19,7, 20,1, 22,0, 22,8, 23,3, 23,7, 24,1, 24,7, 25,2, 27,3, 30,1, 31,6, 45,4, 56,4 и 75,2 (±0,2 2θ).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения памоатная соль кетамина представляет собой R-кетамин памоата (соотношение 2:1) в кристаллической форме, представленной ПРД, включающей одно или несколько значений 2θ, выбранных из 6,0, 10,8, 11,7, 12,0, 12,6, 13,1, 14,6, 15,0, 18,2, 19,3, 19,7, 20,6, 22,0, 22,9, 23,6, 24,1, 24,7, 25,2, 25,9, 27,3, 30,1, 31,6, 45,4, 56,4 и 75,2 (±0,2 2θ).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения памоатная соль кетамина представляет собой R- или S-кетамин памоата (соотношение 1:1) в кристаллической форме, представленной ПРД, включающей одно или несколько значений 2θ, выбранных из 6,0, 7,5, 8,6, 9.4, 10,7, 11,1, 11,6, 12,1, 13,0, 14,7, 15,0, 15,5, 17,9, 18,6, 19,3, 20,0, 20,7, 21,1, 21,6, 22,3, 23,1, 23,4, 24,3, 25,0, 26,2, 26,9, 28,6, 29,8, 30,3, 31,1, 32,4, 33,3, 33,9, 36,6 и 37,4 (±0,2 2θ).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения памоатная соль кетамина находится в кристаллической форме, представленной ПРД, по существу соответствующей дифрактограмме, показанной на фиг. 1, фиг. 2, фиг. 3 или фиг. 7.

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением содержит памоатную соль кетамина и её фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты, стеариновой кислоты, декановой кислоты, линолевой кислоты, N-метил-2-пирролидона, этилацетата, этанола, бутанола, 2-бутанола, изобутанола, изопропанола, глицерина, бензилбензоата, диметилсульфоксида, N,N-диметилацетамида, пропиленгликоля, диметилгликоля, бензилового спирта, полиэтиленгликоля 4000 (PEG4000), полисорбата 80 (Tween 80), карбоксиметилцеллюлозы натрия, хлорида натрия, полимолочной кислоты, сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и любой их комбинации.

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением может представлять собой инъекционную водную суспензию, инъекционный раствор или инъекционную матричную систему доставки.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением представляет собой инъекционную водную суспензию, содержащую кетамин памоата и её фармацевтически приемлемый носитель, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликоля 4000 (PEG4000), полисорбата 80 (Tween 80), карбоксиметилцеллюлозы натрия, хлорида натрия или любой их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения инъекционную водная суспензия настоящего изобретения имеет средний размер частиц (d50) менее 20 мкм и удельную площадь поверхности более 300 м²/г.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением представляет собой инъекционный раствор, содержащий кетамин памоата и её фармацевтически приемлемый носитель, выбранный из группы, состоящей из N-метил-2-пирролидона, этилацетата, этанола, бутанола, 2-бутанола, изобутанола, изопропанола, глицерина, бензилбензоата, диметилсульфоксида, N,N-диметилацетамида, пропиленгликоля, диметилгликоля, бензилового спирта или любой их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения инъекционный раствор настоящего изобретения может дополнительно содержать, по меньшей мере, одну из следующих кислот: пальмитиновую кислоту, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, декановую кислоту и линолевую кислоту.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением представляет собой инъекционную матричную систему доставки, содержащую кетамин памоата и её фармацевтически приемлемый носитель, выбранный из группы, состоящей из полимолочной кислоты, сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения инъекционная матричная система доставки настоящего изобретения может дополнительно содержать, по меньшей мере, одно из следующих веществ: N-метил-2-пирролидон, этилацетат, этанол, бутанол, 2-бутанол, изобутанол, изопропанол, глицерин, бензилбензоат, диметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид, пропиленгликоль, диметилгликоль, бензиловый спирт или любую их комбинацию.

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения кетамин памоата присутствует в фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в концентрации от 1% до 99%, от 5% до 90%, от 5% до 60%, от 10% до 60% или от 15% до 40% (мас./мас.).

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением представляет собой инъекционную композицию. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением составлена для подкожной, внутримышечной или внутрикожной инъекции.

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением обладает термостойкостью.

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением может также содержать один или несколько дополнительных агентов. В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный агент выбран из группы, состоящей из смачивающего агента, суспендирующего агента, агента, регулирующего тоничность, агента, регулирующего рН, буферного агента, антиоксиданта, консерванта и любой их комбинации.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или патологического состояния с применением вышеуказанной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения этот способ включает в себя введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции с замедленным высвобождением.

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из заболевания центральной нервной системы, депрессии, противовоспалительного действия, боли и любой их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из большого депрессивного расстройства (БДР), терапевтически резистентной депрессии (ТРД), суицидальных мыслей, биполярного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), расстройства аутистического спектра, шума в ушах, рефракторной хронической мигрени, астмы, тревоги, расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, расстройства, связанного с употреблением алкоголя, расстройства пищевого поведения, рефракторного эпилептического статуса, ишемии головного мозга, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, черепно-мозговой травмы, рассеянного склероза и любой их комбинации.

Настоящее изобретение также относится способу анестезии нуждающегося в этом субъекта с применением вышеуказанной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения этот способ включает в себя введение субъекту фармацевтической композиции с замедленным высвобождением.

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения после введения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением демонстрирует профиль устойчивого высвобождения, продолжающийся 72 часа, например одну неделю, две недели, три недели или один месяц.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма R,S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).

На фиг. 2 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).

На фиг. 3 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма R-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).

На фиг. 4 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма R,S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).

На фиг. 5 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).

На фиг. 6 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма R-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).

На фиг. 7 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма R- или S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 1:1).

На фиг. 8 показан спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) R,S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).

На фиг. 9 показан спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).

На фиг. 10 показан спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) R-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).

На фиг. 11 показан спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) R- или S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 1:1).

На фиг. 12 показан спектр ¹³С ядерного магнитного резонанса (ЯМР) S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).

На фиг. 13 показан спектр ¹³С ядерного магнитного резонанса (ЯМР) R-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).

На фиг. 14 показан инфракрасный спектр с преобразованием Фурье (FTIR) S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).

На фиг. 15 показан FTIR-спектр R-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).

На фиг. 16 показан FTIR-спектр S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).

На фиг. 17 показан FTIR-спектр R-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).

На фиг. 18 показан FTIR-спектр R,S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).

На фиг. 19 показан FTIR-спектр R- или S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 1:1).

На фиг. 20 показана картина дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) R,S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).

На фиг. 21 показана картина ДСК S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).

На фиг. 22 показана картина ДСК R-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).

На фиг. 23 показана картина ДСК R- или S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 1:1).

На фиг. 24 показана картина ДСК S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).

На фиг. 25 показана картина ДСК R-кетамина памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).

На фиг. 26 показана картина ДСК R,S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).

На фиг. 27 показана истинная скорость растворения R,S-кетамин памоата (кристаллической формы) в среде с различными значениями рН.

На фиг. 28 показана истинная скорость растворения R,S-кетамина гидрохлорида в среде с различными значениями рН.

На фиг. 29 показана истинная скорость растворения кристаллической и аморфной форм S-кетамин памоата, R-кетамин памоата и R,S-кетамин памоата в среде со значением pH 7,4.

На фиг. 30 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кетамин памоата после нагревания (121°С) в течение 4 часов.

На фиг. 31 показана картина ДСК кетамин памоата до и после нагревания (121°С) в течение 4 часов.

На фиг. 32 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции SL01 в дозе 60 мг кетамина/кг у крыс.

На фиг. 33 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции SL02 в дозе 60 мг кетамина/кг у крыс.

На фиг. 34 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции SL03 в дозе 60 мг кетамина/кг у крыс.

На фиг. 35 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции AS01 в дозе 60 мг кетамина/кг у крыс.

На фиг. 36 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции SL02 в дозе 3 мг кетамина/кг у мини-свиней.

На фиг. 37 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции SL04 в дозе 6 мг кетамина/кг у мини-свиней.

На фиг. 38 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции AS02 в дозе 6 мг кетамина/кг у мини-свиней.

На фиг. 39 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после внутримышечной инъекции композиции AS03 в дозе 10,3 мг кетамина/кг у мини-свиней.

На фиг. 40 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции AS05 в дозе 3 мг кетамина/кг у мини-свиней.

На фиг. 41 показаны средние профили высвобождения кетамина после подкожной инъекции композиций SL01, SL02, SL03 и AS01 в дозе 60 мг кетамина/кг у крыс.

На фиг. 42 показаны средние профили высвобождения кетамина после подкожной инъекции композиций SL02 и AS05 в дозе 3 мг кетамина/кг, подкожной инъекции композиций AS02 и SL04 в дозе 6 мг кетамина/кг и внутримышечной инъекции композиций AS03 в дозе 10,3 мг кетамина/кг у мини-свиней.

Фиг. 43 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую протокол эксперимента с животной моделью состояния подобного депрессии, индуцированного дексаметазоном (DEX), для оценки антидепрессивного действия кетамина HCl (KET), соли R,S-кетамина памоата (KEP), соли S-кетамина памоата (S-KEP) и соли R-кетамина памоата (R-KEP). Мышам линии ICR внутрибрюшинно вводили физиологический раствор или DEX с 1-го по 3-й день после рождения (P1-P3) с уменьшением дозы до 0,5 мг/кг, 0,3 мг/кг и 0,1 мг/кг соответственно. Лекарственные средства в каждой группе или группе, получавшей физиологический раствор, вводили подкожно на 35-й день (P35, т.е. день введения дозы 0, D0), а тест принудительного плавания (FST) проводили каждые 10 дней со дня введения дозы 1 (D1, P36) до P98. Оценку седативного эффекта также проводили по шкале оценки седативного эффекта от времени сразу после инъекции до дня введения дозы 28 после введения лекарственного средства.

Фиг. 44 представляет собой график, показывающий антидепрессивное действие кетамина HCl (KET), соли R,S-кетамина памоата (KEP), соли S-кетамина памоата (S-KEP) и соли R-кетамина памоата (R-KEP) в тесте принудительного плавания (FST) с 1-го по 63-й день после введения лекарственного средства. Результаты представлены средним значением ± СКО. Т-критерий Стьюдента используется для группы, получавшей физиологический раствор, по сравнению с другими группами в каждый момент времени. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 и ****p < 0,0001 указывают на значимые различия.

Фиг. 45 представляет собой график, показывающий оценки седативного эффекта у мышей, получавших физиологический раствор (группа физиологического раствора), кетамина HCl (KET), соль R,S-кетамина памоата (KEP), соль S-кетамина памоата (S-KEP) и соль R-кетамина памоата (R-KEP) с момента времени сразу после инъекции до 28-го дня введения дозы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следующие примеры используются для иллюстрации настоящего изобретения. Специалист в данной области техники может легко понять другие преимущества и эффекты настоящего изобретения на основе раскрытия описания. Настоящее изобретение также может быть реализовано или применено, как описано в различных примерах. Можно модифицировать или изменить вышеприведенные примеры для осуществления настоящего изобретения, не нарушая его объема, для различных аспектов и применений.

Кроме того, следует отметить, что используемые в настоящем изобретении формы единственного числа существительных включают в себя и множественное число, если только они прямо и недвусмысленно не ограничены ссылкой на единственное число. Термин «или» используется взаимозаменяемо с термином «и/или», если контекст явно не указывает на иное.

Настоящее изобретение относится к композициям солей кетамина памоата, имеющим профили длительного высвобождения после введения однократной дозы и демонстрирующим минимальное начальное высвобождение. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения композиция соли кетамина памоата применима для лечения заболеваний центральной нервной системы, депрессии, боли или противовоспалительного действия. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соль кетамина памоата представляет собой кристаллическую форму или аморфную форму R,S-кетамина памоата, S-кетамина памоата или R-кетамина памоата. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соль кетамина памоата, имеет стехиометрическое соотношение кетамина и памоата 2:1, кетамина памоата имеет стехиометрическое соотношение кетамина и памоата 1:1, или их комбинацию.

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения композиция соли кетамина памоата представляет собой фармацевтическую композицию с замедленным высвобождением, содержащую кристаллическую форму или аморфную форму соли кетамина памоата и её фармацевтически приемлемый носитель.

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением может содержать памоатную соль кетамина в любой подходящей концентрации, такой как от 1% до 99%, от 1% до 90%, от 5% до 90%, от 5% до 80%. %, от 5% до 70%, от 5% до 60%, от 10% до 70%, от 10% до 60%, от 15% до 50% и от 15% до 40% (мас./мас.). Следует отметить, что, когда в настоящем изобретении раскрывается числовой диапазон, подразумевается, что он включает в себя все числа в пределах этого диапазона, как если бы каждое из этих чисел было раскрыто отдельно.

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением может быть приготовлена в виде водного раствора, который содержит биосовместимый растворитель в качестве фармацевтически приемлемого носителя. Биосовместимый растворитель может представлять собой органический растворитель, включая без ограничений N-метил-2-пирролидон, этилацетат, этанол, бутанол, 2-бутанол, изобутанол, изопропанол, глицерин, бензилбензоат, диметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид, пропиленгликоль, диметилгликоль, бензиловый спирт или любую их комбинацию.

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением может быть приготовлена в виде водной суспензии, которая содержит, по меньшей мере, одно из следующих веществ PEG4000, Tween 80, карбоксиметилцеллюлозу натрия, хлорид натрия или любую их комбинацию.

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением может быть приготовлена в виде матричной системы доставки, которая содержит матрикс с контролируемым высвобождением в качестве фармацевтически приемлемого носителя. Матрикс с контролируемым высвобождением может содержать полимолочную кислоту, сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты или их комбинацию.

Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением настоящего изобретения может дополнительно содержать смачивающий агент, суспендирующий агент, агент, регулирующий тоничность, агент, регулирующий рН, буферный агент, антиоксидант, консервант и любую их комбинацию.

Различные композиции настоящего изобретения не имеют нежелательного начального резкого высвобождения и могут демонстрировать профиль замедленного высвобождения в течение 1 недели, 2 недель, 3 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев или дольше. Композиции без значительного начального высвобождения солей кетамина памоата могут не только снизить риск некоторых системных побочных эффектов, например, сужения зрачков, седативного эффекта, гипотензии и угнетения дыхания, но также уменьшить нагрузку на медицинских работников по частому наблюдению за пациентами. Кроме того, композиции солей кетамина памоата демонстрируют высокую биодоступность, фармацевтически эффективную концентрацию в плазме крови в течение, по меньшей мере, одной недели и минимальный риск местных побочных реакций.

Для иллюстрации настоящего изобретения используются различные примеры. Приведенные ниже примеры не следует рассматривать как ограничение объема настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Процесс получения S-кетамина памоата и R-кетамина памоата показан на Схеме 1 ниже.

Схема 1

Пример 1: Получение свободного основания R,S-кетамина (1)

10 г R,S-кетамина гидрохлорида растворяли в 100 мл воды, а затем при перемешивании в течение 10 мин добавляли 150 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл x 2). Разделенные органические слои объединяли и перегоняли при пониженном давлении с получением свободного основания R,S-кетамина (1).

Пример 2: Получение соли (-)-O,O'-ди-п-толуоил-L-винной кислоты R-кетамина (2)

Ди-п-толуоил-L-винную кислоту (13 г, 33,6 ммоль) и свободное основание R,S-кетамина (8 г, 33,6 ммоль) растворяли в этаноле (160 мл) при перемешивании в течение 5 мин. К раствору по каплям добавляли 10 мл воды при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 1 часа для получения осадка. Раствор фильтрата собирали после фильтрования с отсасыванием и сушили в вакууме. Остаток растворяли в 100 мл 60%-ного раствора этанола (т.е. EtOH:H₂O = 3:2) при температуре 60°C и охлаждали до комнатной температуры в течение 1 часа с получением твердого вещества с последующей сушкой в вакууме. Полученный порошок анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), оптического вращения, спектра ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и информации из литературы. Характеристика соли (-)-O,O’-ди-п-толуоил-L-винной кислоты R-кетамина (2) была подтверждена удельным вращением, температурой плавления (m.p.) и хиральной чистотой ВЭЖХ, как показано ниже:

m.p. = 133,5-141,3°C, [α]²⁵°_D = -75°, c = 1.0, диметилформамид, хиральная чистота = 98,4%. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 7,87 (d, 4H, J = 8,0 Гц), 7,68 (d, 1H, J = 6,8 Гц), 7,44 (m, 3H), 7,36 (d, 4H, J = 8,0 Гц), 5,74 (s, 2H), 2,66-2,32 (m, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,90-1,58 (m, 6H).

Пример 3: Получение соли (-)-O,O'-ди-п-толуоил-L-винной кислоты S-кетамина (3)

Осадок из Примера 2 сушили при пониженном давлении. Твердое вещество растворяли в 100 мл 40%-ного раствора этанола (т.е. EtOH:H2O = 2:3) при температуре 60°C и охлаждали до комнатной температуры в течение 1 часа для получения твердого вещества с последующей сушкой в вакууме. Полученный порошок анализировали с помощью ВЭЖХ, ДСК, оптического вращения, спектра ЯМР и информации из литературы. Характеристика соли (-)-O,O'-ди-п-толуоил-L-винной кислоты S-кетамина (3) была подтверждена удельным вращением, температурой плавления и хиральной чистотой ВЭЖХ, как показано ниже:

m.p. = 157,1-163,3°C, [α]²⁵°_D = -108°, c = 1,0, диметилформамид, хиральная чистота = 100%, ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 7,87 (d, 4H, J = 7,6 Гц), 7,67 (d, 1H, J = 7,6 Гц), 7,44 (m, 3H), 7,36 (d, 4H, J = 8,0 Гц), 5,74 (s, 2H), 2,64-2,31 (m, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 1,91-1,59 (m, 6H).

Пример 4: Получение памоатной соли R-кетамина (6) (кристаллическая форма, соотношение 2:1)

Соль ди-п-толуоил-L-винной кислоты R-кетамина (2) растворяли в десятикратном растворе тетрагидрофурана (ТГФ) при перемешивании при температуре 2-10°С. К раствору добавляли гидрохлорид (37%) с получением осадка, а затем осадок собирали фильтрованием с отсасыванием с получением R-кетамина гидрохлорида (4). R-кетамина гидрохлорид (4) и динатрия памоат растворяли по отдельности в десятикратном количестве воды. После этого из реакционной смеси при помощи декомпрессии отгоняли воду. Остаток растворяли в этаноле при перемешивании при температуре 60°С и перекристаллизовывали при понижении температуры. Полученный порошок анализировали с помощью ВЭЖХ, ДСК, инфракрасной спектроскопии (ИК), рентгеновской дифрактограммы (РД) и спектров ЯМР. Характеристика кристаллической формы соли R-кетамина памоата (6) была подтверждена результатами анализа и удельным вращением соли R-кетамина памоата (6) [α]²⁵°_D = +67°.

Пример 5: Получение S-кетамина памоата (7) (кристаллическая форма, соотношение 2:1)

Соль ди-п-толуоил-L-винной кислоты S-кетамина (3) растворяли в десятикратном растворе тетрагидрофурана (ТГФ) при перемешивании при температуре от 2°С до 10°С. К раствору добавляли гидрохлорид (37%) с получением осадка, а затем осадок собирали фильтрованием с отсасыванием с получением S-кетамина гидрохлорида (5). S-кетамина гидрохлорид (5) и динатрия памоат растворяли по отдельности в десятикратном количестве воды. После этого из реакционной смеси при помощи декомпрессии отгоняли воду. Остаток перекристаллизовывали при перемешивании в этаноле при температуре 60°С и выделяли вакуумной фильтрацией. Полученный порошок анализировали с помощью ВЭЖХ, ДСК, оптического вращения, ИК, РД и ЯМР-спектров. Характеристика кристаллической формы соли S-кетамина памоата (7) была подтверждена результатами анализа и удельным вращением соли S-кетамина памоата (7) [α]²⁵°_D = -67°.

Пример 6: Получение R-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1)

Соль R-кетамина памоата (6) растворяли в метаноле и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением аморфной формы соли R-кетамина памоата. Полученный порошок анализировали с помощью ВЭЖХ, ДСК, оптического вращения, ИК, РД и ЯМР-спектров. Характеристика аморфной формы соли R-кетамина памоата была подтверждена результатами анализа и удельным вращением соли R-кетамина памоата [α]²⁵°_D = +67°.

Пример 7: Получение S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1)

Соль S-кетамина памоата (7) растворяли в метаноле и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением аморфной формы соли S-кетамина памоата (аморфной). Полученный порошок анализировали с помощью ВЭЖХ, ДСК, оптического вращения, ИК, РД и ЯМР-спектров. Характеристика аморфной формы соли S-кетамина памоата была подтверждена результатами анализа и удельным вращением соли S-кетамина памоата [α]²⁵°_D = -67°.

Пример 8: Получение R,S-кетамина памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1)

Кетамин HCl (20 г, 72,9 ммоль) и моногидрат динатрия памоата (15 г, 33,3 ммоль) растворяли в 65% водном растворе этанола (350 мл) в круглодонной колбе. Смесь постоянно перемешивали при температуре 70°С в течение 30 минут. Затем смесь постепенно охлаждали до температуры окружающей среды на бане со льдом. После этого смесь постоянно перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Эту реакционную смесь фильтровали, порошок собирали и сушили при пониженном давлении. Полученный порошок анализировали с помощью ДСК, ИК, РД и ЯМР-спектров.

Пример 9: Получение R,S-кетамина памоата (аморфная форма, соотношение 2:1)

Твёрдое вещество, собранное в Примере 8, растворяли в метаноле. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сушили с получением аморфной формы соли R,S-кетамина памоата. Полученный порошок анализировали с помощью ДСК, ИК, РД и ЯМР-спектров.

Пример 10: Получение R- или S-кетамина памоата (кристаллическая форма, соотношение 1:1)

Свободное основание кетамина (10 г, 42,1 ммоль) и памовую кислоту (16 г, 41,2 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2300 мл) и диметилсульфоксиде (100 мл) в круглодонной колбе. Смесь постоянно перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Эту реакционную смесь фильтровали, порошок собирали и сушили при пониженном давлении. Полученный порошок анализировали с помощью ДСК, ИК, РД и ЯМР-спектров.

Пример 11: ПРД-анализ

Порошковую рентгеновскую дифрактограмму (ПРД) получали на порошковом рентгеновском дифрактометре Bruker D8 Discover, оснащенном источником излучения CuKα с длиной волны (λ = 1,54056 Å), работающим при 40 кВ и 40 мА.

Каждый образец сканировали между 2° и 80° по 2θ с размером шага 0,02° по 2θ и скоростью сканирования 0,6 секунды/шаг. Угловые положения пиков в 2θ и соответствующие данные I/Io для всех кристаллических форм пиков соли кетамина памоата с интенсивностью, равной или превышающей 10% от наибольшего пика, представлены в Таблице 1.

Кристаллические формы R- или S-кетамина памоата (соотношение 1:1), R,S-кетамина памоата (соотношение 2:1), S-кетамина памоата (соотношение 2:1) и R-кетамина памоата (соотношение 2:1) были охарактеризованы порошковой рентгеновской дифрактограммой (ПРД), и результаты представлены на Фигурах 1-7.

Таблица 1. Пики рентгеновской дифракции кристаллических форм солей кетамина памоата

R- или S-кетамина памоат
(Кристаллическая форма, соотношение 1:1) R, S-кетамина памоат
(Кристаллическая форма, соотношение 2:1) 2θ [град.] d-расстояние I/Io 2θ [град.] d-расстояние I/Io 6,0 14,66 11,0 6,0 14,70 10,1 7,5 11,84 10,7 7,5 11,85 11,1 8,6 10,31 17,3 8,6 10,32 14,7 9,4 9,41 44,3 - - - 10,7 8,25 25,1 10,7 8,26 22,7 11,1 7,99 35,5 - - - 11,6 7,64 25,3 11,6 7,64 32,1 12,1 7,33 100,0 12,0 7,34 100,0 13,0 6,80 58,6 13,0 6,79 80,1 14,7 6,01 37,3 14,7 6,01 50,0 15,0 5,91 48,2 15,0 5,91 59,0 15,5 5,69 56,5 15,4 5,75 11,5 17,9 4,96 44,1 17,9 4,96 63,0 18,6 4,76 42,1 18,6 4,77 40,0 19,3 4,58 46,7 - - - - - - 19,6 4,53 40,4 20,0 4,43 22,6 20,0 4,43 28,0 20,7 4,29 12,4 - - - 21,1 4,21 12,7 21,1 4,22 14,1 21,6 4,11 23,1 21,6 4,11 28,6 22,3 3,99 20,4 22,3 3,99 15,1 23,1 3,84 35,2 - - - 23,4 3,80 39,6 23,3 3,81 46,5 24,3 3,65 31,9 24,4 3,65 37,3 25,0 3,56 29,5 25,1 3,54 26,8 - - - 25,5 3,49 12,3 - - - 26,0 3,42 14,7 26,2 3,40 62,4 26,3 3,39 13,2 26,9 3,31 18,3 26,9 3,31 20,0 28,6 3,12 14,3 28,7 3,11 16,2 29,8 2,99 46,3 29,7 3,00 16,1 30,3 2,95 17,2 30,3 2,95 20,7 31,1 2,87 10,9 31,1 2,87 10,1 32,4 2,76 12,8 32,4 2,76 11,7 33,3 2,69 10,6 - - - 33,9 2,64 20,2 33,9 2,64 18,6 36,6 2,45 11,4 36,7 2,45 10,8 37,4 2,40 10,9 - - - S-кетамина памоат
(Кристаллическая форма, соотношение 2:1) R-кетамина памоат
(Кристаллическая форма, соотношение 2:1) 2θ [град.] d-расстояние I/Io 2θ [град.] d-расстояние I/Io 6,0 14,72 13,7 6,0 14,75 14,3 10,8 8,19 19,3 10,8 8,19 25,0 11,7 7,56 36,1 11,7 7,56 46,4 12,0 7,35 34,0 12,0 7,36 39,8 12,6 7,01 12,1 12,6 7,01 15,9 13,1 6,76 38,8 13,1 6,77 46,9 14,6 6,08 16,5 14,6 6,07 19,3 15,1 5,87 26,7 15,0 5,89 33,4 18,2 4,87 48,9 18,2 4,86 57,0 19,2 4,61 32,7 19,3 4,60 38,4 19,7 4,50 22,4 19,7 4,50 28,2 20,1 4,41 12,4 20,6 4,31 10,8 22,0 4,04 15,6 22,0 4,04 19,7 22,8 3,89 21,0 22,9 3,89 25,4 23,3 3,81 16,4 23,6 3,76 22,0 23,7 3,76 18,1 24,1 3,69 20,4 24,1 3,69 15,8 - - - 24,7 3,60 12,3 24,7 3,60 17,1 25,2 3,53 13,6 25,2 3,53 16,9 - - - 25,9 3,43 13,6 27,3 3,27 13,2 27,3 3,26 19,3 30,1 2,97 11,9 30,1 2,97 14,9 31,6 2,83 100,0 31,6 2,83 100,0 45,4 2,00 49,4 45,4 2,00 54,2 56,4 1,63 10,6 56,4 1,63 16,6 75,2 1,26 12,3 75,2 1,26 12,2

Пример 12: ЯМР-анализ

Кристаллические формы памоатовых солей кетамина растворяли в дейтериевом растворителе (ДМСО) и получали спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) с использованием ЯМР-спектрометра Bruker Ascend TM 400 МГц.

Характеристика кристаллических форм R- или S-кетамина памоата (соотношение 1:1), R,S-кетамина памоата (соотношение 2:1), S-кетамина памоата (соотношение 2:1) и R-кетамина памоата (соотношение 2:1) подтверждали с помощью ¹H-ЯМР-спектроскопии (как показано в Таблице 2 и на Фигурах 8-11). Кроме того, кристаллические формы S-кетамина памоата (соотношение 2:1) и R-кетамина памоата (соотношение 2:1) подвергали ¹³C-ЯМР-спектроскопии, и химические сдвиги выражали в м.д. (как показано в Таблице 3 и на Фигурах 12 и 13).

Таблица 2. Данные ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) кетамина памоата

Соединение R- или S-кетамина памоат
(Кристалл, соотношение 1:1) R,S-кетамина памоат
(Кристалл, соотношение 2:1) S-кетамина памоат
(Кристалл, соотношение 2:1) R-кетамина памоат
(Кристалл, соотношение 2:1) Химический сдвиг
(δм.д.) 2,02-1,46 (m, 5H) 1,96-1,57 (m, 12H) 1,95-1,51 (m, 12H) 1,97-1,53 (m, 12H) 2,20 (s, 3H) 2,12 (s, 6H) 2,19 (s, 6H) 2,15 (s, 6H) 2,50-2,38 (m, 2H), 3,17 (br, d, 1H, J = 13,6 Гц) 2,51-2,34 (m, 4H) 2,51-2,34 (m, 4H) 2,50-2,37 (m, 4H) 4,76 (s, 2H) 4,72 (s, 2H) 4,74 (s, 2H) 4,72 (s, 2H) 7,14 (dd, 2H, J = 14,8 Гц, 7,6Гц) 7,09 (dd, 2H, J = 14,8 Гц, 7,2 Гц) 7,08 (dd, 2H, J = 14,8 Гц, 7,2 Гц) 7,08 (dd, 2H, J = 14,8 Гц, 7,2 Гц) 7,29 (dd, 2H, J = 15,6 Гц, 8,4 Гц) 7,21 (dd, 2H, J = 8,4 Гц, 1,2 Гц) 7,21 (dd, 2H, J = 15,2 Гц, 7,2 Гц) 7,21 (dd, 2H, J = 15,2 Гц, 7,2 Гц) 7,57 (m, 3H) 7,51 (m, 6H) 7,52 (m, 6H) 7,52 (m, 6H) 7,86 (d, 1H, J = 8,0 Гц), 7,80 (d, 2H, J = 8,0 Гц) 7,75 (dd, 4H, J = 16,4 Гц, 8 Гц) 7,82 (d, 2H, J = 7,6 Гц), 7,73 (d, 2H, J = 8 Гц) 7,79 (d, 2H, J = 7,2 Гц), 7,73 (d, 2H, J = 8,0 Гц) 8,16 (d, 2H, J = 8,4Гц) 8,17 (d, 2H, J = 8,8 Гц) 8,19 (d, 2H, J = 8,8 Гц) 8,17 (d, 2H, J = 8,4 Гц) 8,38 (s, 2H) 8,29 (s, 2H) 8,30 (s, 2H) 8,28 (s, 2H)

Таблица 3. Данные ¹³С-ЯМР (100 МГц, ДМСО) кетамина памоата

Соединение S-кетамина памоат
(Кристалл, соотношение 2:1) R-кетамина памоат
(Кристалл, соотношение 2:1) Число атомов углерода Интерпретация Химический сдвиг
(δ м.д.) 20,3 20,3 1C Ph-CH₂-Ph 21,4 21,3 2C -CH₂- 28,6 28,7 6C -CH₂- 37,2 37,3 2C N-CH₃ 71,1 70,9 2C >C-N 119,8 119,6 2C Ароматический, =C< 120,3 120,3 2C Ароматический, =CH- 122,4 122,4 2C Ароматический, =CH- 124,0 124,0 2C Ароматический, =CH- 126,9 126,8 2C Ароматический, =C< 127,4 127,4 2C Ароматический, =CH- 128,3 128,2 2C Ароматический, =C< 129,9 129,9 2C Ароматический, =C< 130,3 130,3 2C Ароматический, =CH- 131,7 131,4 4C Ароматический, =CH- 131,9 131,8 4C Ароматический, =CH- 134,0 133,8 2C Ароматический, =C< 136,0 136,1 2C Ароматический, =C-OH 155,9 155,9 2C Ароматический, =C-Cl 172,4 172,2 2C O-C=O 206,9 206,7 2C >C=O

Пример 13: Анализ инфракрасный спектроскопии с преобразованием Фурье (FT-IR)

Полиморфы кетамина памоата были дополнительно охарактеризованы с помощью инфракрасной (ИК) спектроскопии, полученной на диске с использованием системы Bruker FPA-FTIR Vertex 70V, Hyperion 3000, и результаты показаны на Фигурах 14-19. ИК-поглощение (в волновых числах, см^-1), достаточное для идентификации кристаллических и аморфных форм соли S-кетамина памоата, соли R-кетамина памоата и соли R,S-кетамина памоата, приведено ниже в Таблице 4.

Таблица 4. Пики FT-IR кетамина памоата (в волновых числах, см^-1)

S-кетамина памоат R-кетамина памоат S-кетамина памоат R-кетамина памоат R,S-кетамина памоат R- или S-кетамина памоат (Кристалл, соотношение 2:1) (Кристалл, соотношение 2:1) (Аморфная, соотношение 2:1) (Аморфная, соотношение 2:1) (Аморфная, соотношение 2:1) (Кристалл, соотношение 1:1) 716 716 715 715 715 739 731 730 - - - 759 760 759 755 756 755 787 812 811 811 812 812 797 832 832 831 831 831 812 853 854 - - - 832 895 901 - - - 896 - - - - - 941 - - - - - 1013 1049 1048 1048 1048 1048 1050 1087 1087 1084 1083 1083 1094 - - - - - 1142 1143 1143 1149 1148 1148 1155 - - - - - 1172 - - - - - 1208 - - - - - 1231 1233 1233 1232 1232 1232 1294 - - - - - 1308 - - - - - 1330 1333 1332 1334 1335 1334 1350 1352 1351 1351 1351 1351 1388 1393 1392 1392 1392 1392 1433 1448 1448 1449 1450 1449 1453 1509 1510 1509 1509 1509 1507 1556 1554 1561 1561 1561 1602 1643 1643 1641 1641 1641 1651 1728 1727 1724 1725 1725 1726

Пример 14: ДСК-анализ

В анализе при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) образцы R,S-кетамина памоата (соотношение 2:1), S-кетамина памоата (соотношение 2:1), R-кетамина памоата (соотношение 2:1) и R - или S-кетамина памоата (соотношение 1:1) проявляли стеклование приблизительно при температуре 234°С, 212°С, 214°С и 230°С соответственно, что указывает на то, что эти образцы имели кристаллическую форму (Фигуры 20-23). ДСК-анализ образцов S-кетамина памоата (соотношение 2:1) и R-кетамина памоата (соотношение 2:1) показал температуру приблизительно 210°С и 193°С, что указывает на то, что эти образцы были аморфными (Фигуры 24 и 25). ДСК-анализ образца R,S-кетамина памоата (соотношение 2:1) показал температуру приблизительно 213°С, что указывает на то, что этот образец был аморфным (Фиг. 26).

ДСК-анализ проводили с использованием прибора Mettler Toledo DSC3 в стандартных условиях. ДСК-анализ кристаллических форм кетамина памоата приведен ниже в Таблице 5.

Таблица 5. Пики кетамина памоата при анализе методом ДСК

№ Соединение Температура начала стеклования (°С) 1 R,S-кетамина памоат (Кристаллическая, соотношение 2:1) 233,5 2 S-кетамина памоат (Кристаллическая, соотношение 2:1) 212,1 3 R-кетамина памоат (Кристаллическая, соотношение 2:1) 214,0 4 R- или S-кетамин памоата (Кристаллическая, соотношение 1:1) 229,5

Пример 15: Тест на растворимость

Растворимость памоатных солей кетамина измеряли на основании руководства Фармакопеи США (USP) и результаты приведены ниже в Таблице 6. Результаты показали, что памоатные соли кетамина плохо растворяются в средах с различными значениями pH. Самая высокая растворимость наблюдалась у соли R,S-кетамина памоата при pH 1,2 (1,68 мг/мл), а самая низкая растворимость наблюдалась у соли R,S-кетамина памоата при pH 6,8 (0,16 мг/мл). Соль R- или S-кетамина памоата (соотношение 1:1) обладала сходными свойствами с солью R,S-кетамина памоата (соотношение 2:1) по растворимости, при этом самая высокая растворимость наблюдалась у соли R- или S-кетамина памоата. (соотношение 1:1) при рН 1,2 (0,72 мг/мл), а самая низкая растворимость наблюдалась у соли R- или S-кетамина памоата (соотношение 1:1) при рН 6,8 (0,07 мг/мл).

Кроме того, было обнаружено, что памоатовые соли кетамина плохо растворимы в водном растворе по сравнению с кетамина гидрохлоридом (растворимость: >200 мг/мл в воде).

Таблица 6. Растворимость памоатовых солей кетамина

Растворимость (мг/мл) Среда R,S-кетамина памоат (Соотношение 2:1) S-кетамина памоат (Соотношение 2:1) R-кетамина памоат (Соотношение 2:1) R- или S-кетамина памоат (Соотношение 1:1) Кристал-
лическая Аморфная Кристал-
лическая Аморфная Кристал-
лическая Аморфная Кристал-
лическая pH 1,2 1,68 1,31 1,24 1,00 1,09 1,15 0,72 pH 4,5 1,08 0,87 1,61 0,84 1,18 0,99 0,45 pH 6,8 0,16 0,16 0,39 0,48 0,40 0,64 0,07 pH 7,4 0,22 0,18 0,50 0,58 0,51 0,95 0,08

Пример 16: Исследование скорости растворения

Истинную скорость растворения кристаллических и аморфных форм памоатовых солей кетамина определяли с использованием способа определения истинного растворения при помощи вращающегося диска, описанного в главе 1087 Фармакопеи США, в условиях pH среды 1,2, 4,5, 6,8 или 7,4, среднего объема 900 мл, скорости вращения 50 об/мин, температуры среды 37°С и длины волны обнаружения 210 нм. Результаты представлены в Таблицах 7 и 8 и на Фигурах 27-29.

Как показано в Таблице 7 и на Фигурах 29 и 30, было замечено, что истинная скорость растворения кристаллической формы R,S-кетамина памоата (соотношение 2:1) уменьшалась по мере увеличения значения pH, и по сравнению с R,S-кетамина гидрохлоридом, R,S-кетамина памоат (соотношение 2:1) имел существенно меньшую скорость растворения в средах с различными значениями рН.

Кроме того, скорость растворения кристаллической и аморфной форм S-кетамина памоат (соотношение 2:1), R-кетамина памоат (соотношение 2:1) и R,S-кетамина памоат (соотношение 2:1) в среде с pH 7,4 показано в Таблице 8 и на фиг. 29, а классификация растворимости таких памоатовых солей кетамина на основе системы биофармацевтической классификации (BCS) также показана в Таблице 8. Было замечено, что истинная скорость растворения памоатовых солей кетамина была более чем в 80 раз меньше, чем у кетамина гидрохлорида.

Таблица 7. Скорости растворения R,S-кетамина памоат (кристаллическая форма, соотношение 2:1) и R,S-кетамина HCl в различных средах

Истинная скорость растворения^* (мг/мин/см²) Среда R,S-кетамина памоат(кристаллическая форма, соотношение 2:1) R,S-кетамин HCl pH 1,2 0,095 5,329 pH 4,5^** 0,005 3,729 pH 6,8^** 0,011 2,918 pH 7,4^** 0,012 1,740

* Среднее для трёх образцов.

** Содержит в среде 1% полисорбата 20.

Таблица 8. Скорость растворения и классификация растворимости (BCS) кетамина памоата в среде с pH 7,4**

№ Соединение Истинная скорость растворения ^* (мг/мин/см²) при pH 7,4^** Классификация растворимости по BCS 1 S-кетамина памоат (кристаллическая, соотношение 2:1) 0,027 Низкая 2 R-кетамина памоат (кристаллическая, соотношение 2:1) 0,025 Низкая 3 R,S-кетамина памоат (аморфная, соотношение 2:1) 0,024 Низкая 4 S-кетамина памоат (аморфная, соотношение 2:1) 0,026 Низкая 5 R-кетамина памоат (аморфная, соотношение 2:1) 0,021 Низкая 6 S-кетамин HCl 2,248 Высокая 7 R-кетамин HCl 2,356 Высокая

* Среднее для трёх образцов.

** Содержит в среде 1% полисорбата 20.

Пример 17: Получение раствора кетамина памоата

R,S-Кетамина памоат (кристаллическая форма, соотношение 2:1) и вспомогательное вещество добавляли в стеклянный флакон и растворяли в биосовместимом органическом растворителе, таком как N-метил-2-пирролидон (NMP) и N,N-диметилацетамид. (DMAc). Смесь постоянно перемешивали при температуре окружающей среды или слегка нагревали до растворения всех ингредиентов. Составы полученных фармацевтических растворов перечислены ниже в Таблице 9.

Таблица 9. Составы растворов памоатовых солей кетамина

Композиция Активный фармацевтический ингредиент (АФИ), мас.% Растворитель, мас.% Вспомогательное вещество, мас.% SL01 R,S-кетамина памоат, 20% DMAc, 80% - SL02 R,S-кетамина памоат, 25% NMP, 75% - SL03 R,S-кетамина памоат, 40% NMP, 55% Пальмитиновая кислота, 5% SL04 R,S-кетамина памоат, 40% NMP, 50% Пальмитиновая кислота, 10% SL05 R,S-кетамина памоат, 40% NMP, 50% Олеиновая кислота, 10% SL06 R,S-кетамина памоат, 40% NMP, 55% Стеариновая кислота, 5% SL07 R,S-кетамина памоат, 40% NMP, 50% Декановая кислота, 10% SL08 R,S-кетамина памоат, 35% NMP, 55% Линолевая кислота, 10% SL09 R,S-кетамина памоат, 35% NMP, 55% Тетрадекановая кислота, 10%

Пример 18: Приготовление водной суспензии солей кетамина памоата

В колбу по отдельности добавляли R,S-кетамина памоат (кристаллическая форма, соотношение 2:1), S-кетамина памоат (кристаллическая форма, соотношение 2:1) и R-кетамина памоат (кристаллическая форма, соотношение 2:1) и суспендировали во вспомогательном веществе, которое состояло из полиэтиленгликоля 4000 (PEG4000), полисорбата 80 (Tween80), карбоксиметилцеллюлозы натрия (NaCMC) и/или хлорида натрия (NaCl), растворенных в dd-H₂O.

Водную суспензию перемешивали до однородного состояния обработкой ультразвуком и далее подвергали измельчению. Составы водных суспензий и используемый процесс измельчения перечислены в Таблице 10. Водные суспензии добавляли в стеклянные флаконы для анализа распределения частиц по размерам, который выполняли с помощью лазерного анализатора размера частиц Bettersizer S2-E. Результаты распределения частиц по размерам представлены в Таблице 11.

Таблица 10. Составы и процессы измельчения водных суспензий кетамина памоата

Компо-зиция АФИ, мас.% Вспомогательное вещество Процесс измельчения AS01 R,S-кетамина памоат, 33% PEG4000 (30 мг/мл),
Tween 80 (3 мг/мл) Измельчение в шаровой мельнице в течение 15 минут с использованием в качестве измельчающей среды частиц диоксида циркония размером 0,50 мм AS02 R,S-кетамина памоат, 33% PEG4000 (30 мг/мл),
Tween 80 (3 мг/мл) Гомогенизаторы высокого давления AS03 R,S-кетамина памоат, 33% PEG4000 (30 мг/мл),
Tween 80 (3 мг/мл) Измельчение в шаровой мельнице в течение 30 минут с использованием в качестве измельчающей среды частиц диоксида циркония размером 0,50 мм AS04 R,S-кетамина памоат, 33% PEG4000 (30 мг/мл),
Tween 80 (3 мг/мл) Измельчение в шаровой мельнице в течение 15 минут с использованием в качестве измельчающей среды частиц диоксида циркония размером 0,50 мм AS05 S-кетамина памоат, 33% PEG4000 (30 мг/мл),
Tween 80 (3 мг/мл) Измельчение в шаровой мельнице в течение 15 минут с использованием в качестве измельчающей среды частиц диоксида циркония размером 0,50 мм AS06 S-кетамина памоат, 25% PEG4000 (30 мг/мл),
Tween 80 (3 мг/мл) Измельчение в шаровой мельнице в течение 15 минут с использованием в качестве измельчающей среды частиц диоксида циркония размером 0,50 мм AS07 R-кетамина памоат, 15% PEG4000 (30 мг/мл),
Tween 80 (3 мг/мл) Измельчение в шаровой мельнице в течение 15 минут с использованием в качестве измельчающей среды частиц диоксида циркония размером 0,50 мм AS08 R,S-кетамина памоат, 33% NaCMC (5 мг/мл),
NaCl (8 мг/мл),
Tween 80 (1 мг/мл) Гомогенизатор высокого давления AS09 R,S-кетамина памоат, 15% NaCMC (5 мг/мл),
NaCl (8 мг/мл),
Tween 80 (1 мг/мл) Гомогенизатор высокого давления AS10 R,S-кетамина памоат, 15% NaCMC (5 мг/мл),
NaCl (8 мг/мл) Гомогенизатор высокого давления AS11 R,S-кетамина памоат, 15% NaCMC (5 мг/мл),
NaCl (10 мг/мл) Гомогенизатор высокого давления

Таблица 11. Распределения частиц водных суспензий кетамина памоата по размерам

Композиция Статистика объема d10 (мкм) d50 (мкм) d90 (мкм) Удельная площадь поверхности (м²/г) AS01 1,3 7,8 20,4 641 AS02 0,7 2,2 6,3 1459 AS03 0,9 2,4 4,8 1285 AS04 0,9 2,6 6,1 1170 AS05 0,8 3,2 11,1 1093 AS06 1,7 11,4 42,3 554 AS07 2,7 13,7 31,4 432 AS08 3,3 16,4 41,4 379 AS09 0,6 1,8 4,4 1668 AS10 0,6 2,1 5,5 1551 AS11 0,6 2,1 5,9 1552

Пример 19: Получение матричной системы доставки кетамина памоата

В стеклянный флакон добавляли R,S-кетамина памоат (кристаллическая форма, соотношение 2:1), полимолочную кислоту (PLA) или сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты (PLGA) и биосовместимый растворитель, а затем помещают на водяную баню с температурой 50°С при постоянном перемешивании до растворения всех ингредиентов. Смесь убирали с водяной бани и перемешивали при комнатной температуре с образованием раствора (т.е. матричной системы доставки). Композиции матричных систем доставки перечислены ниже в Таблице 12.

Таблица 12. Композиции матричных систем доставки солей кетамина памоата

Композиция АФИ, мас.% PLA или тип PLGA^*, мас.% Растворитель, мас.% PS01 R,S-кетамина памоат, 20% PLGA 50/50 (44 кДа, эстерифицированный), 5% DMA, 75% PS02 R,S-кетамина памоат, 20% PLGA 75/25 (17 кДа, эстерифицированный), 5% DMA, 75% PS03 R,S-кетамина памоат, 25% PLGA 50/50 (44 кДа, эстерифицированный), 5% ДМСО, 70% PS04 R,S-кетамина памоат, 25% PLGA 75/25 (17 кДа, эстерифицированный), 5% ДМСО, 70% PS05 R,S-кетамина памоат, 25% PLA (17 кДа, эстерифицированный), 5% ДМСО, 70% PS06 R,S-кетамина памоат, 30% PLGA 75/25 (17 кДа, эстерифицированный), 5% NMP, 65%

* Тип PLGA: соотношение лактидил/гликолидил (LA/GA)

Пример 20: Исследование стабильности фармацевтической композиции кетамина памоата

Для оценки стабильности фармацевтической композиции кетамина памоата при высокой температуре (121°С) использовали стеклянные флаконы фармацевтического типа I (3 мл), резиновые крышки и откидные крышки из алюминия и полипропилена. Далее, композицию AS11, полученную в Примере 18, нагревали до 121°С в печи в течение периода времени от 1 до 4 часов.

Затем для анализа содержания кетамина и общего количества родственных веществ использовали ВЭЖХ, и результаты показаны в Таблице 13. Кроме того, дополнительно измеряли распределения частиц композиции по размерам, и результаты показаны в Таблице 14.

Композицию после нагревания в течение 4 часов высушивали вакуумным насосом, и характеризовали порошок при помощи РД и ДСК. Результаты РД-анализа нагретой соли кетамина памоата показан в Таблице 15 и на фиг. 30, а результаты ДСК-анализа нагретой соли кетамина памоата показана на фиг. 31. При сравнении с результатами, полученными в Примере 14, было обнаружено, что соль R,S-кетамина памоата до и после нагревания в течение 4 часов имеет температуру начала стеклования 231,3°С и 231,6°С соответственно.

Результат ВЭЖХ показал, что содержание кетамина составляло от 99,7% до 100,8%, и родственные вещества не образовывались. Кроме того, результаты, полученные с помощью анализа распределения частиц по размерам, РД и ДСК, показали, что не было значимой разницы между композицией до и после нагревания. Эти результаты свидетельствуют о том, что суспензия соли кетамина памоата обладает превосходной термостойкостью.

Таблица 13. Анализ и общее количество родственных веществ в композиции кетамина памоата в условиях нагревания (121°С)

Композиция Время (часы) Анализ кетамина (%) Всего родственных веществ (%) AS11 0 100,8 Н/О 1 100,4 Н/О 2 99,7 Н/О 3 100,1 Н/О 4 100,3 Н/О

*Н/О: Не обнаружено

Таблица 14. Распределение частиц композиции кетамина памоата по размерам в условиях нагревания (121°C)

Композиция Время (часы) d10 (мкм) d50 (мкм) d90 (мкм) Удельная площадь поверхности (м²/г) AS11 0 0,6 2,1 5,9 1552 1 0,7 2,6 6,5 1411 2 0,6 2,3 6,1 1569 3 0,6 2,5 6,5 1530 4 0,6 2,5 6,4 1544

Таблица 15. Пики рентгеновской дифракции кетамина памоата до и после нагревания в течение 4 часов

До нагревания После нагревания 2θ [град.] d-расстояние I/Io 2θ [град.] d-расстояние I/Io 6,0 14,70 10,1 6,0 14,72 9,3 7,5 11,85 11,1 7,5 11,83 12,1 8,6 10,32 14,7 8,6 10,31 18,4 10,7 8,26 22,7 10,7 8,26 30,5 11,6 7,64 32,1 11,5 7,66 32,2 12,0 7,34 100,0 12,1 7,34 100 - - - 12,8 6,91 56 13,0 6,79 80,1 13,0 6,79 89,8 14,7 6,01 50,0 14,7 6,01 58,6 15,0 5,91 59,0 15,0 5,91 62,1 15,4 5,75 11,5 15,4 5,74 14,6 17,9 4,96 63,0 17,8 4,97 78,6 18,6 4,77 40,0 18,6 4,76 53,1 - - - 19,3 4,6 26,7 19,6 4,53 40,4 19,6 4,53 51,4 20,0 4,43 28,0 20,1 4,42 29,9 21,1 4,22 14,1 21,1 4,21 17,3 21,6 4,11 28,6 21,6 4,11 31,5 22,3 3,99 15,1 22,3 3,99 15,2 23,3 3,81 46,5 23,4 3,8 58,2 24,4 3,65 37,3 24,3 3,66 47 25,1 3,54 26,8 25,1 3,54 33,2 25,5 3,49 12,3 25,5 3,49 15,7 26,0 3,42 14,7 26,0 3,42 16 26,3 3,39 13,2 26,3 3,39 14,4 26,9 3,31 20,0 26,9 3,31 24,6 28,7 3,11 16,2 28,6 3,12 21,3 29,7 3,00 16,1 29,7 3,00 17 30,3 2,95 20,7 30,3 2,95 22,3 31,1 2,87 10,1 31,2 2,87 13,2 32,4 2,76 11,7 32,2 2,78 14,1 - - - 33,3 2,69 11 33,9 2,64 18,6 33,9 2,64 20 - - - 35,0 2,56 10,9 - - - 35,6 2,52 11,9 - - - 36,1 2,49 10,1 36,7 2,45 10,8 36,7 2,45 13,7

Пример 21: Фармакокинетические профили фармацевтических композиций солей кетамина памоата у крыс

Композиции SL01, SL02, SL03 и AS01, полученные в Примерах 17 и 18, инъецировали подкожно самцам крыс линии CD (SD) IGS в дозе 60 мг кетамина/кг. Образцы крови брали из хвостовых вен в указанные моменты времени. Образцы плазмы крови отделяли центрифугированием, а затем хранили в замороженном состоянии для последующего анализа. ЖХ-МС/МС использовали для анализа концентрации кетамина в каждом образце плазмы.

Фармакокинетические профили композиций SL01, SL02, SL03 и AS01 показаны в Таблицах 16-19 и на Фигурах 32-35. Было обнаружено, что композиция SL01 поддерживает профиль высвобождения кетамина в течение 10 дней; композиция SL02 поддерживает профиль высвобождения кетамина в течение 14 дней; композиция SL03 поддерживает профиль высвобождения кетамина в течение 10 дней; и композиция AS01 поддерживает профиль высвобождения кетамина в течение 14 дней.

Таблица 16. Фармакокинетический профиль композиции SL01 у крыс

Время (дни) SL01 (60 мг/кг) Среднее (нг/мл) СКО (n = 3) 0 0 0 0,083 474,89 62,88 0,167 264,33 36,72 0,25 227,31 46,09 1 100,52 14,55 2 17,20 11,03 3 1,82 2,01 7 0,68 0,40 10 0,42 0,28

СКО: среднеквадратическое отклонение

Таблица 17. Фармакокинетический профиль композиции SL02 у крыс

Время (дни) SL02 (60 мг/кг) Среднее (нг/мл) СКО (n = 3) 0 0 0 0,083 327,66 67,57 0,167 166,47 32,49 0,25 119,27 21,93 1 77,83 32,23 2 35,29 9,83 3 14,32 16,65 7 1,70 0,46 10 0,40 0,70 14 0,05 0,08 21 0 0

СКО: среднеквадратическое отклонение

Таблица 18. Фармакокинетический профиль композиции SL03 у крыс

Время (дни) SL03 (60 мг/кг) Среднее (нг/мл) СКО (n = 3) 0 0 0 0,083 190,47 66,38 0,167 108,36 29,34 0,25 98,13 32,19 1 76,07 30,35 2 49,81 11,48 3 20,28 17,47 7 1,78 3,05 10 0,39 0,65

Таблица 19. Фармакокинетический профиль композиции AS01 у крыс

Время (дни) AS01 (60 мг/кг) Среднее (нг/мл) СКО(n = 3) 0 0 0 0,083 43,75 8,16 0,167 56,70 14,39 1 52,77 6,30 2 39,28 1,02 3 23,07 2,03 7 6,31 3,12 10 2,63 1,04 14 0,07 0,13

СКО: среднеквадратическое отклонение

Пример 22: Фармакокинетические профили фармацевтических композиций кетамина памоата у мини-свиней

Композиции SL02, SL04, AS02, AS03 и AS05, полученные в Примерах 17 и 18, инъецировали подкожно (SC) или внутримышечно (IM) мини-свиньям Lanyu (предоставлены PigModel Animal Technology Co., Ltd.). Подробное описание дозировок в исследовании на мини-свиньях приведено ниже в Таблице 20.

Образцы крови брали из наружных яремных вен в указанные моменты времени. Образцы плазмы крови отделяли центрифугированием, а затем хранили в условиях заморозки для последующего анализа. ЖХ-МС/МС использовали для анализа концентрации кетамина в образцах плазмы крови. Фармакокинетические профили композиций SL02, SL04, AS02, AS03 и AS05 показаны в Таблицах 21-25 и на Фигурах 36-40. Было обнаружено, что композиция AS03 поддерживает профиль высвобождения кетамина в течение 21 дня. Концентрация кетамина в плазме крови после инъекции композиции AS02 была ниже 10 нг/мл в течение от 2 часов до 28 дней.

Таблица 20. Описание дозировок в исследовании на мини-свиньях

Композиция Путь введения Доза (мг/кг) Пол мини-свиней SL02 SC 3 самка SL04 SC 6 самец AS02 SC 6 самец AS03 IM 10,3 самец AS05 SC 3 самец

Таблица 21. Фармакокинетический профиль композиции SL02 у мини-свиней

Время (дни) SL02 (3 мг/кг) Среднее (нг/мл) СКО (n = 3) 0 0 0 0,083 17,55 4,34 0,167 12,77 3,28 0,25 9,79 2,70 1 3,80 0,34 2 3,52 0,75 3 3,00 0,49 4 2,95 1,00 5 3,47 0,49 6 1,62 0,57 7 1,98 1,64 8 0,77 0,69 9 0,33 0,38 10 0,02 0,04 12 0 0

СКО: среднеквадратическое отклонение

Таблица 22. Фармакокинетический профиль композиции SL04 у мини-свиней

Время (дни) SL04 (6 мг/кг) Среднее (нг/мл) СКО (n = 3) 0 0 0 0,083 32,61 7,46 0,167 27,09 2,32 0,25 15,75 1,99 1 7,05 1,42 2 6,15 1,33 3 6,35 2,32 4 3,72 1,33 5 5,15 1,33 6 3,80 0,66 7 4,73 3,02 8 3,33 1,40 9 2,86 0,85 10 2,90 1,01 12 2,35 0,56 14 3,04 1,57 21 1,68 0,18 28 1,10 0,40

СКО: среднеквадратическое отклонение

Таблица 23. Фармакокинетический профиль композиции AS02 у мини-свиней

Время (дни) AS02 (6 мг/кг) Среднее (нг/мл) СКО (n = 3) 0 0,11 0,18 0,083 7,27 6,36 0,25 4,75 2,10 1 4,58 1,58 3 7,92 2,66 5 9,17 2,96 7 7,11 0,99 10 4,84 0,87 14 3,44 1,14 21 0,81 0,42 28 0,27 0,34

СКО: среднеквадратическое отклонение

Таблица 24. Фармакокинетический профиль композиции AS03 у мини-свиней

Время (дни) AS03 (10,3 мг/кг) Среднее (нг/мл) СКО (n = 3) 0 0 0 0,083 34,74 2,15 0,167 27,01 4,07 0,25 20,71 3,54 1 16,09 2,52 3 13,07 2,41 5 16,50 3,96 7 11,74 0,52 10 12,26 3,26 14 6,15 2,90 21 0,05 0,04 28 0 0

СКО: среднеквадратическое отклонение

Таблица 25. Фармакокинетический профиль композиции AS05 у мини-свиней

Время (дни) AS05 (3 мг/кг) Среднее (нг/мл) СКО (n = 3) 0 0 0 0,083 5,25 2,74 0,25 5,05 2,23 1 7,73 1,19 3 5,04 1,34 7 0,51 0,48 10 0,01 0,01 14 0 0

СКО: среднеквадратическое отклонение

Пример 23: Профили высвобождения инъекционных фармацевтических композиций in vivo у крыс и мини-свиней

Согласно фармакокинетическому профилю композиций памоатной соли кетамина у крыс и мини-свиней, измеряли площадь под кривой в определенный момент времени (ППК_0-t) и площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, экстраполированную от времени 0, до бесконечности (ППК_0-∞). Процент высвобождения кетамина далее оценивали по следующей формуле:

Профили высвобождения in vivo композиций SL01, SL02, SL03 и AS01 у крыс показаны в Таблице 26 и на фиг. 41. Профили высвобождения in vivo композиций SL02, SL04, AS02, AS03 и AS05 у мини-свиней представлены в Таблице 27 и на фиг. 42. Профили высвобождения у двух видов показали, что композиции солей кетамина памоата могут постоянно высвобождать кетамин в течение различных периодов времени от 10 до 28 дней.

Таблица 26. Средние проценты высвобождения кетамина после подкожной инъекции SL01, SL02, SL03 или AS01 в дозе 60 мг кетамина/кг у крыс

Время (дни) SL01 (60 мг/кг) SL02 (60 мг/кг) AS01 (60 мг/кг g) SL03 (60 мг/кг) Среднее высвобождение кетамина (%) СКО
(n = 3) Среднее высвобождение кетамина (%) СКО
(n = 3) Среднее высвобождение кетамина (%) СКО
(n = 3) Среднее высвобождение кетамина (%) СКО
(n = 3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,083 7,37 1,00 5,73 0,71 0,87 0,12 3,26 0,94 0,167 18,85 2,69 14,49 1,87 2,90 0,46 8,38 2,26 0,25 26,46 3,67 19,50 2,43 - - 11,96 3,06 1 71,86 6,40 50,62 7,60 24,91 4,39 39,14 12,34 2 93,57 4,05 74,35 12,96 47,02 5,84 65,20 20,29 3 97,03 1,69 84,47 9,74 62,02 6,55 79,71 18,55 7 98,89 0,20 97,18 2,24 90,14 4,39 98,16 3,16 10 99,52 0 97,69 0 96,51 1,77 99,44 0,78 14 - - 99,89 0 99,70 0 - -

Таблица 27. Средние проценты высвобождения кетамина после инъекции SL02, SL04, AS02, AS03 или AS05 у мини-свиней

Время (дни) SL02 (3 мг/кг) SL04 (6 мг/кг) AS02 (6 мг/кг) AS03 (10,3 мг/кг) AS05 (3 мг/кг) Среднее высвобождение кетамина (%) СКО
(n = 3) Среднее высвобождение кетамина (%) СКО
(n = 3) Среднее высвобождение кетамина (%) СКО
(n = 3) Среднее высвобождение кетамина (%) СКО
(n = 3) Среднее высвобождение кетамина (%) СКО
(n = 3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0.083 2.67 0.76 1.28 0.19 0.28 0.21 0.71 0.12 0.70 0.30 0.167 7.28 2.07 3.64 0.28 - - 1.97 0.24 - - 0.25 10.72 3.06 5.34 0.08 1.18 0.76 2.93 0.24 3.35 1.35 1 29.34 7.88 13.49 0.68 4.40 1.67 9.62 0.23 17.72 1.95 2 42.62 8.93 19.74 0.89 - - - - - - 3 54.39 8.83 25.59 0.75 15.86 4.14 23.93 2.55 57.45 1.11 4 65.12 9.07 30.28 1.45 - - - - - - 5 76.72 10.52 34.49 1.59 31.53 7.38 38.37 3.70 - - 6 85.91 10.17 38.76 1.57 - - - - - - 7 92.35 6.37 42.72 2.13 46.58 9.15 52.03 3.48 95.28 1.07 8 97.24 2.47 46.48 2.89 - - - - - - 9 98.80 0.80 49.43 3.08 - - - - - - 10 99.76 0 52.15 3.68 63.32 9.75 69.45 3.13 99.92 0.00 12 - - 57.10 4.73 - - - - - - 14 - - 62.14 6.25 78.77 9.15 87.02 0.77 - - 21 - - 77.57 10.39 92.81 6.01 99.93 0.03 - - 28 - - 86.90 8.85 96.28 4.28 - - - -

Пример 24: Антидепрессивные эффекты in vivo

Животную моделью состояния подобного депрессии, индуцированного дексаметазоном (далее сокращенно DEX), использовали для оценки антидепрессивного действия кетамина HCl (KET), R,S-кетамина памоата (KEP), S-кетамина памоата (S-KEP) и R-кетамина памоата (R-KEP) в эквивалентной дозе (120 мг/кг свободного основания кетамина). Согласно литературным данным, депрессивное поведение наблюдалось у молодых мышей и взрослых мышей, подвергшихся воздействию DEX в неонатальном периоде. Протокол этого примера показан на фиг. 43 и подробно описан ниже.

Новорожденным мышам ICR внутрибрюшинно вводили физиологический раствор или DEX в день 1, 2 и 3 после рождения (P1-P3) в дозах 0,5 мг/кг, 0,3 мг/кг и 0,1 мг/кг соответственно. Мышей, получавших физиологический раствор, называли контрольной группой, а мышей, получавших DEX, разделяли на группы KET, KEP, S-KEP, R-KEP и группу физиологического раствора (n = от 10 до 14 мышей в каждой группе). Мышам групп KET, KEP, S-KEP и R-KEP подкожно вводили препарат KET, композицию AS04, содержащую KEP, композицию AS06, содержащую S-KEP, и композицию AS07, содержащую R-KEP, на 35-й день после рождения, соответственно. Препарат KET представлял собой 20% (вес/вес) кетамина HCl, растворенного в 0,9% физиологическом растворе. Композиции AS04, AS06 и AS07 были получены в Примере 18. Мышам группы, получавшей физиологический раствор, подкожно вводили равные объемы 0,9% физиологического раствора.

Антидепрессивное действие оценивали с помощью теста принудительного плавания (FST), который проводили примерно каждые 10 дней с первого дня (P36) по 63-й день (P98) после введения препарата. Мышей всех групп перед введением препарата обучали плаванию. Во время FST мышей по отдельности помещали в 5-литровые стеклянные цилиндры (высота 27 см, диаметр 18 см), наполненные 4 л воды (23±1°С). В FST измеряли общую продолжительность времени неподвижности в течение 5 минут. Результаты представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего (СОС). Критерий Стьюдента использовали для анализа группы, получавшей физиологический раствор (группа мышей, получавших DEX, которым вводили физиологический раствор), по сравнению с другими группами в каждый момент времени. * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001 и **** p < 0,0001 указывают на значимые различия по сравнению с группой, получавшей физиологический раствор.

У мышей, подвергшихся воздействию DEX в неонатальном периоде, наблюдалось значительное увеличение времени неподвижности в FST по сравнению с контрольной группой. Результаты FST показаны на фиг. 44, и было замечено, что как KET, так и KEP уменьшали время неподвижности, которое увеличивалось у мышей, получавших DEX, через 1 день после введения. Более того, KEP устойчиво сокращал время неподвижности, по меньшей мере, через 52 дней после введения, и этот эффект становился все более статистически значимым. Напротив, KET уменьшал время неподвижности только с 1 до 10 день после инъекции, и этот эффект не мог сохраняться в течение 11-21 дней после инъекции.

Кроме того, в этом исследовании также оценивали седативное поведение по шкале оценки седативного эффекта у грызунов (Таблица 28) сразу после введения лекарственного средства и до 28 дней. Как показано на фиг. 45, у мышей в группе КЕТ сразу после инъекции проявлялось легкое седативное поведение, и этот эффект полностью восстанавливался через 2 часа после введения. Мыши, получавшие КЕР, демонстрировали нормальное поведение от 0 до 28 дней после инъекции.

Таблица 28. Содержание шкалы оценки седативного эффекта у грызунов

Балльная оценка Содержание оценки 5-бодрствующий, активный Совершает передвижения, вставание на задние лапы, движения головой или груминг 4-бодрствующий, неактивный Глаза полностью открыты, голова поднята, движения практически отсутствуют, встают на задние лапы или груминг, нормальное положение тела. 3-лёгкий седативный эффект Глаза частично закрыты, голова несколько опущена, нарушение движений, в том числе ненормальное положение тела, использование только некоторых конечностей, волочение и спотыкание 2-умеренный седативный эффект Голова почти полностью или полностью опущена, глаза частично закрыты, распластанное положение тела, спонтанных движений нет. 1-тяжёлый седативный эффект Глаза в основном закрыты, потеря рефлекса выпрямления. 0-спит Глаза полностью закрыты, тело расслаблено, животное спит

Как следствие, KET, KEP, S-KEP и R-KEP показали быстрое начало антидепрессивного действия в FST после однократной инъекции в эквивалентной дозе (120 мг/кг свободного основания кетамина), и этот эффект сохранялся не менее 10 дней у мышей, получавших DEX. Неожиданно, но в группах KEP, S-KEP и R-KEP седативный эффект или другие связанные с кетамином психотомиметические эффекты и расстройства нервной системы не возникали после введения, что означает, что KEP, S-KEP и R-KEP обладали дополнительными полезными свойствами при применении в качестве антидепрессанта по сравнению с KET.

Настоящее изобретение подробно описано выше с использованием иллюстративных вариантов его осуществления. Однако следует понимать, что объем настоящего изобретения не ограничивается раскрытыми вариантами осуществления изобретения. Наоборот, он предполагает различные модификации и подобные перегруппировки. Таким образом, объем формулы изобретения следует интерпретировать в самом широком смысле, чтобы охватить все такие модификации и подобные перегруппировки.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Han, Felicity Y., et al. «Sustained-release ketamine-loaded nanoparticles fabricated by sequential nanoprecipitation.» International Journal of Pharmaceutics (2020): 119291.

2. Way, Walter L. «Ketamine - its pharmacology and therapeutic uses.» Anesthesiology: The Journal of the American Society of Anesthesiologists 56.2 (1982): 119-136.

Группа изобретений относится к химии и фармацевтике, а именно к фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, а также к способу лечения заболевания или патологического состояния, выбранного из заболевания центральной нервной системы, депрессии, противовоспалительного действия, боли, и к способу анестезии, при этом указанные способы включают введение субъекту предложенной фармацевтической композиции, которая демонстрирует профиль устойчивого высвобождения, сохраняющийся в течение 72 ч после введения. Предложенная фармацевтическая композиция содержит кристаллическую или аморфную форму памоатной соли кетамина, имеющей стехиометрическое соотношение кетамина к памоату 2:1, и её фармацевтически приемлемый носитель, выбранный N-метил-2-пирролидона, диметилсульфоксида, N,N-диметилацетамида, полиэтиленгликоля 4000, полисорбата 80, карбоксиметилцеллюлозы натрия, хлорида натрия, полимолочной кислоты, сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и любой их комбинации, где памоатная соль кетамина выбрана из S-, R- или R,S-кетамина памоата, при этом указанная кристаллическая форма представлена порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей одно или несколько значений 2θ, выбранных из 6,0, 10,7, 11,6, 12,0, 13,0, 14,7, 15,0, 22,2, 25,2 и 30,3 (±0,2 2θ). Группа изобретений обеспечивает длительный профиль высвобождения кетамина без нежелательных начальных всплесков, а также высокую биодоступность и снижение рисков системных побочных эффектов. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 45 ил., 28 табл., 24 пр.

1. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, содержащая кристаллическую или аморфную форму памоатной соли кетамина, имеющей стехиометрическое соотношение кетамина к памоату 2:1, и её фармацевтически приемлемый носитель,

где памоатная соль кетамина выбрана из группы, состоящей из R,S-кетамина памоата, S-кетамина памоата, R-кетамина памоата и любой их комбинации,

и кристаллическая форма памоатной соли кетамина представлена порошковой рентгеновской дифрактограммой (ПРД), включающей одно или несколько значений 2θ, выбранных из 6,0, 10,7, 11,6, 12,0, 13,0, 14,7, 15,0, 22,2, 25,2 и 30,3 (±0,2 2θ); и где фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из N-метил-2-пирролидона, диметилсульфоксида, N,N-диметилацетамида, полиэтиленгликоля 4000 (PEG4000), полисорбата 80 (Tween 80), карбоксиметилцеллюлозы натрия, хлорида натрия, полимолочной кислоты, сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и любой их комбинации.

2. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением по п. 1, представляющая собой инъекционную водную суспензию, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой полиэтиленгликоль 4000 (PEG4000), полисорбат 80 (Tween 80), карбоксиметилцеллюлозу натрия, хлорид натрия или любую их комбинацию.

3. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением по п. 2, где инъекционная водная суспензия имеет средний размер частиц (d50) менее 20 мкм и удельную площадь поверхности более 300 м²/г.

4. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением по п. 1, представляющая собой инъекционный раствор, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой N-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид, или любую их комбинацию.

5. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением по п. 4, дополнительно содержащая, по меньшей мере, одну из следующих кислот: пальмитиновая кислота, олеиновая кислота, стеариновая кислота, декановая кислота и линолевая кислота, а также этилацетат, этанол, бутанол, 2-бутанол, изобутанол, изопропанол, глицерин, бензилбензоат, пропиленгликоль, диметилгликоль и бензиловый спирт.

6. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением по п. 1, представляющая собой инъекционную матричную систему доставки, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой полимолочную кислоту, сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты или их комбинацию.

7. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением по п. 6, дополнительно содержащая, по меньшей мере, одно из следующих веществ: N-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид или любая их комбинация.

8. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением по п. 1, также содержащая один или несколько дополнительных агентов, выбранных из группы, состоящей из смачивающего агента, суспендирующего агента, агента, регулирующего тоничность, агента, регулирующего рН, буферного агента, антиоксиданта и консерванта.

9. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением по п. 1, где памоатная соль кетамина присутствует в концентрации от 1% до 99% мас./мас.

10. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением по п. 9, где памоатная соль кетамина присутствует в концентрации от 5% до 60% мас./мас.

11. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением по п. 1, предназначенная для подкожной, внутримышечной или внутрикожной инъекции.

12. Способ лечения заболевания или патологического состояния, включающий в себя введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции с замедленным высвобождением по п. 1, где заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из заболевания центральной нервной системы, депрессии, противовоспалительного действия, боли и любой их комбинации, и где фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением демонстрирует профиль устойчивого высвобождения, сохраняющийся в течение 72 часов после введения.

13. Способ по п. 12, где заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из большого депрессивного расстройства (БДР), терапевтически резистентной депрессии (ТРД), суицидальных мыслей, биполярного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), расстройства аутистического спектра, шума в ушах, рефракторной хронической мигрени, астмы, тревоги, расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, расстройства, связанного с употреблением алкоголя, расстройства пищевого поведения, рефракторного эпилептического статуса, ишемии головного мозга, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, черепно-мозговой травмы, рассеянного склероза и любой их комбинации.

14. Способ анестезии нуждающегося в этом субъекта, включающей в себя введение субъекту фармацевтической композиции с замедленным высвобождением по п. 1, где фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением демонстрирует профиль устойчивого высвобождения, сохраняющийся в течение 72 часов после введения.