Способ изготовления смеси для избавления от членистоногих Российский патент 2025 года по МПК A01N25/02 A01N27/00 A01P7/00 A61K47/00 A61P33/00 

Настоящее изобретение относится к применению низкомолекулярных неполярных (НМНП) химических веществ для содействия проникновению антипаразитарных лекарственных средств через несмачиваемый пластрон, защищающий определенных членистоногих, и, таким образом, более эффективного уничтожения этих членистоногих с помощью этих агентов. В частности, настоящее изобретение относится к применению НМНП эксципиентов для усиления способности фармацевтических агентов уничтожать членистоногих подотряда клещей (Acari), клопов (Heteroptera) и вшей (Anoplura).

Уровень техники

Клещи демодекс (Demodex) являются облигатными паразитами, которые вызывают хроническое заражение фолликул век и мейбомиевых желез (вырабатывающих липидные вещества слезной жидкости) у всех людей и имеют пластроны, которые покрывают и защищают этих клещей, делая их тела несмачиваемыми. Считается, что связанное с заражением хроническое повреждение мейбомиевых сальных желез не только вызывает серьезную форму блефарита, но и является основной причиной синдрома сухого глаза (также известного как дисфункция мейбомиевых желез) у пациентов среднего и старшего возраста из-за отсутствия достаточного количества липидов слезной жидкости для удержания влаги в слезах (Jingbo Liu, Hosam Sheh, Scheffer C.G. Tseng, Pathogenic role of Demodex mites in blepharitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010 Oct; 10(5): 505–510). Кроме того, как известно, такие защищенные пластроном членистоногие также способствуют заражению головными вшами, постельными клопами, заражению клещами, чесоткой и розацеа. Но менее известно, что в развитии стопы атлета помимо грибков также играют роль защищенные пластроном клещи (Adamczyk K, Garncarczyk A, Antończak P, Wcisło-Dziadecka D. The Foot Microbiome. J Cosmet Dermatol. 2020 May;19(5):1039-1043. doi: 10.1111/jocd.13368. Epub 2020 Mar 11. PMID: 32162464).

Известные в настоящее время лекарственные средства, используемые для уничтожения обладающих пластроном членистоногих, включают: кротамитон, бензилбензоат (бензоаты в целом), ивермектин (авермектины в целом), линдан, перметрин (пиретроиды в целом), азитромицин, азелаиновую кислоту и анилиды.

В заявке на патент США №18/088,347 Formulations And Methods For Treating Conditions Of The Eye (МПК A61K31/194; A61K31/7052; A61K47/10; A61K9/00; A61P27/02; опубликована 06-07-2023, US2023210878A1), аналогично патенту США №11,457,626В2 (МПК A01N27/00; A01N31/02; A01N37/02; A01N37/34; A01N43/32; A01N43/40; A01N47/06; A01N59/26; A01N65/28; опубликован 04-10-2022) предложено применение лекарственных средств, а именно азитромицина, авермектинов (группа, которая включает хорошо известный ивермектин, давно используемый для уничтожения клещей) и дикарбоновых кислот, аналогично предпочтительному варианту осуществления изобретения по патенту США №11,457,626B2 с использованием дикарбоновой кислоты, для уничтожения клещей. (столбец 2, строка 27 и реферат). Хотя заявка №18/088,347 Formulations And Methods For Treating Conditions Of The Eye не раскрывает напрямую пользу от использования НМНП эксципиентов, в отличие от изобретения по патенту США №11,457,626 B2, в ней предлагается применять составы эксципиентов, которые, за исключением гелей, являются неполярными (крем, масляный раствор, мазь, масляный спрей, минеральное масло, вазелин или усиливающее проникновение в кожу вещество, [0187], [0193], причем все из них предположительно являются НМНП, особенно масла, и, следовательно, по своей природе вредны для клещей, которые вызывают синдром сухого глаза, как уже было отмечено в патенте США № 11,457,626 B2 на изобретении. Наконец, в заявке №18/088,347 Formulations And Methods For Treating Conditions Of The Eye не раскрыто, что причина, по которой дикарбоновые кислоты губительно воздействуют на клещей, заключается в том, что, будучи хелаторами кальция (см. выше), они естественным образом воздействуют на кальций, расположенный в основании каждой составной единицы пластрона, опять же, как уже было указано в данном изобретении по патенту США № 11,457,626 B2.

В настоящее время нет одобренных Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) способов лечения блефарита, и существуют только четыре одобренных FDA препарата (Restasis®, Xiidra®, Cequa® и Eysuvis®) для лечения синдрома сухого глаза, все из которых уменьшают воспалительные процессы, связанные с заболеванием. В случаях, когда в результате возникает бактериальная инфекция, могут быть введены антибиотики для местного нанесения или перорального применения, хотя они могут не воздействовать на причину заболевания, а их длительное применение может привести к нежелательному токсическому воздействию или побочным эффектам. Таким образом, доступные стратегии лечения в основном носят паллиативный характер, например применение искусственных слез, таких как Miebo™ (перфторгексилоктан), и поддержание надлежащей гигиены век. Согревание век с применением теплых компрессов является стандартной терапией век для увеличения текучести секрета мейбомиевых желез у пациентов с закупоркой мейбомиевых желез, но теплые компрессы не устраняют причину дисфункции и часто неэффективны (например, слишком горячие; не сохраняют достаточно высокую температуру в течение нужного времени, так как слишком быстро охлаждаются; не прилегают достаточно плотно к векам для достижения необходимых достаточно высоких температур плавления мейбума), сложно соблюдать режим их применения, а постоянное применение этих компрессов может привести к термическому повреждению тканей глаза. Открытие закупоренных мейбомиевых желез путем физического воздействия или массажа век может улучшить секрецию и устранить симптомы сухости глаз, но, как и при использовании теплых компрессов, сохраняется проблема соблюдения режима, необходимые процедуры могут вызвать повреждение чувствительных тканей (например, нежелательное ремоделирование роговицы вследствие натирания век и воздействия нежелательного давления на роговицу), а терапевтические эффекты являются кратковременными.

Ввиду вышеизложенного было бы желательно повысить способность лекарственных средств уничтожать обладающих пластроном членистоногих, которые, по меньшей мере частично, вызывают вышеуказанные заболевания, включая блефартит, путем применения НМНП эксципиентов для проникновения этих лекарственных средств через пластрон и, таким образом, к телу членистоногого. Это особенно желательно, если паразитическое членистоногое присутствует в/на чувствительной ткани человека или медоносной пчелы, когда эффективные лечебные дозы данных лекарственных средств без усиления их проникающей способности могут быть токсичными для хозяина. Кроме того, из-за растворимости в НМНП веществах многих вспомогательных лекарственных средств (см. таблицу 1 ниже), таких как циклоспорин, который применяют при лечении синдрома сухого глаза, или противогрибковых средств, которые применяют при лечении стопы атлета, было бы желательно применять эти НМНП вещества в качестве эксципиента для данных дополнительных лекарственных средств для лечения заболевания.

Раскрытие сущности изобретения

Как упоминалось выше, пластроны представляют собой кутикулярный пузырь воздуха, который защищает многих членистоногих от прямого контакта с внешней средой, делая их несмачиваемыми (физическое состояние Касси - Бакстера). Общая организация этой пластрон-несущей кутикулярной формации представляет собой множество микроскопических несущих липиды (сложные эфиры, стероиды и моноциклические терпены) «деревьев», каждое из которых окружено богатой белком «травой», и все они растут и поддерживаются за счет «почвы» из множества слоев хитина и затвердевают с помощью кальция, что приводит к несмачиваемому физическому состоянию Касси - Бакстера внутри узкосегментированных «клеток» пластрона (Roy A. Norton, Valerie M. Behan-Pelletier, Calcium carbonate and calcium oxalate as cuticular hardening agents in oribatid mites. Canadian Journal of Zoology, 1991, 69(6): 1504–1511). Возможно, из-за того, что такого несмачиваемого состояния так трудно достичь, среди разных видов существует удивительно мало различий в структуре каждой несмачиваемой единицы пластрона («клетки»), даже при сравнении пластронов членистоногих с пластронами растений (Song Ha Nguyen, Hayden K. Webb, Peter J. Mahon, Russell J. Crawford and Elena P. Ivanova, Natural Insect and Plant Micro-/Nanostructsured Surfaces: An Excellent Selection of Valuable Templates with Superhydrophobic and Self-Cleaning Properties. Molecules 2014, 19(9), 13614–13630).

Определяющим фактором того, проникнет ли химическое вещество или смесь химических веществ через пластрон, является ли химическое вещество простым алканом, полуфторированным алканом, терпеном, диметиконом или смесью любого из этих химических веществ, охватываемых настоящим изобретением, является величина его давления Лапласа и, благодаря математическим закономерностям физического состояния Касси - Бакстера, размер его молекулы, а не конкретное название и класс химического вещества. Химическое вещество проникнет в пластрон, если оно обладает свойствами НМНП вещества в достаточной степени, чтобы разрушить обычно несмачиваемую (состояние Касси - Бакстера) поверхность пластрона, как подробно описано ниже:

уравнение давления Лапласа:

Δp = γ (1/R_x + 1/R_y),

где:

Δp - разница давлений на границе газ/жидкость, известная как давление Лапласа;

Γ - поверхностное натяжение;

R_x и R_y - радиусы кривизны по каждой из осей, параллельных поверхности.

Для членистоногих, учитывая небольшой размер каждой секционной единицы пластрона, небольшая разница между двумя радиусами кривизны не имеет значения, и, таким образом, ключом к пониманию значения приведенного выше уравнения является то, что при небольшом размере (и, следовательно, малом радиусе) пластронные единицы членистоногих имеют удивительно высокое внутреннее сопротивление в виде давления Лапласа против проникновения полярных жидкостей из-за их высокого значения поверхностного натяжения (γ), но, с другой стороны, пластронные единицы членистоногих имеют ограниченное внутреннее сопротивление в виде давления Лапласа против проникновения неполярных жидкостей, особенно когда молекула вещества имеет малый размер (см. ниже), даже с небольшими радиусами кривизны, из-за низкого значения поверхностного натяжения (γ). Кроме того, возникает особая, случайная ситуация, когда, как в случае с пластроном членистоногого, воздух является внутренним газом, используемым для создания давления Лапласа, поскольку тогда уравнение Касси - Бакстера для расчета минимально необходимого угла смачивания любого НМНП раствора, чтобы не допустить разрушения (и, таким образом, смачивания/касания) поверхности пластрона членистоногого, упрощается до:

Cos θ_cb = σ₁Cos θ - σ₂,

где:

Cos θ_cb - необходимый угол смачивания в состоянии Касси — Бакстера, который должен формироваться жидкостью для поддержания несмачиваемого состояния относительно заполненных воздухом впадин нижележащего твердого тела;

Cos θ - угол, который формирует жидкость в местах соприкосновения с возвышениями нижележащего твердого тела;

σ₁ и σ₂ - площади поверхности контактирующих с вышерасположенной жидкостью, соответственно, возвышений и заполненных воздухом впадин пластронной единицы членистоногих.

Таким образом, пластрон членистоногих, хотя и устойчив к неполярным растворам с более высокой молекулярной массой, по своей сути уязвим к достаточно НМНП раствору, независимо от того, является ли этот раствор алканом, полуфторированным алканом, диметиконом, терпеном или каким-либо другим химическим НМНП веществом. Кроме того, как пояснялось выше, несмотря на то что различия в пластронных единицах даже между разными видами невелики, можно измерить углы смачивания, а также точный размер и структурное расположение пластронной единицы конкретного членистоногого; следовательно, рядовой специалист в данной области получает возможность использовать это изобретение, проведя лишь небольшие эксперименты. Кроме того, это присущее пластрону ограничение означает, что любое химическое вещество, растворенное, эмульгированное или суспендированное в коллоидную суспензию в достаточно НМНП эксципиенте, будет перенесено из внешней среды на/в членистоногое, когда будет преодолено/проколото/пройдено давление Лапласа пластрона, защищающего данное членистоногое, с помощью этого НМНП эксципиента (Thierry Darmanin, Frédéric Guittard, Superhydrophobic and superoleophobic properties in nature. Materials Today, Volume 18, Issue 5, June 2015, Pages 273–285).

Данные о растворимости в НМНП веществах многих вспомогательных лекарственных средств подтверждаются приведёнными ниже ссылками, а также сведениями из таблицы 1.

“The solubility data indicate that ivermectin has the highest solubility in tea tree oil followed by ethylbutanoate among the oils tested.” (Данные о растворимости показывают, что ивермектин имеет самую высокую растворимость в масле чайного дерева, за ним следует этилбутаноат среди протестированных масел.) Surajit Das et al, Development of microemulsion based topical ivermectin formulations: Pre-formulation and formulation studies. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, Volume 189 May 2020, 110823; https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2020.110823

Michael Marks et al, Randomized Trial of Community Treatment With Azithromycin and Ivermectin Mass Drug Administration for Control of Scabies and Impetigo, Clinical Infectious Diseases, Volume 68, Issue 6, 15 March 2019, Pages 927–933.

“The present study’s results revealed that all three concentrations of azelaic acid had anti-Demodex efficacy comparable to that of 5% permethrin.” (Результаты настоящего исследования показали, что все три концентрации азелаиновой кислоты имели антидемодексную эффективность, сравнимую с эффективностью 5% перметрина.) Botsali A., Yürekli A. Comparison of the in vitro Demodex folliculorum killing activity of azelaic acid and permethrin. J Health Sci Med / JHSM. 2022; 5(2): 558–563.

“Dicarboxylic acids bind divalent metals, particularly calcium. Azelaic acid is an amphiphilic dicarboxylic acid.” (Дикарбоновые кислоты связывают двухвалентные металлы, особенно кальций. Азелаиновая кислота представляет собой амфифильную дикарбоновую кислоту) Litvinov D et al. Anti-atherosclerotic actions of azelaic acid, an end product of linoleic acid peroxidation, in mice. Atherosclerosis. 2010 Apr; 209 (2): 449-54. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.09.076. Epub 2009 Oct 12. PMID: 19880116; PMCID: PMC2846213.

“People with scabies infection are at increased risk for impetigo.” (Люди с чесоткой подвергаются повышенному риску импетиго) Centers for Disease Control and Prevention; https://www.cdc.gov/groupastrep/diseases-public/impetigo.html

“Demodex mites carry bacteria, like ‘Staphylococcus aureus’, that can trigger inflammation that leads to blepharitis.” (Клещи демодекс переносят бактерии, такие как «золотистый стафилококк», которые могут вызвать воспаление, приводящее к блефариту.) Blepharitis and the mites that live on your eyelids | Glaucoma UK; https://glaucoma.uk/blog; 8 November 2022.

“(T)ea tree oil cream, applied twice daily for one month, has been shown to be effective in relieving symptoms of athlete's foot.” (Было доказано, что крем с маслом чайного дерева, наносимый два раза в день в течение одного месяца, эффективен в облегчении симптомов микоза стопы.) https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements-tea-tree-oil.

Fabrizi V, Zacconi I, Principato M, Pesca C, Cruciani D, Crotti S, Papini M. Toenail onychomycosis by Trichophyton rubrum and concurrent infestation with Tyrophagus putrescentiae. Infez Med. 2017 Dec 1;25(4):377-380. PMID: 29286021.

В таблице 1 представлены данные из: Priyanka Agarwal, Ilva D. Rupenthal, Non-aqueous formulations in topical ocular drug delivery – A paradigm shift? Advance Drug Delivery Reviews Volume 198, 2023, 114867; https://doi.org/10.1016/j.addr.2023.114867.

Таблица 1.

Неводные несущие среды, используемые в системах доставки глазных лекарственных средств

Лекарственное средство (торговое название) Несущая среда Результаты исследования Ссылка Растворы Пилокарпин Масло касторовое Накопление лекарственного средства в поверхностных клетках роговицы и конъюнктивы [105] Аталурен DMSO (диметилсульфоксид) и касторовое масло Сохранение стерильности и подавление разложения лекарственного средства; исследования по проникновению не проводились [78] Циклоспорин А Оливковое или касторовое масло При синдроме сухого глаза (DED) наблюдаются клинически значимые терапевтические ответы; плохая биодоступность при офтальмологическом введении по сравнению с пероральной дозой у пациентов с увеитом [106], [107], [108], [109] Пимекролимус Кукурузное масло Более высокая эффективность в контексте клинических результатов и безопасности, чем в случае с применением мазей у собак с DED [110] Азитромицин
Azyter® Среднецепочечный триглицерид Значительное улучшение клинической эффективности при бактериальном или трахоматозном конъюнктивите по сравнению с системным введением; относительно хорошо переносится; обнаруженные в ходе клинических исследований нежелательные явления (если таковые имеются) - от легких до умеренных; в настоящее время продается в Европе для лечения бактериального конъюнктивита [111], [112] Циклоспорин А
CyclASol® Полуфторированный алкан (SFA) (F4H5) Значительное улучшение офтальмологической биодоступности и клинической эффективности; хорошая переносимость; безопасность и эффективность подтверждены в ходе клинических исследований в фазах II и III [16], [113] Такролимус Полуфторированный алкан (SFA) (F4H5) Значительное улучшение клинических признаков при лечении увеита; более высокое интраокулярное проникновение, чем при применении водной суспензии; заявлен патент (WO2018114557 A1) [114] Латанопрост SFA (F4H5, F6H8) Клиническая эффективность сравнима с имеющимися на рынке глазными каплями на водной основе при относительно более низких дозах; улучшенная биодоступность; заявлен патент (US20200268648 A1) [115] Омега-3
EvoTears® Omega Полуфторированный алкан (SFA) (F6H8) Улучшение клинических признаков и субъективных симптомов у пациентов с синдромом испарительного сухого глаза после 8 недель применения. В настоящее время продается в Европе, Австралии и Новой Зеландии [116] Гидрокортизон, преднизолон, эритромицин, пимекролимус, кортикостероид, ципрофлоксацин Сквалан с/без минерального масла Несущая среда для облегчения симптомов при DED; высокая лекарственная нагрузка; вероятность снижения частоты дозирования; не проводились исследования по проникновению или эффективности; патент выдан в 2019 г. (WO2017066429) [117] Суспензии Пилокарпин, дапипразол, тетрагидрозолин Растительные масла, глицерин, минеральное масло и медицинский вазелин Улучшенный терапевтический эффект и снижение побочных эффектов со стороны глаз; улучшенная стабильность при хранении при температуре окружающей среды; патент аннулирован (US20100323978A1) [118] Фенилэфрин Кунжутное масло Ускоренное начало действия и более выраженный терапевтический ответ, чем при использовании высоких доз вязкого водного состава; срок действия патента истек (US4623664A/US4705798A) [68], [69], [119] Ванкомицин Сквалан Улучшенная стабильность лекарственного средства при комнатной температуре и 60 °C по сравнению с мазью на водной основе; заявлен патент (WO2016196989 A1) [80] Самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств Циклоспорин А
Cyporin-N, T-sporin Описания нет Улучшенная клиническая эффективность с более быстрым началом действия, чем у Restasis; в настоящее время продается в Южной Корее для лечения DED [120] Преднизолон, кортизон Несколько масел и поверхностно-активных веществ Улучшенные ввод и солюбилизация лекарственного средства; наблюдалась токсичность in vivo при использовании нескольких эксципиентов; заявлен патент (US20220218599 A1) [121] Лютеин Изопропилмиристат, этанол, триацетин и Твин 80 Улучшенная стабильность и профиль высвобождения лекарственного средства in vitro; переносимость и токсичность состава не оценивались [83] Терконазол Кукурузное масло, сложные эфиры ПЭГ-6, Твин 80 и транскутол Улучшенная стабильность лекарственного средства, быстрое высвобождение лекарственного средства; отсутствие раздражения конъюнктивы in vitro; исследования in vivo не проводились [81] Эконазола нитрат Capmul® MCM, кремофор RH 40, транскутол и гидроксипропилметилцеллюлоза Улучшенное проникновение; ускоренное начало действия; приемлемость in vitro и безопасность in vivo [122] Преднизолон Линолевая кислота, кремофор RH 40 и пропиленгликоль Улучшенная офтальмологическая биодоступность; снижение прекорнеального дренажа; значительное улучшение клинических признаков увеита in vivo [123] Эконазола нитрат Тиолированная ионная пара Eudragit® L100-55-BAK с S-защитой, Labrafil M 1944CS Мукоадгезив; устойчивое высвобождение лекарственного средства в течение 8 ч; хороший профиль высвобождения in vitro; исследования in vivo не проводились [124] Олеогели Дексаметазон; циклоспорин; триамцинолон; ванкомицин Соевое масло, пчелиный воск и гелеобразователь Пролонгированное высвобождение лекарственного средства; настраиваемый профиль высвобождения и текстура олеогеля [125], [126]

В целях понимания заявленного изобретения приняты следующие определения.

Состояние Касси - Бакстера означает несмачиваемое состояние поверхности, которое возникает, когда из-за шероховатости иерархической структуры (микрошероховатость, покрытая наношероховатостью) и углов, создаваемых твердой поверхностью, молекулы жидкости из-за поверхностного натяжения прилипают друг к другу, не заполняя впадины на шероховатой поверхности, и, таким образом, фактически не касаясь твердой поверхности.

Поверхностное натяжение означает тенденцию упругости поверхности жидкости, вызванную полярным сцеплением молекул внутри данной жидкости и положительно коррелирующую с полярностью молекул жидкости (т. е. неполярные молекулы приводят к образованию жидкостей с наименьшим поверхностным натяжением), что заставляет жидкость приобретать наименьшую возможную площадь поверхности.

«Давление Лапласа» означает разницу давлений на внутренней и внешней части искривленной поверхности, например разницу давлений, вызванную поверхностным натяжением на границе раздела между жидкостью и газом.

«Смесь» означает физическое сочетание двух или более различных веществ, которые смешиваются, но не соединяются химически и могут находиться в форме растворов, эмульсий, суспензий и коллоидов.

«Эмульгатор» означает соединение или вещество, действующее как стабилизатор эмульсий, предотвращающий разделение жидкостей.

«Эмульсия» означает смесь двух или более жидкостей, которые обычно не смешиваются, так что первая жидкость (дисперсная фаза) диспергирована в другой, второй жидкости (непрерывная фаза); данный термин включает в себя и обратные эмульсии.

«Эксципиент» означает вещество, которое служит несущей средой или средой для лекарственного средства или другого активного вещества и само может быть активным веществом.

«Субтерапевтическая доза антибиотика» означает количество или концентрацию антибиотика, которая ниже той, которую обычно вводят для уничтожения или подавления роста бактерий.

«Лекарственное средство» означает лекарство или препарат, которые применяют для предотвращения заболевания или которые способствуют выздоровлению после травмы, недуга или заболевания.

«Коллоид» означает смесь, в которой одно вещество, состоящее из микроскопически диспергированных нерастворимых частиц, суспендировано в другом веществе.

«Терпен» означает любой из классов углеводородов, широко встречающихся в растениях и животных, построенных из изопрена - углеводорода, состоящего из пяти атомов углерода и присоединенных к ним восьми атомов водорода (C5H8), включая содержащие кислород и жирные кислоты производные этих углеводородов.

Приведенное описание является иллюстративным и не имеет ограничительного характера. Возможны и другие вариации в рамках сущности и объема настоящего изобретения, которые будут очевидны специалистам в данной области.

Осуществление изобретения

В предпочтительном варианте осуществления в настоящем изобретении предложен способ изготовления смеси для избавления от членистоногих, тело которых имеет кутикулярный заполненный воздухом пластрон в состоянии Касси - Бакстера, путем смешивания лекарственного средства с низкомолекулярным неполярным химическим эксципиентом. При этом низкомолекулярный неполярный химический эксципиент подбирают с такими параметрами, что полученная смесь имеет низкое поверхностное натяжение и малый размер молекул, так что она не способна образовывать состояние Касси - Бакстера с пластроном членистоногого и может смочить/коснуться тела членистоногого.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в способе изготовления смеси для избавления от членистоногих, тело которых имеет кутикулярный заполненный воздухом пластрон в состоянии Касси - Бакстера, путем смешивания лекарственного средства с низкомолекулярным неполярным химическим эксципиентом, при этом низкомолекулярный неполярный химический эксципиент подбирают с такими параметрами, что полученная смесь имеет низкое поверхностное натяжение и малый размер молекул, так что она не способна образовывать состояние Касси - Бакстера с пластроном членистоногого и может смочить/коснуться тела членистоногого, в качестве лекарственного средства в составе смеси настоящего изобретения используют антипаразитарное лекарственное средство.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в способе изготовления смеси для избавления от членистоногих, тело которых имеет кутикулярный заполненный воздухом пластрон в состоянии Касси - Бакстера, путем смешивания лекарственного средства с низкомолекулярным неполярным химическим эксципиентом, при этом низкомолекулярный неполярный химический эксципиент подбирают с такими параметрами, что полученная смесь имеет низкое поверхностное натяжение и малый размер молекул, так что она не способна образовывать состояние Касси - Бакстера с пластроном членистоногого и может смочить/коснуться тела членистоногого, причем лекарственное средство в составе смеси настоящего изобретения представляет собой субтерапевтическую дозу антибиотика макролида, или авермектина, или пиретроида, или бензоата, пимекролимуса или милбемицина, или анилида, или кротамитона, или линдана, или пиретрина, или субатерапевтическую дозу азелаиновой кислоты, включая любую смесь любых из этих лекарственных средств друг с другом.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в способе изготовления смеси для избавления от членистоногих, тело которых имеет кутикулярный заполненный воздухом пластрон в состоянии Касси - Бакстера, путем смешивания лекарственного средства с низкомолекулярным неполярным химическим эксципиентом, при этом низкомолекулярный неполярный химический эксципиент подбирают с такими параметрами, что полученная смесь имеет низкое поверхностное натяжение и малый размер молекул, так что она не способна образовывать состояние Касси - Бакстера с пластроном членистоногого и может смочить/коснуться тела членистоногого, причем членистоногое настоящего изобретения представляет собой паразита млекопитающего или медоносной пчелы.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в способе изготовления смеси для избавления от членистоногих, тело которых имеет кутикулярный заполненный воздухом пластрон в состоянии Касси - Бакстера, путем смешивания лекарственного средства с низкомолекулярным неполярным химическим эксципиентом, при этом низкомолекулярный неполярный химический эксципиент подбирают с такими параметрами, что полученная смесь имеет низкое поверхностное натяжение и малый размер молекул, так что она не способна образовывать состояние Касси - Бакстера с пластроном членистоногого и может смочить/коснуться тела членистоногого, причем лекарственное средство в составе смеси настоящего изобретения представляет собой антипаразитарное лекарственное средство, и при этом лекарственное средство в составе смеси настоящего изобретения применяют при лечении блефарита, или синдрома сухого глаза, или дисфункции мейбомиевой железы, или стопы атлета, или заражения головными вшами, или заражения постельными клопами, или заражения клещами, или чесотки, или импетиго, или розацеа.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в способе изготовления смеси для избавления от членистоногих, тело которых имеет кутикулярный заполненный воздухом пластрон в состоянии Касси - Бакстера, путем смешивания лекарственного средства с низкомолекулярным неполярным химическим эксципиентом, при этом низкомолекулярный неполярный химический эксципиент подбирают с такими параметрами, что полученная смесь имеет низкое поверхностное натяжение и малый размер молекул, так что она не способна образовывать состояние Касси - Бакстера с пластроном членистоногого и может смочить/коснуться тела членистоногого, причем лекарственное средство в составе смеси настоящего изобретения представляет собой антипаразитарное лекарственное средство, и при этом лекарственное средство в составе смеси настоящего изобретения содержит авермектин и содержит масло чайного дерева для улучшения растворимости авермектина.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в способе изготовления смеси для избавления от членистоногих, тело которых имеет кутикулярный заполненный воздухом пластрон в состоянии Касси - Бакстера, путем смешивания лекарственного средства с низкомолекулярным неполярным химическим эксципиентом, при этом низкомолекулярный неполярный химический эксципиент подбирают с такими параметрами, что полученная смесь имеет низкое поверхностное натяжение и малый размер молекул, так что она не способна образовывать состояние Касси - Бакстера с пластроном членистоногого и может смочить/коснуться тела членистоногого, причем лекарственное средство в составе смеси настоящего изобретения представляет собой антипаразитарное лекарственное средство, при этом лекарственное средство в составе смеси настоящего изобретения применяют при лечении блефарита, или синдрома сухого глаза, или дисфункции мейбомиевой железы, или стопы атлета, или заражения головными вшами, или заражения постельными клопами, или заражения клещами, или чесотки, или импетиго, или розацеа, причем лекарственное средство в составе смеси настоящего изобретения применяют при лечении синдрома сухого глаза или дисфункции мейбомиевых желез, и при этом смесь также включает в себя циклоспорин, пимекролимус или Cyporin-N, или T-sporin, или кортикостероид, или циклоспорин А, включая любую смесь любых из этих лекарственных средств друг с другом, для улучшения эффективности лечения заболевания.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в способе изготовления смеси для избавления от членистоногих, тело которых имеет кутикулярный заполненный воздухом пластрон в состоянии Касси - Бакстера, путем смешивания лекарственного средства с низкомолекулярным неполярным химическим эксципиентом, при этом низкомолекулярный неполярный химический эксципиент подбирают с такими параметрами, что полученная смесь имеет низкое поверхностное натяжение и малый размер молекул, так что она не способна образовывать состояние Касси - Бакстера с пластроном членистоногого и может смочить/коснуться тела членистоногого, причем смесь настоящего изобретения не включает воду и содержит эмульсию.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в способе изготовления смеси для избавления от членистоногих, тело которых имеет кутикулярный заполненный воздухом пластрон в состоянии Касси - Бакстера, путем смешивания лекарственного средства с низкомолекулярным неполярным химическим эксципиентом, при этом низкомолекулярный неполярный химический эксципиент подбирают с такими параметрами, что полученная смесь имеет низкое поверхностное натяжение и малый размер молекул, так что она не способна образовывать состояние Касси - Бакстера с пластроном членистоногого и может смочить/коснуться тела членистоногого, причем смесь настоящего изобретения не включает воду и содержит коллоид.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в способе изготовления смеси для избавления от членистоногих, тело которых имеет кутикулярный заполненный воздухом пластрон в состоянии Касси - Бакстера, путем смешивания лекарственного средства с низкомолекулярным неполярным химическим эксципиентом, при этом низкомолекулярный неполярный химический эксципиент подбирают с такими параметрами, что полученная смесь имеет низкое поверхностное натяжение и малый размер молекул, так что она не способна образовывать состояние Касси - Бакстера с пластроном членистоногого и может смочить/коснуться тела членистоногого, причем смесь настоящего изобретения не включает воду и содержит коллоид и гиалуроновую кислоту.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в способе изготовления смеси для избавления от членистоногих, тело которых имеет кутикулярный заполненный воздухом пластрон в состоянии Касси - Бакстера, путем смешивания лекарственного средства с низкомолекулярным неполярным химическим эксципиентом, при этом низкомолекулярный неполярный химический эксципиент подбирают с такими параметрами, что полученная смесь имеет низкое поверхностное натяжение и малый размер молекул, так что она не способна образовывать состояние Касси - Бакстера с пластроном членистоногого и может смочить/коснуться тела членистоногого, причем лекарственное средство в составе смеси настоящего изобретения представляет собой антипаразитарное лекарственное средство, при этом лекарственное средство в составе смеси настоящего изобретения применяют при лечении блефарита, или синдрома сухого глаза, или дисфункции мейбомиевой железы, или стопы атлета, или заражения головными вшами, или заражения постельными клопами, или заражения клещами, или чесотки, или импетиго, или розацеа, причем, если лекарственное средство в составе смеси настоящего изобретения применяют для лечения стопы атлета или грибкового заболевания ногтей (онихомикоз ногтей на ногах), смесь также содержит масло чайного дерева, или триазолы, или кортикостероиды, или имидазолы, включая любую смесь любых из этих лекарственных средств друг с другом, для улучшения эффективности лечения заболевания.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в способе изготовления смеси для избавления от членистоногих, тело которых имеет кутикулярный заполненный воздухом пластрон в состоянии Касси - Бакстера, путем смешивания лекарственного средства с низкомолекулярным неполярным химическим эксципиентом, при этом низкомолекулярный неполярный химический эксципиент подбирают с такими параметрами, что полученная смесь имеет низкое поверхностное натяжение и малый размер молекул, так что она не способна образовывать состояние Касси - Бакстера с пластроном членистоногого и может смочить/коснуться тела членистоногого, включая случаи, когда лекарственное средство смеси настоящего изобретения представляет собой антипаразитарное лекарственное средство, а также включая случаи, когда лекарственное средство смеси настоящего изобретения используют при лечении блефарита, или синдрома сухого глаза, или дисфункции мейбомиевой железы, или болезни «стопы атлета», или заражения головными вшами, или заражения постельными клопами, или заражения клещами, или чесотки, или импетиго, или розацеа, и включая случаи, когда лекарственное средство смеси настоящего изобретения используют при лечении блефарита, причем смесь также содержит эритромицин, или пимекролимус, или кортикостероид, или ципрофлоксацин, или ванкомицин, включая любую смесь любых из этих лекарственных средств друг с другом, для улучшения лечения заболевания.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в способе изготовления смеси для избавления от членистоногих, тело которых имеет кутикулярный заполненный воздухом пластрон в состоянии Касси - Бакстера, путем смешивания лекарственного средства с низкомолекулярным неполярным химическим эксципиентом, при этом низкомолекулярный неполярный химический эксципиент подбирают с такими параметрами, что полученная смесь имеет низкое поверхностное натяжение и малый размер молекул, так что она не способна образовывать состояние Касси - Бакстера с пластроном членистоногого и может смочить/коснуться тела членистоногого, причем членистоногое настоящего изобретения представляет собой членистоногое подотряда клещей (Acari), клопов (Heteroptera) и вшей (Anoplura).

В качестве низкомолекулярного неполярного химического эксципиента в рамках настоящего изобретения используют химические вещества, безопасность которых для человека и животных исследована и доказана. Например, ксилол не может использоваться в качестве низкомолекулярного неполярного химического эксципиента в рамках настоящего изобретения, поскольку доказано, что он раздражает слизистые оболочки, а также может вызывать рак.

Список реферативных материалов к таблице 1

[16] P. Agarwal, J.P. Craig, S. Krösser, K. Eickhoff, S. Swift, I.D. Rupenthal, Topical semifluorinated alkane-based azithromycin suspension for the management of ocular infections, Eur. J. Pharm. Biopharm. 142 (2019) 83–91.

[68] Schoenwald RD, Chien D-S, inventors; Iowa Research Foundation, assignee. Oil suspended phenylephrine. US patent US4623664A. 1985.

[69] D.S. Chien, R.D. Schoenwald, Improving the ocular absorption of phenylephrine, Biopharm Drug Dispos. 7 (1986) 453–462.

[78] C. Djayet, D. Bremond-Gignac, J. Touchard, P.-H. Secretan, F. Vidal, M.P. Robert, et al., Formulation and Stability of Ataluren Eye Drop Oily Solution for Aniridia, Pharmaceutics. 13 (2021) 7.

[80] Jun I, Takahiro O, inventors; Senju Usa Inc, assignee. Topical Composition. PCT patent WO 2016/196989 A1. 2016.

[81] C. Yousry, P.M. Zikry, E.B. Basalious, O.N. El-Gazayerly, Self-nanoemulsifying System Optimization for Higher Terconazole Solubilization and Non-Irritant Ocular Administration, Adv Pharm Bull. 10 (2020) 389–398.

[83] C. Lim, D.-w. Kim, T. Sim, N.H. Hoang, J.W. Lee, E.S. Lee, et al., Preparation and characterization of a lutein loading nanoemulsion system for ophthalmic eye drops, J Drug Deliv Sci Technol. 36 (2016) 168–174.

[105] L. Salminen, Effect of oily vehicle on ocular pilocarpine concentration, Acta Ophthalmol (Copenh). 57 (1979) 633–636.

[106] D. BenEzra, G. Maftzir, C. De Courten, P. Timonen, Ocular penetration of cyclosporin A. III: The human eye, Br J Ophthalmol. 74 (1990) 350–352.

[107] D. BenEzra, J. Pe’er, M. Brodsky, E. Cohen, Cyclosporine eyedrops for the treatment of severe vernal keratoconjunctivitis, Am J Ophthalmol. 101 (1986) 278–282.

[108] C. Izci, I. Celik, F. Alkan, Z. Ogurtan, C. Ceylan, E. Sur, et al., Histologic characteristics and local cellular immunity of the gland of the third eyelid after topical ophthalmic administration of 2% cyclosporine for treatment of dogs with keratoconjunctivitis sicca, Am J Vet Res. 63 (2002) 688–694.

[109] C.P. Moore, J.B. McHugh, J.G. Thorne, T.E. Phillips, Effect of cyclosporine on conjunctival mucin in a canine keratoconjunctivitis sicca model, Invest Ophthalmol Vis Sci. 42 (2001) 653–659.

[110] R. Ofri, G.N. Lambrou, I. Allgoewer, U. Graenitz, T.M. Pena, B.M. Spiess, et al., Clinical evaluation of pimecrolimus eye drops for treatment of canine keratoconjunctivitis sicca: A comparison with cyclosporine A, Vet J. 179 (2009) 70–77.

[111] K.P. Garnock-Jones, Azithromycin 1.5% Ophthalmic Solution, Drugs 72 (2012) 361–373.

[112] E. Yildiz, N.M. Yenerel, A. Turan-Yardimci, M. Erkan, P. Gunes, Comparison of the Clinical Efficacy of Topical and Systemic Azithromycin Treatment for Posterior Blepharitis, J Ocul Pharmacol Ther. 34 (2018) 365–372.

[113] R.M. Dutescu, C. Panfil, O.M. Merkel, N. Schrage, Semifluorinated alkanes as a liquid drug carrier system for topical ocular drug delivery, Eur J Pharm Biopharm. 88 (2014) 123–128.

[114] B. Günther, D. Scherer, H. Xu, inventors; Novaliq GmbH, assignee. Compositions Comprising Tacrolimus For The Treatment of Intraocular Inflammatory Eye Diseases. WO 2018114557A1. 2016.

[115] Günther B, Löscher F, Eickhoff K, inventors; Novaliq GmbH, assignee. Ophthalmic compositions comprising latanoprost for use in the treatment of ocular diseases. US patent 20200268648A1. 2018.

[116] C. Jacobi, S. Angstmann-Mehr, A. Lange, T. Kaercher, A Water-Free Omega-3 Fatty Acid Eye Drop Formulation for the Treatment of Evaporative Dry Eye Disease: A Prospective, Multicenter Noninterventional Study, J Ocul Pharmacol Ther. 38 (2022) 348–353.

[117] P. Gavaris, inventor; Ophthalmic treatment composition and vehicle for delivery of pharmaceutical substances or therapeutic agents. WO2017066429. 2016.

[118] C. Hanna, inventor; Hanna, Calvin, assignee. Non-aqueous oil delivery system for ophthalmic drugs. US patent 20100323978A1. 2009.

[119] Schoenwald RD, Chien DS, inventors; Iowa Research Foundation, assignee. Phenylephrine prodrug useful as mydriatic agent. US patent 4705798A. 1985.

[120] S.P. Bang, C.Y. Yeon, N. Adhikari, S. Neupane, H. Kim, D.C. Lee, et al., Cyclosporine A eyedrops with self-nanoemulsifying drug delivery systems have improved physicochemical properties and efficacy against dry eye disease in a murine dry eye model, PLoS One 14 (2019) e0224805.

[121] Y. Shabaik, J. Jiao, C. Pujara, inventors; Allergan Inc., assignee. Selfemulsifying drug delivery (sedds) for ophthalmic drug delivery. US patent 20220218599A1. 2016.

[122] N.A. ElKasabgy, Ocular supersaturated self-nanoemulsifying drug delivery systems (S-SNEDDS) to enhance econazole nitrate bioavailability, Int J Pharm. 460 (2014) 33–44.

[123] R. Tiwari, V. Dubey, K. Kesavan, Ocular Self-Microemulsifying Drug Delivery System of Prednisolone Improves Therapeutic Effectiveness in the Treatment of Experimental Uveitis, Ocul Immunol Inflamm. 27 (2019) 303–311.

[124] I.A. Elbahwy, N. Lupo, H.M. Ibrahim, H.R. Ismael, A.A. Kasem, C. Caliskan, et al., Mucoadhesive self-emulsifying delivery systems for ocular administration of econazole, Int J Pharm. 541 (2018) 72–80.

[125] R. Macoon, M. Robey, A. Chauhan, In vitro release of hydrophobic drugs by oleogel rods with biocompatible gelators, Eur J Pharm Sci. 152 (2020).

[126] R. Macoon, A. Chauhan, Ophthalmic delivery of hydrophilic drugs through drug-loaded oleogels, Eur J Pharm Sci. 158 (2021).

Изобретение относится к средству борьбы с паразитическими членистоногими. Способ изготовления смеси для избавления от клещей (Acari), клопов (Heteroptera) или вшей (Anoplura), тело которых имеет пластрон, для млекопитающих или пчел предусматривает смешивание лекарственного средства в субтерапевтической дозе с низкомолекулярным неполярным химическим эксципиентом, который выбирают из группы, включающей алканы, полуфторированные алканы, диметикон или терпены. Лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из макролидов, авермектинов, пиретроидов, бензоата, пимекролимуса, милбемицина, анилида, кротамитона, линдана, пиретрина, азелаиновой кислоты, включая любую их смесь, или из группы, состоящей из циклоспорина, пимекролимуса, Cyporin-N, Т-sporin, кортикостероидов и циклоспорина А, включая любую их смесь, или из группы, состоящей из триазолов и имидазолов, включая любую их смесь, или из группы, состоящей из эритромицина, ципрофлоксацина и ванкомицина, включая любую их смесь. Предлагаемый способ изготовления смеси от клещей, клопов и вшей обеспечивает расширение арсенала средств подобного назначения, при низких концентрациях лекарственного средства обеспечивает высокую эффективность в отношении паразитов, а также снижение токсичности смеси для млекопитающего и пчел. 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ изготовления смеси для избавления от клещей (Acari), клопов (Heteroptera) или вшей (Anoplura), тело которых имеет пластрон, характеризующийся тем, что лекарственное средство в субтерапевтической дозе смешивают с низкомолекулярным неполярным химическим эксципиентом, при этом лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из макролидов, авермектинов, пиретроидов, бензоата, пимекролимуса, милбемицина, анилида, кротамитона, линдана, пиретрина, азелаиновой кислоты, включая любую их смесь, или из группы, состоящей из циклоспорина, пимекролимуса, Cyporin-N, Т-sporin, кортикостероидов и циклоспорина А, включая любую их смесь, или из группы, состоящей из триазолов и имидазолов, включая любую их смесь, или из группы, состоящей из эритромицина, ципрофлоксацина и ванкомицина, включая любую их смесь, низкомолекулярный неполярный химический эксципиент выбирают из группы, включающей алканы, полуфторированные алканы, диметикон или терпены, и смесь применяют для млекопитающих или пчел.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что смесь дополнительно содержит масло чайного дерева для улучшения растворимости авермектина.

3. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что смесь применяют при лечении заболевания, выбранного из группы, состоящей из блефарита, синдрома сухого глаза, дисфункции мейбомиевых желез, стопы атлета, грибка ногтей, заражения головными вшами, заражения постельными клопами, заражения клещами, чесотки, импетиго и розацеа.

4. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что смесь представляет собой эмульсию и не включает воду.

5. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что смесь представляет собой коллоид и не включает воду.

6. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что смесь дополнительно содержит гиалуроновую кислоту.