ПРЕПАРАТ ДЛЯ ТЕРАПИИ АРАХНОЗОВ ЖИВОТНЫХ Российский патент 2018 года по МПК A61K31/365 A61P33/14 A01N63/00 

Изобретение относится к области ветеринарной медицины, а именно к фармации, и касается разработки средства в форме мази для терапии арахнозов животных (демодекоз, отодектоз, нотоедроз, саркоптоз). Препарат содержит в качестве активного действующего вещества не известную ранее субстанцию - этилсукцинат авермектинов, а вспомогательными и формообразующими компонентами являются изопропиловый спирт, димексид, меланины гречихи, полигексаметиленгуанидин (ГТГМГ), ланолин и вазелин при определенном соотношении компонентов. Изобретение способствует сокращению сроков лечения животных от арахнозов и снижению токсичности препарата.

Актуальность усовершенствования мер борьбы с арахнозами домашних животных не вызывает сомнений в связи с высокой контагиозностью чесоточных клещей собак и кошек для людей. В литературе представлена информация о папулокрустозном поражении рук и тела человека клещами. Широко распространенное и трудноизлечимое заболевание демадекоз собак может привести к проникновению возбудителей бактериальных инфекций в поврежденную кожу и вызвать пиодермию, а в отдельных случаях и сепсис (Ниманд Х.Г., Сутер П.Б. Болезни Собак. – М.:Аквариум, 2001. - С.303).

В настоящее время на рынке лекарственных средств, применяемых в борьбе с арахнозами домашних животных, предлагается широкий набор препаратов, содержащих в качестве действующего начала амитраз, ивермектин, милбемицин, абамектин и др. (Ниманд Х.Г., Сутер П.Б. Болезни Собак. - М.:Аквариум, 2001. - С.303-304.; Чандлер Э.А., Гаскелл К.Дж., Гаскелл P.M. Болезни кошек. - М.:Аквариум, 2002. - С.38-40). Недостатком этих препаратов является то, что в процессе их применения часто наблюдаются такие негативные побочные явления, как рвота, диарея, депрессия и др. Хорошо известно также, что в последнее время наблюдается появление форм паразитов, устойчивых к длительно применяемым традиционным противопаразитарным препаратам.

Среди известных противопаразитарных препаратов в форме мази привлекает внимание состав, содержащий диазинон, диоктилфталат, касторовое масло и др. (Патент RU 2216327, А61К 31/65 опубл. 20.11.2003). Препарат обладает высокой активностью против возбудителей демодекоза и бактериальных инфекций, но не оказывает регенерирующего действия на поврежденные ткани.

Известен также препарат «Мазь для лечения арахнозов животных» (Патент RU 2368377, А61К 31/10, А61К 31/23, А61К 31/66, А61К 36/47, А61К 36/72, А61Р 33/14 опубл. 27.09.2009), который обладает акарицидным, регенерирующим, бактерицидным и иммуностимулирующим действием. Недостатком препарата является то, что он не обладает противогрибковым действием и содержит фосфорорганическое соединение, которые характеризуются высокой токсичностью для теплокровных.

Наиболее близким (прототипом) предлагаемому изобретению является «Мазь аверсектиновая», регистрационный номер №ПВР-2-4.5/01653 от 30.06.2006. В качестве активного действующего начала мазь содержит аверсектин-С (Головкина Л.П., Березкина С.В. Противопаразитарные препараты на основе аверсектина С.// Ветинформ, 1998. - №1 - С.4.), представляющий собой полный комплекс авермектинов, продуцируемых микроорганизмом Streptomyces avermitilis, и вспомогательные компоненты полиэтиленоксид-1500, полиэтиленоксид-400, глицерол. Препарат обладает биоцидной активностью против саркоптоидных клещей (Sarcoptes canis, Sarcoptes vulpis, Notoedres cati, Otodectes cynotis, Psoroptes cuniculi) и демодекозных клещей (Demodex canis), насекомых (Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis, Linognathus setotus, Trichodectes cards), паразитирующих на кроликах, собаках и кошках. Недостатком этого препарата является то, что он не обладает существенными противомикробными и регенерирующими свойствами.

Задачей предлагаемого изобретения является расширение спектра средств, применяемых при лечении арахнозов, а также разработка мазевой формы препарата, обладающего как противопаразитарным, так и бактерицидным, фунгицидным и регенерирующим действиями.

Технический результат от применения заявленного изобретения - преодоление возможной резистентности возбудителей инвазий к известным противопаразитарным препаратам, содержащим авермектины в качестве действующего начала, защита поврежденных паразитами тканей животных от микроорганизмов, ускорение регенерации поврежденных тканей.

Технический результат изобретения достигается тем, что предлагаемый препарат в качестве действующего вещества содержит новое производное авермектинов - этилсукцинат авермектина B_1a, изопропиловый спирт (ИПС), димексид, меланины гречихи, полигексаметиленгуанидин (ГТГМГ), ланолин и вазелин при следующем соотношении компонентов, мас %:

этилсукцинат авермектина В_1а 0,08-0,15;

изопропиловый спирт 8,0 - 9,0;

димексид 4,0 - 7,0;

меланин гречихи 0,01 - 0,02;

ГТГМГ 0,005 - 0,007;

ланолин 20,0 - 24,0;

вазелин до 100.

Мазь хорошо впитывается в кожу и обеспечивает высокую целевую эффективность благодаря выбранному сочетанию ингредиентов.

Этилсукцинат авермектина B_1a является новым высокоактивным инсектоакарицидным веществом, относящимся к макроциклическим лактонам. Субстанция представляет собой - этиловый эфир 5-О-сукцината авермектина В₁, синтезирован авторами данной заявки способом взаимодействия авермектина В₁ с хлорангидридом этилсукцината в среде органического растворителя (преимущественно хлористый метилен) в присутствии катализатора аминного типа (например, 2,6-лутидина). Химическая формула - С₅₄Н₈₀O₁₇, температура плавления находится в пределах 104-106°С. Растворяется в органических растворителях.

Широкий спектр противопаразитарной активности вещества объясняется механизмом его действия, который характерен всем авермектинам и заключается в регуляции величины тока ионов хлора через мембраны мышечных и нервных клеток паразита. Нарушение тока ионов хлора приводит к дезорганизации процесса передачи нервных импульсов и, как следствие, параличу и гибели паразита.

Изопропиловый спирт (ИПС) использован для растворения этилсукцината авермектина B_1a при изготовлении предлагаемого препарата. Как известно, ИПС легко смешивается с водой и органическими растворителями, растворяет не растворимые в воде авермектины (этилсукцинат авермектина В_1а, гемисукцинат авермектина В_1а, абамектин и др.), воска, масла и др.

Димексид (диметилсульфоксид, ДМСО) широко применяется в фармацевтике как растворитель и лекарственное средство. Обладая высокой полярностью и способностью образовывать ассоциаты, легко растворяет лекарственные вещества различной химической природы. Уникальное свойство димексида - это быстрое проникновение через кожу, способствующее доставке лекарственных веществ.

Известно также, что ДМСО обладает антимикробным, обезболивающим и противовоспалительным действием. Благодаря перечисленным свойствам ДМСО широко применяют в технологических процессах получения различных форм лечебных препаратов: мази, эмульсии, линименты и др. (Елисеев Ю.Ю. Полный справочник фармацевта. - М.: Эксмо-Пресс, 2006. - С.285-286.).

Меланины растения гречихи получают по ТУ №9169-001-35231285-13 Экстракт лузги гречихи «Мелавит» от 27.06.2013 г., выпускается в виде раствора и сухого порошка. По имеющимся данным, меланины относятся к химическим веществам (пигментам) полифенольной природы. В последнее время опубликовано множество работ, показывающих способность меланинов оказывать иммуномодулирующее, антиоксидантное, радиопротекторное, противовоспалительное и др. позитивные действия на организм животных и людей.

Полигексаметиленгуанидин (ПГМГ) привлекает внимание в связи с широким спектром антимикробного действия при очень низких концентрациях (золотистый стафилококк гибнет при концентрации вещества 0,0015%, синегнойная палочка - при 0,007%). На основе ПГМГ выпускаются дезинфектанты, используемые при подавлении внутрибольничных инфекций в роддомах и больницах (Баркова Н.П. Токсикологические и санитарно химические исследования перспективных солей полигексаметиленгуанидина. // Гигиена и санитария. - 1989.-№2.- С.14-16).

Ланолин - это натуральный воск животного происхождения, который получают путем очистки жира из овечьей шерсти, широко применяется в фармацевтике и косметике, так как является одним из самых эффективных и наиболее питающих жиров, необходимой основой многих препаратов. Ланолин легко растворяется в ацетоне, хлороформе, эфире, нерастворим в водной среде. Легко соединяется с гидрофобными компонентами и впитывает до 40% спирта и 150% воды. По химической природе это смесь свободных высокомолекулярных спиртов, их эфиров и жирных кислот.

Вазелин представляет собой смесь твердых и жидких углеводородов плавится при 60°С, растворяется в эфире и хлороформе, и смешивается со всеми маслами, кроме касторовой. При этом не растворяется ни в воде, ни в спирте. Натуральный вазелин производят из парафиновых смол естественного происхождения. Искусственный - из смеси церезина и парафина с добавлением очищенного вазелинового или парфюмерного масла и веществ, которые повышают вязкость. Медицинский вазелин, как и косметический, проходит тщательную очистку и имеет белый цвет. В медицине он применяется в основном внешне, как смягчающее и защитное средство, а также как основу мазей. Косметический вазелин используется при производстве многих мазей и кремов.

На основе анализа опубликований научной и патентной информации Заявитель приходит к выводу, что не известны средства аналогичного ингредиентного состава и назначения, в которых была бы раскрыта совокупность признаков предлагаемого технического решения. Отсюда, заявляемое изобретение, несомненно, отвечает требованиям условий патентоспособности.

Практическая реализация изобретения демонстрируется следующими примерами и алгоритмом изготовления мази: этилсукцинат авермектина В_1а растворяют в изопропиловом спирте (ИПС), добавляют ДМСО, получают расплав мазевой основы из вазелина и ланолина, охлаждают до 43±1°С и при перемешивании к расплаву добавляют предварительно приготовленный раствор этилсукцината авермектина B_1a и других компонентов в изопропиловом спирте (ИПС) и ДМСО.

Стадия 1. Сплавление ланолина и вазелина при температуре 70-80°С, охлаждение сплава до температуры 41-44°С.

Стадия 2. Растворение этилсукцината авермектин B_1a в ИПС и ДМСО, внесение при смешении меланинов и ПГМГ.

Стадия 3. Смешение с помощью высокоскоростной мешалки раствора, полученного на стадии 2, с мазевой основой, полученной на стадии 1.

Полученный препарат в форме мази стабилен при хранении в течение не менее 2-х лет.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В смеситель емкостью 3,0 л вносят 400 г ланолина и 1359,9 г вазелина, сплавляют при температуре 80°С, перемешивают еще 10-15 минут, и после снижения температуры до 41-44°С вносят в емкость смесь, состоящую из 160 мл ИПС, 1,6 г этилсукцината B_1a, 80 мл ДМСО, 10 мг ПГМГ, 200 мг меланинов. Далее содержимое емкости перемешивают и получают примерно 2 кг готовой формы препарата в виде мази.

Пример 2. Все операции проводят аналогично примеру 1, но все ингредиенты берут в оптимальных количествах (170 г ИПС, 2,3 г этилсукцината авермектина В_1а, 110 г ДМСО, 12 мг ПГМГ, 440 г ланолина и 1278,4 г вазелина) и получают примерно 2 кг мази.

Пример 3. Все операции проводят аналогично примеру 1, но все ингредиенты берут в максимальных количествах (180 г ИПС, 3,0 г этилсукцината авермектина В_1а, 140 г ДМСО, 14 мг ПГМГ, 480 г ланолина и 1196,8 г вазелина) и получают примерно 2 кг мази.

Антипаразитарную активность экспериментальных образцов определяли на спонтанно инвазированных клещами животных. Мазь наносили на очаги поражения с захватом прилегающих здоровых участков кожи на ширину 2-3 см. Для нанесения мази использовали шпатели или тампоны 1 раз в 5-6 дней до полного излечения животных.

Акарицидную активность сравниваемых образцов препарата оценивали по результатам акарологических исследований соскобов кожи и по общему состоянию животных.

Клинические испытания показали, что заявляемое средство оказывает выраженное акарицидное действие, способствует сокращению сроков лечения различных форм арахнозов (локальных, генерализированных), в том числе при осложнении их течения бактериальной и грибковой инфекцией.

Пример 4. В опыте было использовано 20 кроликов породы шиншилла, спонтанно зараженных возбудителем ушной чесотки Psoroptes cuniculi.

Животные содержались в виварии ФГБОУ ВО МГАВМиБ имени К.И. Скрябина и распределены на 4 группы по 5 голов в каждой. Кроликов первой, второй и третьей групп лечили образцами мази, приготовленной по примерам 1, 2 и 3 соответственно. Кролики 4 группы были обработаны мазью, содержащей 0,05% аверсектина С (прототип) и служили контролем. Перед применением мази пораженные участки кожи ушей животных очищали от корочек. Терапевтическую эффективность мазей оценивали на 15-24 сутки лечения.

Установлено, что животные 2 и 3 группы, т.е., обработанные предлагаемой мазью, содержащей ингредиенты в оптимальных и максимальных количествах, выздоровели полностью на 21 сутки опыта. В группе 4 полное (100%) выздоровление наступило к 24 суткам, а в группе 1 терапевтический эффект составил 80% к 24 суткам опыта.

Пример 5. В опыте на собаках использовано 11 животных, которые поражены демодекозом (3 гол. - немецкие овчарки, 8 гол. - беспородные). Животные распределены на 3 группы: первая группа из 3-х голов обработана мазью, изготовленной по примеру 1, вторая группа из 4 голов обработана мазью, изготовленной по примеру 2, а третья контрольная группа из 4 голов обработана аверсектиновой мазью.

После трехкратной обработки с интервалом 7 суток получены следующие результаты: в группе 1 к 30 суткам опыта терапевтический эффект составил 66,67%), а в группах 2 и 3 животные полностью излечились к 23 и 26 суткам соответственно.

Таким образом, представленные примеры свидетельствуют о высокой противопаразитарной эффективности предлагаемой мази, содержащей в качестве активного действующего вещества не известную ранее субстанцию из группы полу синтетических авермектинов - этилсукцинат авермектина В_1а и вспомогательные компоненты, взятые в определенном соотношении. Введение в состав препарата меланинов и ПГМГ способствует сокращению сроков освобождения животных от паразитов и восстановлению поврежденной кожи.

Библиографический список литературы

1. Баркова Н.П. Токсикологические и санитарно-химические исследования перспективных солей полигексаметиленгуанидина. // Гигиена и санитария. -1989.-№2.- С.14-16.

2. Головкина Л.П., Березкина С.В. Противопаразитарные препараты на основе аверсектина С.// Ветинформ, 1998. - №1 - С.4.

3. Елисеев Ю.Ю. Полный справочник фармацевта. - М.: Эксмо-Пресс, 2006. -767 с.

4. Ниманд Х.Г., Сутер П.Б. Болезни Собак. - М..-Аквариум, 2001. - 476 с.

5. Патент RU 2216327, А61К 31/65 опубл. 20.11.2003.

6. Патент RU 2368377, А61К 31/10, А61К 31/23, А61К 31/66, А61К 36/47, А61К 36/72, А61Р 33/14, опубл. 27.09.2009.

7. ТУ №9169-001-35231285-13. Экстракт лузги гречихи «Мелавит» от 27.06.2013 г.

8. Чандлер Э.А., Гаскелл К.Дж., Гаскелл P.M. Болезни кошек. - М.:Аквариум, 2002, - 712 с.

Изобретение относится к области ветеринарии, а именно касается ветеринарного средства в форме мази для лечения арахнозов животных: демодекоз, отодектоз, нотоедроз, саркоптоз. Мазь содержит в качестве действующего вещества не известную ранее субстанцию - этилсукцинат авермектина B_1a, а также изопропиловый спирт, димексид, меланины растения гречихи, полигексаметиленгуанидин (ПГМГ), ланолин и вазелин при определенном соотношении компонентов, мас. %: этилсукцинат авермектина B_1a 0,08 - 0,15; изопропиловый спирт 8,0 - 9,0; димексид 4,0 - 7,0; меланин гречихи 0,01 - 0,02; полигексаметиленгуанидин 0,005 - 0,007; ланолин 20,0 - 24,0 и вазелин до 100. Изобретение обеспечивает снижение сроков лечения арахнозов животных за счет введения в состав препарата нового действующего вещества из группы авермектинов - этилсукцинат авермектина В_1а. 5 пр.

Препарат для терапии арахнозов животных, содержащий действующее вещество из группы авермектинов, отличающийся тем, что дополнительно содержит изопропиловый спирт, димексид, меланины гречихи, полигексаметиленгуанидин (ПГМГ), ланолин и вазелин при следующем соотношении компонентов, мас. %:

этилсукцинат авермектина B_1a 0,08-0,15 изопропиловый спирт 8,0-9,0 димексид 4,0-7,0 меланин гречихи 0,01-0,02 ПГМГ 0,005-0,007 ланолин 20,0-24,0 вазелин до 100