(R)-(6-МЕТОКСИХИНОЛИН-4-ИЛ)((1S,2S,4S,5R)-5-ВИНИЛХИНУКЛИДИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(S)-2-(6-МЕТОКСИНАФТАЛИН-2-ИЛ)ПРОПИОНАТ − МОНОМОЛЕКУЛЯРНЫЙ ХИМИЧЕСКИЙ СЕНСОР НА ПИКРИНОВУЮ КИСЛОТУ Российский патент 2025 года по МПК C07D453/04 G01N33/22 

1. Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области флуоресцентного обнаружения нитросодержащего взрывчатого соединения, а именно пикриновой кислоты (ПК), с использованием химического сенсора - производного напроксена и алкалоида хинина и может быть использовано в целях обеспечения безопасности гражданских и промышленных объектов, а также экологического мониторинга прилегающих почв и сточных вод промышленных предприятий.

2. Уровень техники

Определение нитросодержащих взрывчатых веществ в различных средах является критической для обеспечения безопасности государства, предотвращения террористических угроз, а также для мониторинга почвы и грунтовых вод в связи с высокой токсичностью нитросоединений для животных и человека. За последние несколько десятилетий был достигнут значительный прогресс в области флуоресцентного обнаружения нитросодержащих взрывчатых веществ с использование синтетических рецепторов различной геометрии и работающих с использованием разных механизмов связывания. Так, в литературе имеются многочисленные примеры молекулярных зондов на нитросодержащие взрывчатые вещества на основе макромолекул, каликс[4]аренов, иптиценов, которые способны к полному или частичному инкапсулированию нитросодержащих аналитов, что дает интенсивный отклик в виде изменения физического сигнала. Так, в 2019 году представлен хемосенсор на 2,4-динитротолуол на основе кукурбит[7]урила на поверхности наночастиц золота, который демонстрировал изменение сигнала Рамановского спектра с усилением поверхности (SERS) [J. Phys. Chem. C 2019, 123, 25, 15769-15776]. Несколько сенсоров для флуоресцентного обнаружения нитроароматических соединений представлено в 2018-2020 гг. на основе каликс[4]аренов и тиакаликс[4]аренов, включая полимерные [Letters in Applied NanoBioScience, Volume 11, Issue 1, 2022, 3093-3101]. Также в 2008 г. [Organic Letters, 2008, 10, 3681-3684] и 2012 г. [Crystal Growth and Design, 2012, 12, 6104-6109; Chemistry - A European Journal, 2012, 18 (40), 12712-12718] Анценбахером и соавторами, а также в 2017 г. Чарушиным и со-авторами [New J. Chem., 2017, 41, 2309-2320] были представлены сенсоры на основе иптиценов для флуоресцентного обнаружения нитроароматических соединений, а также гексогена. Во всех случаях фиксировалось тушение флуоресценции, а предполагаемый механизм тушения предполагал образование молекулярного комплекса «сенсор-нитроаналит» за счет инкапсудирования молекулы нитросоединения молекулой сенсора. Константы тушения достигали значений K_SV = 0.4-8.0×10³ M⁻¹.

Также описаны сенсоры для флуоресцентного обнаружения нитроароматических соединений на основе полиядерных ароматических углеводородов (ПАУ), а именно, нафталина, пирена, антрацена и их аннелированных или гетероциклических производных. Эффективность такого рода сенсоров обусловлена наличию электрон-избыточных ароматических фрагментов, которые способны к π-π взаимодействию с электрон-дефицитными фрагментами нитроароматических соединений. Кроме того, наличие развитой системы сопряжения у такого рода соединений обеспечивает их флуоресценцию в широком диапазоне видимого спектра, при взаимодействии с нитроароматическими соединениями имеет место интенсивное тушение эмиссии, что фиксируется визуально или инструментальными методами. Описаны многочисленные примеры сенсоров для флуоресцентного обнаружения ПК на основе производных пирена. Например, в 2019 году представлен флуоресцентный сенсор на основе основания Шиффа, обеспечивающий флуоресцентный отклик на присутствие пикриновой кислоты в растворах с константами тушения 6-22×10⁶ М^-1 [New J. Chem., 2019,43, 11483-11492]. Обнаружение обеспечивается за счет π-π взаимодействия фрагмента пирена с фрагментом 2,4,6-тринитрофенола, а также за счет участия водородных связей. В 2024 представлен сенсор типа «пинцет» на основе пирена для флуоресцентного обнаружения пикриновой кислоты с константой тушения 1.8×10⁵ М^-1 [Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry, Volume 448, 115293, 2024]. Производные нафталина способны к образованию молекулярных комплексов с пикриновой кислотой, что вызывает интенсивное тушение флуоресценции. Например, в 2022 Сукулом и др. был опубликован флуоресцентный сенсор на основе нафталина моноимида для обнаружения пикриновой кислоты в водных растворах, с константой тушения 7.2×10⁶ М^-1 [Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry, Volume 423, 113599, 2022]. Авторами были также предложены тест-полоски для этой же цели. Также представлено множество сенсоров на основе антрацена для флуоресцентного обнаружения ПК. Например, в 2015 группой Малика был представлен антрацен-содержащий сенсор для обнаружения ПК в воде с константой тушения 4.3×10⁴ М^-1, а также для контактного обнаружения в твердой фазе [Chemistry European Journal, 2016,Volume 22, Issue 6, 2012-2019]. Согласно авторам, обнаружение протекает вследствие частичного переноса заряда от антрацена (донора) к фрагменту тринитробензола (акцептору).

В качестве литературного объекта с совпадающими признаками можно представить сенсор на основе нафталин-бисимида [ACS Appl. Mater. Interfaces 2016, 8, 38, 25326–25336, веб-ресурс: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.6b08751, дата публикации: 2.09.2016 г.]. Сенсор демонстрирует флуоресцентный отклик на ПК в водных растворах. Недостатком данного сенсора является то, что для синтеза описанного соединения необходимо осуществить многостадийный процесс, начиная от синтеза исходного 1,4,5,8-диангидрида нафталинтетракарбоновой кислоты, что приводит к низкому выходу целевого соединения. Недостатком данного сенсора также является низкая константа тушения 5.8×10⁴ М^-1 по сравнению с предлагаемым решением, что негативным образом может повлиять на предел обнаружения. Ввиду существующих недостатков требуется разработка нового решения в данной области техники.

Техническая проблема, на решение которой направлено изобретение, заключается в расширении арсенала существующих химических флуоресцентных сенсоров для обнаружения пикриновой кислоты.

Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в создании эффективного и промышленно доступного химического флуоресцентного сенсора (R)-(6-метоксихинолин-4-ил)((1S,2S,4S,5R)-5-винилхинуклидин-2-ил)метил-(S)-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионата, имеющего выраженный флуоресцентный отклик и селективность по отношению ПК в растворах.

Изобретение характеризуется ранее неизвестной из уровня техники совокупностью существенных признаков, описывающих предложенный химический флуоресцентный сенсор, чувствительный к ПК и полученный путём реакции O-ацилирования природного соединения хинина действием хлорангидрида напроксена ((S)-6-метокси-α-метил-2-нафталинуксусной кислоты). Данный сенсор функционирует по принципу изменения интенсивности флуоресценции при контакте с соответствующей ПК в растворе, а именно, путем снижения интенсивности (гашения) эмиссии.

Изменение фотофизических свойств сенсора обусловлено донорно-акцепторным взаимодействием между 2,4,6-тринитробензольным фрагментом пикриновой кислоты (акцептора) и фрагментом нафталина сенсора (донора), что приводит к тушению эмиссии.

Таким образом, обеспечивается достижение технического результата, заключающегося в создании эффективного и промышленно доступного химического флуоресцентного сенсора (R)-(6-метоксихинолин-4-ил)((1S,2S,4S,5R)-5-винилхинуклидин-2-ил)метил-(S)-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионата, имеющего выраженный флуоресцентный отклик и селективность по отношению пикриновой кислоте в растворах, тем самым расширяя арсенал существующих химических флуоресцентных сенсоров.

Изобретение обладает ранее неизвестной из уровня техники совокупностью существенных признаков, что свидетельствует о его соответствии критерию патентоспособности «новизна».

Однако из уровня техники не известен химический флуоресцентный сенсор (R)-(6-метоксихинолин-4-ил)((1S,2S,4S,5R)-5-винилхинуклидин-2-ил)метил-(S)-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионат для обнаружения пикриновой кислоты в растворах и способ его получения.

Ввиду этого изобретение соответствует критерию патентоспособности «изобретательский уровень».

Изобретение поясняется следующими фигурами.

Фиг. 1 - Схема синтеза химического флуоресцентного сенсора для обнаружения пикриновой кислоты в растворах.

Фиг. 2 - График зависимости длины волны от излучения химического флуоресцентного сенсора при наличии пикриновой кислоты.

Фиг. 3 - График Штерна-Фольмера зависимости изменения флуоресценции от концентрации пикриновой кислоты.

Изобретение может быть выполнено из доступных материалов с помощью известных средств, что свидетельствует о его соответствии критерию патентоспособности «промышленная применимость».

Так как в обозримой литературе нами не было обнаружено сенсора с близко совпадающими признаками, нами предлагается химический флуоресцентный сенсор (R)-(6-метоксихинолин-4-ил)((1S,2S,4S,5R)-5-винилхинуклидин-2-ил)метил-(S)-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионат для обнаружения ПК.

3. Сущность изобретения

Сущность изобретения заключается в химическом флуоресцентном сенсоре - (R)-(6-метоксихинолин-4-ил)((1S,2S,4S,5R)-5-винилхинуклидин-2-ил)метил-(S)-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионате для обнаружения пикриновой кислоты (ПК) в растворах.

Полученный сенсор обладает выраженным флуоресцентным откликом и селективностью по отношению к пикриновой кислоте в толуоле при концентрациях 1×10^-6 М и константой Штерна-Фольмера Кsv ≈ 8.8×10⁵ M^-1.

4. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

4.1. Описание способа получения сенсора

Для иллюстрации возможности реализации и более полного понимания сути изобретения ниже представлен вариант его осуществления, который может быть любым образом изменен или дополнен, при этом настоящее изобретение ни в коем случае не ограничивается представленным вариантом (Фиг. 1).

Для синтеза химического флуоресцентного сенсора (R)-(6-метоксихинолин-4-ил)((1S,2S,4S,5R)-5-винилхинуклидин-2-ил)метил-(S)-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионата к раствору хинина (1000 мг, 3.01 ммоль) в дихлорметане (20 мл) были последовательно добавлены хлорангидрид напроксена (805 мг, 3,05 ммоль) и водный раствор NaOH (2N, 5 мл) при комнатной температуре. После 24 часов перемешивания были добавлены вода (20 мл) и дихлорметан (20 мл). Два слоя были разделены, водный слой экстрагирован с дихлорметаном (10 мл). Объединённые органические фракции высушены над сульфатом натрия, отфильтрованы и полученный раствор упарен. Остаток очищен при помощи флеш-хроматографии (дихлорметан : гексан = 3 : 1, об.). Фракции, содержащие продукт, упарили в вакууме.

(R)-(6-метоксихинолин-4-ил)((1S,2S,4S,5R)-5-винилхинуклидин-2-ил)метил-(S)-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионат: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.35 (д, J = 4.4 Hz, 1H), 7.95 (д, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (дд, J = 18.5, 8.7 Hz, 2H), 7.50 (с, 1H), 7.22-7.27 (м, 2H), 7.13–7.18 (м, 2H), 6.78 (д, 1H),6.45 (д, J = 6.9 Hz, 1H), 5.73–5.81 (м, 1H), 4.92-5.05 (м, 2H), 3.93-3.98 (м, 4H), 3.83 (с, 3H), 3.23-3.29 (м, 1H), 3.01–3.15 (м, 2H), 2.54–2.69 (м, 2H), 2.22-2.30 (м, 1H), 1.80-1.83 (м, 1H), 1.64-1.77 (м, 3H), 1.58 (д, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44-1.53 (м, 2H). Выход продукта составил 1510 мг (94 %) в виде бесцветных кристаллов.

4.2. Подтверждение сенсорных свойств сенсора и порога обнаружения ПК путем флуориметрического титрования соединения 1 в среде толуола

Для подтверждения сенсорных свойств химического флуоресцентного сенсора по отношению к ПК проводят визуальные и фотофизические исследования его раствора в толуоле при взаимодействии последнего с ПК. Так, при добавлении к раствору сенсора с концентрацией 10^-3 М раствора ПК с концентрацией 10^-6 М наблюдается значительное тушение интенсивности флуоресценции.

Далее проводят УФ- и флуоресцентное титрование раствора сенсора в растворе толуола с концентрацией 1×10^-3 М раствором ПК в том же растворителе с концентрацией 1×10^-6 М с шагом 1×10^-7 М. В результате проведённых экспериментов было обнаружено, что при добавлении возрастающих количеств пикриновой кислоты в спектрах флуоресценции, измеренных на длине волны возбуждения 320 нм в растворе толуола, с увеличением концентрации пикриновой кислоты от 5×10^-7 М до 7×10^-6 М наблюдалось тушение максимума флуоресценции при 357 нм (Фиг. 2).

При достижении концентрации пикриновой кислоты 7×10^-6 М наблюдается снижение интенсивности флуоресценции при 357 нм до 85%. Константа Штерна-Фольмера рассчитана по уравнению:

I₀/I =1+ K_SV[ПК], где I₀ и I - интенсивности флуоресценции сенсора до и после добавления ПК, а [ПК] - концентрация пикриновой кислоты.

Таким образом, интенсивное тушение флуоресценции свидетельствует о высокой селективности сенсора по отношению к пикриновой кислоте. Для количественной оценки интенсивности сенсорного отклика графически была рассчитана константа тушения - константа Штерна-Фольмера (Фиг. 3), которая достигала 8.8×10⁵ М^-1, что в целом отвечает данным, описанным в литературных источниках.

Таким образом, обеспечивается достижение технического результата, заключающегося в создании эффективного и промышленно доступного химического флуоресцентного сенсора (R)-(6-метоксихинолин-4-ил)((1S,2S,4S,5R)-5-винилхинуклидин-2-ил)метил-(S)-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионата, имеющего выраженный флуоресцентный отклик и селективность по отношению к пикриновой кислоте в толуоле, тем самым расширяя арсенал существующих химических флуоресцентных сенсоров.

Изобретение относится к области флуоресцентного обнаружения пикриновой кислоты в растворах, а именно к (R)-(6-метоксихинолин-4-ил)((1S,2S,4S,5R)-5-винилхинуклидин-2-ил)метил-(S)-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионату указанной ниже структуры. Предложенное соединение обладает выраженным флуоресцентным откликом и селективностью по отношению к пикриновой кислоте. 3 ил.

(R)-(6-метоксихинолин-4-ил)((1S,2S,4S,5R)-5-винилхинуклидин-2-ил)метил-(S)-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионат - мономолекулярный химический флуоресцентный сенсор для обнаружения пикриновой кислоты.