СПОСОБ ОЦЕНКИ РИСКА ПОРАЖЕНИЯ НЕСТОРОЖЕВЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ ПРИ МЕЛАНОМЕ С МИКРОМЕТАСТАЗОМ В СТОРОЖЕВОМ ЛИМФАТИЧЕСКОМ УЗЛЕ Российский патент 2025 года по МПК A61B5/107 

Изобретение относится к медицине, а именно к способам прогнозирования поражения несторожевых лимфатических узлов при меланоме кожи с метастазом в сторожевом лимфатическом узле (СЛУ).

Меланома кожи одна из самых агрессивных солидных опухолей с высоким и ранним метастатическим потенциалом. Также меланому характеризует высокая резистентность к методам консервативной терапии ввиду узкого или полного отсутствия терапевтического интервала.

В настоящее время в рамках лечения клинически локализованной формы заболевания наряду с иссечением меланомы, при ее толщине более 0.7 мм выполняется биопсия сторожевого лимфатического узла с целью исключения или выявления субклинического метастатического процесса.

Длительное время при выявлении метастаза в сторожевом лимфатическом узле всем пациентам вторым этапом выполняли радикальную лимфаденэктомию (ЛАЭ) пораженного лимфатического коллектора. Однако практика показала, что для 70% пациентов такой объем хирургического лечения является избыточным и не имеет терапевтического смысла.

Параллельно появились данные отдельных исследований, говорящие о том, что выполнение радикальной лимфаденэктомии, не влияет на отдалённые результаты лечения [Bartlett E., 2020; Susok L., 2021], несмотря на значимо лучший регионарный контроль заболевания. В результате начало формироваться мнение о возможности отказа от ЛАЭ и динамического наблюдения за лимфоколлектором, где был выявлен положительный сторожевой лимфатический узел, тем более на фоне проводимой современной адъювантной терапии [Wong S.L. et al., 2018]. Тем не менее такой подход не оправдал ожиданий, так в многоцентровом исследовании [Eroglu Z. еt al., 2022] эффективности современной адъювантной лекарственной терапии в отношении контроля субклинических регионарных метастазов было показано, что в подгруппе больных с метастазом в СЛУ более 1 мм и изъязвлением первичной опухоли и, у которых не выполнялась ЛАЭ, на фоне проводимой адъювантной терапии iPD1 развитие регионарных рецидивов наблюдали в 46% случаев против 11% у таких же больных, но после ЛАЭ.

Однако, идея полного отказа от выполнения ЛАЭ у данного контингента пациентов, по крайней мере, преждевременна.

До настоящего времени хирургическое лечение меланомы кожи, позволяющее выполнить физическую эрадикацию опухолевых клеток, остается основным методом лечения локализованных и местно-распространенных стадий данного заболевания, а совершенствование методов хирургического лечения этой патологии сохраняет свою актуальность.

Регионарная лимфаденэктомия в настоящий момент не теряет своей значимости среди пациентов с высоким риском регионарного рецидива. Однако проблема выделения этой группы пациентов не решена и видится в перспективном подходе поиска предикторов, ассоциированных с высоким риском метастазирования в другие, так называемые несторожевые лимфатические узлы (НСЛУ). Выделив предикторы множественного поражения регионарных лимфатических узлов, мы сможем объективно сформулировать показания к проведению ЛАЭ или отказа от нее.

Известно исследование Rutkowski P. [Rutkowski, P. The long-term results and prognostic significance of cutaneous melanoma surgery using sentinel node biopsy with triple technique / P. Rutkowski, K. Szydłowski, Z. Nowecki [et al.] // World Journal of Surgical Oncology. – 2015. – V. 13. – P. 299] где толщина опухоли по Breslow>4 мм, метастаз в СЛУ> 1 мм и экстракапсулярная инвазия определены как предикторы высокого риска поражения НСЛУ.

Известно исследование Quaglino P. [Quaglino, P. Clinico-pathologic features of primary melanoma and sentinel lymph node predictive for non-sentinel lymph node involvement and overall survival in melanoma patients: a single centre observational cohort study / P. Quaglino, S. Ribero, S. Osella-Abate [et al.] // Surg. Oncol. – 2011. – № 20(4). – P. 259–264], где предикторами являлись толщина по Breslow, изъязвление опухоли, большие размеры метастаза в СЛУ, но при этом в этом исследовании была опровергнута эффективность ранее предложенной системы оценки риска поражения НСЛУ по H.Starz [Starz, H. Sentinel lymphonodectomy and s-classification: a successful strategy for better prediction and improvement of outcome of melanoma / H. Starz, K. Siedlecki, B.A. Balda // Ann. Surg. Oncol. – 2004. – V. 11. – P. 162–168], которая учитывала глубину инвазии метастаза в структуры лимфатического узла (S1 <0,3, S2 0,3–1 мм, S3> 1 мм).

Также литературе известна Роттердамская классификация по A. van Akkoi [Van Akooi, A.C. Clinical relevance of melanoma micrometastases (<0,1 mm) in sentinel lymph node. Are these nodes to be considered negative? / A.C. Van Akooi, J.H. de Wilt, C. Verhoef [et al.] // Ann. Oncol. – 2006. – V. 17. – P. 1578–1585.06], учитывающая размеры наибольшего метастаза (<0,1 мм, 0,1–1 мм,> 1 мм); Ганноверская по A. Meir, выделяющая как предикторы размеры наибольшего метастаз – меньше или больше 1 мм и инвазия в паренхиму СЛУ менее или более 2 мм.

Наиболее полная оценка метастаза в СЛУ в качестве предикторов поражения НСЛУ была предложена D.Dewar [Dewar, D.J. The Microanatomic Location of Metastatic Melanoma in Sentinel Lymph Nodes Predicts Nonsentinel Lymph Node Involvement / D.J. Dewar, B. Newell, M.A. Green [et al.] // J. Clin. Oncol. – 2004. – V. 22. – P. 3345–3349.4] – локализация метастаза в СЛУ, мультифокальное и обширное поражение СЛУ, экстракапсулярная инвазия.

Однако, большинство описанных исследований учитывали характеристики только метастаза или только первичной опухоли, то есть отсутствует комплексный анализ проблемы. Некоторые авторы, предлагая свои критерии оценки, одновременно опровергают предложенные другими.

Учитывая этот рой противоречий, можно заключить, что исследования выполненные в этом направлении далеки от завершения, результаты неполны, разнонаправлены и противоречивы, а задача выделения группы больных с высоким риском регионарного рецидива, с целью определения контингента больных, которым требуется выполнение радикальной ЛАЭ, остается крайне актуальной и ждущей своего решения.

Техническим решением является возможность выделения риска поражения несторожевых лимфатических узлов и определение пациентов с высоким или низким риском регионарного рецидива для принятия решения о необходимости проведения лимфаденэктомии или отказе от нее в случае наличия субклинического поражения сторожевого лимфатического узла.

Технический результат достигается тем, что также как и в известном способе анализируют морфологические характеристики как опухоли (толщина по Breslow, наличие изъявления), так и метастаза (размер метастаза, его локализация в лимфатическом узле и глубина инвазии в структуры лимфатического узла).

Особенностью заявляемого способа является то, что при выявлении субклинического метастаза в сторожевом лимфатическом узле (СЛУ) оценивают вероятность множественного поражения несторожевых лимфатических узлов по наличию числа предикторов, к которым относится: дренирование опухоли лимфатическими узлами по данным ЛСГ; толщина опухоли по Breslow более 2 мм; наличие изъязвления первичной опухоли; размер метастаза в СЛУ более 4 мм; глубина инвазии метастаза в структуры СЛУ более 2 мм; несубкапсулярная локализация метастаза в СЛУ:

– и при отсутствии предикторов или наличии 1-2 предикторов риск поражения несторожевых лимфатических узлов оценивается как от 0 до 12,5%;

- при наличии, от 3 до 5 предикторов риск поражения несторожевых лимфатических узлов оценивается как от 37,5 до 44,4%;

- при наличии 6 предикторов риск поражения несторожевых лимфатических узлов оценивается как 80%.

При наличии от 1 до 2 предикторов проводят адъювантное лечение без лимфаденэктомии; при наличии 6 предикторов проводят радикальную лимфаденэктомию; при наличии от 3 до 5 предикторов решение о проведении лимфаденэктомии принимают на основании таблицы 3, представленной в описании.

Способ осуществляют следующим образом.

При выявлении субклинического метастаза в сторожевом лимфатическом узле каждое клиническое наблюдение оценивают по наличию числа предикторов множественного поражения лимфатических узлов и в случаях наличия 3-5 предикторов его качественного состава (Таблица 2, Таблица 3), к которым относится:

- дренирование опухоли несколькими лимфатическими узлами по данным лимфосцинтиграфии (ЛСГ);

- толщина опухоли по Breslow более 2 мм;

- наличие изъязвления первичной опухоли;

- размер метастаза в СЛУ более 4 мм;

- глубина инвазии метастаза в структуры СЛУ более 2 мм;

- несубкапсулярная локализация метастаза в СЛУ.

То есть с увеличением числа предикторов в каждом конкретном случае, возрастает и частота наличия множественного поражения лимфатических узлов (Таблица 1).

Таблица 1

Группы риска метастазирования в НСЛУ у больных меланомой кожи с метастазом в сторожевом лимфатическом узле

Изъязвление меланомы:
риск выше в 6,1 раз Несубкапсулярный Mts:
риск выше в 4,9 раз Глубина инвазии Mts > 2 мм:
риск выше в 4,3 раза Размер мтс >4 мм:
риск выше в 3,2 раза Данные ЛСГ: риск выше в 4,1 раз Толщина по Breslow > 2 мм:
риск выше в 1,4 раза

* Сравнение 0–2 признака и 3–5 признаков;

** Сравнение 0–2 признака и 6 признаков.

Эти данные учитывают при принятии решения о проведении ЛАЭ.

При этом подходе, отсутствие или наличие 1-2 предикторов ассоциировано с низким риском метастазирования в НСЛУ, поэтому у данной группы пациентов рекомендуют воздержаться от проведения лимфаденэктомии и сразу начинать адъювантную терапию.

Стоит учитывать, что частота поражения НСЛУ резко возрастает практически в три раза при наличии 3 предикторов и остается на сравнимом уровне, от 37,5 до 44,5% при 4 или 5 предикторах.

Исходя из изложенного рекомендуют возможность проведения лимфаденэктомии с учетом качественного состава предикторов (Таблица 2, Таблица 3), которые учитывают ассоциированность той или иной комбинации предикторов в отношении частоты поражения НСЛУ.

Таблица 2

Частота метастазирования в НСЛУ у больных меланомой кожи с положительным СЛУ, при сочетании двух предикторов

В случаях, когда выявлены все 6-ть предикторов, частота поражения НСЛУ очень высока – 80,0% случаев, у данной группы пациентов проведение ЛАЭ - обязательно.

Способ поясняется клиническим примерами.

Пример 1

Пациент С., 34 лет, поступил с диагнозом: Меланома кожи левого плеча pT2aN0M0,IB. После проведения биопсии сторожевого лимфатического узла выявлено его субклиническое поражение (Таблица 4).

Таблица 4

Число предикторов множественного поражения л/у у пациента С.

Предикторы Изъязвление Breslow более 2 мм Несубкапсулярная локализация Инвазия метастаза более 2 мм Размер метастаза более 4 мм Многоузловое дренирование опухоли 0 нет нет нет нет нет нет

В данном клиническом примере отсутствуют предикторы множественного поражения регионарных лимфатических узлов. Пациенту, в рамках метода, рекомендовано назначить адъювантную терапию без лимфаденэктомии, т.к. риск поражения НСЛУ низкий.

Данное заключение было подтверждено после плановой лимфаденэктомии, удалено 15 лимфатических узлов, признаков вторичного поражения нет.

Пример 2

Пациент К., 34 года, поступил с диагнозом: Меланома кожи передней брюшной стенки слева pT4bN0M0, II С. После проведения биопсии сторожевого лимфатического узла выявлено его субклиническое поражение (Таблица 5).

Таблица 5

Число предикторов множественного поражения л/у у пациента К.

Предикторы Изъязвление Breslow более 2 мм Несубкапсулярная локализация Инвазия метастаза более 2 мм Размер метастаза более 4 мм Многоузловое дренирование опухоли 6 да да да да да да

В данном клиническом примере есть все 6 предикторов высокого риска поражения несторожевого лимфатического узла. Пациенту перед началом адъювантного лечения, в рамках метода, было рекомендовано выполнить регионарную лимфаденэктомию.

Данное заключение подтверждается после плановой лимфаденэктомии из 5 удаленных лимфатических узлов в двух также выявлены метастазы меланомы.

Пример 3

Пациент П., 75 лет, поступил с диагнозом: Меланома кожи правой голени pT4bN0M0, II С. После проведения биопсии сторожевого лимфатического узла выявлено его субклиническое поражение (Таблица 6).

Таблица 6

Число предикторов множественного поражения л/у у пациента П.

Предикторы Изъязвление Breslow более 2 мм Несубкапсулярная локализация Инвазия метастаза более 2 мм Размер метастаза более 4 мм Многоузловое дренирование опухоли 3 да да да нет нет нет

Пациенту перед началом проведения адъювантной терапии, в рамках метода, рекомендовано выполнить регионарную лимфаденэктомию.

Данное заключение подтверждается после плановой лимфаденэктомии из 5 удаленных лимфатических узлов в двух также выявлены метастазы меланомы (для данный качественный состав согласно таблице 3 был зарегистрирован у 52,9% пациентов с поражением НСЛУ).

Пример 4

Пациентка А., 65 лет, поступила с диагнозом: Меланома кожи левой кисти pT4bN0M0, II C. После проведения биопсии сторожевого лимфатического узла выявлено его субклиническое поражение.

Из 6 выделенных предикторов у пациента отмечено наличие 3 (Таблица 7).

Таблица 7

Число предикторов множественного поражения л/у у пациента А.

Предикторы Изъязвление Breslow более 2 мм Несубкапсулярная локализация Инвазия метастаза более 2 мм Размер метастаза более 4 мм Многоузловое дренирование опухоли 3 да да нет нет да нет

При таком варианте комбинации предикторов частота поражения НСЛУ ниже, ввиду чего можно отказаться от проведения ЛАЭ (данная комбинация зафиксирована у 46,1% пациентов с положительным НСЛУ). Данное заключение подтвердилось после плановой лимфаденэктомии в 6 удаленных л/у метастазов не выявлено.

Предложенный способ позволяет:

- аргументированно подходить к вопросу о проведении лимфаденэктомии у пациентов с положительным сторожевым лимфатическим узлом;

- оценить риск поражения несторожевых лимфатических узлов в каждой клинической ситуации проявляющейся различными комбинациями предикторов;

- принять решение о необходимости лимфаденэктомии у пациентов промежуточного прогноза за счет подсчета суммы рисков поражения НСЛУ.

Предложенный способ может стать весомым аргументом при обсуждении показаний к выполнению радикальной лимфаденэктомии лимфатического бассейна, в котором выявлен положительный сторожевой лимфатический узел.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для оценки риска поражения несторожевых лимфатических узлов при меланоме с микрометастазом в сторожевом лимфатическом узле. Осуществляют анализ данных предоперационной лимфосцинтиграфии, морфологических критериев опухоли и метастаза. При выявлении субклинического метастаза в сторожевом лимфатическом узле оценивают вероятность множественного поражения несторожевых лимфатических узлов по наличию числа предикторов. И при отсутствии предикторов или наличии 1-2 предикторов риск поражения несторожевых лимфатических узлов оценивается как от 0 до 12,5%. При наличии от 3 до 5 предикторов риск поражения несторожевых лимфатических узлов оценивается как от 37,5 до 44,4%. При наличии 6 предикторов риск поражения несторожевых лимфатических узлов оценивается как 80%. Способ позволяет выявлять риск поражения несторожевых лимфатических узлов и определять пациентов с риском регионарного рецидива за счет оценки совокупности наиболее значимых показателей. 1 з.п. ф-лы, 7 табл., 4 пр.

1. Способ оценки риска поражения несторожевых лимфатических узлов при меланоме с микрометастазом в сторожевом лимфатическом узле, включающий анализ данных предоперационной лимфосцинтиграфии (ЛСГ), морфологических критериев как опухоли, так и метастаза, отличающийся тем, что при выявлении субклинического метастаза в сторожевом лимфатическом узле (СЛУ) оценивают вероятность множественного поражения несторожевых лимфатических узлов по наличию числа предикторов, к которым относится: дренирование опухоли лимфатическими узлами, по данным ЛСГ; толщина опухоли по Breslow более 2 мм; наличие изъязвления первичной опухоли; размер метастаза в СЛУ более 4 мм; глубина инвазии метастаза в структуры СЛУ более 2 мм; несубкапсулярная локализация метастаза в СЛУ:

- и при отсутствии предикторов или наличии 1-2 предикторов риск поражения несторожевых лимфатических узлов оценивается как от 0 до 12,5%;

- при наличии от 3 до 5 предикторов риск поражения несторожевых лимфатических узлов оценивается как от 37,5 до 44,4%;

- при наличии 6 предикторов риск поражения несторожевых лимфатических узлов оценивается как 80%.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при наличии от 1 до 2 предикторов проводят адъювантное лечение без лимфаденэктомии; при наличии 6 предикторов проводят радикальную лимфаденэктомию; при наличии от 3 до 5 предикторов решение о проведении лимфаденэктомии принимают на основании таблицы 3, представленной в описании.