ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[01] Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США №62/878 852, поданной 26 июля 2019 г., и предварительной заявке США №62/901 739, поданной 17 сентября 2019 г., раскрытие каждой из которых включено в настоящий документ в посредством ссылки во всей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[02] В настоящем изобретении предложены соединения формул (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), (IL), (II), (III), (IIIA) и (IIIB), и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, и их композиции. В настоящем изобретении дополнительно предложены способы предотвращения или лечения заболевания, включая, помимо прочего, заболевание печени или патологическое состояние печени; рак (такой как гепатоцеллюлярная карцинома или холангиокарцинома); злокачественную или доброкачественную опухоль легкого, печени, желчного пузыря, желчного протока или пищеварительного тракта; заболевание внутри- и внепеченочных желчных протоков; нарушение обмена липопротеинов; липидные и метаболические нарушения; цирроз; фиброз; нарушение метаболизма глюкозы; сердечно-сосудистое заболевание или связанное с ним нарушение со стороны сосудов; заболевание, возникающее в результате стеатоза, фиброза или цирроза; заболевание, связанное с повышенным воспалением (таким как воспаление печени или воспаление легких); баллонирование гепатоцитов; заболевание, связанное с рецептором, активируемым пролифераторами пероксисом; нарушение активности АТФ-цитратлиазы; нарушение активности ацетил-коэнзим А карбоксилазы; ожирение; панкреатит или заболевание почек.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[03] Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) представляет собой одно из наиболее распространенных первичных злокачественных новообразований печени. Пациенты с хроническим заболеванием печени, таким как цирроз и фиброз печени, находятся в группе повышенного риска развития ГЦК. Таким образом, пациенты с хроническими заболеваниями печени должны тщательно контролироваться на предмет развития ГЦК. Факторы риска развития ГЦК включают в себя цирроз, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), хроническое потребление алкоголя, гепатит В и гепатит С, гиперлипидемию типа IIb, смешанную дислипидемию, ожирение и диабет 2 типа.

[04] Пациенты с гиперлипидемией типа IIb подвержены высокому риску развития НАЖБП и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), которые могут возникнуть вследствие избыточной выработки и накопления триглицеридов в печени. Повышенные уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и триглицеридов связаны со смешанной дислипидемией, включая гиперлипидемию типа IIb, которая характеризуется повышением уровней аполипопротеина В, холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), холестерина липопротеинов средней плотности (ЛПСП) и малых плотных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в дополнение к повышению уровней ХС-ЛПНП и триглицеридов.

[05] Современные методы лечения гиперлипидемии типа IIb ограничены. В то время как статины могут быть эффективными при снижении уровня ХС-ЛПНП и уменьшении воспаления, они, как правило, не очень эффективны при снижении концентраций триглицеридов. Кроме того, терапия высокими дозами статинов часто плохо переносится, поскольку она может вызывать боль в мышцах (миалгию) и повышать у пациента риск серьезной мышечной токсичности, такой как рабдомиолиз. К тому же обычно используемые средства, снижающие уровень триглицеридов, которые вводятся в комбинации со статинами, часто плохо переносятся. При введении со статинами фибраты, как известно, обладают межлекарственным взаимодействием, что приводит к повышению уровней статинов в крови, миалгии, повышенному риску мышечной токсичности и повышенному риску для безопасности. Действительно, взаимодействие статина Байкола (церивастатина) с фибратом гемфиброзилом привело к тяжелой мышечной токсичности и летальным исходам и вызывало опасения в отношении безопасности, что привело к снятию Байкола с продажи в США. Рыбий жир, который используется для снижения уровней триглицеридов, необходимо принимать несколько раз в день, и он может оставлять привкус рыбьего жира, вызывать отрыжку или срыгивание. Ниацин вызывает приливы жара, в частности, при введении в комбинации со статинами.

[06] Гепатоцеллюлярные аденомы представляют собой доброкачественные новообразования печени, генетика и патофизиология которых до конца не известны. Эти поражения являются диагностической и терапевтической проблемой, а способы лечения после резекции представляют сложность. Аденомы желчных протоков составляют аналогичную терапевтическую проблему. Аденомы пищеварительной системы представляют собой спорадические новообразования, возникающие из железистого эпителия желудка, тонкой кишки, желчных протоков, толстой кишки и прямой кишки.

[07] Раковые заболевания желудочно-кишечного тракта (пищеварительной системы) представляют собой раковые заболевания, которые поражают желудочно-кишечный тракт и другие органы пищеварительной системы. Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО) является редким типом саркомы, который образуется по всему желудочно-кишечному тракту, но чаще всего начинается в желудке или тонкой кишке. Этиология раковых заболеваний пищеварительной системы тесно связана с хроническим воспалением органов, и в результате нескольких гистопатологических стадий они становятся зависимыми от пораженного органа. В случае раковых заболеваний желудочно-кишечного тракта или ГИСО, вероятно, будет рекомендовано хирургическое вмешательство, чтобы удалить опухоль и/или способствовать поддержанию нормальной функции. Другими вариантами лечения является лучевая терапия, химиотерапия, гормональная терапия или таргетная терапия.

[08] Таким образом, существует потребность в безопасной и эффективной терапии для лечения или предотвращения рака (такого как рак желудочно-кишечного тракта, гепатоцеллюлярная карцинома или холангиокарцинома); злокачественной или доброкачественной опухоли легкого, печени, желчного пузыря, желчного протока или пищеварительного тракта; заболевания печени или патологического состояния печени, заболевания внутри- и внепеченочных желчных протоков; нарушения обмена липопротеинов; липидных и метаболических нарушений; цирроза; фиброза; нарушения метаболизма глюкозы; сердечно-сосудистого заболевания или связанного с ним нарушения со стороны сосудов; заболевания, возникающего в результате стеатоза, фиброза или цирроза; заболевания, связанного с повышенным воспалением (таким как воспаление печени или воспаление легких); баллонирования гепатоцитов; заболевания, связанного с рецептором, активируемым пролифераторами пероксисом; нарушения активности АТФ-цитратлиазы; нарушения активности ацетил-коэнзим А карбоксилазы; ожирения; панкреатита или заболевания почек.

[09] СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[010] В настоящем изобретении предложены соединения формул (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), (IL), (II), (III), (IIIA) и (IIIB), и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты (каждое соединение, фармацевтически приемлемая соль и сольват являются «соединением по изобретению»).

[011] В настоящем изобретении также предложены композиции, содержащие i) эффективное количество соединения по изобретению и ii) фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель (каждая композиция является «композицией по изобретению»).

[012] В настоящем изобретении дополнительно предложены способы лечения или предотвращения заболевания, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению, причем заболевание представляет собой заболевание печени или патологическое состояние печени; рак (такой как гепатоцеллюлярная карцинома или холангиокарцинома); злокачественную или доброкачественную опухоль легкого, печени, желчного пузыря, желчного протока или пищеварительного тракта; заболевание внутри- и внепеченочных желчных протоков; нарушение обмена липопротеинов; липидные и метаболические нарушения; цирроз; фиброз; нарушение метаболизма глюкозы; сердечно-сосудистое заболевание или связанное с ним нарушение со стороны сосудов; заболевание, возникающее в результате стеатоза, фиброза или цирроза; заболевание, связанное с повышенным воспалением (таким как воспаление печени или воспаление легких); баллонирование гепатоцитов; заболевание, связанное с рецептором, активируемым пролифераторами пероксисом; нарушение активности АТФ-цитратлиазы; нарушение активности ацетил-коэнзим А карбоксилазы; ожирение; панкреатит или заболевание почек.

[013] В настоящем изобретении дополнительно предложены способы лечения или предотвращения заболевания, причем заболевание представляет собой рак, липидные и метаболические нарушения, заболевание печени, цирроз, фиброз, нарушение метаболизма глюкозы, заболевание, связанное с рецептором, активируемым пролифераторами пероксисом, злокачественную или доброкачественную опухоль легкого, печени, желчного протока и пищеварительного тракта, нарушение активности АТФ-цитратлиазы, нарушение активности ацетил-коэнзим А карбоксилазы, ожирение, панкреатит, заболевание почек, баллонирование гепатоцитов, воспаление печени или воспаление легких.

[014] В настоящем изобретении дополнительно предложены способы снижения в плазме крови или сыворотке крови субъекта концентрации C-реактивного белка (СРБ), концентрации сывороточного амилоида A (SAA), концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ), концентрации аспартатаминотрансферазы (АСТ), концентрации щелочной фосфатазы (ЩФ), концентрации гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), концентрации креатинина сыворотки, концентрации 7α-гидрокси-4-холестен-3-она (C4), соотношения белка и креатинина, концентрации креатинкиназы, концентрации ангиопоэтин-подобного белка 3, концентрации ангиопоэтин-подобного белка 4, концентрации ангиопоэтин-подобного белка 8, концентрации фибриногена, концентрации общего холестерина, концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности, концентрации липопротеинов низкой плотности, концентрации холестерина липопротеинов очень низкой плотности, концентрации липопротеинов очень низкой плотности, концентрации не-ЛПВП холестерина, концентрации не-ЛПВП, концентрации аполипопротеина B, концентрации липопротеина(a) или концентрации триглицеридов сыворотки, причем способы включают в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению.

[015] В настоящем изобретении дополнительно предложены способы снижения концентрации триглицеридов в печени субъекта, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению.

[016] В настоящем изобретении дополнительно предложены способы повышения в плазме крови или сыворотке крови субъекта концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности или липопротеинов высокой плотности, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению.

[017] В настоящем изобретении дополнительно предложены способы лечения заболевания, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению, причем заболевание представляет собой заболевание желудочно-кишечного тракта, синдром раздраженного кишечника (СРК), воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) или аутоиммунное заболевание.

[018] В настоящем изобретении дополнительно предложены способы регрессии, снижения скорости прогрессирования или ингибирования прогрессирования фиброза, баллонирования гепатоцитов или воспаления печени, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению.

[019] В настоящем изобретении дополнительно предложены способы ингибирования, снижения или замедления развития у субъекта синтеза липидов, стеатоза печени, баллонирования гепатоцитов или воспаления, фиброза печени, фиброза легких или цирроза, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению.

[020] В настоящем изобретении дополнительно предложены способы снижения у субъекта риска развития атеросклероза, ишемической болезни сердца, болезни периферических сосудов, инсульта или рестеноза, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению.

[021] В настоящем изобретении дополнительно предложены способы повышения концентрации ЛПВП в сыворотке или плазме крови субъекта, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению.

[022] В настоящем изобретении дополнительно предложены способы ингибирования активации NF-kB или звездчатых клеток, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению.

[023] В настоящем изобретении дополнительно предложены способы активации PPAR (рецептора, активируемого пролифератором пероксисом), включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению.

[024] В настоящем изобретении дополнительно предложены способы снижения содержания жира или холестерина в мясе животных или яйцах птиц, включающие в себя введение животным или птицам эффективного количества соединения по изобретению.

[025] В настоящем изобретении дополнительно предложены способы модулирования, прямого ингибирования или аллостерического ингибирования АТФ-цитратлиазы у субъекта, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению.

[026] В настоящем изобретении дополнительно предложены способы модулирования, прямого ингибирования или аллостерического ингибирования ацетил-СоА-карбоксилазы 1 или ацетил-СоА-карбоксилазы 2 у субъекта, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению.

[027] В настоящем изобретении дополнительно предложен способ лечения или предотвращения заболевания, включающий в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции по изобретению, причем заболевание представляет собой рак, липидные и метаболические нарушения, заболевание печени, цирроз, фиброз, нарушение метаболизма глюкозы, заболевание, связанное с рецептором, активируемым пролифераторами пероксисом, злокачественную или доброкачественную опухоль легкого, печени, желчного протока и пищеварительного тракта, нарушение активности АТФ-цитратлиазы, нарушение активности ацетил-коэнзим А карбоксилазы, ожирение, панкреатит, заболевание почек, баллонирование гепатоцитов, воспаление печени или воспаление легких.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[028] На Фиг. 1A-1D показаны ингибирующие эффекты соединений I-32, I-61, I-1 и III-1, соответственно, на липогенез в первичных гепатоцитах мышей в виде процентного контроля.

[029] На Фиг. 2A-2D показаны антипролиферативные эффекты соединений I-32, I-61, I-1 и III-1, соответственно, на клетки Hepa1-6 в виде процента контроля наполнителя.

[030] На Фиг. 3A-3D показаны антипролиферативные эффекты соединений I-32, I-61, I-1 и III-1, соответственно, на пролиферацию клеток Hep3B в виде процента контроля наполнителя.

[031] На Фиг. 4A-4D показаны антиклоногенные эффекты соединений I-32, I-61, I-1 и III-1, соответственно, на клетки Hepa1-6 в виде процента контроля наполнителя.

[032] На Фиг. 5A-5D показаны антиклоногенные эффекты соединений I-32, I-61, I-1 и III-1, соответственно, на клетки Hep3B в виде процента контроля наполнителя.

[033] На Фиг. 6A показаны антипролиферативные эффекты соединения I-32 и сорафениба, в присутствии или в отсутствие другого, на клетки Hep3B. На Фиг. 6B показаны антипролиферативные эффекты соединения I-32 и ленватиниба, в присутствии или в отсутствие другого, на клетки Hep3B. На Фиг. 6C показаны антипролиферативные эффекты соединения I-61 и сорафениба, в присутствии или в отсутствие другого, на клетки Hep3B. На Фиг. 6D показаны антипролиферативные эффекты соединения I-61 и ленватиниба, в присутствии или в отсутствие другого, на клетки Hep3B.

[034] На Фиг. 7A показаны антипролиферативные эффекты соединения I-32 и сорафениба, в присутствии или в отсутствие другого, на клетки Hepa1-6. На Фиг. 7B показаны антипролиферативные эффекты соединения I-32 и ленватиниба, в присутствии или в отсутствие другого, на клетки Hepa1-6. На Фиг. 7C показаны антипролиферативные эффекты соединения I-61 и сорафениба, в присутствии или в отсутствие другого, на клетки Hepa1-6. На Фиг. 7D показаны антипролиферативные эффекты соединения I-61 и ленватиниба, в присутствии или в отсутствие другого, на клетки Hepa1-6.

[035] На Фиг. 8A показан синергетический антипролиферативный эффект соединения I-32 и сорафениба на клетки Hep3B. На Фиг. 8B показан синергетический антипролиферативный эффект соединения I-32 и ленватиниба на клетки Hep3B. На Фиг. 8C показан синергетический антипролиферативный эффект соединения I-61 и сорафениба на клетки Hep3B. На Фиг. 8D показан синергетический антипролиферативный эффект соединения I-61 и ленватиниба на клетки Hep3B.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[036] Определения

[037] Термин «около», непосредственно предшествующий числовому значению, означает до ±20% от этого числового значения. Например, «около» числового значения означает до ±20% от этого числового значения, в некоторых вариантах осуществления до ±19%, до ±18%, до ±17%, до ±16%, до ±15%, до ±14%, до ±13%, до ±12%, до ±11%, до ±10%, до ±9%, до ±8%, до ±7%, до ±6%, до ±5%, до ±4%, до ±3%, до ±2%, до ±1%, до ± менее чем 1%, или любое другое значение или диапазон значений в этом диапазоне.

[038] В настоящем описании числовые диапазоны представлены для определенных количеств. Эти диапазоны включают в себя все поддиапазоны в них. Таким образом, диапазон «от 50 до 80» включает в себя все возможные диапазоны в нем (например, 51-79, 52-78, 53-77, 54-76, 55-75, 60-70 и т.д.). Более того, все значения в пределах заданного диапазона могут быть крайней точкой для диапазона, охватываемого им (например, диапазон 50-80 включает в себя диапазоны с конечными точками, такими как 55-80, 50-75 и т.д.).

[039] Термин «фармацевтически приемлемая соль» включает в себя как соль присоединения кислоты, так и соль присоединения основания. Фармацевтически приемлемый соли могут быть получены путем введения в реакцию соединения по изобретению, действующего как основание, с неорганической или органической кислотой с образованием соли, например, солей соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, лимонной кислоты, муравьиной кислоты, бромистоводородной кислоты, бензойной кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, салициловой кислоты, миндальной кислоты, угольной кислоты и т. д. Фармацевтически приемлемые соли также могут быть получены путем введения в реакцию соединения по изобретению, действующего как кислота, с неорганическим или органическим основанием с образованием соли, например, солей натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия, аммиака, изопропиламина, триметиламина и т.д. Специалистам в данной области техники также будет понятно, что фармацевтически приемлемые соли могут быть получены путем реакции соединений по изобретению с подходящей неорганической или органической кислотой или основанием любым из ряда известных способов.

[040] Термин «сольват» относится к сольватационному комплексу. Сольваты могут быть образованы путем сольватации (комбинации молекул растворителя с молекулами или ионами соединений по изобретению), или сольват может представлять собой агрегат, который содержит ион или молекулу растворенного вещества или молекулы растворителя. Растворителем может быть вода, в случае чего сольват представляет собой гидрат. Примеры гидратов включают в себя, помимо прочего, полугидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат, гексагидрат и т.д. Сольват может быть образован путем гидратации, включая путем поглощения влаги. Фармацевтически приемлемая соль может также представлять собой сольват. Если сольват получен путем кристаллизации из растворителя, этот растворитель может представлять собой спирт, такой как метанол или этанол; альдегид; кетон, такой как ацетон; или сложный эфир, такой как этилацетат.

[041] Соединения по изобретению могут иметь один или более асимметричных центров и, таким образом, могут представлять собой энантиомеры, рацематы, диастереомеры, другие стереоизомеры и их смеси. Соединения по изобретению включают в себя все такие возможные изомеры (включая геометрические изомеры), а также их рацемические и оптически чистые формы независимо от того, описаны ли они конкретно в настоящем документе. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)- или (D)- и (L)-изомеры можно получать, используя хиральные синтоны или хиральные реагенты, или разделять, используя традиционные методы, например, хроматографию и фракционную кристаллизацию. Обычные способы получения или выделения отдельных энантиомеров включают в себя хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата с использованием, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Если соединения по изобретению содержат олефиновую двойную связь или другой центр геометрической асимметрии, и если не указано иное, соединения по изобретению включают в себя как E-, так и Z-геометрические изомеры. Аналогичным образом, соединения по изобретению включают в себя все таутомерные формы.

[042] «Эффективное количество» при применении в связи с соединением по изобретению означает количество соединения по изобретению, которое при введении субъекту будет эффективным для лечения или предотвращения заболевания отдельно или с другим фармацевтически активным агентом.

[043] «Эффективное количество» при применении в связи с другим фармацевтически активным агентом означает количество другого фармацевтически активного агента, которое будет эффективным для лечения или предотвращения заболевания отдельно или в комбинации с соединением по изобретению.

[044] «Субъект» представляет собой человека или отличного от человека млекопитающего, например, быка, лошадь, кошку, собаку, грызуна или примата, не относящегося к человеку. Человек может быть мужского или женского пола, ребенком, подростком или взрослым. Женщина может быть в пременархеальном или постменархеальном периоде.

[045] «Млекопитающее» включает в себя человека, одомашненное животное, такое как лабораторное животное (например, мышь, крыса, кролик, обезьяна, собака и т.д.), домашнее животное (например, кошка, собака, свинья, крупный рогатый скот, овца, коза, лошадь, кролик) и не одомашненное, дикое животное.

[046] Все массовые проценты (т. е. «% по массе», и «масс. %», и «мас./мас.»), на которые ссылается настоящий документ, если не указано иное, соотносятся с общей массой смеси или композиции в зависимости от случая.

[047] Указанные ниже термины, используемые в настоящем документе, имеют следующие значения, если не указано иное:

[048] Термины «гало», «Hal» или «галоген» относятся к Br, Cl, F или I.

[049] «Алкил» относится к полностью насыщенной прямой или разветвленной углеводородной цепи, имеющей от одного до двенадцати атомов углерода, и которая присоединена к атому одинарной связью. Включены алкилы с числом атомов углерода в диапазоне от 1 до 12. Алкильная группа с 1-12 атомами углерода представляет собой С₁-C₁₂ алкил, алкильная группа с 1-10 атомами углерода представляет собой С₁-C₁₀ алкил, алкильная группа с 1-6 атомами углерода представляет собой С₁-C₆ алкил и алкильная группа с 1-5 атомами углерода представляет собой С₁-C₅ алкил. С₁-C₅ алкил включает в себя C₅ алкилы, C₄ алкилы, C₃ алкилы, C₂ алкилы и C₁ алкил (т. е. метил). C₁-C₆ алкил включает в себя все фрагменты, описанные выше для C₁-C₅ алкилов, но также включает C₆ алкилы. C₁-C₁₀ алкил включает все фрагменты, описанные выше для C₁-C₅ алкилы и C₁-C₆ алкилы, но также включает C₇, C₈, C₉ и C₁₀ алкилы. Аналогично, C₁-C₁₂ алкил включает в себя все вышеуказанные группы, но также включает C₁₁ и C₁₂ алкилы. Неограничивающие примеры C₁-C₁₂ алкила включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, втор-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, трет-амил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил и н-додецил. Если не указано иное, алкильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[050] «Алкилен» относится к полностью насыщенному двухвалентному углеводороду с прямой или разветвленной цепью, имеющему от одного до двенадцати атомов углерода. Неограничивающие примеры C₁-C₁₂ алкилена включают в себя метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и тому подобное. Каждый алкиленовый конец присоединен к атому одинарной связью. Места присоединения алкиленовой цепи могут находиться на одном или двух атомах. Если не указано иное, алкиленовая цепь может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[051] «Алкенил» относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, имеющей от двух до двенадцати атомов углерода и имеющей одну или более двойных углерод-углеродных связей. Каждая алкенильная группа присоединена к атому одинарной связью. Включены алкенильные группы с числом атомов углерода в диапазоне от 2 до 12. Алкенильная группа с 2-12 атомами углерода представляет собой С₂-C₁₂ алкенил, алкенильная группа с 2-10 атомами углерода представляет собой С₂-C₁₀ алкенил, алкенильная группа с 2-6 атомами углерода представляет собой С₂-C₆ алкенил и алкенильная группа с 2-5 атомами углерода представляет собой С₂-C₅ алкенил. C₂-C₅ алкенил включает в себя C₅ алкенилы, C₄ алкенилы, C₃ алкенилы и C₂ алкенилы. C₂-C₆ алкенил включает в себя все фрагменты, описанные выше для C₂-C₅ алкенилов, но также включает C₆ алкенилы. C₂-C₁₀ алкенил включает все фрагменты, описанные выше для C₂-C₅ алкенилы и C₂-C₆ алкенилы, но также включает C₇, C₈, C₉ и C₁₀ алкенилы. Аналогично, C₂-C₁₂ алкенил включает в себя все вышеуказанные группы, но также включает C₁₁ и C₁₂ алкенилы. Неограничивающие примеры C₂-C₁₂ алкенила включают в себя этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 5-гептенил, 6-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 4-октенил, 5-октенил, 6-октенил, 7-октенил, 1-ноненил, 2-ноненил, 3-ноненил, 4-ноненил, 5-ноненил, 6-ноненил, 7-ноненил, 8-ноненил, 1-деценил, 2-деценил, 3-деценил, 4-деценил, 5-деценил, 6-деценил, 7-деценил, 8-деценил, 9-деценил, 1-ундеценил, 2-ундеценил, 3-ундеценил, 4-ундеценил, 5-ундеценил, 6-ундеценил, 7-ундеценил, 8-ундеценил, 9-ундеценил, 10-ундеценил, 1-додеценил, 2-додеценил, 3-додеценил, 4-додеценил, 5-додеценил, 6-додеценил, 7-додеценил, 8-додеценил, 9-додеценил, 10-додеценил и 11-додеценил. Если не указано иное, алкильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[052] «Алкенилен» относится к радикалу с прямой или разветвленной двухвалентной углеводородной цепью, имеющему от двух до двенадцати атомов углерода и имеющему одну или более двойных углерод-углеродных связей. Неограничивающие примеры C₂-C₁₂ алкенилена включают в себя этенилен, пропенилен, бутенилен и тому подобное. Каждый конец алкениленовой цепи присоединен к атому одинарной связью. Места присоединения алкениленовой цепи могут находиться на одном-двух атомах. Если не указано иное, алкениленовая цепь может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[053] «Алкинил» относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, имеющему от двух до двенадцати атомов углерода и имеющему одну или более тройных углерод-углеродных связей. Каждая алкинильная группа присоединена к атому одинарной связью. Включены алкинильные группы с числом атомов углерода в диапазоне от 2 до 12. Алкинильная группа, имеющая от 2 до 12 атомов углерода, представляет собой С₂-C₁₂ алкинил, алкинильная группа с 2-10 атомами углерода представляет собой С₂-C₁₀ алкинил, алкинильная группа с 2-6 атомами углерода представляет собой С₂-C₆ алкинил и алкинильная группа с 2-5 атомами углерода представляет собой С₂-C₅ алкинил. C₂-C₅ алкинил включает в себя C₅ алкинилы, C₄ алкинилы, C₃ алкинилы и C₂ алкинилы. C₂-C₆ алкинил включает в себя все фрагменты, описанные выше для C₂-C₅ алкинилов, но также включает C₆ алкинилы. C₂-C₁₀ алкинил включает все фрагменты, описанные выше для C₂-C₅ алкинилов и C₂-C₆ алкинилов, но также включает C₇, C₈, C₉ и C₁₀ алкинилы. Аналогично, C₂-C₁₂ алкинил включает в себя все вышеуказанные группы, но также включает C₁₁ и C₁₂ алкинилы. Неограничивающие примеры C₂-C₁₂ алкенила включают в себя этинил, пропинил, бутинил, пентинил и тому подобное. Если не указано иное, алкильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[054] «Алкинилен» относится к радикалу с прямой или разветвленной двухвалентной углеводородной цепью, имеющему от двух до двенадцати атомов углерода и имеющему одну или более тройных углерод-углеродных связей. Неограничивающие примеры C₂-C₁₂ алкинилена включают в себя этинилен, пропинилен, бутинилен и тому подобное. Каждый конец алкиниленовой цепи присоединен к атому посредством одинарной связи. Места присоединения алкиниленовой цепи могут находиться на одном или двух атомах. Если не указано иное, алкиниленовая цепь может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[055] «Алкокси» относится к радикалу формулы -OR_a, где R_a представляет собой алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, как определено в настоящем документе. Если не указано иное, алкокси группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[056] «Арил» относится к радикалу углеводородной кольцевой системы, содержащему водород, от 6 до 18 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Арильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может содержать конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Арильные радикалы включают в себя, помимо прочего, ацеантриленил, аценафтиленил, ацефенантриленил, антраценил, азуленил, хризенил, флуорантенил, флуоренил, ас-индаценил, s-индаценил, инданил, инденил, нафталенил, феналенил, фенантренил, фенил, плеиаденил, пиренил и тифениленил. Если не указано иное, арил может быть незамещенным или замещенным заместителем, описанным в настоящем документе.

[057] «Арилен» относится к двухвалентной арильной группе, где арил определен в настоящем документе. Если не указано иное, ариленовая группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[058] «Арилалкил» относится к радикалу формулы -R_b-R_c, где R_b представляет собой алкиленовую группу, как определено в настоящем документе, а R_c представляет собой арильный радикал, как определено в настоящем документе, например, бензил, дифенилметил и тому подобное. Если не указано иное, арилалкильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе. «Арилалкенил» относится к радикалу формулы -R_b-R_c, где R_b представляет собой алкениленовую группу, как определено в настоящем документе, а R_c представляет собой арильный радикал, как определено в настоящем документе. Если не указано иное, арилалкениловая группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[059] «Арилалкинил» относится к радикалу формулы -R_b-R_c, где R_b представляет собой алкиниленовую группу, как определено в настоящем документе, и R_c представляет собой арильный радикал, как определено в настоящем документе. Если не указано иное, арилалкинильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[060] «Циклоалкил» относится к неароматическому моноциклическому или полициклическому полностью насыщенному углеводородному радикалу, состоящему из атомов углерода и водорода, который может содержать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, содержащему от трех до двадцати атомов углерода, предпочтительно содержащему от трех до десяти атомов углерода, и который присоединен к атому одинарной связью. Моноциклические циклоалкильные радикалы включают в себя, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические циклоалкильные радикалы включают в себя, например, адамантил, норборнил, декалинил, 7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептанил и т. п. Если не указано иное, циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[061] «Арилокси» относится к радикалу формулы -O(арил), где арильный радикал определен в настоящем документе. Арилокси включает в себя, помимо прочего, фенокси (-O(фенил)). Если не указано иное, арилокси группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[062] «Циклоалкенил» относится к неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему из атомов углерода и водорода и имеющему одну или более двойных углерод-углеродных связей. Циклоалкенил может содержать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, имеющие от трех до двадцати атомов углерода, в некоторых вариантах осуществления имеющие от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкенильная группа присоединена к атому одинарной связью. Моноциклические циклоалкенильные радикалы включают в себя, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и тому подобное. Полициклические циклоалкенильные радикалы включают в себя, например, бицикло[2.2.1]гепт-2-енил и тому подобное. Если не указано иное, циклоалкенильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[063] «Циклоалкинил» относится к неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему только из атомов углерода и водорода, имеющему одну или более тройных углерод-углеродных связей, который может содержать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, имеющему от пяти до двадцати атомов углерода, в некоторых вариантах осуществления имеющему от пяти до десяти атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Моноциклические циклоалкинильные радикалы включают в себя, например, циклогептинил, циклооктинил и тому подобное. Если не указано иное, циклоалкинильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[064] «Циклоалкилалкил» относится к радикалу формулы -R_b-R_d, где R_b представляет собой алкиленовую группу, как определено в настоящем документе, а R_d представляет собой циклоалкильный радикал, как определено в настоящем документе. Если не указано иное, циклоалкилалкильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе. «Циклоалкилалкенил» относится к радикалу формулы -R_b-R_d, где R_b представляет собой алкениленовую группу, как определено в настоящем документе, а R_d представляет собой циклоалкильный радикал, как определено в настоящем документе. Если не указано иное, циклоалкилалкенильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе. «Циклоалкилалкинил» относится к радикалу формулы -R_b-R_d, где R_b представляет собой алкиниленовую группу, как определено в настоящем документе, а R_d представляет собой циклоалкильный радикал, как определено в настоящем документе. Если не указано иное, циклоалкилалкинильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[065] «Циклоалкенилалкил» относится к радикалу формулы -R_b-R_d, где R_b представляет собой алкиленовую группу, как определено в настоящем документе, а R_d представляет собой циклоалкенильный радикал, как определено в настоящем документе. Если не указано иное, циклоалкенилалкильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе. «Циклоалкенилалкенил» относится к радикалу формулы -R_b-R_d, где R_b представляет собой алкениленовую группу, как определено в настоящем документе, а R_d представляет собой циклоалкильный радикал, как определено в настоящем документе. Если не указано иное, циклоалкенилалкенильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе. «Циклоалкенилалкинил» относится к радикалу формулы -R_b-R_d, где R_b представляет собой алкиниленовую группу, как определено в настоящем документе, а R_d представляет собой циклоалкильный радикал, как определено в настоящем документе. Если не указано иное, циклоалкенилалкинильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[066] «Циклоалкинилалкил» относится к радикалу формулы -R_b-R_d, где R_b представляет собой алкиленовую группу, как определено в настоящем документе, а R_d представляет собой циклоалкинильный радикал, как определено в настоящем документе. Если не указано иное, циклоалкинилалкильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе. «Циклоалкинилалкенил» относится к радикалу формулы -R_b-R_d, где R_b представляет собой алкениленовую группу, как определено в настоящем документе, а R_d представляет собой циклоалкильный радикал, как определено в настоящем документе. Если не указано иное, циклоалкинилалкенильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе. «Циклоалкинилалкинил» относится к радикалу формулы -R_b-R_d, где R_b представляет собой алкиниленовую группу, как определено в настоящем документе, и R_d представляет собой циклоалкильный радикал, как определено в настоящем документе. Если не указано иное, циклоалкинилалкинильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[067] Термины «карбоциклил», «карбоциклическое кольцо» или «карбоцикл» относятся к кольцевой структуре, в которой каждый атом, образующий кольцо, представляет собой углерод. Карбоциклил, карбоциклическое кольцо или карбоцикл могут содержать от 3 до 20 атомов углерода в кольце. Карбоциклил, карбоциклическое кольцо или карбоцикл включают в себя арил, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил, как определено в настоящем документе. Карбоциклил, карбоциклическое кольцо или карбоцикл могут быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может содержать конденсированные, мостиковые и спиральные кольцевые системы. Если не указано иное, карбоциклильная группа, карбоциклическое кольцо или карбоцикл могут быть незамещенными или замещенными заместителем, описанным в настоящем документе.

[068] «Галогеналкил» относится к алкильному радикалу, как определено в настоящем документе, который замещен одним или более галогеновыми радикалами, как определено в настоящем документе, например, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1,2-дибромэтил и тому подобное. Если не указано иное, галогеналкильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[069] «Галогеналкенил» относится к алкенильному радикалу, как определено в настоящем документе, который замещен одним или более галогеновыми радикалами, как определено в настоящем документе, например, 1-фторпропенил, 1,1-дифторбутенил и тому подобное. Если не указано иное, галогеналкенильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[070] «Галогеналкинил» относится к алкинильному радикалу, как определено в настоящем документе, который замещен одним или более галогеновыми радикалами, как определено в настоящем документе, например, 1-фторпропинил, 1-фторбутинил и тому подобное. Если не указано иное, галогеналкенильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[071] «Гетероциклил» относится к 3-20-членному неароматическому частично ненасыщенному или ароматическому кольцевому радикалу, который содержит 2-12 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов азота, кислорода или серы. Гетероциклил включает в себя гетероарилы, как определено в настоящем документе. Если не указано иное, гетероциклильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может содержать конденсированные, мостиковые и спиральные кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизован; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Примеры гетероциклильных радикалов включают в себя, помимо прочего, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Если не указано иное, гетероциклильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[072] «Гетероциклилалкил» относится к радикалу формулы -R_b-R_e, где R_b представляет собой алкиленовую группу, как определено в настоящем документе, а R_e представляет собой гетероциклильный радикал, как определено в настоящем документе. Если не указано иное, гетероциклилалкильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[073] «Гетероциклилалкенил» относится к радикалу формулы -R_b-R_e, где R_b представляет собой алкениленовую группу, как определено в настоящем документе, а R_e представляет собой гетероциклильный радикал, как определено в настоящем документе. Если не указано иное, гетероциклилалкенильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[074] «Гетероциклилалкинил» относится к радикалу формулы -R_b-R_e, где R_b представляет собой алкиниленовую группу, как определено в настоящем документе, а R_e представляет собой гетероциклильный радикал, как определено в настоящем документе. Если не указано иное, гетероциклилалкинильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[075] «N-гетероциклил» относится к гетероциклильному радикалу, как описано в настоящем документе, содержащему по меньшей мере один атом азота, причем точка присоединения гетероциклильного радикала атома соединения по изобретению находится у атома азота в гетероциклильном радикале. Если не указано иное, N-гетероциклильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[076] «Гетероарил» относится к радикалу 5-20-членной кольцевой системы, содержащему атомы водорода, от одного до тринадцати атомов углерода, от одного до шести гетероатомов азота, кислорода или серы и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Гетероарильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может содержать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероарильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизован. Примеры гетероарила включают в себя, помимо прочего, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофен), бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиофен, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-оксидопиридинил, 1-оксидопиримидинил, 1-оксидопиразинил, 1-оксидопиридазинил, 1-фенил-1H-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, хинуклидинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиенил. Если не указано иное, гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной.

[077] «N-гетероарил» относится к гетероарильному радикалу, как описано в настоящем документе, содержащему по меньшей мере один атом азота, причем точка присоединения гетероарильного радикала к атому соединения по изобретению находится у атома азота в гетероарильном радикале. Если не указано иное, N-гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[078] «Гетероарилалкил» относится к радикалу формулы -R_b-R_f, где R_b представляет собой алкиленовую цепь, как определено в настоящем документе, а R_f представляет собой гетероарильный радикал, как определено в настоящем документе. Если не указано иное, гетероарилалкильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[079] «Гетероарилалкенил» относится к радикалу формулы -R_b-R_f, где R_b представляет собой алкениленовую цепь, как определено в настоящем документе, а R_f представляет собой гетероарильный радикал, как определено в настоящем документе. Если не указано иное, гетероарилалкенильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[080] «Гетероарилалкинил» относится к радикалу формулы -R_b-R_f, где R_b представляет собой алкиниленовую цепь, как определено в настоящем документе, а R_f представляет собой гетероарильный радикал, как определено в настоящем документе. Если не указано иное, гетероарилалкинильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[081] «Кольцо» относится к циклической группе, которая может быть насыщенной или содержать одну или более двойных или тройных связей. Кольцо может быть моноциклическим, бициклическим, трициклическим или тетрациклическим. Если не указано иное, кольцо может быть незамещенным или замещенным заместителем, описанным в настоящем документе.

[082] «Тиоалкил» относится к радикалу формулы -SR_a, где R_a представляет собой алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, как определено в настоящем документе. Если не указано иное, тиоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной заместителем, описанным в настоящем документе.

[083] Группа или радикал, описанные в настоящем документе, могут быть замещены одним или более из следующих заместителей: атом галогена, такой как F, Cl, Br и I; гидроксил, алкокси или сложный эфир; тиол, тиоалкил, сульфон, сульфонил или сульфоксид; амин, амид, алкиламин, диалкиламин, ариламин, алкилариламин, диариламин, N-оксид, имид и энамин; триалкилсилил, диалкиларилсилил, алкилдиарилсилил и триарилсилил; а также другие группы, необязательно содержащие один или более гетероатомов.

[084] Группа или радикал, описанные в настоящем документе, могут быть альтернативно или дополнительно замещены одним или более из следующих заместителей: оксо, карбонильная, карбоксильная или сложноэфирная группа; или имин, оксим, гидразон и нитрил.

[085] Примеры других заместителей включают в себя, помимо прочего:

[086] амино, циано, гидроксильную, имино, нитро, оксо, тиооксо, галогеновую, алкильную, алкенильную, алкинильную, алкокси, алкиламино, тиоалкильную, арильную, аралкильную, циклоалкильную, циклоалкенильную, циклоалкинильную, циклоалкилалкильную, галогеналкильную, галогеналкенильную, галогеналкинильную, гетероциклильную, N-гетероциклильную, гетероциклилалкильную, гетероарильную, N-гетероарильную и гетероарилалкильную группу, -NR_gR_h, -NR_gC(=O)R_h, -NR_gC(=O)NR_gR_h, -NR_gC(=O)OR_h, -NR_gSO₂R_h, -OC(=O)NR_gR_h, -OR_g, -SR_g, -SOR_g, -SO₂R_g, -OSO₂R_g, -SO₂OR_g, =NSO₂R_g, -SO₂NR_gR_h, -C(=O)R_g, -C(=O)OR_g, -C(=O)NR_gR_h, -CH₂SO₂R_gи -CH₂SO₂NR_gR_h, где R_g и R_h являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкиламино, тиоалкил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, циклоалкилалкил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, гетероциклил, N-гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, N-гетероарил или гетероарилалкил, причем каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, описанными в настоящем документе.

[087] Как используется в настоящем документе, символ « » («связь места присоединения») обозначает связь, которая представляет собой место присоединения двух химических соединений, одно из которых изображается как такое, которое присоединено к связи места присоединения, а другое не изображается как такое, которое присоединено к связи места присоединения. Например, « » обозначает, что химическое соединение «XY» связано с другим химическим соединением посредством связи места присоединения.

[088] Соединения по настоящему изобретению

[089] Соединения формулы (IA)

[090] В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (IA):

(IA)

[091] или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:

[092] p в каждом случае независимо равно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

[093] Z¹ и Z² независимо представляют собой -C(R^1A)(R^2A)-(CH₂)_d-X^A или -W-(CH₂)_d-C(R³)(R⁴)-Y;

[094] d в каждом случае независимо равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9;

[095] каждый R^1A и R^2A независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, или каждый атом углерода вместе с R^1A и R^2A,присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[096] каждый R³ и R⁴ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, -O(C_1-C₆ алкил), фенил, бензил, Cl, Br, CN, NO₂ или CF₃, или каждый атом углерода вместе с R³ и R⁴, присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[097] каждый X^A независимо представляет собой H, -OH, -SO₃H,

,

;

[098] каждый R⁶ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил, причем -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил является незамещенным или замещенным одной или двумя галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами;

[099] каждый R⁷ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил;

[0100] каждый W независимо представляет собой -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)₂- или -Se-;

[0101] каждый Y независимо представляет собой -OH, -COOH, -COOR⁵, -SO₃H,

,

; и

[0102] каждый R⁵ независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, причем каждый является незамещенным или замещенным одной или более галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами.

[0103] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IA) Z¹ и Z² независимо представляют собой -C(R^1A)(R^2A)-(CH₂)_d-X^A.

[0104] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IA) каждый R^1A и R^2A независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил. В некоторых вариантах осуществления каждый R^1A и R^2A независимо представляет собой -C_1-C₃ алкил, -C_2-C₃ алкенил или -C_2-C₃ алкинил. В некоторых вариантах осуществления каждый R^1A и R^2A независимо представляет собой H или -C_1-C₆ алкил. В некоторых вариантах осуществления R^1A и R^2A представляют собой метил.

[0105] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IA) p в каждом случае равно 2, 3, 4 или 5.

[0106] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IA) d в каждом случае равно 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления d равно 0 или 1.

[0107] В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (IA):

(IA)

[0108] или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:

[0109] p в каждом случае независимо равно 4, 5, 6 или 7;

[0110] Z¹ и Z² независимо представляют собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X или -W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y;

[0111] с в каждом случае независимо равно 0, 1, 2 или 3;

[0112] каждый R¹ и R² независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, или каждый атом углерода вместе с R¹ и R²,присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0113] каждый R³ и R⁴ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, -O(C_1-C₆ алкил), фенил, бензил, Cl, Br, CN, NO₂ или CF₃, или каждый атом углерода вместе с R³ и R⁴, присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0114] каждый X и Y независимо представляет собой -OH, -COOH, -COOR⁵, -SO₃H,

,

[0115] каждый R⁶ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил, причем -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил является незамещенным или замещенным одной или двумя галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами;

[0116] каждый R⁷ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил;

[0117] каждый W независимо представляет собой -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)₂- или -Se-; и

[0118] каждый R⁵ независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, причем каждый является незамещенным или замещенным одной или более галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами.

[0119] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IA) имеет любую из структур, представленных в таблице А-1, или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0120] Таблица А-1

Соединение № Структура и название I-1
6-[4-(5-карбокси-5-метилгексил)-фенил]-2,2-диметилгексановая кислота I-2
7-(4-(5-карбокси-5-метилгексил)фенил)-2,2-диметилгептановая кислота I-3
7,7'-(1,4-фенилен)бис(2,2-диметилгептановая кислота) I-4
8-(4-(5-карбокси-5-метилгексил)фенил)-2,2-диметилоктановая кислота I-5
1-(5-(4-(4-(1-карбоксициклопропил)бутил)фенил)пентил)циклопропан-1-карбоновая кислота I-6
1-(6-(4-(4-(1-карбоксициклопропил)бутил)фенил)гексил)циклопропан-1-карбоновая кислота I-7
1,1'-(1,4-фениленбис(пентан-5,1-диил))бис(циклопропан-1-карбоновая кислота) I-8
1-(4-(4-(6-карбокси-6-метилгептил)фенил)бутил)циклопропан-1-карбоновая кислота I-9
1-(4-(4-(7-карбокси-7-метилоктил)фенил)бутил)циклопропан-1-карбоновая кислота I-10
1-(5-(4-(6-карбокси-6-метилгептил)фенил)пентил)циклопропан-1-карбоновая кислота

[0121] Соединения формулы (IB)

[0122] В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (IB):

[0123] или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:

[0124] p в каждом случае независимо равно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

[0125] каждый Z¹ и Z² независимо представляет собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X или -W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y;

[0126] с в каждом случае независимо равно 0, 1, 2 или 3;

[0127] каждый R¹ и R² независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, или каждый атом углерода вместе с R¹ и R², присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0128] каждый R³ и R⁴ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, -O(C_1-C₆ алкил), фенил, бензил, Cl, Br, CN, NO₂ или CF₃, или каждый атом углерода вместе с R³ и R⁴, присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0129] каждый X и Y независимо представляет собой -OH, -COOH, -COOR⁵, -SO₃H,

,

[0130] каждый R⁶ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил, причем -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил является незамещенным или замещенным одной или двумя галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами;

[0131] каждый R⁷ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил;

[0132] каждый W независимо представляет собой -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)₂- или -Se-; и

[0133] каждый R⁵ независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, причем каждый является незамещенным или замещенным одной или более галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами.

[0134] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IB) имеет любую из структур, представленных в таблице А-2, или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0135] Таблица А-2

Соединение № Структура и название I-31
5-[3-(4-карбокси-4-метилпентил)фенил]-2,2-диметилпентановая кислота I-32
6-[3-(5-карбокси-5-метилгексил)-фенил]-2,2-диметилгексановая кислота I-33
7-(3-(5-карбокси-5-метилгексил)фенил)-2,2-диметилгептановая кислота I-34
7,7'-(1,3-фенилен)бис(2,2-диметилгептановая кислота) I-35
8-(3-(5-карбокси-5-метилгексил)фенил)-2,2-диметилоктановая кислота I-36
8,8'-(1,3-фенилен)бис(2,2-диметилоктановая кислота) I-37
1-(6-(3-(7-карбокси-7-метилоктил)фенил)гексил)циклопропан-1-карбоновая кислота I-38
1,1'-(1,3-фениленбис(гексан-6,1-диил))бис(циклопропан-1-карбоновая кислота) I-39
1-(4-(3-(6-карбокси-6-метилгептил)фенил)бутил)циклопропан-1-карбоновая кислота I-40
1-(5-(3-(6-карбокси-6-метилгептил)фенил)пентил)циклопропан-1-карбоновая кислота I-41
1-(4-(3-(7-карбокси-7-метилоктил)фенил)бутил)циклопропан-1-карбоновая кислота I-42
1-(5-(3-(4-(1-карбоксициклопропил)бутил)фенил)пентил)циклопропан-1-карбоновая кислота I-43
1,1'-(1,3-фениленбис(пентан-5,1-диил))бис(циклопропан-1-карбоновая кислота) I-44
1-(6-(3-(4-(1-карбоксициклопропил)бутил)фенил)гексил)циклопропан-1-карбоновая кислота

[0136] Соединения формулы (IC)

[0137] В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (IC):

[0138] или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:

[0139] p в каждом случае независимо равно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

[0140] каждый Z¹ и Z² независимо представляет собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X или -W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y;

[0141] с в каждом случае независимо равно 0, 1, 2 или 3;

[0142] каждый R¹ и R² независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, или каждый атом углерода вместе с R¹ и R², присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0143] каждый R³ и R⁴ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, -O(C_1-C₆ алкил), фенил, бензил, Cl, Br, CN, NO₂ или CF₃, или каждый атом углерода вместе с R³ и R⁴, присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0144] каждый X и Y независимо представляет собой -OH, -COOH, -COOR⁵, -SO₃H,

,

[0145] каждый R⁶ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил, причем -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил является незамещенным или замещенным одной или двумя галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами;

[0146] каждый R⁷ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил;

[0147] каждый W независимо представляет собой -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)₂- или -Se-; и

[0148] каждый R⁵ независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, причем каждый является незамещенным или замещенным одной или более галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами.

[0149] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IA), (IB) или (IC) Z¹ и Z² каждый независимо представляет собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X. В некоторых вариантах осуществления один или оба Z¹ и Z² представляют собой -W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y.

[0150] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IA), (IB) или (IC) X представляет собой -COOH или -COOR⁵.

[0151] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IA), (IB) или (IC) каждый R¹ и R² независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил. В некоторых вариантах осуществления каждый R¹ и R² независимо представляет собой -C_1-C₃ алкил, -C_2-C₃ алкенил или -C_2-C₃ алкинил. В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² представляют собой метил.

[0152] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IA), (IB) или (IC) Z¹ и Z² каждый независимо представляет собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X, X представляет собой -COOH или -COOR⁵, а R¹ и R² представляют собой метил.

[0153] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IA), (IB) или (IC) с равно 0 или 1.

[0154] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IA), (IB) или (IC) Z¹ и Z² каждый представляет собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X. В некоторых вариантах осуществления Z¹ и Z² каждый представляет собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X, а X каждый представляет собой -COOH.

[0155] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IA), (IB) или (IC) каждый атом углерода вместе с R¹ и R²,присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу. В некоторых вариантах осуществления каждый атом углерода вместе с R¹ и R², присоединенными к атому углерода, независимо образует циклопропильное кольцо.

[0156] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IA), (IB) или (IC) Z¹ и Z² каждый представляют собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X и по меньшей мере один R¹ и один R²вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -C₃-C₇ циклоалкильную группу. В некоторых вариантах осуществления Z¹ и Z² каждый представляют собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X и по меньшей мере один R¹ и один R²вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

[0157] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IA), (IB) или (IC) R³ и R⁴ независимо представляют собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил.

[0158] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IA), (IB) или (IC) Y представляет собой -COOH или -COOR⁵.

[0159] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IA), (IB) или (IC) R⁵ представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил. В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой -C_1-C₃ алкил, -C_2-C₃ алкенил или -C_2-C₃ алкинил.

[0160] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IA), (IB) или (IC) p равно 3, 4, 5, 6 или 7. В некоторых вариантах осуществления p равно 4, 5, 6 или 7.

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IA), (IB) или (IC) один или оба Z¹ и Z² представляют собой -W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y, а R³ и R⁴ независимо представляют собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил. В некоторых вариантах осуществления один или оба Z¹ и Z² представляют собой -W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y, а Y представляет собой -COOH или -COOR⁵. В некоторых вариантах осуществления один или оба Z¹ и Z² представляют собой -W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y, Y представляет собой -COOH или -COOR⁵, а R⁵ представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил. В некоторых вариантах осуществления один или оба Z¹ и Z² представляют собой -W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y, Y представляет собой -COOH или -COOR⁵, а R⁵ представляет собой -C_1-C₃ алкил, -C_2-C₃ алкенил или -C_2-C₃ алкинил.

[0161] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IC) имеет любую из структур, представленных в таблице А-3, или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0162] Таблица А-3

Соединение № Структура и название I-61
5-[2-(4-карбокси-4-метилпентил)-фенил]-2,2-диметилпентановая кислота I-62
6,6'-(1,2-фенилен)бис(2,2-диметилгексановая кислота) I-63
8-(2-(6-карбокси-6-метилгептил)фенил)-2,2-диметилоктановая кислота I-64
7-(2-(5-карбокси-5-метилгексил)фенил)-2,2-диметилгептановая кислота I-65
8,8'-(1,2-фенилен)бис(2,2-диметилоктановая кислота) I-66
1-(4-(2-(5-карбокси-5-метилгексил)фенил)бутил)циклопропан-1-карбоновая кислота I-67
1-(5-(2-(7-карбокси-7-метилоктил)фенил)пентил)циклопропан-1-карбоновая кислота I-68
1-(5-(2-(6-карбокси-6-метилгептил)фенил)пентил)циклопропан-1-карбоновая кислота I-69
1-(3-(2-(4-карбокси-4-метилпентил)фенил)пропил)циклопропан-1-карбоновая кислота I-70
1-(5-(2-(5-карбокси-5-метилгексил)фенил)пентил)циклопропан-1-карбоновая кислота I-71
1-(6-(2-(7-карбокси-7-метилоктил)фенил)гексил)циклопропан-1-карбоновая кислота I-72
1,1'-(1,2-фениленбис(бутан-4,1-диил))бис(циклопропан-1-карбоновая кислота) I-73
1-(5-(2-(6-(1-карбоксициклопропил)гексил)фенил)пентил)циклопропан-1-карбоновая кислота I-74
1,1'-(1,2-фениленбис(пентан-5,1-диил))бис(циклопропан-1-карбоновая кислота) I-75
1,1'-(1,2-фениленбис(пропан-3,1-диил))бис(циклопропан-1-карбоновая кислота) I-76
1-(5-(2-(4-(1-карбоксициклопропил)бутил)фенил)пентил)циклопропан-1-карбоновая кислота I-77
1,1'-(1,2-фениленбис(гексан-6,1-диил))бис(циклопропан-1-карбоновая кислота)

[0163] Соединения формулы (ID)

[0164] В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (ID):

[0165] или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:

[0166] p в каждом случае независимо равно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

[0167] Z¹ и Z² независимо представляют собой -C(R^1A)(R^2A)-(CH₂)_d-X^A или -W-(CH₂)_d-C(R³)(R⁴)-Y;

[0168] d в каждом случае независимо равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9;

[0169] каждый R^1A и R^2A независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, или каждый атом углерода вместе с R^1A и R^2A,присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0170] каждый R³ и R⁴ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, -O(C_1-C₆ алкил), фенил, бензил, Cl, Br, CN, NO₂ или CF₃, или каждый атом углерода вместе с R³ и R⁴, присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0171] Q¹ и Q² независимо представляют собой H, OH, -C_1-C₆ алкил, -O(C_1-C₆ алкил), фенокси, арилокси, бензил, -S-арил, -SR^1A, -NR^1AR^2A, F, Cl, Br, I, -CF₃, -COR^1A, гетероарил, гетероциклил или -V-OH, или каждый атом углерода вместе с Q¹ и Q², присоединенными к атому углерода, независимо образуют гетероциклильную или карбоциклильную группу;

[0172] V представляет собой (CH₂)_t или арилен;

[0173] t равно 0, 1, 2, 3 или 4;

[0174] каждый X^A независимо представляет собой H, -OH, -SO₃H,

,

[0175] каждый R⁶ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил, причем -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил является незамещенным или замещенным одной или двумя галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами;

[0176] каждый R⁷ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил;

[0177] каждый W независимо представляет собой -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)₂- или -Se-;

[0178] каждый Y независимо представляет собой -OH, -COOH, -COOR⁵, -SO₃H,

,

и

[0179] каждый R⁵ независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, причем каждый является незамещенным или замещенным одной или более галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами.

[0180] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID) Z¹ и Z² независимо представляют собой -C(R^1A)(R^2A)-(CH₂)_d-X^A.

[0181] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID) каждый R^1A и R^2A независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил. В некоторых вариантах осуществления каждый R^1A и R^2A независимо представляет собой -C_1-C₃ алкил, -C_2-C₃ алкенил или -C_2-C₃ алкинил. В некоторых вариантах осуществления каждый R^1A и R^2A независимо представляет собой H или -C_1-C₆ алкил. В некоторых вариантах осуществления R^1A и R^2A представляют собой метил.

[0182] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID) p в каждом случае равно 2, 3, 4 или 5.

[0183] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID) d в каждом случае равно 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления d равно 0 или 1.

[0184] В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (ID):

(ID)

[0185] или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:

[0186] p в каждом случае независимо равно 4, 5, 6 или 7;

[0187] Z¹ и Z² независимо представляют собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X или -W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y;

[0188] с в каждом случае независимо равно 0, 1, 2 или 3;

[0189] каждый R¹ и R² независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, или каждый атом углерода вместе с R¹ и R²,присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0190] каждый R³ и R⁴ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, -O(C_1-C₆ алкил), фенил, бензил, Cl, Br, CN, NO₂ или CF₃, или каждый атом углерода вместе с R³ и R⁴, присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0191] Q¹ и Q² независимо представляют собой H, OH, -C_1-C₆ алкил, -O(C_1-C₆ алкил), фенокси, арилокси, бензил, -S-арил, -SR^1A, -NR^1AR^2A, F, Cl, Br, I, -CF₃, -COR^1A, гетероарил, гетероциклил или -V-OH, или каждый атом углерода вместе с Q¹ и Q², присоединенными к атому углерода, независимо образуют гетероциклильную или карбоциклильную группу;

[0192] каждый R^1A и R^2A независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил;

[0193] V представляет собой (CH₂)_t или арилен;

[0194] t равно 0, 1, 2, 3 или 4;

[0195] каждый X и Y независимо представляет собой -OH, -COOH, -COOR⁵, -SO₃H,

,

[0196] каждый R⁶ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил, причем -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил является незамещенным или замещенным одной или двумя галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами;

[0197] каждый R⁷ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил;

[0198] каждый W независимо представляет собой -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)₂- или -Se-; и

[0199] каждый R⁵ независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, причем каждый является незамещенным или замещенным одной или более галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами.

[0200] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (ID) имеет структуру, представленную в таблице А-1, или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (ID) имеет структуру, представленную в таблице А-5, которая является моно- или дизамещенной -OH или метильными группами на фениле, или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0201] Соединения формулы (IG)

[0202] В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (IG):

(IG)

[0203] или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:

[0204] p в каждом случае независимо равно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

[0205] Z¹ и Z² независимо представляют собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X или -W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y;

[0206] с в каждом случае независимо равно 0, 1, 2 или 3;

[0207] каждый R¹ и R² независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, или каждый атом углерода вместе с R¹ и R²,присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0208] каждый R³ и R⁴ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, -O(C_1-C₆ алкил), фенил, бензил, Cl, Br, CN, NO₂ или CF₃, или каждый атом углерода вместе с R³ и R⁴, присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0209] Q¹ и Q² независимо представляют собой H, OH, -C_1-C₆ алкил, -O(C_1-C₆ алкил), фенокси, арилокси, бензил, -S-арил, -SR^1A, -NR^1AR^2A, F, Cl, Br, I, -CF₃, -COR^1A, гетероарил, гетероциклил или -V-OH, или каждый атом углерода вместе с Q¹ и Q², присоединенными к атому углерода, независимо образуют гетероциклильную или карбоциклильную группу;

[0210] каждый R^1A и R^2A независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил;

[0211] V представляет собой (CH₂)_t или арилен;

[0212] t равно 0, 1, 2, 3 или 4;

[0213] каждый X и Y независимо представляет собой -OH, -COOH, -COOR⁵, -SO₃H,

,

[0214] каждый R⁶ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил, причем -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил является незамещенным или замещенным одной или двумя галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами;

[0215] каждый R⁷ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил;

[0216] каждый W независимо представляет собой -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)₂- или -Se-; и

[0217] каждый R⁵ независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, причем каждый является незамещенным или замещенным одной или более галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами.

[0218] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IG) Q¹ и Q² каждый представляет собой H.

[0219] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IG) p равно 2, 3, 4, 5, 6 или 7. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IG) p равно 2.

[0220] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IG) имеет структуру, представленную в таблице А-4, или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0221] Таблица А-4

Соединение № Структура и название I-78
4,4'-(1,4-фенилен)бис(2,2-диметилбутановая кислота)

[0222] Соединения формулы (IE)

[0223] В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (IE):

[0224] или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:

[0225] p в каждом случае независимо равно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

[0226] каждый Z¹ и Z² независимо представляет собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X или -W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y;

[0227] с в каждом случае независимо равно 0, 1, 2 или 3;

[0228] каждый R¹ и R² независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, или каждый атом углерода вместе с R¹ и R², присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0229] каждый R³ и R⁴ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, -O(C_1-C₆ алкил), фенил, бензил, Cl, Br, CN, NO₂ или CF₃, или каждый атом углерода вместе с R³ и R⁴, присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0230] Q¹ и Q² независимо представляют собой H, OH, -C_1-C₆ алкил, -O(C_1-C₆ алкил), фенокси, арилокси, бензил, -S-арил, -SR^1A, -NR^1AR^2A, F, Cl, Br, I, -CF₃, -COR^1A, гетероарил, гетероциклил или -V-OH, или каждый атом углерода вместе с Q¹ и Q², присоединенными к атому углерода, независимо образуют гетероциклильную или карбоциклильную группу;

[0231] каждый R^1A и R^2A независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил;

[0232] V представляет собой (CH₂)_t или арилен;

[0233] t равно 0, 1, 2, 3 или 4;

[0234] каждый X и Y независимо представляет собой -OH, -COOH, -COOR⁵, -SO₃H,

,

[0235] каждый R⁶ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил, причем -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил является незамещенным или замещенным одной или двумя галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами;

[0236] каждый R⁷ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил;

[0237] каждый W независимо представляет собой -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)₂- или -Se-; и

[0238] каждый R⁵ независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, причем каждый является незамещенным или замещенным одной или более галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами.

[0239] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IE) имеет структуру, представленную в таблице А-2, или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IE) имеет структуру, представленную в таблице А-6, которая является моно- или дизамещенной -OH или метильными группами на фениле, или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0240] Соединения формулы (IF)

[0241] В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (IF):

[0242] или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:

[0243] p в каждом случае независимо равно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

[0244] каждый Z¹ и Z² независимо представляет собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X или -W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y;

[0245] с в каждом случае независимо равно 0, 1, 2 или 3;

[0246] каждый R¹ и R² независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, или каждый атом углерода вместе с R¹ и R², присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0247] каждый R³ и R⁴ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, -O(C_1-C₆ алкил), фенил, бензил, Cl, Br, CN, NO₂ или CF₃, или каждый атом углерода вместе с R³ и R⁴, присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0248] Q¹ и Q² независимо представляют собой H, OH, -C_1-C₆ алкил, -O(C_1-C₆ алкил), фенокси, арилокси, бензил, -S-арил, -SR^1A, -NR^1AR^2A, F, Cl, Br, I, -CF₃, -COR^1A, гетероарил, гетероциклил или -V-OH, или каждый атом углерода вместе с Q¹ и Q², присоединенными к атому углерода, независимо образуют гетероциклильную или карбоциклильную группу;

[0249] каждый R^1A и R^2A независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил;

[0250] V представляет собой (CH₂)_t или арилен;

[0251] t равно 0, 1, 2, 3 или 4;

[0252] каждый X и Y независимо представляет собой -OH, -COOH, -COOR⁵, -SO₃H,

,

[0253] каждый R⁶ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил, причем -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил является незамещенным или замещенным одной или двумя галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами;

[0254] каждый R⁷ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил;

[0255] каждый W независимо представляет собой -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)₂- или -Se-; и

[0256] каждый R⁵ независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, причем каждый является незамещенным или замещенным одной или более галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами.

[0257] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IF) имеет структуру, представленную в таблице А-3, или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IE) имеет структуру, представленную в таблице А-7, которая является моно- или дизамещенной -OH или метильными группами на фениле, или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0258] Соединения формул (IH) и (IJ)-(IL)

[0259] В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (IH):

[0260] или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:

[0261] p в каждом случае независимо равно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

[0262] каждый Z¹ и Z² независимо представляет собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X или -W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y;

[0263] с в каждом случае независимо равно 0, 1, 2 или 3;

[0264] каждый R¹ и R² независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, или каждый атом углерода вместе с R¹ и R², присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0265] каждый R³ и R⁴ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, -O(C_1-C₆ алкил), фенил, бензил, Cl, Br, CN, NO₂ или CF₃, или каждый атом углерода вместе с R³ и R⁴, присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0266] Q независимо представляет собой -OH, метил или метокси;

[0267] t равно 1, 2, 3 или 4;

[0268] каждый X и Y независимо представляет собой -OH, -COOH, -COOR⁵, -SO₃H,

,

[0269] каждый R⁶ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил, причем -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил является незамещенным или замещенным одной или двумя галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами;

[0270] каждый R⁷ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил;

[0271] каждый W независимо представляет собой -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)₂- или -Se-; и

[0272] каждый R⁵ независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, причем каждый является незамещенным или замещенным одной или более галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами.

[0273] В некоторых вариантах осуществления формулы (IH) соединение имеет структуру формулы (IJ), (IK) или (IL) или их фармацевтически приемлемой соли:

[0274] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) Z¹ и Z² каждый независимо представляет собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) один или оба Z¹ и Z² представляют собой -W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y.

[0275] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) X представляет собой -COOH или -COOR⁵.

[0276] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) каждый R¹ и R² независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) каждый R¹ и R² независимо представляет собой -C_1-C₃ алкил, -C_2-C₃ алкенил или -C_2-C₃ алкинил. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) R¹ и R² представляют собой метил.

[0277] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) Z¹ и Z² каждый независимо представляет собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X, X представляет собой -COOH или -COOR⁵, а R¹ и R² представляют собой метил.

[0278] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) с равно 0 или 1.

[0279] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) Z¹ и Z² каждый представляет собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) Z¹ и Z² каждый представляет собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X, а X каждый представляет собой -COOH.

[0280] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) каждый атом углерода вместе с R¹ и R²,присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) каждый атом углерода вместе с R¹ и R²,присоединенными к атому углерода, независимо образует циклопропильное кольцо.

[0281] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) Z¹ и Z² каждый представляет собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X и по меньшей мере один R¹ и один R²вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -C₃-C₇ циклоалкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) Z¹ и Z² каждый представляет собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X и по меньшей мере один R¹ и один R²вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

[0282] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) R³ и R⁴ независимо представляют собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил.

[0283] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) Y представляет собой -COOH или -COOR⁵.

[0284] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) R⁵ представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) R⁵ представляет собой -C_1-C₃ алкил, -C_2-C₃ алкенил или -C_2-C₃ алкинил.

[0285] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) p равно 3, 4, 5, 6 или 7. В некоторых вариантах осуществления p равно 4, 5, 6 или 7.

[0286] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) один или оба Z¹ и Z² представляют собой -W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y, а R³ и R⁴ независимо представляют собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) один или оба Z¹ и Z² представляют собой -W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y, а Y представляет собой -COOH или -COOR⁵. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) один или оба Z¹ и Z² представляют собой -W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y, Y представляет собой -COOH или -COOR⁵, а R⁵ представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) или (IL) один или оба Z¹ и Z² представляют собой -W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y, Y представляет собой -COOH или -COOR⁵, а R⁵ представляет собой -C_1-C₃ алкил, -C_2-C₃ алкенил или -C_2-C₃ алкинил.

[0287] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IH), (IJ), (IK) или (IL) Q независимо представляет собой метил или -OH.

[0288] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IH), (IJ), (IK) или (IL) t равно 1. В некоторых вариантах осуществления t равно 2. В некоторых вариантах осуществления t равно 3.

[0289] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IH), (IJ), (IK) или (IL) имеет любую из структур, представленных в таблице А-5, таблице А-6 или таблице А-7, или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0290] Таблица А-5.

Структура Структура

[0291] Таблица А-6

Структура Структура

[0292] Таблица А-7

Структура Структура

[0293] Соединения формулы (II)

[0294] В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (II):

(II),

[0295] или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:

[0296] каждый R¹ и R² независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, или каждый атом углерода вместе с R¹ и R², присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0297] n в каждом случае независимо равно 0, 1, 2 или 3;

[0298] m в каждом случае независимо равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9;

[0299] X представляет собой -C(=O)-, -CHR³-, -CH-CH₂(OR³)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(O)₂-, -NR³-, -N(OH)-, -N(→O)- или -Se-;

[0300] R³ представляет собой H, -OH, -O(C_1-C₆ алкил), -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, -C₃-C₇ циклоалкил, C₄-C₇ циклоалкенил, C₅-C₈ циклоалкинил, фенил или бензил, причем каждый -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, -C₃-C₇ циклоалкил, C₄-C₇ циклоалкенил, C₅-C₈ циклоалкинил, фенил и бензил является незамещенным или замещенным одной или более галогеновыми, -CN, -NO₂ или -CF₃ группами;

[0301] каждый Y независимо представляет собой -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)₂- или -Se-;

[0302] каждый Z независимо представляет собой -OH, -COOH, -COOR⁵, -SO₃H, -SO₃R⁵,

,

[0303] каждый R⁵ независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, причем каждый является незамещенным или замещенным одной или более галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами;

[0304] каждый R⁶ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил, причем -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил является незамещенным или замещенным одной или двумя галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами; и

[0305] каждый R⁷ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил.

[0306] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (II) X представляет собой -C(=O)-, -CHR³-, -O-, -S-, -S(=O)- или Se. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой -C(=O)-, -CH(OH)-, -O-, -S-, -S(=O)- или Se.

[0307] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (II) R³ представляет собой H, -OH, -O(C_1-C₃ алкил) или -C_1-C₃ алкил.

[0308] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (II) каждый Y независимо представляет собой -O- или -S-.

[0309] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (II) каждый R¹ и R² независимо представляет собой H, -C_1-C₃ алкил, -C_2-C₃ алкенил или -C_2-C₃ алкинил. В некоторых вариантах осуществления каждый R¹ и R² независимо представляет собой H или метил.

[0310] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (II) каждый Z независимо представляет собой -COOH или -COOR⁵. В некоторых вариантах осуществления каждый Z представляет собой -COOH.

[0311] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (II) каждый R⁵ независимо представляет собой -C_1-C₃ алкил, -C_2-C₃ алкенил или -C_2-C₃ алкинил.

[0312] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (II) n в каждом случае независимо равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления n равно 1.

[0313] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (II) m в каждом случае независимо равно 3, 4, 5 или 6. В некоторых вариантах осуществления m в каждом случае независимо равно 4 или 5.

[0314] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (II) имеет любую из структур, представленных в таблице B1, или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0315] Таблица B1

Соединение № Структура и название II-1
(9-карбоксиметилсульфанил-5-гидроксинонилсульфанил)-уксусная кислота II-2
(11-карбоксиметилсульфанил-6-гидроксиундецилсульфанил)-уксусная кислота II-3
(9-карбоксиметилсульфанил-5-оксононилсульфанил)-уксусная кислота II-4
(11-карбоксиметилсульфанил-6-оксоундецилсульфанил)-уксусная кислота II-5
[4-(4-карбоксиметилсульфанилбутокси)-бутилсульфанил]-уксусная кислота II-6
[5-(5-карбоксиметилсульфанилпентилокси)-пентилсульфанил]-уксусная кислота II-7
(9-карбоксиметокси-5-гидроксинонилокси)-уксусная кислота II-8
(11-карбоксиметокси-6-гидроксиундецилокси)-уксусная кислота II-9
(9-карбоксиметокси-5-оксононилокси)-уксусная кислота II-10
(11-карбоксиметокси-6-оксоундецилокси)-уксусная кислота II-11
[4-(4-карбоксиметоксибутокси)-бутокси]-уксусная кислота II-12
[5-(5-карбоксиметоксипентилокси)-пентилокси]-уксусная кислота II-13
[4-(4-карбоксиметилсульфанилбутилселанил)-бутилсульфанил]-уксусная кислота II-14
[5-(5-карбоксиметилсульфанилпентилселанил)-пентилсульфанил]-уксусная кислота II-15
[4-(4-карбоксиметоксибутилселанил)-бутокси]-уксусная кислота II-16
[5-(5-карбоксиметоксипентилселанил)-пентилокси]-уксусная кислота II-17
[4-(4-карбоксиметилсульфанилбутилсульфанил)-бутилсульфанил]-уксусная кислота II-18
[5-(5-карбоксиметилсульфанилпентилсульфанил)-пентилсульфанил]-уксусная кислота II-19
[4-(4-карбоксиметоксибутилсульфанил)-бутокси]-уксусная кислота II-20
[5-(5-карбоксиметоксипентилсульфанил)-пентилокси]-уксусная кислота II-21
[4-(4-карбоксиметилсульфанилбутан-1-сульфинил)-бутилсульфанил]-уксусная кислота II-22
[5-(5-карбоксиметилсульфанилпентан-1-сульфинил)-пентилсульфанил]-уксусная кислота II-23
[4-(4-карбоксиметоксибутан-1-сульфинил)-бутокси]-уксусная кислота II-24
[5-(5-карбоксиметокси-пентан-1-сульфинил)-пентилокси]-уксусная кислота

[0316] Соединения формулы (III), (IIIA) и (IIIB)

[0317] В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (III):

(III)

[0318] или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:

[0319] R¹ и R² независимо представляют собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, или R¹ и R² вместе с присоединенным атомом углерода образуют -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0320] m в каждом случае независимо равно 3, 4, 5, 6 или 7;

[0321] n в каждом случае независимо равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

[0322] q в каждом случае равно 0, 1, 2, 3 или 4;

[0323] X представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(O)₂-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, N(алкил)- или -N(арил)-;

[0324] Z₁ и Z₂ независимо представляют собой -C_1-C₆ алкил, -OH, -COOH, -COOR⁵, -SO₃H, -SO₃R⁵,

,

[0325] каждый R⁵ независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, причем каждый является незамещенным или замещенным одной или более галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами;

[0326] каждый R⁶ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил, причем -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил является незамещенным или замещенным одной или двумя галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами; и

[0327] каждый R⁷ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил.

[0328] В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (IIIA):

(IIIA)

[0329] или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:

[0330] R¹ и R² независимо представляют собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, или R¹ и R² вместе с присоединенным атомом углерода образуют -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0331] m в каждом случае независимо равно 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

[0332] n в каждом случае независимо равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

[0333] q в каждом случае равно 0, 1, 2, 3 или 4;

[0334] X представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(O)₂-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, N(алкил)- или -N(арил)-;

[0335] Z₁ и Z₂ представляют собой -C_1-C₆ алкил, -COOH, -COOR⁵, -SO₃R⁵,

, ,

,

причем Z₁ и Z₂ являются одинаковыми;

[0336] каждый R⁵ независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, причем каждый является незамещенным или замещенным одной или более галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами;

[0337] каждый R⁶ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил, причем -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил является незамещенным или замещенным одной или двумя галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами; и

[0338] каждый R⁷ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил.

[0339] В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (IIIB):

(IIIB)

[0340] или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:

[0341] R¹ и R² независимо представляют собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, или R¹ и R² вместе с присоединенным атомом углерода образуют -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0342] m в каждом случае независимо равно 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

[0343] n в каждом случае независимо равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

[0344] q в каждом случае равно 0, 1, 2, 3 или 4;

[0345] X представляет собой -S-, -S(=O)-, -S(O)₂-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, N(алкил)- или -N(арил)-;

[0346] Z₁ и Z₂ независимо представляют собой -C_1-C₆ алкил, -OH, -COOH, -COOR⁵, -SO₃H, -SO₃R⁵,

,

[0347] каждый R⁵ независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, причем каждый является незамещенным или замещенным одной или более галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами;

[0348] каждый R⁶ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил, причем -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил является незамещенным или замещенным одной или двумя галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами; и

[0349] каждый R⁷ независимо представляет собой H, -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил.

[0350] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (III) и (IIIB) каждый Z¹ и Z² независимо представляет собой -OH, -COOH или -COOR⁵. В некоторых вариантах осуществления каждый Z¹ и Z² независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил.

[0351] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (III), (IIIA) и (IIIB) Z¹ и Z² представляют собой одну и ту же группу: -OH, -COOH или -COOR⁵. В некоторых вариантах осуществления Z¹ и Z² представляют собой -C_1-C₆ алкил.

[0352] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (III) X представляет собой -S-, -S(=O)-, -S(O)₂-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, N(алкил)- или -N(арил).

[0353] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (III) и (IIIA) X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (III), когда X представляет собой O, m равно 2, 3, 5, 6 или 7.

[0354] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (III), (IIIA) и (IIIB) n в каждом случае независимо равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1.

[0355] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (III), (IIIA) и (IIIB) m в каждом случае независимо равно 4, 5 или 6. В некоторых вариантах осуществления m равно 5 или 6. В некоторых вариантах осуществления m рано 4. В некоторых вариантах осуществления m равно 5. В некоторых вариантах осуществления m равно 6. В некоторых вариантах осуществления m равно 2 или 3.

[0356] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (III), (IIIA) или (IIIB) R¹ и R² вместе с присоединенным атомом углерода образуют -C₃-C₇ циклоалкильную группу.

[0357] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (III) или (IIIA) имеет любую из структур, представленных в таблице B2, или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0358] Таблица B2

Соединение № Структура и название III-10
1,1'-(оксибис(пропан-3,1-диил))бис(циклопропан-1 -карбоновая кислота) III-11
1-(3-(4-(1-карбоксициклопропил)бутокси)пропил)циклопропан-1-карбоновая кислота III-12
1-(2-(4-(1-карбоксициклопропил)бутокси)этил)циклопропан-1-карбоновая кислота III-13
1,1'-(оксибис(бутан-4,1-диил))бис(циклопропан-1-карбоновая кислота) III-14
1-(5-(2-(1-карбоксициклопропил)этокси)пентил)циклопропан-1-карбоновая кислота III-15
1-(3-((5-(1-карбоксициклопропил)пентил)окси)пропил)циклопропан-1-карбоновая кислота III-16
1-(5-(4-(1-карбоксициклопропил)бутокси)пентил)циклопропан-1-карбоновая кислота III-17
1,1'-(оксибис(пентан-5,1-диил))бис(циклопропан-1-карбоновая кислота) III-18
1-(5-((6-(1-карбоксициклопропил)гексил)окси)пентил)циклопропан-1-карбоновая кислота III-19
1,1'-(оксибис(гесан-6,1-диил))бис(циклопропан-1-карбоновая кислота) III-20
1-(6-((7-(1-карбоксициклопропил)гептил)окси)гексил)циклопропан-1-карбоновая кислота III-21
1,1'-(оксибис(гептан-7,1-диил))бис(циклопропан-1-карбоновая кислота)

[0359] Композиции по настоящему изобретению

[0360] В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению содержит (i) эффективное количество соединения по изобретению и (ii) фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

[0361] В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению содержит (i) эффективное количество соединения формулы (IA):

(IA)

[0362] или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где:

[0363] p в каждом случае независимо равно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

[0364] Z¹ и Z² независимо представляют собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-COOH или -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-COOR⁵;

[0365] с в каждом случае независимо равно 0, 1, 2 или 3;

[0366] каждый R¹ и R² независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, или каждый атом углерода вместе с R¹ и R², присоединенными к атому углерода, независимо образует -C₃-C₇ циклоалкильную группу;

[0367] каждый R⁵ независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил, -C_2-C₆ алкинил, фенил или бензил, причем каждый является незамещенным или замещенным одной или более галогеновыми, -OH, -O(C_1-C₆ алкильными) или фенильными группами; и

[0368] (ii) фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

[0369] В некоторых вариантах осуществления композиции, содержащей соединение формулы (IA), каждый R¹ и R²независимо представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил. В некоторых вариантах осуществления каждый R¹ и R² независимо представляет собой -C_1-C₃ алкил, -C_2-C₃ алкенил или -C_2-C₃ алкинил. В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² представляют собой метил.

[0370] В некоторых вариантах осуществления композиции, содержащей соединение формулы (IA), с равно 0 или 1.

[0371] В некоторых вариантах осуществления композиции, содержащей соединение формулы (IA), R⁵ представляет собой -C_1-C₆ алкил, -C_2-C₆ алкенил или -C_2-C₆ алкинил. В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой -C_1-C₃ алкил, -C_2-C₃ алкенил или -C_2-C₃ алкинил.

[0372] В некоторых вариантах осуществления композиции, содержащей соединение формулы (IA), соединение представляет собой соединение I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9 или I-10, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или соединение, имеющее структуру или , или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0373] В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению содержит эффективное количество соединения, имеющего структуру, представленную в таблицах A-1, A-2, A-3 или A-4, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению содержит эффективное количество соединения, имеющего структуру, представленную в таблице B1, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению содержит эффективное количество соединения, имеющего структуру, представленную в таблице B2, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению содержит эффективное количество соединения, имеющего структуру, представленную в таблице C, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

[0374] Таблица C

Соединение № Структура и название III-1
5-[4-(4-карбокси-4-метилпентил)-фенил]-2,2-диметилпентановая кислота

[0375] В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению дополнительно содержит другой фармацевтически активный агент.

[0376] В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой статин, тиазолидиндион или фибрат, смолу, связывающую желчные кислоты, ниацин, лекарство от ожирения, гормон, тирофостин, лекарство на основе сульфонилмочевины, бигуанид, ингибитор α-глюкозидазы, агонист аполипопротеина A-I, агонист аполипопротеина Е, ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа, сердечно-сосудистый препарат, препарат, повышающий уровень ЛПВП, энхансер ЛПВП, агонист гена или белка аполипопротеина A-I, агонист гена или белка аполипопротеина A-IV, агонист гена аполипопротеина, модулятор АТФ-цитратлиазы, аллостерический ингибитор АТФ-цитратлиазы, модулятор ацетил-СоА-карбоксилазы или аллостерический ингибитор ацетил-СоА-карбоксилазы.

[0377] В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой антагонист или ингибитор провоспалительного гена или белка или агонист противовоспалительного гена или белка. В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент ингибирует или снижает провоспалительную функцию или повышает противовоспалительную функцию IL-6, СРБ, ФНО-α, MCP-1, MIP-1β, CCR5, CCR2, NF-κB или TGF-β1.

[0378] В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент влияет на экспрессию или функцию гена или белка фиброза или гена или белка митогенеза. В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент регулирует экспрессию или функцию FGF-21, MMP-2, TIMP-1, ASK1 или коллагена типа 3.

[0379] В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой регулятор генов, связанных с липидным метаболизмом или миграцией, регулятор целевых генов PPAR-α, таких как, помимо прочего, HD (ECHS1), PDK4 и Cyp7A1, регулятор генов SGLT1, SGL2, ApoC-III, Sulf-2, ANGPTL3, ANGPTL4 и LPL.

[0380] В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой статин. В некоторых вариантах осуществления статин представляет собой аторвастатин, симвастатин, правастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, мевастатин, далвастатин, дигидрокомпактин или церивастатин, или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления статин представляет собой ловастатин.

[0381] В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой фибрат. В некоторых вариантах осуществления фибрат представляет собой фенофибрат, гемфиброзил или фенофиброевую кислоту.

[0382] В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой сорафениб. В еще некоторых других вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой таксол. В еще некоторых других вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой каротуксимаб. В еще некоторых других вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой пембролизумаб. В еще некоторых других вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой ленватиниб. В еще некоторых других вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет авелумаб. В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой дурвалумаб. В еще некоторых других вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой тремелимумаб. В еще некоторых других вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой ниволумаб. В еще некоторых других вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой таземетостат, цемиплимаб, ABX196, средство для иммуноклеточной терапии Т-клеточного рецептора (TCR), такое как LioCyx^TM, TBI-302, намоденосон, MM-310, инъецируемые в опухоль онколитический вирус или генно-модифицированный онколитический вирус, такой как, помимо прочего, теломелизин и имлигик; или препарат для иммуномодулирующей генной терапии, такой как MDA-7/IL-24, GLIPR1/RTVP-1 и REIC/Dkk-3.

[0383] В еще некоторых других вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой ценикривирок, элафибранор, эйкозапентаеновую кислоту, галунизертиб, LY2109761, LDE225, ниволумуб, фирсокостат, апараренон, метформин, комбинацию лейцин-метформин-силденафил, IMM-124E, RG-125, витамин Е, цистеамин, селонсертиб, лозартан, RO5093151, прадигастат, ситаглиптин, вилдаглиптин, NGM282, пегбелфермин, PF-05231023, обетихолевую кислоту, цилофексор, тропифексор, EDP-305, INT-767, галактоарабино-рамногалактуронат, лираглутид, семаглутид, эксенатид, ND-L02-s0201/BMS-986263, воликсибат, амлексанокс, PF-06835919, лептин, метрелептин, симтузумаб, типелукаст, олтипраз, MSDC-0602K, ASP9831, рофлумиласт, элафибранор, пиоглитазон, розиглитазон, фенофибрат, сароглитазар, ланифибранор, арамхол, ипраглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, BI 1467335, розувастатин, аторвастатин, питавастатин, VK2809, MGL-3196 или налмафен. В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой пентамидин, берберин, L-карнитин, EYP001a, силимарин, мирикорилант, урсодезоксихолевую кислоту, метадоксин, эзетимиб, цистадан, L-аланин, сароглитазар магний, воликсибат, фирсокостат, цилофексор, элафибранор, налмефен, солитромицин, 99m технеций-меброфенин, тропифексор, S-аденозилметионин, пентоксифиллин, олесоксим, AKR-001, селаделпар, физогатиниб, доксорубицин, кабозантиниб, дефероксамин, итацитиниб, чиаураниб, SF1126, анлотиниб, P1101, варлитиниб, SHR-1210, SHR6390, капматиниб, дабрафениб, траметиниб, сапанисертиб, меклизин, энзалутамид, H3B-6527, OBI-3424, бриваниб, тепотиниб, темсиролимус, эпакадостат, RO7119929, гуадецитабин, линродостат, копанлисиб, MIV-818, вороланиб, RO7070179, акситиниб, сунитиниб, зотирациклиб цитрат, синтилимаб, камрелизумаб, спартализумаб, торипалимаб, биспецифическое антитело XmAb20717, мапатумумаб, тремелимумаб, каротуксимаб, тоцилизумаб, ипилимумаб, атезолизумаб, бевацизумаб, рамуцирумаб, IBI305, аскринвакумаб, ситраватиниб, биологический агент на основе цитокинов IRX-2, бемпегалдеслейкин, DKN-01, PTX-9908, AK104, PT-112, SRF388, ET1402L1-CART, глипикан 3-специфические экспрессирующие химерный антигенный рецептор Т-клетки (CAR-Т-клетки), нацеленные на CD147 CAR-Т-клетки, основанные на NKG2D CAR-Т-клетки, реактивные к неоантигену Т-клетки, пексастимоген девацирепвек, талимоген лагерпарепвек, GNOS-PV02, INO-9012, ABBV-176, NCI-4650, пептидную вакцину, нацеленную на киназу слияния DNAJB1-PRKACA, или IMA970A, новантрон, преднизон, пиксантрон, лозоксантрон, ДНК цитидин-фосфат-гуанозин (CpG), паклитаксел, ораксол, MTL-CEBPA, рибавирин, элбасвир, гразопревир, липотекан, ZSP1241, U3-1784, авадомид, INCAGN01949 или CMP-001.

[0384] В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой противораковый агент. В некоторых вариантах осуществления противораковый агент представляет собой сорафениб, таксол, ленватиниб, таземетостат, TBI-302, намоденосон, MM-310, ценикривирок, элафибранор, эйкозапентаеновую кислоту, галунизертиб, LY2109761, LDE225, фирсокостат, апараренон, метформин, комбинацию лейцин-метформин-силденафил, витамин Е, цистеамин, селонсертиб, лозартан, RO5093151, прадигастат, ситаглиптин, вилдаглиптин, NGM282, пегбелфермин, PF-05231023, обетихолевую кислоту, цилофексор, тропифексор, EDP-305, INT-767, галактоарабино-рамногалактуронат, лираглутид, семаглутид, эксенатид, воликсибат, амлексанокс, PF-06835919, лептин, метрелептин, симтузумаб, типелукаст, олтипраз, MSDC-0602K, ASP9831, рофлумиласт, элафибранор, пиоглитазон, розиглитазон, фенофибрат, сароглитазар, ланифибранор, арамхол, ипраглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, BI 1467335, розувастатин, аторвастатин, питавастатин, VK2809, MGL-3196, налмафен, пентамидин, берберин, L-карнитин, EYP001a, силимарин, мирикорилант, урсодезоксихолевую кислоту, метадоксин, эзетимиб, цистадан, L-аланин, сароглитазар магний, воликсибат, элафибранор, налмефен, солитромицин, 99m технеций-меброфенин, S-аденозилметионин, пентоксифиллин, олесоксим, AKR-001, селаделпар, физогатиниб, доксорубицин, кабозантиниб, дефероксамин, итацитиниб, чиаураниб, SF1126, анлотиниб, P1101, варлитиниб, SHR-1210, SHR6390, капматиниб, дабрафениб, траметиниб, сапанисертиб, меклизин, энзалутамид, H3B-6527, OBI-3424, бриваниб, тепотиниб, темсиролимус, эпакадостат, RO7119929, гуадецитабин, линродостат, копанлисиб, MIV-818, вороланиб, RO7070179, акситиниб, сунитиниб или зотирациклиб цитрат.

[0385] В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению дополнительно содержит противораковый агент.

[0386] В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой иммунотерапевтический агент. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтический агент представляет собой пембролизумаб, авелумаб, дурвалумаб, ниволумаб, цемиплимаб, ABX196, синтилимаб, камрелизумаб, спартализумаб, торипалимаб, биспецифическое антитело XmAb20717, мапатумумаб, тремелимумаб, каротуксимаб, тоцилизумаб, ипилимумаб, атезолизумаб, бевацизумаб, рамуцирумаб, IBI305, аскринвакумаб, TCR Т-клеточное терапевтическое средство, ситраватиниб, биологический агент на основе цитокинов IRX-2, бемпегалдеслейкин, DKN-01, PTX-9908, AK104, PT-112, SRF388, ET1402L1-CART, глипикан 3-специфические экспрессирующие химерный антигенный рецептор Т-клетки (CAR-Т-клетки), нацеленные на CD147 CAR-Т-клетки, основанные на NKG2D CAR-Т-клетки или реактивные к неоантигену Т-клетки.

[0387] В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению дополнительно содержит иммунотерапевтический агент.

[0388] В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой онкологический вирус. В некоторых вариантах осуществления онкологический вирус представляет собой пексастимоген девацирепвек или талимоген лагерпарепвек. В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению дополнительно содержит онкологический вирус.

[0389] В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой вакцину. В некоторых вариантах осуществления вакцина представляет собой GNOS-PV02, INO-9012, ABBV-176, NCI-4650, пептидную вакцину, нацеленную на киназу слияния DNAJB1-PRKACA, или IMA970A. В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению дополнительно содержит вакцину.

[0390] В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой новантрон, преднизон, пиксантрон, лозоксантрон, ДНК цитидин-фосфат-гуанозин (CpG), паклитаксел, ораксол, MTL-CEBPA, рибавирин, элбасвир, гразопревир, липотекан, ZSP1241, U3-1784, авадомид, INCAGN01949 или CMP-001.

[0391] В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению дополнительно содержит два или более других фармацевтически активных агентов. В некоторых вариантах осуществления два или более других фармацевтически активных агентов представляют собой онколитические агенты, такие как, помимо прочего, нанатиностат и валганцикловир.

[0392] В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению дополнительно содержит фармацевтически активный агент: сорафениб, таксол, ленватиниб, таземетостат, TBI-302, намоденосон, MM-310, ценикривирок, элафибранор, эйкозапентаеновую кислоту, галунизертиб, LY2109761, LDE225, фирсокостат, апараренон, метформин, комбинацию лейцин-метформин-силденафил, витамин Е, цистеамин, селонсертиб, лозартан, RO5093151, прадигастат, ситаглиптин, вилдаглиптин, NGM282, пегбелфермин, PF-05231023, обетихолевую кислоту, цилофексор, тропифексор, EDP-305, INT-767, галактоарабино-рамногалактуронат, лираглутид, семаглутид, эксенатид, воликсибат, амлексанокс, PF-06835919, лептин, метрелептин, симтузумаб, типелукаст, олтипраз, MSDC-0602K, ASP9831, рофлумиласт, элафибранор, пиоглитазон, розиглитазон, фенофибрат, сароглитазар, ланифибранор, арамхол, ипраглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, BI 1467335, розувастатин, аторвастатин, питавастатин, VK2809, MGL-3196, налмафен, пентамидин, берберин, L-карнитин, EYP001a, силимарин, мирикорилант, урсодезоксихолевую кислоту, метадоксин, эзетимиб, цистадан, L-аланин, сароглитазар магний, воликсибат, элафибранор, налмефен, солитромицин, 99m технеций-меброфенин, S-аденозилметионин, пентоксифиллин, олесоксим, AKR-001, селаделпар, физогатиниб, доксорубицин, кабозантиниб, дефероксамин, итацитиниб, чиаураниб, SF1126, анлотиниб, P1101, варлитиниб, SHR-1210, SHR6390, капматиниб, дабрафениб, траметиниб, сапанисертиб, меклизин, энзалутамид, H3B-6527, OBI-3424, бриваниб, тепотиниб, темсиролимус, эпакадостат, RO7119929, гуадецитабин, линродостат, копанлисиб, MIV-818, вороланиб, RO7070179, акситиниб, сунитиниб или зотирациклиб цитрат. В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению содержит (а) соединение I-1, соединение I-32, соединение I-61 или соединение III-1, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват и (b) фармацевтически активный агент: сорафениб, таксол, ленватиниб, таземетостат, TBI-302, намоденосон, MM-310, ценикривирок, элафибранор, эйкозапентаеновую кислоту, галунизертиб, LY2109761, LDE225, фирсокостат, апараренон, метформин, комбинацию лейцин-метформин-силденафил, витамин Е, цистеамин, селонсертиб, лозартан, RO5093151, прадигастат, ситаглиптин, вилдаглиптин, NGM282, пегбелфермин, PF-05231023, обетихолевую кислоту, цилофексор, тропифексор, EDP-305, INT-767, галактоарабино-рамногалактуронат, лираглутид, семаглутид, эксенатид, воликсибат, амлексанокс, PF-06835919, лептин, метрелептин, симтузумаб, типелукаст, олтипраз, MSDC-0602K, ASP9831, рофлумиласт, элафибранор, пиоглитазон, розиглитазон, фенофибрат, сароглитазар, ланифибранор, арамхол, ипраглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, BI 1467335, розувастатин, аторвастатин, питавастатин, VK2809, MGL-3196, налмафен, пентамидин, берберин, L-карнитин, EYP001a, силимарин, мирикорилант, урсодезоксихолевую кислоту, метадоксин, эзетимиб, цистадан, L-аланин, сароглитазар магний, воликсибат, элафибранор, налмефен, солитромицин, 99m технеций-меброфенин, S-аденозилметионин, пентоксифиллин, олесоксим, AKR-001, селаделпар, физогатиниб, доксорубицин, кабозантиниб, дефероксамин, итацитиниб, чиаураниб, SF1126, анлотиниб, P1101, варлитиниб, SHR-1210, SHR6390, капматиниб, дабрафениб, траметиниб, сапанисертиб, меклизин, энзалутамид, H3B-6527, OBI-3424, бриваниб, тепотиниб, темсиролимус, эпакадостат, RO7119929, гуадецитабин, линродостат, копанлисиб, MIV-818, вороланиб, RO7070179, акситиниб, сунитиниб или зотирациклиб цитрат.

[0393] В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению композиция содержит соединение по изобретению и фармацевтически активный агент: сорафениб, таксол, каротуксимаб, пембролизумаб, ленватиниб, авелумаб, дурвалумаб, тремелимумаб, ниволумаб, таземетостат, цемиплимаб, ABX196, средство для иммуноклеточной терапии Т-клеточного рецептора (TCR), TBI-302, намоденосон, MM-310, инъецируемые в опухоль онколитические вирусы или генно-модифицированные онколитические вирусы, или препараты для иммуномодулирующей генной терапии. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит (а) соединение I-1, соединение I-32, соединение I-61 или соединение III-1, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, и (b) фармацевтически активный агент представляет собой сорафениб, таксол, каротуксимаб, пембролизумаб, ленватиниб, авелумаб, дурвалумаб, тремелимумаб, ниволумаб, таземетостат, цемиплимаб, ABX196, средство для иммуноклеточной терапии Т-клеточного рецептора (TCR), TBI-302, намоденосон, MM-310, инъецируемые в опухоль онколитические вирусы или генно-модифицированные онколитические вирусы, или препараты для иммуномодулирующей генной терапии.

[0394] В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению композиция содержит соединение по изобретению и сорафениб или ленватиниб. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит (а) соединение I-1, соединение I-32, соединение I-61 или соединение III-1, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, и (b) сорафениб или ленватиниб. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит (а) соединение I-1 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (b) сорафениб или ленватиниб. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит (а) соединение I-32 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (b) сорафениб или ленватиниб. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит (а) соединение I-32 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (b) сорафениб. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит (а) соединение I-32 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (b) ленватиниб. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит (а) соединение I-61 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (b) сорафениб или ленватиниб. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит (а) соединение I-61 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (b) сорафениб. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит (а) соединение I-61 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (b) ленватиниб. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит (а) соединение III-1 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (b) сорафениб или ленватиниб.

[0395] В таблице D представлены варианты осуществления A1-A4, B1-B4, C1-C4, D1-D4, E1-E4, F1-F4, G1-G4, H1-H4, I1-I4, J1-J4, K1-K4, L1-L4, M1-M4, N1-N4, O1-O4, P1-P4, Q1-Q4, R1-R4 и S1-S4. Каждый вариант осуществления в таблице D относится к конкретному соединению по изобретению и другому фармацевтически активному агенту. Например, вариант осуществления А1 относится к соединению I-1 (или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату) и сорафенибу; вариант осуществления А2 относится к соединению I-32 (или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату) и сорафенибу и т.д. В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению содержат эффективное количество соединения по изобретению и другой фармацевтически активный агент, представленный в варианте осуществления из таблицы D.

[0396] Таблица D. Варианты осуществления

1 2 3 4 Соединение I-1 или его фармацев-тически приемлемая соль или сольват Соединение I-32 или его фармацев-тически приемлемая соль или сольват Соединение I-61 или его фармацев-тически приемлемая соль или сольват Соединение III-1 или его фармацев-тически приемлемая соль или сольват A сорафениб A1 A2 A3 A4 B ленватиниб B1 B2 B3 B4 C таксол C1 C2 C3 C4 D каротуксимаб D1 D2 D3 D4 E пембролизумаб E1 E2 E3 E4 F авелумаб F1 F2 F3 F4 G дурвалумаб G1 G2 G3 G4 H тремелимумаб H1 H2 H3 H4 I ниволумаб I1 I2 I3 I4 J таземетостат J1 J2 J3 J4 K цемиплимаб K1 K2 K3 K4 L ABX196 L1 L2 L3 L4 М средство для иммуноклеточной терапии Т-клеточного рецептора (TCR) M1 M2 M3 M4 N TBI-302 N1 N2 N3 N4 O намоденосон O1 O2 O3 O4 P MM-310 P1 P2 P3 P4 Q инъецируемый в опухоль онколитический вирус Q1 Q2 Q3 Q4 R генно-модифицированный онколитический вирус R1 R2 R3 R4 S препарат для иммуномодулирующей генной терапии S1 S2 S3 S4

[0397] В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель включает в себя, помимо прочего, связующее вещество, наполнитель, разбавитель, разрыхлитель, смачивающее средство, смазывающее вещество, средство, улучшающее скольжение, краситель, средство для снижения подвижности краски, подсластитель или ароматизатор.

[0398] Связующие вещества или грануляторы придают таблетке когезионных свойств, гарантируя, что таблетка останется неизменной после прессования. Подходящие связующие вещества или грануляторы включают в себя, помимо прочего, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал (например, STARCH 1500); желатин; сахара, такие как сахароза, глюкоза, декстроза, меласса и лактоза; природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, альгиновая кислота, альгинаты, экстракт Ирландского мха, панварская камедь, камедь гатти, слизь из шелухи исапола, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон (PVP), вигум, арабогалактан лиственницы, порошковая трагакантовая камедь и гуаровая камедь; целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC); микрокристаллические целлюлозы, такие как AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Маркус-Гук, Пенсильвания); и их смеси.

[0399] Подходящие наполнители включают в себя, помимо прочего, тальк, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и их смеси. В некоторых вариантах осуществления связующее вещество представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.

[0400] Связующее вещество или наполнитель может присутствовать в количестве от около 2% до около 49% по массе композиций по изобретению, представленных в настоящем документе, или в любом диапазоне между этими значениями. В некоторых вариантах осуществления связующее вещество или наполнитель присутствует в композиции по изобретению в количестве от около 5% до около 15% по массе. В некоторых вариантах осуществления связующее вещество или наполнитель присутствует в композиции по изобретению в количестве около 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 8%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% или 15% по массе или в любом диапазоне между любыми этими значениями.

[0401] Подходящие разбавители включают в себя, помимо прочего, дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, сорбит, сахарозу, инозитол, целлюлозу, каолин, маннит, хлорид натрия, сухой крахмал и сахарную пудру. Определенные разбавители, такие как маннит, лактоза, сорбит, сахароза и инозитол, когда они присутствуют в достаточном количестве, могут придавать свойства некоторым прессованным таблеткам, позволяющие им растворяться во рту при жевании. Такие прессованные таблетки могут использоваться в качестве жевательных таблеток. В некоторых вариантах осуществления разбавитель представляет собой моногидрат лактозы. В некоторых вариантах осуществления разбавитель представляет собой моногидрат лактозы Fast-Flo 316 NF.

[0402] Композиции по изобретению могут содержать разбавитель в количестве, например, от около 5% до около 49% разбавителя по массе композиции или в любом диапазоне между любыми этими значениями. В некоторых вариантах осуществления разбавитель присутствует в композициях по изобретению в количестве от около 15% до около 30% по массе. В некоторых вариантах осуществления разбавитель присутствует в композиции по изобретению в количестве около 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 18%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% или 30% по массе или в любом диапазоне между любыми этими значениями.

[0403] Подходящие разрыхлители включают в себя, помимо прочего, агар; бентонит; целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза; деревянные продукты; натуральную губку; катионообменные смолы; альгиновую кислоту; камеди, такие как гуаровая камедь и вигум HV; цитрусовую пульпу; перекрестно сшитые целлюлозы, такие как кроскармеллоза; сшитые полимеры, такие как кросповидон; перекрестно сшитые крахмалы; карбонат кальция; микрокристаллическую целлюлозу, такую как натрийгликолят крахмала; полакрилин калия; крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тапиоковый крахмал и предварительно желатинизированный крахмал; глины; альгины и их смеси. Количество разрыхлителя в композициях по изобретению может варьироваться. В некоторых вариантах осуществления разрыхлитель представляет собой натрийкроскармеллозу. В некоторых вариантах осуществления разрыхлитель представляет собой натрийкроскармеллозу NF (Ac-Di-Sol).

[0404] Композиции по изобретению могут содержать разрыхлитель в количестве, например, от около 0,5% до около 15% или от около 1% до около 10% по массе разрыхлителя. В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению содержат разрыхлитель в количестве около 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 8%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% или 15% по массе композиции или в любом диапазоне между любыми этими значениями.

[0405] Подходящие смазывающие вещества включают в себя, помимо прочего, стеарат кальция; стеарат магния; минеральное масло; легкое минеральное масло; глицерин; сорбит; маннит; гликоли, такие как глицеринбегенат и полиэтиленгликоль (ПЭГ); стеариновую кислоту; лаурилсульфат натрия; тальк; гидрогенизированное растительное масло, включая арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; стеарат цинка; этилолеат; этиллауреат; агар; крахмал; ликоподий; кремний или силикагели, такие как AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Балтимор, Мэриленд) и CAB-O-SIL® (Cabot Co. Бостон, Массачусетс), и их смеси. В некоторых вариантах осуществления смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

[0406] Композиции по изобретению могут содержать смазывающее вещество в количестве, например, от около 0,1 до около 5% по массе смазывающего вещества. В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению содержат смазывающее вещество в количестве около 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 0,8%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9% или 3,0% по массе композиции или в любом диапазоне между любыми этими значениями.

[0407] Подходящие средства, улучшающие скольжение, включают в себя коллоидный диоксид кремния, CAB-O-SIL® (Cabot Co. Бостон, Массачусетс) и тальк, включая тальк, не содержащий асбест.

[0408] Красители включают в себя любые одобренные сертифицированные водорастворимые FD- и C-красители, и нерастворимые в воде FD- и C-красители, суспендированные на гидрате оксида алюминия, и красочные лаки, и их смеси.

[0409] Ароматизаторы включают в себя натуральные ароматизаторы, экстрагированные из растений, например, из фруктов, и синтетические смеси соединений, которые обеспечивают приятное вкусовое ощущение, например, мята и метилсалицилат.

[0410] Подсластители включают в себя сахарозу, лактозу, маннит, сиропы, глицерин, сукралозу и искусственные подсластители, такие как сахарин и аспартам.

[0411] Подходящие эмульгаторы включают в себя желатин, гуммиарабик, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (TWEEN^® 20), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат 80 (TWEEN^® 80), и триэтаноламинолеат. Суспендирующие и диспергирующие агенты включают в себя карбоксиметилцеллюлозу натрия, пектин, трагакант, вигум, гуммиарабик, карбометилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпиролидон. Консерванты включают в себя глицерин, метил и пропилпарабен, бензойную добавку, бензоат натрия и спирт. Смачивающие средства включают в себя моностеарат пропиленгликоля, моноолеат сорбитана, монолаурат диэтиленгликоля и полиоксиэтиленлауриловый эфир.

[0412] Растворители включают в себя глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп.

[0413] Примеры неводных жидкостей, используемых в эмульсиях, включают в себя минеральное масло и хлопковое масло. Органические кислоты включают в себя лимонную и винную кислоту. Источниками углекислого газа являются бикарбонат натрия и карбонат натрия.

[0414] Соединения по изобретению и композиции по изобретению могут быть составлены для введения различными способами, включая перорально, парентерально, с помощью спрея для ингаляции, местно или ректально в составах, содержащих фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Термин «парентеральный» в контексте настоящего документа включает в себя подкожные, внутривенные, внутримышечные и внутриартериальные инъекции с использованием различных техник инфузии. В контексте настоящего документа внутриартериальная и внутривенная инъекция включает в себя введение через катетеры.

[0415] Соединения по изобретению и композиции по изобретению могут быть составлены в соответствии с обычными процедурами, адаптированными для желаемого пути введения. Соответственно, композиции по изобретению могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать формулирующие агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Соединения по изобретению и композиции по изобретению могут быть составлены в виде препарата, подходящего для имплантации или инъекции. Таким образом, например, композиции по изобретению могут быть составлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами или в виде труднорастворимых производных (например, в виде труднорастворимой соли). Соединения по изобретению и композиции по изобретению могут быть представлены в виде порошка для смешивания с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой, перед использованием. Подходящие составы для каждого из этих способов введения можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.

[0416] В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению являются пригодными для перорального введения. Эти композиции могут содержать твердые, полутвердые, гельматричные или жидкие лекарственные формы, пригодные для перорального введения. В контексте настоящего документа пероральное введение включает в себя буккальное, лингвальное и сублингвальное введение. Подходящие пероральные лекарственные формы включают в себя, помимо прочего, таблетки, капсулы, пилюли, троше, леденцы, пастилки, облатки, пеллеты, медикаментозные жевательные резинки, гранулы, нерасфасованные порошки, шипучие или нешипучие порошки или гранулы, растворы, эмульсии, суспензии, растворы, капсулы-имплантаты, вскрываемые капсулы, эликсиры, сиропы или любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению, пригодные для перорального введения, представлены в форме таблетки или капсулы. В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению представлена в форме таблетки. В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению представлена в форме капсулы. В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению содержится в капсуле.

[0417] В некоторых вариантах осуществления капсулы представляют собой капсулы с немедленным высвобождением. Неограничивающим примером капсулы является капсула с твердой желатиновой оболочкой coni-snap®.

[0418] Композиции по изобретению могут быть представлены в форме прессованных таблеток, растираемых таблеток, жевательных пастилок, быстрорастворимых таблеток, многократных прессованных таблеток или таблеток с энтеросолюбильным покрытием, таблеток, покрытых сахаром, или таблеток с пленочным покрытием. Таблетки с энтеросолюбильным покрытием представляют собой прессованные таблетки, покрытые веществами, которые противостоят действию кислоты в желудке, но растворяются или распадаются в кишечнике, тем самым защищая активные ингредиенты от кислой среды желудка. Энтеросолюбильные покрытия включают в себя, помимо прочего, жирные кислоты, жиры, фенилсалицилат, воски, шеллак, аммониевые шеллаки и ацетатфталаты целлюлозы. Таблетки, покрытые сахаром, представляют собой прессованные таблетки, окруженные сахарным покрытием, которое может быть полезно, чтобы скрыть неприятный вкус или запах и чтобы защитить таблетки от окисления. Таблетки с пленочным покрытием представляют собой прессованные таблетки, покрытые тонким слоем или пленкой из водорастворимого материала. Пленочные покрытия включают в себя, помимо прочего, гидроксиэтилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 4000 и ацетатфталат целлюлозы. Пленочное покрытие может придавать такие же общие характеристики, как и сахарное покрытие. Многократные прессованные таблетки представляют собой прессованные таблетки, изготовленные более чем одним циклом сжатия, включая многослойные таблетки и таблетки с напрессованным или сухим покрытием.

[0419] В некоторых вариантах осуществления покрытие представляет собой пленочное покрытие. В некоторых вариантах осуществления пленочное покрытие содержит белое покрытие Opadry и эмульсию симетикона 30% USP.

[0420] В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению содержится в таблетке. В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению содержится в прессованной таблетке. В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению содержится в прессованной таблетке с пленочным покрытием. В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению представлены в форме прессованных таблеток с пленочным покрытием.

[0421] В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению готовят путем гранулирования с псевдоожиженным слоем соединения по изобретению с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или вспомогательными веществами. В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению, полученные путем гранулирования с псевдоожиженным слоем, могут обеспечить состав таблеток с хорошей текучестью, хорошей сжимаемостью, быстрым растворением, хорошей стабильностью и/или минимальным или отсутствующим растрескиванием. В некоторых вариантах осуществления процесс гранулирования с псевдоожиженным слоем позволяет получать составы, имеющие высокое содержание лекарственного вещества, например, свыше 70% или свыше 75% соединения по изобретению.

[0422] Композиции по изобретению могут быть представлены в форме мягких или твердых капсул, которые могут быть изготовлены из желатина, метилцеллюлозы, крахмала или альгината кальция. Твердая желатиновая капсула, также известная как капсула с сухим наполнителем (DFC), может содержать две секции, одна из которых насаживается на другую, тем самым полностью заключая внутри активный ингредиент. Мягкая эластичная капсула (SEC) представляет собой мягкую глобулярную оболочку, такую как желатиновая оболочка, которая пластифицируется путем добавления глицерина, сорбита или аналогичного полиола. Мягкие желатиновые оболочки могут содержать консервант, чтобы предотвратить рост микроорганизмов. Подходящие консерванты описаны в настоящем документе, включая метил- и пропилпарабены и сорбиновую кислоту. Жидкие, полутвердые и твердые лекарственные формы, предложенные в настоящем документе, могут быть инкапсулированы в капсулу. Подходящие жидкие и полутвердые лекарственные формы включают в себя растворы и суспензии в пропиленкарбонате, растительных маслах или триглицеридах. Капсулы, содержащие такие растворы, могут быть получены, как описано в патентах США №№4328245; 4409239 и 4410545. Капсулы также могут быть покрыты так, как известно специалистам в данной области техники, для модификации или поддержания растворения активного ингредиента.

[0423] Композиции по изобретению могут быть в жидкой или полутвердой лекарственной форме, включая эмульсии, растворы, суспензии, эликсиры и сиропы. Эмульсия может представлять собой двухфазную систему, в которой одна жидкость диспергирована в виде маленьких шариков в другой жидкости, которая может представлять собой масло-в-воде или воду-в-масле. Эмульсии могут включать в себя фармацевтически приемлемые неводные жидкости или растворитель, эмульгирующий агент и консервант. Суспензии могут включать в себя фармацевтически приемлемый суспендирующий агент и консервант. Водные спиртовые растворы могут включать в себя фармацевтически приемлемый ацеталь, такой как ди-(низший алкил)ацеталь низшего алкилальдегида (термин «низший» означает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода), например, диэтилацеталь ацетальдегида; и смешивающийся с водой растворитель, имеющий одну или более гидроксильных групп, таких как пропиленгликоль и этанол. Эликсиры могут представлять собой прозрачные, подслащенные и водно-спиртовые растворы. Сиропы могут представлять собой концентрированные водные растворы сахара, например, сахарозы, и могут содержать консервант. Для жидкой лекарственной формы, например, раствор в полиэтиленгликоле может быть разбавлен достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например, воды, для удобного измерения для введения.

[0424] Композиции по изобретению для перорального введения также могут быть представлены в форме липосом, мицелл, микросфер или наносистем. Мицеллярные лекарственные формы могут быть получены, как описано в патенте США №6350458.

[0425] Композиции по изобретению могут быть представлены в виде нешипучих или шипучих гранул и порошков, подлежащих восстановлению в жидкую лекарственную форму. Фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества, используемые в нешипучих гранулах или порошках, могут включать в себя разбавители, подсластители и смачивающие средства. Фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества, используемые в шипучих гранулах или порошках, могут включать в себя органические кислоты и источник диоксида углерода.

[0426] Красители и ароматизаторы могут применяться во всех вышеуказанных лекарственных формах. Кроме того, ароматизаторы и подсластители особенно полезны при производстве жевательных таблеток и леденцов.

[0427] Композиции по изобретению могут быть составлены в виде лекарственных форм с немедленным или модифицированным высвобождением, включая лекарственные формы с отстроченным, замедленным, импульсным, контролируемым, целевым и запрограммированным высвобождением.

[0428] В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению содержат пленочное покрытие.

[0429] Композиции по изобретению могут содержать другой активный ингредиент, который не снижает терапевтическую или профилактическую эффективность композиции, или могут содержать вещество, которое повышает или увеличивает эффективность композиции.

[0430] Таблетированные лекарственные формы могут содержать соединение по изобретению в порошкообразной, кристаллической или гранулированной форме и могут дополнительно содержать носитель или наполнитель, описанные в настоящем документе, включая связующее вещество, разрыхлитель, полимер с контролируемым высвобождением, смазывающее вещество, разбавитель или краситель.

[0431] В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению могут дополнительно содержать вспомогательно вещество, такое как разбавитель, разрыхлитель, смачивающее средство, связующее вещество, средство, улучшающее скольжение, смазывающее вещество или любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления таблетка содержит связующее вещество. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления связующее вещество содержит микрокристаллическую целлюлозу, двухосновный фосфат кальция, сахарозу, кукурузный крахмал, поливинилпирридон, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу или любую их комбинацию. В других вариантах осуществления таблетка содержит разрыхлитель. В других вариантах осуществления разрыхлитель содержит кроскармеллозу натрия, натрийгликолят крахмала или любую их комбинацию. В других вариантах осуществления таблетка содержит смазывающее вещество. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления смазывающее вещество содержит стеарат магния, стеариновую кислоту, гидрогенизированное масло, стеарилфумарат натрия или любую их комбинацию.

[0432] В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению представлены в форме таблетки, которая содержит связующее вещество, такое как любое из связующих веществ, описанных в настоящем документе.

[0433] В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению представлены в форме таблетки, которая содержит разрыхлитель, такой как любой из разрыхлителей, описанных в настоящем документе.

[0434] В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению представлены в форме таблетки, которая содержит смазывающее вещество, такое как любое из смазывающих веществ, описанных в настоящем документе.

[0435] В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению могут быть представлены в лекарственной форме с модифицированным высвобождением или с контролируемым высвобождением. В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению могут содержать частицы, демонстрирующие конкретный профиль высвобождения. Например, композиция по изобретению может содержать соединение по изобретению в форме с немедленным высвобождением, при этом она также может содержать статин или его фармацевтически приемлемую соль в форме с модифицированным высвобождением, при этом обе формы будут спрессованы в одну таблетку. Другие комбинации и модификации профиля высвобождения могут достигаться, как будет понятно специалисту в данной области техники. Примеры лекарственных форм с модифицированным высвобождением, подходящие для фармацевтических композиций по настоящему изобретению, описаны без ограничения в патентах США №№: 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; 5639480; 5733566; 5739108; 5891474; 5922356; 5972891; 5980945; 5993855; 6045830; 6087324; 6113943; 6197350; 6248363; 6264970; 6267981; 6376461; 6419961; 6589548; 6613358 и 6699500.

[0436] В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению представлены в лекарственной форме с контролируемым матрицей высвобождением. Например, композиции по изобретению могут содержать от около 300 мг до около 600 мг соединения по изобретению, представленного в виде формы с контролируемым матрицей высвобождением. В некоторых вариантах осуществления форма с контролируемым матрицей высвобождением может дополнительно содержать другой фармацевтически активный агент. В некоторых вариантах осуществления профиль высвобождения соединения по изобретению и другого фармацевтически активного агента является одинаковым или разным. Подходящие лекарственные формы с контролируемым матрицей высвобождением описаны, например, в Takada et al in “Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,” Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999.

[0437] В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению содержат от около 10 мг до около 400 мг другого фармацевтически активного агента и от около 300 мг до около 600 мг соединения по изобретению. В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению содержат от около 10 мг до около 400 мг противоракового агента и от около 300 мг до около 600 мг соединения по изобретению. В некоторых вариантах осуществления композиция представлена в лекарственной форме с контролируемым матрицей модифицированным высвобождением.

[0438] В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению содержат от около 10 мг до около 40 мг статина и от около 300 мг до около 600 мг соединения по изобретению, причем композиция представлена в лекарственной форме с контролируемым матрицей модифицированным высвобождением.

[0439] В некоторых вариантах осуществления форма с контролируемым матрицей высвобождением содержит подверженную эрозии матрицу, содержащую набухающие в воде, подверженные эрозии или растворимые полимеры, включая синтетические полимеры, а также встречающиеся в природе полимеры и производные, такие как полисахариды и белки.

[0440] В некоторых вариантах осуществления подверженная эрозии матрица формы с контролируемым матрицей высвобождением содержит хитин, хитозан, декстран или пуллулан; агар-агар, гуммиарабик, камедь карайи, камедь рожкового дерева, трагакантовую камедь, каррагинан, камедь гатти, гуаровую камедь, ксантановую камедь или склероглюкан; крахмалы, такие как декстрин или мальтодекстрин; гидрофильные коллоиды, такие как пектин; фосфатиды, такие как лецитин; альгинаты; пропиленгликоль альгинат; желатин; коллаген; целлюлозы, такие как этилцеллюлоза (EC), метилэтилцеллюлоза (MEC), карбоксиметилцеллюлоза (CMC), карбоксиметилэтилцеллюлоза (CMEC), гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), ацетат целлюлозы (CA), пропионат целлюлозы (CP), бутират целлюлозы (CB), бутират ацетат целлюлозы (CAB), ацетатфталат целлюлозы (CAP), ацетаттримеллитат целлюлозы (CAT), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), HPMCP, HPMCAS, ацетаттримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAT) или этилгидроксиэтилцеллюлоза (EHEC); поливинилпирролидон; поливиниловый спирт; поливинилацетат; глицериновые сложные эфиры жирных кислот; полиакриламид; полиакриловую кислоту; сополимеры этакриловой кислоты или метакриловой кислоты (EUDRAGIT^®, Rohm America, Inc., Пискатауэй, Нью-Джерси); поли(2-гидроксиэтилметакрилат); полилактиды; сополимеры L-глутаминовой кислоты и этил-L-глутамата; разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты; поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту или другие производные акриловой кислоты, такие как гомополимеры и сопполимеры бутилметакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата, этилакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата или (триметиламиноэтил)метакрилата хлорида; или любую их комбинацию.

[0441] В других вариантах осуществления композиции по изобретению представлены в форме с контролируемым матрицей модифицированным высвобождением, содержащей не подверженную эрозии матрицу. В некоторых вариантах осуществления статин, соединение по изобретению растворяют или диспергируют в инертной матрице, и он высвобождается преимущественно путем диффузии через инертную матрицу после введения. В некоторых вариантах осуществления не подверженная эрозии матрица формы с контролируемым матрицей высвобождением содержит нерастворимый полимер, такой как полиэтилен, полипропилен, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, хлорированный полиэтилен, поливинилхлорид, сополимер метилакрилата и метилметакрилата, этиленвинилацетатный сополимер, этилен/пропиленовый сополимер, этилен/этилакрилатный сополимер, сополимер винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлорид, этилен или пропилен, иономер полиэтилентерефталата, бутилкаучук, эпихлоргидриновый каучук, сополимер этилен/винилового спирта, тройной сополимер этилен/винилацетат/виниловый спирт, сополимер этилен/винилоксиэтанол, поливинилхлорид, пластифицированный нейлон, пластифицированный полиэтилентерефталат, натуральный каучук, силиконовый каучук, полидиметилсилоксан, силиконовый карбонатный сополимер, или гидрофильный полимер, такой как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кросповидон или перекрестно сшитый частично гидролизованный поливинилацетат; соединение жирного ряда, такое как карнаубский воск, микрокристаллический воск или триглицерид; или любую их комбинацию.

[0442] Композиции по изобретению, которые представлены в лекарственной форме с модифицированным высвобождением, могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники, включая прямое прессование, сухое или влажное гранулирование с последующим прессованием, гранулирование из расплава с последующим прессованием.

[0443] В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению содержат систему «таблетки в капсуле», которая может представлять собой мультифункциональную и многокомпонентную систему, содержащую универсальные мини-таблетки в твердой желатиновой капсуле. Мини-таблетки могут представлять собой мини-таблетки с быстрым высвобождением, пролонгированным высвобождением, пульсирующим высвобождением, продленным высвобождением с отсроченным началом или любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления все комбинации мини-таблеток или все комбинации мини-таблеток и мини-гранул, содержащие несколько активных фармацевтических агентов, могут иметь конкретное время задержки высвобождения пульсирующей системы доставки лекарственных средств (DDS), сайт-специфической DDS, DDS с медленной-быстрой фазой высвобождения, DDS с быстрой/медленной фазой высвобождения и DDS нулевого порядка.

[0444] В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению представлены в лекарственной форме с осмотически контролируемым высвобождением.

[0445] В некоторых вариантах осуществления устройство с осмотически контролируемым высвобождением содержит однокамерную систему, двухкамерную систему, технологию ассиметричной мембраны (AMT), систему экструдируемого ядра (ECS) или любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления такие устройства содержат по меньшей мере два компонента: (а) ядро, которое содержит активный(-е) фармацевтический(-е) агент(-ы); и (b) полупроницаемую мембрану с по меньшей мере одним портом доставки, которая инкапсулирует ядро. Полупроницаемая мембрана контролирует приток воды к ядру из используемой водной среды, чтобы вызвать высвобождение лекарственного средства путем экструзии через порт(-ы) доставки.

[0446] В некоторых вариантах осуществления ядро осмотического устройства необязательно содержит осмотический агент, который создает движущую силу для транспортировки воды из используемой среды в ядро устройства. Один класс осмотических агентов, применимых в композициях по изобретению, содержит набухающие в воде гидрофильные полимеры, которые также называются «осмополимерами» или «гидрогелями», включая, помимо прочего, гидрофильные виниловые и акриловые полимеры, полисахариды, такие как альгинат кальция, полиэтиленоксид (ПЭО), полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль (ППГ), поли(2-гидроксиэтилметакрилат), поли(акриловую) кислоту, поли(метакриловую) кислоту, поливинилпирролидон (PVP), перекрестно-сшитый PVP, поливиниловый спирт (ПВС), сополимеры ПВС/PVP, сополимеры ПВС/PVP с гидрофобными мономерами, такими как метилметакрилат и винилацетат, гидрофильные полиуретаны, содержащие большие блоки ПЭО, кроскармеллозу натрия, каррагинан, гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), карбоксиметилцеллюлозу (CMC) и карбоксиэтилцеллюлозу (CEC), альгинат натрия, поликарбофил, желатин, ксантановую камедь и натрийгликолят крахмала.

[0447] Другой класс осмотических агентов, применимых в композициях по изобретению, содержит осмогены, которые способны впитывать воду и влиять на градиент осмотического давления через барьер окружающего покрытия. Подходящие осмогены включают в себя, помимо прочего, неорганические соли, такие как сульфат магния, хлорид магния, хлорид кальция, хлорид натрия, хлорид лития, сульфат калия, фосфаты калия, карбонат натрия, сульфит натрия, сульфат лития, хлорид калия и сульфат натрия; сахара, такие как декстроза, фруктоза, глюкоза, инозитол, лактоза, мальтоза, маннит, рафиноза, сорбит, сахароза, трегалоза и ксилит; органические кислоты, такие как аскорбиновая кислота, бензойная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, себациновая кислота, сорбиновая кислота, адипиновая кислота, эдетовая кислота, глутаминовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, янтарная кислота и винная кислота; мочевину и их смеси.

[0448] Осмотические агенты с различными скоростями растворения могут применяться, чтобы влиять на то, как быстро соединение по изобретению будет растворяться после введения. Например, аморфный сахар, такой как Mannogeme EZ (SPI Pharma, Льюис, Делавэр), может быть включен для обеспечения более быстрой доставки в течение первых нескольких часов (например, от около 1 часа до около 5 часов), чтобы быстро дать профилактический или терапевтический эффект и постепенно и непрерывно высвобождать оставшееся количество для поддержания желаемого уровня терапевтического или профилактического эффекта в течение длительного периода времени. В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению высвобождается из композиций по изобретению с такой скоростью, чтобы заменить количество соединения по изобретению, метаболизируемого или выделяемого субъектом.

[0449] Ядро также может включать в себя широкий спектр других вспомогательных веществ и носителей, как описано в настоящем документе, для повышения эффективности лекарственной формы или для обеспечения стабильности или процессинга.

[0450] Материалы, применимые для образования полупроницаемой мембраны, включают в себя различные сорта акрилов, винилов, эфиров, полиамидов, сложных полиэфиров и производных целлюлозы, которые являются водопроницаемыми и нерастворимыми в воде при физиологически значимых уровнях pH или которые можно сделать нерастворимыми в воде путем химического изменения, такого как перекрестное связывание. Примеры подходящих полимеров, применимых для образования покрытия, включают в себя пластифицированный, непластифицированный и усиленный ацетат целлюлозы (CA), диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, пропионат CA, нитрат целлюлозы, бутират ацетата целлюлозы (CAB), этилкарбамат CA, CAP, метилкарбамат CA, сукцинат CA, тримеллитат ацетата целлюлозы (CAT), диметиламиноацетат CA, этилкарбонат CA, хлорацетат CA, этилоксалат CA, метилсульфонат CA, бутилсульфонат CA, п-толуолсульфонат CA, ацетатный агар, триацетат амилозы, ацетат бета-глюкана, триацетат бета-глюкана, диметилацетат ацетальдегида, триацетат камеди рожкового дерева, гидроксилированный этиленвинилацетат, EC, ПЭГ, ППГ, сополимеры ПЭГ/ППГ, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, поли(акриловые) кислоты и сложные эфиры и поли(метакриловые) кислоты и сложные эфиры и их сополимеры, крахмал, декстран, декстрин, хитозан, коллаген, желатин, полиалкены, полиэфиры, полисульфоны, полиэфирсульфоны, полистиролы, поливинилгалиды, поливиниловые сложные и простые эфиры, природные воски и синтетические воски.

[0451] Полупроницаемые мембраны также могут представлять собой гидрофобную микропористую мембрану, причем поры по существу заполнены газом и не смочены водной средой, но являются проницаемыми для водяного пара, как описано в патенте США №5798119. Такая гидрофобная, но проницаемая для водяного пара мембрана, как правило, состоит из гидрофобных полимеров, таких как полиалкены, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, производные полиакриловой кислоты, полиэфиры, полисульфоны, полиэфирсульфоны, полистиролы, поливинилгалиды, поливинилиденфторид, поливиниловые сложные и простые эфиры, природные воски и синтетические воски.

[0452] Порт(-ы) доставки на полупроницаемой мембране может(-гут) быть образован(-ы) после нанесения покрытия путем механического или лазерного просверливания. Порт(-ы) доставки также может(-гут) быть образован(-ы) in situ путем эрозии пробки водорастворимого материала или путем разрыва более тонкой части мембраны над углублением в ядре. Кроме того, порты доставки могут быть образованы в процессе нанесения покрытия, как в случае с ассиметричными мембранными покрытиями такого типа, как описано в патентах США №№5612059 и 5698220.

[0453] Общее количество высвобожденного соединения по изобретению и скорость высвобождения можно по существу модулировать с помощью толщины и пористости полупроницаемой мембраны, композиции ядра, а также количества, размера и положения портов доставки.

[0454] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция в лекарственной форме с осмотически контролируемым высвобождением может дополнительно содержать дополнительные обычные вспомогательные вещества, как описано в настоящем документе, чтобы обеспечить эффективность или процессинг состава.

[0455] Лекарственные формы с осмотически контролируемым высвобождением могут быть получены в соответствии с обычными способами и методиками, известными специалистам в данной области техники (см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).

[0456] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, составлена в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением на основе технологии асимметричных мембран (AMT), которая содержит асимметричную осмотическую мембрану, которая покрывает ядро, содержащее активный(-ые) ингредиент(-ы) и другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. См. патент США №5612059 и WO 2002/17918. Лекарственные формы с контролируемым высвобождением на основе AMT могут быть получены в соответствии с обычными способами и методиками, известными специалистам в данной области техники, включая прямое прессование, сухое гранулирование, влажное гранулирование и покрытие погружением.

[0457] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, составлена в виде лекарственной формы с контролируемым ESC высвобождением, которая содержит осмотическую мембрану, которая покрывает ядро, содержащее соединение по изобретению, гидроксиэтилцеллюлозу и другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

[0458] В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению представляют собой лекарственную форму с модифицированным высвобождением, которая изготовлена в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением в виде множества частиц, которая содержит множество частиц, гранул или пеллет, микрочастиц, микросфер, микрокапсул и микротаблеток, диаметр которых варьируется в диапазоне от около 10 мкм до около 3 мм, от около 50 мкм до около 2,5 мм или от около 100 мкм до 1 мм.

[0459] Лекарственные формы с контролируемым высвобождением в виде множества частиц могут обеспечить лекарственную форму с пролонгируемым высвобождением с улучшенной биодоступностью. Подходящие носители для поддержания скорости высвобождения соединения по изобретению включают в себя, помимо прочего, этилцеллюлозу, HPMC, HPMC-фталат, коллоидный диоксид кремния и Eudragit-RSPM.

[0460] Композиции по изобретению в гранулированной форме может содержать 50-80% (мас./мас.) лекарственного вещества и 20-50% (мас./мас.) микрокристаллической целлюлозы или других полимеров. Подходящие полимеры включают в себя, помимо прочего, микрокристаллический воск, прежелатинизированный крахмал и мальтодекстрин.

[0461] Микросферы могут быть получены в лекарственных формах в виде капсул и таблеток. Микросферы в лекарственной форме в виде таблеток могут демонстрировать более медленный профиль растворения, чем микрочастицы в форме капсул. Наполнители в виде микрочастиц, пригодные для композиций и терапевтических или профилактических способов по изобретению, включают в себя, помимо прочего, моноолеат сорбитана (Span 80), HPMC или любую их комбинацию. Подходящие дисперсии для латекса с контролируемым высвобождением включают в себя, например, этилакрилат и метилакрилат.

[0462] В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению представлены в форме микрокапсул и/или микротаблеток. В некоторых вариантах осуществления микрокапсулы содержат полимерные микрокапсулы с продленным высвобождением, содержащие статин и соединение по изобретению с различными характеристиками растворимости. Полимерные микрокапсулы с продленным высвобождением могут быть приготовлены с коллоидной полимерной дисперсией в водной среде. В других вариантах осуществления микрокапсулы, подходящие для композиций и способов, представленных в настоящем документе, могут быть приготовлены с использованием обычных методик микрокапсулирования (Bodmeier & Wang, 1993).

[0463] Такое множество частиц может быть изготовлено с помощью процессов, известных специалистам в данной области техники, включая влажное и сухое гранулирование, экструзию с последующей сферонизацией, валковое уплотнение, отверждение из расплава и покрытие распылением гранулированный ядер. См., например, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; и Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989. Вспомогательные вещества для таких технологий являются коммерчески доступными и описаны в Фармакопее США.

[0464] Другие вспомогательные вещества, как описано в настоящем документе, могут быть смешаны с композициями по изобретению для облегчения процессинга и образования множества частиц. Полученные частицы могут сами по себе составлять лекарственную форму в виде множества частиц или могут быть покрыты различными пленкообразующими материалами, такими как кишечнорастворимые полимеры, набухающие в воде или растворимые в воде полимеры. Множество частиц могут быть дополнительно обработаны как капсула или таблетка.

[0465] В других вариантах осуществления композиции по изобретению представлены в лекарственной форме, которая имеет компонент немедленного высвобождения и по меньшей мере один компонент отсроченного высвобождения и способна обеспечивать непрерывное высвобождение соединения в виде по меньшей мере двух последовательных импульсов, разделенных во времени интервалами от около 0,1 часа до около 24 часов.

[0466] В других вариантах осуществления композиции по изобретению содержат от около 1 мг до около 1000 мг соединения по изобретению или любое количество в диапазоне от и до этих значений. В некотором варианте осуществления композиции по изобретению содержат от около 1 мг до около 500 мг соединения по изобретению или любое количество в диапазоне от и до этих значений. В некотором варианте осуществления композиции по изобретению содержат от около 1 мг до около 400 мг соединения по изобретению или любое количество в диапазоне от и до этих значений.

[0467] В других вариантах осуществления композиции по изобретению содержат соединение по изобретению в количестве, которое является молярным эквивалентом от около 1 мг до около 1000 мг соединения по изобретению, или в любом количестве в диапазоне от и до этих значений. В других вариантах осуществления композиции по изобретению содержат соединение по изобретению в количестве, которое является молярным эквивалентом от около 1 мг до около 500 мг соединения по изобретению, или в любом количестве в диапазоне от и до этих значений. В других вариантах осуществления композиции по изобретению содержат соединение по изобретению в количестве, которое является молярным эквивалентом от около 1 мг до около 400 мг соединения по изобретению, или в любом количестве в диапазоне от и до этих значений.

[0468] В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению содержат соединение по изобретению в количестве от около 10% масс. до около 99% масс. от общей массы композиции по изобретению.

[0469] Способы по настоящему изобретению

[0470] В настоящем изобретении предложены способы лечения или предотвращения заболевания, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению, причем заболевание представляет собой заболевание печени или патологическое состояние печени; рак (такой как гепатоцеллюлярная карцинома или холангиокарцинома); злокачественную или доброкачественную опухоль легкого, печени, желчного пузыря, желчного протока или пищеварительного тракта; заболевание внутри- и внепеченочных желчных протоков; нарушение обмена липопротеинов; липидные и метаболические нарушения; цирроз; фиброз; нарушение метаболизма глюкозы; сердечно-сосудистое заболевание или связанное с ним нарушение со стороны сосудов; заболевание, возникающее в результате стеатоза, фиброза или цирроза; заболевание, связанное с повышенным воспалением (таким как воспаление печени или воспаление легких); баллонирование гепатоцитов; заболевание, связанное с рецептором, активируемым пролифераторами пероксисом; нарушение активности АТФ-цитратлиазы; нарушение активности ацетил-коэнзим А карбоксилазы; ожирение; панкреатит или заболевание почек.

[0471] В настоящем изобретении предложены способы лечения или предотвращения заболевания, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению, причем заболевание представляет собой рак, липидные и метаболические нарушения, заболевание печени, цирроз, фиброз, нарушение метаболизма глюкозы, заболевание, связанное с рецептором, активируемым пролифераторами пероксисом, злокачественную или доброкачественную опухоль легкого, печени, желчного протока и пищеварительного тракта, нарушение активности АТФ-цитратлиазы, нарушение активности ацетил-коэнзим А карбоксилазы, ожирение, панкреатит, заболевание почек, баллонирование гепатоцитов, воспаление печени или воспаление легких.

[0472] В некоторых вариантах осуществления способов, как описано в настоящем документе, заболевание представляет собой рак. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), ГЦК с циррозом, ГЦК без цирроза, холангиокарциному, колоректальный рак, рак желчных протоков или рак легкого. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиому, мезотелиому, саркому Юинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак почки, рак поджелудочной железы, рак кости, рак груди, рак яичников, рак предстательной железы, рак пищевода, рак желудка, рак полости рта, рак носовой полости, рак горла, плоскоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, аденокарциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, папиллярную карциному, папиллярные аденокарциномы, цистаденокарциному, медуллярную карциному, бронхогенную карциному, почечно-клеточный рак, гепатому, карциному желчных протоков, хориокарциному, семиному, эмбриональную карциному, опухоль Вильмса, рак шейки матки, рак матки, рак яичек, мелкоклеточную карциному легких, карциному мочевого пузыря, рак легкого, эпителиальную карциному, глиому, мультиформную глиобластому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, акустическую неврому, олигодендроглиому, менингиому, рак кожи, меланому, нейробластому, ретинобластому, острый лимфобластный лейкоз В-клеток, острый лимфобластный лейкоз Т-клеток, острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ), острый монобластный лейкоз, острый эритролейкозный лейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, острый миеломоноцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз, острый недифференцированный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз (ХМЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), волосатоклеточный лейкоз, множественную миелому, лимфобластный лейкоз, миелогенный лейкоз, лимфоцитарный лейкоз, миелоцитарные лейкозы, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей, рак желудочно-кишечного тракта, рак головы и шеи, гематопоэтический рак или истинную полицитемию.

[0473] В некоторых вариантах осуществления рак желудочно-кишечного тракта (пищеварительной системы) представляет собой гастроинтестинальную стромальную опухоль (ГИСО), рак пищевода, рак желчного пузыря, желудочно-кишечную карциноидную опухоль, холангиокарциному, рак двенадцатиперстной кишки, рак гастроэзофагеального перехода, рак островковых клеток, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, рак ануса, рак печени, билиарный рак, рак желчных протоков, рак тонкого кишечника, псевдомиксому брюшины, рак тонкой кишки или рак без выявленного первичного очага.

[0474] В некоторых вариантах осуществления гематопоэтический рак представляет собой неходжкинскую лимфому (NHL), лимфому Беркитта (ЛБ), множественную миелому (ММ), хронический B-клеточный лимфоцитарный лейкоз (B-ХЛЛ), B- и Т-клеточный острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ), Т-клеточную лимфому (ТКЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ), лимфому Ходжкина (ЛХ) или хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ).

[0475] В некоторых вариантах осуществления способов, как описано в настоящем документе, рак представляет собой рак на любой стадии. В некоторых вариантах осуществления рак может быть на стадии 0, стадии I, стадии II, стадии III или стадии IV. В некоторых вариантах осуществления способов, как описано в настоящем документе, заболевание представляет собой опухоль, и опухоль может быть на любой стадии. В некоторых вариантах осуществления опухоль может представлять собой опухоль степени 1, степени 2, степени 3 или степени 4.

[0476] В некоторых вариантах осуществления способов, как описано в настоящем документе, заболевание представляет собой липидные и метаболические нарушения. В некоторых вариантах осуществления липидные и метаболические нарушения характеризуются высоким уровнем С-реактивного белка (СРБ), высоким уровнем сывороточного амилоида A (SAA), высоким уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ), высоким уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ), высоким уровнем щелочной фосфатазы (ЩФ), высоким уровнем гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), высоким уровнем липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), высоким уровнем липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), высоким соотношением аполипопротеина В (ApoB) и ApoB/Lp(a) (липопротеин (a)), высоким уровнем общего холестерина, высоким уровнем липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) или высоким уровнем не-ЛПВП холестерина в плазме или сыворотке крови субъекта; или высоким уровнем глюкозы или резистентности к инсулину у субъекта с диабетом. В некоторых вариантах осуществления липидные и метаболические нарушения представляют собой неалкогольную жировую болезнь печени (НЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) или алкогольный стеатогепатит (АСГ).

[0477] В некоторых вариантах осуществления способов, как описано в настоящем документе, заболевание представляет собой нарушение метаболизма глюкозы. В некоторых вариантах осуществления нарушение метаболизма глюкозы представляет собой диабет I типа или диабет II типа.

[0478] В некоторых вариантах осуществления способов, как описано в настоящем документе, заболевание представляет собой заболевание, возникающее в результате стеатоза, фиброза и цирроза. В некоторых вариантах осуществления заболевание, возникающее в результате стеатоза, представляет собой воспаление. В некоторых вариантах осуществления заболевание, возникающее в результате стеатоза, представляет собой НЖБП, НАСГ или АСГ. В некоторых вариантах осуществления заболевание, возникающее в результате фиброза, представляет собой цирроз печени или печеночную недостаточность. В некоторых вариантах осуществления заболевание, возникающее в результате цирроза, представляет собой гепатоцеллюлярную карциному, повреждение печени или печеночную энцефалопатию.

[0479] В настоящем изобретении предложены способы снижения в плазме крови или сыворотке крови субъекта концентрации C-реактивного белка (СРБ), концентрации сывороточного амилоида A (SAA), концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ), концентрации аспартатаминотрансферазы (АСТ), концентрации щелочной фосфатазы (ЩФ), концентрации гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), концентрации креатинина сыворотки, концентрации 7α-гидрокси-4-холестен-3-она (C4), соотношения белка и креатинина, концентрации креатинкиназы, концентрации ангиопоэтин-подобного белка 3, концентрации ангиопоэтин-подобного белка 4, концентрации ангиопоэтин-подобного белка 8, концентрации фибриногена, концентрации общего холестерина, концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности, концентрации липопротеинов низкой плотности, концентрации холестерина липопротеинов очень низкой плотности, концентрации липопротеинов очень низкой плотности, концентрации не-ЛПВП холестерина, концентрации не-ЛПВП, концентрации аполипопротеина B, концентрации липопротеина(a) или концентрации триглицеридов сыворотки, причем способы включают в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению.

[0480] В настоящем изобретении предложены способы снижения концентрации триглицеридов в печени субъекта, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению.

[0481] В настоящем изобретении предложены способы повышения в плазме крови или сыворотке крови субъекта концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности или липопротеинов высокой плотности, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению.

[0482] В настоящем изобретении предложены способы повышения функционализации холестерина липопротеинов высокой плотности, не повышая при этом его концентрацию в плазме крови или сыворотке крови субъекта, причем способы включают в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению, причем количество или скорость выведения холестерина и триглицеридов повышается.

[0483] В настоящем изобретении предложены способы лечения заболевания, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению, причем заболевание представляет собой заболевание желудочно-кишечного тракта, синдром раздраженного кишечника (СРК), воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) или аутоиммунное заболевание.

[0484] В некоторых вариантах осуществления способов, как описано в настоящем документе, заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона или язвенный колит.

[0485] В некоторых вариантах осуществления способов, как описано в настоящем документе, заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание. В некоторых вариантах осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку.

[0486] В настоящем изобретении предложены способы регрессии, снижения скорости прогрессирования или ингибирования прогрессирования фиброза, баллонирования гепатоцитов или воспаления печени, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению.

[0487] В настоящем изобретении предложены способы ингибирования, снижения или замедления развития у субъекта синтеза липидов, стеатоза печени, баллонирования гепатоцитов или воспаления, фиброза печени, фиброза легких или цирроза, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению.

[0488] В настоящем изобретении предложены способы снижения у субъекта риска развития атеросклероза, ишемической болезни сердца, болезни периферических сосудов, инсульта или рестеноза, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению.

[0489] В настоящем изобретении предложены способы повышения концентрации ЛПВП в сыворотке или плазме крови субъекта, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению.

[0490] В настоящем изобретении предложены способы ингибирования активации NF-kB или звездчатых клеток, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению.

[0491] В настоящем изобретении предложены способы активации PPAR (рецептор, активируемый пролифератором пероксисом) у субъекта, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению.

[0492] В настоящем изобретении предложены способы снижения регуляции генов CCR2/CCR5, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению.

[0493] В настоящем изобретении предложены способы ингибирования одного или более из активации NF-kB, активации CCR2, активации CCR5 и активации звездчатых клеток, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению.

[0494] В настоящем изобретении предложены способы ингибирования активации или концентрации интерлейкина, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению. В некоторых вариантах осуществления интерлейкин (IL) представляет собой IL-2, IL-6, IL-17 или IL-18.

[0495] В настоящем изобретении предложены способы ингибирования фибрина/фибриногена, гастрина, лактатдегидрогеназы, простатической кислой фосфатазы (PAP), тиреоглобулина, катехоламинов в моче, ванилилминдальной кислоты (VMA) в моче или гомованилиновой кислоты (HVA) в моче, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению.

[0496] В настоящем изобретении предложены способы ингибирования бета-хорионического гонадотропина человека (бета-ХГЧ), бета-2-микроглобулина (B2M), В-клеточного иммуноглобулина, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению.

[0497] В настоящем изобретении предложены способы ингибирования альфа-фетопротеина (AFP), включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению.

[0498] В настоящем изобретении также предложены способы ингибирования синтеза жирных кислот или стерина в печени, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению.

[0499] В настоящем изобретении также предложены способы лечения или предотвращения заболевания или нарушения, которое можно вылечить или предотвратить путем повышения уровней ЛПВП, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению.

[0500] В настоящем изобретении также предложены способы лечения или предотвращения заболевания или нарушения, которое можно вылечить или предотвратить путем понижения уровней ЛПНП, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению.

[0501] Не ограничиваясь теорией, считается, что соединения по изобретению благоприятно изменяют метаболизм липидов по меньшей мере частично путем усиления окисления жирных кислот посредством регуляторной оси ACC/малонил-CoA/CPT-I. Соответственно, в настоящем изобретении также предложены способы лечения или предотвращения метаболического синдрома, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению.

[0502] В настоящем изобретении дополнительно предложены способы модулирования, прямого ингибирования или аллостерического ингибирования АТФ-цитратлиазы у субъекта, включающие в себя введение субъекту эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению.

[0503] В настоящем изобретении дополнительно предложены способы модулирования, прямого ингибирования или аллостерического ингибирования ацетил-СоА-карбоксилазы 1 (ACC1) или ацетил-СоА-карбоксилазы 2 (ACC2) у субъекта, включающие в себя введение субъекту эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению.

[0504] В настоящем изобретении дополнительно предложены способы снижения содержания жира или холестерина в мясе животных или яйцах птиц, включающие в себя введение животным или птицам эффективного количества соединения по изобретению или композиции по изобретению.

[0505] В некоторых вариантах осуществления способов, как описано в настоящем документе, соединение по изобретению вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве в диапазоне от около 1 мг до около 1000 мг или в любом количестве в диапазоне от и до этих значений. В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве в диапазоне от около 1 мг до около 900 мг, от около 1 мг до около 800 мг, от около 1 мг до около 700 мг, от около 1 мг до около 600 мг, от около 1 мг до около 500 мг, от около 1 мг до около 400 мг или от около 1 мг до около 300 мг.

[0506] В некоторых вариантах осуществления способов, как описано в настоящем документе, соединение по изобретению вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в суточной дозе в диапазоне от около 1 мг до около 1000 мг или в любом количестве в диапазоне от и до этих значений. В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в суточной дозе около 1000 мг, около 950 мг, около 900 мг, около 850 мг, около 800 мг, около 750 мг, около 700 мг, около 650 мг, около 600 мг, около 550 мг, около 500 мг, около 450 мг, около 400 мг, около 350 мг, около 300 мг, около 250 мг, около 200 мг, около 150 мг, около 100 мг, около 80 мг, около 60 мг, около 40 мг, около 20 мг, около 10 мг, около 5 мг или около 1 мг.

[0507] В некоторых вариантах осуществления способов, как описано в настоящем документе, соединение по изобретению вводят субъекту, нуждающемуся в этом, один раз в день в дозе от около 1 мг до около 1000 мг или в любом количестве в диапазоне от и до этих значений.

[0508] В некоторых вариантах осуществления способов, как описано в настоящем документе, соединение по изобретению вводят субъекту, нуждающемуся в этом, два раза в день, причем каждая доза содержит соединение по изобретению в количестве от около 1 мг до около 500 мг или в любом количестве в диапазоне от и до этих значений. В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению вводят субъекту, нуждающемуся в этом, два раза в день, причем каждая доза содержит соединение по изобретению в количестве около 500 мг, около 450 мг, около 400 мг, около 350 мг, около 300 мг, около 250 мг, около 200 мг, около 150 мг, около 100 мг, около 80 мг, около 60 мг, около 40 мг, около 20 мг, около 10 мг, около 5 мг или около 1 мг.

[0509] В некоторых вариантах осуществления способов, как описано в настоящем документе, соединение по изобретению вводят субъекту, нуждающемуся в этом, три раза в день, причем каждая доза содержит соединение по изобретению в количестве от около 1 мг до около 400 мг или в любом количестве в диапазоне от и до этих значений. В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению вводят субъекту, нуждающемуся в этом, три раза в день, причем каждая доза содержит соединение по изобретению в количестве около 400 мг, около 350 мг, около 300 мг, около 250 мг, около 200 мг, около 150 мг, около 100 мг, около 80 мг, около 60 мг, около 40 мг, около 20 мг, около 10 мг, около 5 мг или около 1 мг.

[0510] В некоторых вариантах осуществления способов, как описано в настоящем документе, способы дополнительно включают в себя введение эффективного количества другого фармацевтически активного агента. В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент вводят одновременно или последовательно (до или после) с введением соединения по изобретению или композиции по изобретению. В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой статин, тиазолидиндион или фибрат, смолу, связывающую желчные кислоты, ниацин, лекарство от ожирения, гормон, тирофостин, лекарство на основе сульфонилмочевины, бигуанид, ингибитор α-глюкозидазы, агонист аполипопротеина A-I, агонист аполипопротеина Е, ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа, сердечно-сосудистый препарат, препарат, повышающий уровень ЛПВП, энхансер ЛПВП, регулятор гена аполипопротеина A-I, регулятор гена аполипопротеина A-IV, регулятор гена аполипопротеина, модулятор АТФ-цитратлиазы, аллостерический ингибитор АТФ-цитратлиазы, модулятор ацетил-СоА-карбоксилазы или аллостерический ингибитор ацетил-СоА-карбоксилазы. В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой ловастатин. В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой сорафениб; таксол; каротуксимаб; пембролизумаб; ленватиниб; авелумаб; дурвалумаб; тремелимумаб; ниволумаб; таземетостат; цемиплимаб; ABX196; средство для иммуноклеточной терапии Т-клеточного рецептора (TCR); TBI-302; намоденосон; MM-310; инъецируемый в опухоль онколитический вирус или генно-модифицированный онколитический вирус, такой как, помимо прочего, теломелизин и имлигик; или препарат для иммуномодулирующей генной терапии, такой как MDA-7/IL-24, GLIPR1/RTVP-1 и REIC/Dkk-3.

[0511] В некоторых вариантах осуществления способов, как описано в настоящем документе, способы дополнительно включают в себя введение двух или более других фармацевтически активных агентов. В некоторых вариантах осуществления способы по изобретению включают в себя введение двух или более других фармацевтически активных агентов, необязательно в комбинации. В некоторых вариантах осуществления два или более других фармацевтически активных агентов представляют собой онколитические агенты, такие как, помимо прочего, нанатиностат и валганцикловир. В других вариантах осуществления способы по изобретению включают в себя пероральное введение соединения по изобретению и дополнительно включают в себя введение инъецируемого в опухоль онколитического средства. В некоторых вариантах осуществления комбинацию вводят перорально.

[0512] В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент представляет собой ценикривирок, элафибранор, эйкозапентаеновую кислоту, галунизертиб, LY2109761, LDE225, ниволумуб, фирсокостат, апараренон, метформин, комбинацию лейцин-метформин-силденафил (NS-0200), IMM-124E, RG-125, витамин Е, цистеамин, селонсертиб, лозартан, RO5093151, прадигастат, ситаглиптин, вилдаглиптин, NGM282, пегбелфермин, PF-05231023, обетихолевую кислоту, цилофексор, тропифексор, EDP-305, INT-767, галактоарабино-рамногалактуронат, лираглутид, семаглутид, эксенатид, ND-L02-s0201/BMS-986263, воликсибат, амлексанокс, PF-06835919, лептин, метрелептин, симтузумаб, типелукаст, олтипраз, MSDC-0602K, ASP9831, рофлумиласт, элафибранор, пиоглитазон, розиглитазон, фенофибрат, сароглитазар, ланифибранор, арамхол, ипраглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, BI 1467335, розувастатин, аторвастатин, питавастатин, VK2809, MGL-3196, налмафен, пентамидин, берберин, L-карнитин, EYP001a, силимарин, мирикорилант, урсодезоксихолевую кислоту, метадоксин, эзетимиб, цистадан, L-аланин, сароглитазар магний, воликсибат, солитромицин, 99m технеций-меброфенин, тропифексор, S-аденозилметионин, пентоксифиллин, олесоксим, AKR-001 или селаделпар.

[0513] В некоторых вариантах осуществления способов, как описано в настоящем документе, способы для лечения или предотвращения заболевания включают в себя введение соединения I-1, соединения I-32, соединения I-61 или соединения III-1, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

[0514] В некоторых вариантах осуществления способов, как описано в настоящем документе, способы для лечения или предотвращения заболевания включают в себя введение эффективного количества (а) соединения по изобретению и (b) другого фармацевтически активного агента, который представляет собой сорафениб, таксол, ленватиниб, таземетостат, TBI-302, намоденосон, MM-310, ценикривирок, элафибранор, эйкозапентаеновую кислоту, галунизертиб, LY2109761, LDE225, фирсокостат, апараренон, метформин, комбинацию лейцин-метформин-силденафил, витамин Е, цистеамин, селонсертиб, лозартан, RO5093151, прадигастат, ситаглиптин, вилдаглиптин, NGM282, пегбелфермин, PF-05231023, обетихолевую кислоту, цилофексор, тропифексор, EDP-305, INT-767, галактоарабино-рамногалактуронат, лираглутид, семаглутид, эксенатид, воликсибат, амлексанокс, PF-06835919, лептин, метрелептин, симтузумаб, типелукаст, олтипраз, MSDC-0602K, ASP9831, рофлумиласт, элафибранор, пиоглитазон, розиглитазон, фенофибрат, сароглитазар, ланифибранор, арамхол, ипраглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, BI 1467335, розувастатин, аторвастатин, питавастатин, VK2809, MGL-3196, налмафен, пентамидин, берберин, L-карнитин, EYP001a, силимарин, мирикорилант, урсодезоксихолевую кислоту, метадоксин, эзетимиб, цистадан, L-аланин, сароглитазар магний, воликсибат, элафибранор, налмефен, солитромицин, 99m технеций-меброфенин, S-аденозилметионин, пентоксифиллин, олесоксим, AKR-001, селаделпар, физогатиниб, доксорубицин, кабозантиниб, дефероксамин, итацитиниб, чиаураниб, SF1126, анлотиниб, P1101, варлитиниб, SHR-1210, SHR6390, капматиниб, дабрафениб, траметиниб, сапанисертиб, меклизин, энзалутамид, H3B-6527, OBI-3424, бриваниб, тепотиниб, темсиролимус, эпакадостат, RO7119929, гуадецитабин, линродостат, копанлисиб, MIV-818, вороланиб, RO7070179, акситиниб, сунитиниб или зотирациклиб цитрат. В некоторых вариантах осуществления способов, как описано в настоящем документе, способы для лечения или предотвращения заболевания включают в себя введение эффективного количества (а) соединения I-1, соединения I-32, соединения I-61 или соединения III-1, или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и (b) другого фармацевтически активного агента, который представляет собой сорафениб, таксол, ленватиниб, таземетостат, TBI-302, намоденосон, MM-310, ценикривирок, элафибранор, эйкозапентаеновую кислоту, галунизертиб, LY2109761, LDE225, фирсокостат, апараренон, метформин, комбинацию лейцин-метформин-силденафил, витамин Е, цистеамин, селонсертиб, лозартан, RO5093151, прадигастат, ситаглиптин, вилдаглиптин, NGM282, пегбелфермин, PF-05231023, обетихолевую кислоту, цилофексор, тропифексор, EDP-305, INT-767, галактоарабино-рамногалактуронат, лираглутид, семаглутид, эксенатид, воликсибат, амлексанокс, PF-06835919, лептин, метрелептин, симтузумаб, типелукаст, олтипраз, MSDC-0602K, ASP9831, рофлумиласт, элафибранор, пиоглитазон, розиглитазон, фенофибрат, сароглитазар, ланифибранор, арамхол, ипраглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, BI 1467335, розувастатин, аторвастатин, питавастатин, VK2809, MGL-3196, налмафен, пентамидин, берберин, L-карнитин, EYP001a, силимарин, мирикорилант, урсодезоксихолевую кислоту, метадоксин, эзетимиб, цистадан, L-аланин, сароглитазар магний, воликсибат, элафибранор, налмефен, солитромицин, 99m технеций-меброфенин, S-аденозилметионин, пентоксифиллин, олесоксим, AKR-001, селаделпар, физогатиниб, доксорубицин, кабозантиниб, дефероксамин, итацитиниб, чиаураниб, SF1126, анлотиниб, P1101, варлитиниб, SHR-1210, SHR6390, капматиниб, дабрафениб, траметиниб, сапанисертиб, меклизин, энзалутамид, H3B-6527, OBI-3424, бриваниб, тепотиниб, темсиролимус, эпакадостат, RO7119929, гуадецитабин, линродостат, копанлисиб, MIV-818, вороланиб, RO7070179, акситиниб, сунитиниб или зотирациклиб цитрат.

[0515] В некоторых вариантах осуществления способов, как описано в настоящем документе, способы для лечения или предотвращения заболевания включают в себя введение эффективного количества (a) соединения по изобретению и (b) другого фармацевтически активного агента, который представляет собой сорафениб, таксол, каротуксимаб, пембролизумаб, ленватиниб, авелумаб, дурвалумаб, тремелимумаб, ниволумаб, таземетостат, цемиплимаб, ABX196, средство для иммуноклеточной терапии Т-клеточного рецептора (TCR), TBI-302, намоденосон, MM-310, инъецируемый в опухоль онколитический вирус, генно-модифицированный онколитический вирус или препарат для иммуномодулирующей генной терапии. В некоторых вариантах осуществления способов, как описано в настоящем документе, способы для лечения или предотвращения заболевания включают в себя введение эффективного количества (а) соединения I-1, соединения I-32, соединения I-61 или соединения III-1, или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и (b) другого фармацевтически активного агента, который представляет собой сорафениб, таксол, каротуксимаб, пембролизумаб, ленватиниб, авелумаб, дурвалумаб, тремелимумаб, ниволумаб, таземетостат, цемиплимаб, ABX196, средство для иммуноклеточной терапии Т-клеточного рецептора (TCR), TBI-302, намоденосон, MM-310, инъецируемый в опухоль онколитический вирус, генно-модифицированный онколитический вирус или препарат для иммуномодулирующей генной терапии.

[0516] В некоторых вариантах осуществления способы по изобретению включают в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению и другого фармацевтически активного агента, как указано в варианте осуществления в таблице D. В некоторых вариантах осуществления другой фармацевтически активный агент вводят одновременно, перед или последовательно с введением соединения по изобретению или композиции по изобретению.

[0517] В некоторых вариантах осуществления способов, как описано в настоящем документе, способы дополнительно включают в себя введение лучевой терапии субъекту. В некоторых вариантах осуществления лучевая терапия представляет собой лучевую терапию гамма-излучением или лучевую терапию рентгеновским излучением. В некоторых вариантах осуществления лучевую терапию осуществляют с помощью аппарата гамма-излучения или рентгеновского излучения.

[0518] В некоторых вариантах осуществления лучевую терапию вводят одновременно, перед или последовательно с введением соединения по изобретению или композиции по изобретению. В некоторых вариантах осуществления лучевую терапию вводят перед или последовательно с введением соединения по изобретению или композиции по изобретению.

[0519] Способы получения соединений по изобретению

[0520] Синтез и общие протоколы

[0521] Соединения формул (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) и (IL) (совместно именуемые «формула (I)») могут быть получены с помощью методологий синтеза, продемонстрированных в схемах 1-7. Исходные материалы, применимые для получения соединений по изобретению и их промежуточных соединений, являются коммерчески доступными или могут быть получены из коммерчески доступных материалов, используя известные методы синтеза и реагенты.

[0522] Схема 1: Общий синтез формулы (I)

[0523] На схеме 1 А может представлять собой галоген, такой как Cl, Br или I. В некоторых вариантах осуществления А представляет собой Br. На схеме 1 B может представлять собой карбанионы сложных эфиров карбоновой кислоты или малоновой кислоты. На схеме 1 Q¹ и Q² каждый независимо может представлять собой -O-алкил, -S-алкил, -S-арил, -NR^1AR^2A, NHR^1A, фенокси, арилокси, бензил, арил, циклоалкил, F, Cl, Br, I, -CF₃, -COR^1A, гетероарил или гетероциклил, или каждый атом углерода вместе с Q¹ и Q², присоединенными к атому углерода, независимо образуют гетероциклильную или карбоциклильную группу. R^1Aи R^2A определены в настоящем документе для формулы (I).

[0524] Схема 2: Общий синтез формулы (I)

[0525] На схеме 2 Q¹ и Q² каждый независимо может представлять собой -O-алкил, -S-алкил, -S-арил, -NR^1AR^2A, NHR^1A, фенокси, арилокси, бензил, арил, циклоалкил, F, Cl, Br, I, -CF₃, -COR^1A, гетероарил или гетероциклил, или каждый атом углерода вместе с Q¹ и Q², присоединенными к атому углерода, независимо образуют гетероциклильную или карбоциклильную группу. R^1Aи R^2A определены в настоящем документе для формулы (I)

[0526] Схема 3: Общий синтез формулы (I), где Z представляет собой -C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X, X представляет собой COOR⁵ или COOH, а c равно 0.

[0527] На схеме 3 Q¹ и Q² каждый независимо может представлять собой -O-алкил, -S-алкил, -S-арил, -NR^1AR^2A, NHR^1A, фенокси, арилокси, бензил, арил, циклоалкил, F, Cl, Br, I, -CF₃, -COR^1A, гетероарил или гетероциклил, или каждый атом углерода вместе с Q¹ и Q², присоединенными к атому углерода, независимо образуют гетероциклильную или карбоциклильную группу. R^1Aи R^2A определены в настоящем документе для формулы (I).

[0528] На схеме 3 показано превращение орто-, мета- или пара-ω-галогеналкил-замещенных аренов формулы 5, где p представляет собой целое число в диапазоне 2-5, а Hal представляет собой Cl, Br или I, в дикарбоновые кислоты формулы 7, где R¹ и R² представляют собой алкильные и/или арильные фрагменты или соединены в 3-7-членный цикл. Это превращение может быть выполнено двумя различными, хоть и связанными путями. В соответствии с первым способом сложные эфиры формулы R¹R²CHCO₂R⁵, где R¹ и R² представляют собой алкильные и/или арильные фрагменты или соединены в 3-7-членный цикл, и R⁵ обычно представляет собой этил или метил, депротонированы сильными основаниями, предпочтительно, но не ограничиваясь ими, бутиллитием или диизопропиламидом лития, а затем вступают в реакцию с дигалогенидами формулы 5 с образованием соответствующих сложных диэфиров формулы 6. В целом, реакцию проводят при температурах от около -78°C до около 25°C, а реакционный растворитель представляет собой предпочтительно ТГФ или диэтиловый эфир (обсуждение области применения этого метода см. в Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations, 2^nd ed.; Wiley-VCH, New York, 1999, pp 1725-1726. Конкретные примеры этого метода см. в Dasseux et al., US 6646170 и US 6410802, Oniciu et al. US 10227285 и Ackerley et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1608-1628). На второй стадии сложный диэфир формулы 6 омыляют (обзор см. в Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations, 2^nd ed.; Wiley-VCH, New York, 1999, pp 1959-1968 и Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and Structure, 5^th ed.; John Wiley and Sons, New York, 2001, pp 469-474) в двухосновную кислоту формулы 7. В качестве альтернативы, это превращение дигалогенида формулы 5 в двухосновную кислоту формулы 7 также может достигаться за одну стадию, когда карбоновую кислоту формулы R¹R²CHCO₂H, где R¹ и R² представляют собой алкил и/или арил, дважды депротонируют в условиях, аналогичных алкилированию R¹R²CHCO₂R⁵, описанному выше, и впоследствии вводят в реакцию с дибромидом 5 (обсуждение см. в Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations, 2^nd ed.; Wiley-VCH, New York, 1999, pp 1717-1718). Например, соединение формулы 5 (орто, p=3, Hal=Br) вводят в реакцию с литийэтилизобутиратом (полученным из этилизобутирата с диизопропиламидом лития) в смеси растворителей ТГФ и DMPU при температуре в диапазоне от около -78°C до комнатной температуры с получением соответствующего сложного диэфира формулы 7 (орто, p=3). Этот сложный диэфир затем гидролизуют в стандартных условиях (водный этанол, гидроксид калия, температура флегмы) с получением, после повторного подкисления разбавленной водной соляной кислотой, дикарбоновой кислоты формулы 7 со схемой орто-замещения, R¹=R²=метил и p=3. В другом способе, который описан у Gleiter et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 252-258, изомасляную кислоту дважды депротонируют н-бутиллитием и диизопропиламином в растворе ТГФ сначала при около -20°C, а затем при около 50°C. После повторного охлаждения до около -20°C затем по каплям добавляют раствор соединения формулы 5 (орто, R¹=R²=метил, p=3, Hal=Br) в ТГФ, поддерживая температуру ниже 10°C. Смесь затем перемешивают сначала при комнатной температуре, а затем при около 40°C и обрабатывают обычным образом с получением соответствующей двухосновной кислоты 7. Галогенидные производные типа 5 могут быть получены несколькими способами, описанными, например, у Gleiter et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 252-258.

[0529] Схема 4: Общий синтез соединения 5-Br (соединение 5, где Hal=Br)

[0530] На схеме 4 Q¹ и Q² каждый независимо может представлять собой -O-алкил, -S-алкил, -S-арил, -NR^1AR^2A, NHR^1A, фенокси, арилокси, бензил, арил, циклоалкил, F, Cl, Br, I, -CF₃, -COR^1A, гетероарил или гетероциклил, или каждый атом углерода вместе с Q¹ и Q², присоединенными к атому углерода, независимо образуют гетероциклильную или карбоциклильную группу. R^1Aи R^2A определены в настоящем документе для формулы (I).

[0531] На схеме 4 показан синтез пара-, мета- и орто- дибромалкил-замещенных арильных соединений 5-Br из исходных дикарбоновых кислот 10, где (p-1) представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 2. Схема 4 сначала описывает эстерификацию соединений формулы 10 в сложные диэфиры формулы 20, где R представляет собой алкильный фрагмент, такой как, помимо прочего, метил, этил или изопропил, используя общие методики, упоминаемые в Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations, 2^nd ed.; Wiley-VCH, New York, 1999, pp 1932-1941 и Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and Structure, 5^th ed.; John Wiley and Sons, New York, 2001, pp 484-486. Диолы 30 могут быть получены из сложных диэфиров 20 с помощью хорошо известных методов синтеза (обсуждение подходящих методов восстановления см., например, в Hudlicky, M. Reductions in Organic Chemistry, 2^nd ed.; ACS Monograph 188, Washington, DC, 1996, pp 212-216). На следующей стадии превращение спиртовых функциональных групп в 30 во фрагменты брома в соединении 5-Br может быть достигнуто различными стандартными способами, как упоминается в Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations, 2^nd ed.; Wiley-VCH, New York, 1999, pp 693-695. Например, соединение формулы 10 со схемой пара-замещения и (p-1)=1 (доступно от компании Aldrich Chemical Co., Милуоки, Висконсин) обрабатывают избытком метанола и концентрированной серной кислотой при температуре флегмы с получением соответствующего диметилового сложного эфира формулы 2. Методика, которую можно использовать для этого превращения, упоминается, например, в Schimelpfenig, C. W. J. Org. Chem. 1975, 40, 1493-1494, включенной в настоящий документ посредством ссылки. Кроме того, соединение формулы 20 (пара, (p-1)=1) можно превратить в соответствующее соединение формулы 30 путем введения в реакцию с комплексом гидрида металла, предпочтительно, но не ограничиваясь им, с алюмогидридом лития, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ или диэтиловый сложный эфир, как упоминается в Reynolds et al. US 2789970, заявка №397037, поданная 8 декабря 1953. Кроме того, диол формулы 30 (пара, p=1) может быть преобразован в бромид формулы 5-Br (пара, p=1) путем обработки бромидом натрия и концентрированной серной кислотой при повышенной температуре. Применимым растворителем для этого преобразования является вода, как описано в Schimelpfenig, C. W. J. Org. Chem. 1975, 40, 1493-1494.

[0532] Схема 5: Общий синтез соединения 5A-Br

[0533] На схеме 5 Q¹ и Q² каждый независимо может представлять собой -O-алкил, -S-алкил, -S-арил, -NR^1AR^2A, NHR^1A, фенокси, арилокси, бензил, арил, циклоалкил, F, Cl, Br, I, -CF₃, -COR^1A, гетероарил или гетероциклил, или каждый атом углерода вместе с Q¹ и Q², присоединенными к атому углерода, независимо образуют гетероциклильную или карбоциклильную группу. R^1Aи R^2A определены в настоящем документе для формулы (I).

[0534] На схеме 5 показано получение орто-, мета- и пара-замещенных арильных соединений двумя 3-бромпропиловыми заместителями формулы 5A-Br. Конкретные примеры синтеза соединений 5A-Br с мета- и пара-заменой представлены в Schimelpfenig, C. W. J. Org. Chem. 1975, 40, 1493-1494 и Gleiter et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 252-258, соответственно. Например, соединение формулы 50 обрабатывают малоновой кислотой и пиперидином в растворе пиридина при около 90-110°C с получением α,β-ненасыщенной карбоновой кислоты формулы 60. На конечную точку этого преобразования, как правило, указывает прекращение выделения CO₂. Данная методика известна как реакция Кневенагеля-Дебнера, а применимый протокол реакции для этого преобразования представлен в Organikum, Organisch-Chemisches Grundpraktikum, VEB Verlag Deutscher Wissenschaften, Berlin 1984, pp 572-574. Восстановление соединений формулы 60 в соединения формулы 70 может быть достигнуто путем каталитического гидрирования над коллоидным палладием, никелем Ренея или хромитом меди, как обсуждается в Hudlicky, M. Reductions in Organic Chemistry, 2^nd ed.; ACS Monograph 188, Washington, DC, 1996, pp 196-197. Преобразование соединения формулы 60 путем мета-замены в соответствующее соединение 70 путем обработки газообразным водородом при давлении от около 20 до 60 фунт./кв. дюйм и катализатором палладий на углероде в водном растворе гидроксида натрия описано в Schimelpfenig, C. W. J. Org. Chem. 1975, 40, 1493-1494, которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки. Дальнейшее превращение соединений формулы 70 в соединения формулы 5A-Br затем может быть выполнено в соответствии с методологией, описанной на схеме 4.

[0535] Схема 6: Общий синтез соединения 5-Br путем удлинения цепи

[0536] На схеме 6 Q¹ и Q² каждый независимо может представлять собой -O-алкил, -S-алкил, -S-арил, -NR^1AR^2A, NHR^1A, фенокси, арилокси, бензил, арил, циклоалкил, F, Cl, Br, I, -CF₃, -COR^1A, гетероарил или гетероциклил, или каждый атом углерода вместе с Q¹ и Q², присоединенными к атому углерода, независимо образуют гетероциклильную или карбоциклильную группу. R^1Aи R^2A определены в настоящем документе для формулы (I).

[0537] На схеме 6 показан общий способ удлинения цепи бромидов формулы 90 с помощью алкильной цепи, состоящей из (p-2) метиленовых групп, до бромидов формулы 5-Br с алкильной цепью, состоящей из p метиленовых групп. Последовательность преобразования из алкилгалогенидов (таких как 90) в карбоновую кислоту (такую как 120) может быть выполнена с помощью синтеза сложных эфиров малоновой кислоты, упоминаемого в Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and Structure, 5^th ed.; John Wiley and Sons, New York, 2001, p 549 и Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations, 2^nd ed.; Wiley-VCH, New York, 1999, p 1765. В целом, при моноалкилировании сложных эфиров малоновой кислоты (R, как правило, представляет собой этил или метил) используют комбинацию основание-растворитель этоксид натрия в этаноле, которая ингибирует образование диалкилированных побочных продуктов (Organic Reactions, Volume IX, editor-in-chief: R. Adams; Robert E. Krieger Publishing Company, Malabar, Florida, 1957, p 132) с получением соединений формулы 100. Соединения формулы 100 затем омыляют с получением соединений формулы 110, которые можно нагревать выше их температуры плавления для декарбоксилирования в соединения формулы 120. Превращение из дикарбоновых кислот 120 с помощью сложных диэфиров 20 в дибромиды с удлиненной цепью 5-Br затем выполняют в соответствии с методологиями, описанными на схеме 4. Альтернативно, прямое декарбалкоксилирование геминальных сложных диэфиров 100 в соединения формулы 20 может достигаться путем обработки водой и ДМСО в присутствии или в отсутствие добавленных солей. Однако добавление солей, таких как KCN, NaCl или LiCl, к растворителю вода/ДМСО может повышать скорость декарбалкоксилирования этих субстратов (Fakhri, S. A.; Yousefi, B. H. Tetrahedron 2000, 56, 8301-8308). Например, этилмалонат реагирует с металлическим натрием в этаноле, и раствор соединения формулы 90 с (p-2)=2 и этилмалоната добавляют с получением соответствующего соединения формулы 100. Этот тетраэфир затем омыляют, используя, например, водный этанол и гидроксид калия, получая соответствующую четырехосновную кислоту формулы 110. Четырехосновная кислота затем декарбоксилируется при температуре около 200°C в двухосновную кислоту формулы 120. После эстерификации метанолом и концентрированной серной кислотой (см. схему 4) в сложный диэфир 20. Применимые способы превращения тетраэфира формулы 100 (орто, (p-2)=1, R=этил) в сложный диэфир формулы 20 описаны в Fakhri, S. A.; Yousefi, B. H. Tetrahedron 2000, 56, 8301-8308, которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.

[0538] Схема 7: Общий синтез соединений формулы 7

[0539] На схеме 7 Q¹ и Q² каждый независимо может представлять собой -O-алкил, -S-алкил, -S-арил, -NR^1AR^2A, NHR^1A, фенокси, арилокси, бензил, арил, циклоалкил, F, Cl, Br, I, -CF₃, -COR^1A, гетероарил или гетероциклил, или каждый атом углерода вместе с Q¹ и Q², присоединенными к атому углерода, независимо образуют гетероциклильную или карбоциклильную группу. R^1Aи R^2A определены в настоящем документе для формулы (I).

[0540] На схеме 7 показан синтез орто-, мета- и пара-замещенных арильных соединений формулы 7 ω-карбоксиалкильной заменой, где (p-1) представляет собой целое число в диапазоне 2-12, а R¹ и R² представляют собой алкильные и/или арильные фрагменты либо два алкильных фрагмента, соединенных в 3-7-членный цикл. Синтез начинается с двукратного депротонирования орто-, мета- или пара-ксилола 3 с сильным основанием, таким как, помимо прочего, комбинация н-бутиллития и трет-бутоксида калия, в апротонном растворителе, таком как, помимо прочего, гексан, и реакции образованного дианиона 3 с подходящими электрофилами A-(CH₂)_p-1-CR¹R²-CH₂O-PG, где (p-1), R¹ и R² определены выше, а A представляет собой Cl, Br или I. «PG» представляет собой гидроксильную защитную группу. Примеры гидроксильных защитных групп описаны в Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective groups in organic synthesis, 3^rd ed., John Wiley and Sons, New York, 1999, pp 17-245, которая включена в настоящий документ посредством ссылки. Метиларены могут быть алкилированы путем депротонирования с использованием литиевых оснований с последующим алкилированием подходящими электрофилами в соответствии с Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations, 2^nd ed.; Wiley-VCH, New York, 1999, p 88. Примеры получения ксиленовых дианионов см. в Bates et al., J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 5052-5058. На следующей стадии защитные группы 190 удаляют для высвобождения концевых гидроксилметиловых фрагментов в 200, которые затем окисляют, используя подходящий окислитель (Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations, 2^nd ed.; Wiley-VCH, New York, 1999, pp 1646-1648 и Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and Structure, 5^th ed.; John Wiley and Sons, New York, 2001, p 1537) с получением дикарбоновой кислоты формулы 7. Например, м-ксилол (мета-3) реагирует с н-бутиллитием и трет-бутоксидом калия в гексанах сначала при комнатной температуре, а затем при температуре флегмы. После охлаждения до 0°C добавляют соединение формулы 180 (A=Br, (p-1)=3, R¹=R²=метил, PG=тетрагидропиранил, полученный в соответствии с Dasseux et al., US 6646170 и US 6410802) и реакцию продолжают при температуре флегмы, получая после обычной обработки и очистки колоночной хроматографией соответствующее соединение формулы 190. Снятие защиты с 190-200 (R¹, R²⁼метил, p=3) затем выполняют путем нагревания в метаноле и концентрированной водной соляной кислоте (Vogel, A. I. Vogel's textbook of practical organic chemistry, 5^th ed., Longman Scientific and Technical, 1989, p. 552). Это соединение 200 затем обрабатывают дихроматом пиридиния в N,N'-диметилформамиде в соответствии с Vedejs, E.; Dent, W. H., III; Gapinski, D. M.; McClure, C. K. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5437-5446 с получением дикарбоновой кислоты формулы 7 (мета, p=3; R¹, R²=метил).

[0541] На схеме 8 показаны иллюстративные альтернативные пути синтеза соединений I-1 и I-32. Коммерчески доступные бензолдикарбоксальдегиды (Sigma-Aldrich, AK Scientific и т.п.) реагируют с (5-этокси-4,4-диметил-5-оксопентил)трифенилфосфония бромидом (220) (полученным, как описано в Oniciu, D, C. et al., WO2012/054535 и US 8349833 B2) в присутствии основания (включая, помимо прочего, гидроксид натрия или калия, трет-бутоксид калия или натрия, карбонат калия или натрия и гидрид натрия) способом, описанным в Le Bigot Y. et al., 1988, Tetrahedron 44(4), pp. 1057-1072, в виде смеси цис- и транс-изомеров. Смесь цис- и транс-изомеров формулы (230) или (240) может быть каталитически восстановлена способами гидрирования олефинов, известных в данной области техники, такими как способы, описанные H.-U. Blaser, F. Spindler, M. Thommen, The Handbook of Homogeneous Hydrogenation, J. G. De Vries, C. J. Elsevier, Eds. (Wiley-VCH, 2008), chap. 37; Scharnagl, F. K. et al., Sci. Adv. 2018; 4 : eaau1248, 21 September 2018; а также в ссылках, цитируемых в настоящем документе. Полученные таким образом сложные эфиры подвергаются гидролизу после того, как реакция гидрирования считается по существу завершенной, используя соответствующие методы анализа. Реакционные смеси, содержащие соединения формулы (250) или (260), соответственно, гидролизуют в присутствии соли или основания щелочноземельных металлов, или оксида, или соли или основания щелочных металлов в спиртах, которые нагревают с обратным холодильником, в течение 2-96 часов. Типичные примеры включают в себя, помимо прочего, гидролиз с K₂CO₃ в смеси ДМСО и воды, которую нагревают с обратным холодильником. Другие подходящие процедуры указаны в Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964, vol. XII/2, pp. 143-210 and 872-879, или Anderson, N.G., Practical Process Research & Development, Academic Press, London, 2000, pp.93-94 and 181-182.

[0542] Схема 8. Иллюстративный синтез соединений I-1 и I-32.

[0543] Схема 9. Общий синтез соединений формулы (III) или (IIIA), где X=O, Z¹, Z²=COOH, q=0, и R¹ и R² вместе образуют циклопропильное кольцо

[0544] Соединение формулы (III) или (IIIA), где X=O, может быть получено с помощью синтеза Вильямсона путем введения в реакцию спирта с производным, содержащим уходящую группу, такую как галогенид, толилсульфонат или мезилат. См. схему 9.

[0545] Синтез соединений по примерам

[0546] Пример 1. Синтез (9-карбоксиметилсульфанил-5-оксононилсульфанил)-уксусной кислоты (соединение II-3)

[0547] Реакция этил 5-бромвалерата с диизопропиламидом лития в ТГФ при комнатной температуре дает эфир кетокислоты 1-1 (см., например, Cooke, M. P. J. Org. Chem. 1993, 58, 2910-2912; Stetter, H.; Rauhut, H. Chem. Ber. 1958, 91). Декарбоксилирование 1-1 путем кипячения с обратным холодильником в HCl/EtOH (Cooke, M. P. J. Org. Chem. 1993, 58, 2910-2912) дает неочищенный 1-2, который можно очищать колоночной хроматографией, используя системы, такие как силикагель и смеси этилацетат/гексаны в соотношениях от 1/20 до 1/8. Меркаптоуксусную кислоту, растворенную в смесях этанола и воды, обрабатывают раствором гидроксида натрия в воде, чтобы получить меркаптоацетат натрия, и используют для обработки 1-2 в растворителях, таких как этанол, как описано в Agnus, A., Louis, Gissebrecht, J. P., Weiss, R., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 93 или Riesen, P. C.; Kaden, T. A. Helv. Chim. Acta. 1995, 78, 1325-1333, с получением неочищенного соединения II-3. Неочищенное соединение II-3 можно очищать перекристаллизацией из растворителей или смесей растворителей, таких как MTBE и гептан.

[0548] Пример 2. Синтез (9-карбоксиметилсульфанил-5-гидроксинонилсульфанил)-уксусной кислоты (соединение II-1)

[0549] Восстановление двухосновного кетокислотного соединения II-3 из примера 1 достигается с помощью боргидрида натрия после образования соли с помощью NaOH с получением соединения II-1 (подходящие условия реакции см. в патенте США №7119221). Соединение II-3 (пример 1) растворяют в растворе NaOH (2-7 экв.) с образованием промежуточной динатриевой соли в воде. Затем добавляют изопропанол с последующим добавлением боргидрида натрия (1,05 экв.) порциями. Реакционную смесь нагревают при около 45°C в течение нескольких часов с получением соединения II-1. Этот продукт можно очищать перекристаллизацией из MTBE, гептана или смесей.

[0550] Пример 3. Синтез [5-(5-карбоксиметоксипентилокси)-пентилокси]-уксусной кислоты (соединение II-12)

[0551] Соединение II-12 получают с помощью синтеза эфира Вильямсона, начиная с 3-1 и 3-2 (получены, как описано в Dasseux et al. U.S. 6459003). С полученного 3-3 снимают защитную группу в метаноле в присутствии каталитического количества моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты с получением диола 3-4. Этот диол затем соединяют с трет-бутилбромацетатом в двухфазной системе водного NaOH и толуола в присутствии тетрабутиламмония бромида в качестве катализатора PTC, как описано в патенте США №10227285. Наконец, этот трет-бутиловый эфир расщепляют в кислых условиях с получением соединения II-12.

[0552] Пример 4. Синтез [5-(5-карбоксиметоксипентилсульфанил)-пентилокси]-уксусной кислоты (соединение II-20)

[0553] Соединение 3-1 (полученное как описано в патенте США №6790953) обрабатывают сульфидом натрия аналогично методу, описанному Edwards, D.; Stenlake, J. B. J. Pharmacy Pharmacol. 1955, 7, 852-860, с образованием простого тиоэфира 4-1, с которого снимают защитную группу в метаноле в присутствии каталитического количества пиридиния п-толуолсульфоната (PPTS), как описано в Miyashita, N.; Yoshikoshi, A.; Grieco, P. A. J. Org. Chem. 1977, 42(23), 3772-73. Полученный таким образом диол 4-2 вводят в реакцию с трет-бутилбромацетатом в условиях катализа с фазовым переносом, используя (Bu₄N)(HSO₄) в качестве катализатора, следуя методу Nagatsugi, F.; Sasaki, S.; Maeda, M. J. Fluorine Chem. 1992, 56, 373-383, с получением его сложного трет-бутилового эфира 4-3. Последующее расщепление сложного трет-бутилового эфира трифторуксусной кислотой (ТФУ) дает соединение свободной кислоты II-20 в выходе 90% аналогично процедуре у Nagatsugi, F.; Sasaki, S.; Maeda, M. J. Fluorine Chem. 1992, 56, 373-383.

[0554] Пример 5. Синтез [5-(5-карбоксиметоксипентан-1-сульфинил)-пентилокси]-уксусной кислоты (соединение II-24)

[0555] Соединение II-24 получают, начиная с соединения II-12 (пример 4), используя перекись водорода в качестве окислителя аналогично процедуре, описанной в патенте США №6673780.

[0556] Пример 6. Синтез [5-(5-карбоксиметилсульфанилпентилокси)-пентилсульфанил]-уксусной кислоты (соединение II-6)

[0557] Соединения 6-1 и 6-2 получают в соответствии с методами, описанными в Harrison, G. C.; Diehl, H. Organic Synthesis 1955 Coll. Vol 3, 370 и Francis, G. W.; Berg, J. F. Acta Chem. Scand. B 1977, 31, 721-722, соответственно. 5-хлорпентан-1-ол является коммерчески доступным, а 3-4 получают так, как описано в примере 3, следующим образом: меркаптоуксусную кислоту (8,1 г, 87,9 ммоль) растворяли в растворе деионизированной воды/этанола (50 мл/40 мл). Раствор гидроксида натрия (7,0 г, 175,5 ммоль) в воде (50 мл) добавляли при перемешивании. К этой смеси по каплям добавляли бис(4-хлорбутиловый эфир) (7,0 г, 35,1 ммоль) в этаноле (20 мл) в течение 30 мин. Эту смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 20 ч с последующим выпариванием этанола. Остаток разводили водой (20 мл). Водный слой экстрагировали MTBE (4×20 мл), а органические слои удаляли. Водный слой подкисляли конц. HCl до pH 2 (около 12 мл) и экстрагировали MTBE (4×30 мл). Объединенные органические слои проверяли с помощью ТСХ (силикагель, CH₂Cl₂:MeOH=9:1) на присутствие исходной меркаптоуксусной кислоты (R_f=0,7; ярко-синее пятно с фосфорномолибденовой кислотой/EtOH). Органический слой промывали водой, пока исходная кислота полностью не исчезала (около 700 мл порциями). Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением бесцветного масла (7,7 г), которое затвердевало при комнатной температуре. Это твердое вещество перекристаллизовывали из гептана/MTBE (50/60 мл) с получением хороших белых кристаллов (6,2 г, выход 57%; чистота 99% -RI, 91% - УФ, Тпл. 43-44°C). Дополнительное количество продукта получали из маточного раствора (0,87 г, Тпл. 38-40°C).

[0558] Пример 7. Синтез (11-карбоксиметилсульфанил-6-оксоундецилсульфанил)-уксусной кислоты (соединение II-4) и (11-карбоксиметилсульфанил-6-гидроксиундецилсульфанил)-уксусной кислоты (соединение II-2)

[0559] Синтез соединений II-4 и II-2 начинается с 1,11-дибромундекан-6-она (7-4), полученного как показано выше, начиная с коммерчески доступного 6-бромгексанола. Защита гидроксильной группы 6-бромгексанола дигидропираном дает промежуточное соединение 7-1, как описано в патентах США №№6646170 и 6410802. Реакция 7-1 с TosMIC в диметилацетамиде (DMAc) в присутствии амилата натрия (NaOAm-t) приводит к образованию промежуточного соединения 7-2, которое превращают в диол 7-3. Удаление THP-защитных групп и превращение изоциано-тозильного-фрагмента в кетонную группу происходит одновременно в смеси растворителей, таких как метиленхлорид, метанол, в присутствии водной HCl за около 12-24 часа. Диол 7-3 можно очищать колоночной хроматографией на силикагеле и смесях растворителей, таких как этилацетат и метиленхлорид. Полученное таким образом соединение 7-3 подвергается реакции Мицунобу с получением бромида 7-4, который затем обрабатывают натриевой солью меркаптоуксусной кислоты в спирте или смеси спиртов (этанол, изопропанол) с получением двухкислотного соединения II-4. Соединение II-4 восстанавливают боргидридом натрия с получением соединения II-2 (см. пример 2).

[0560] Пример 8. Синтез [4-(4-карбоксиметоксибутокси)-бутокси]-уксусной кислоты (соединение II-11)

[0561] Коммерчески доступный бис(4-хлорбутиловый эфир) преобразовывают с помощью диацетата 8-1 [Kliem, A., Schniepp, L.E. J. Am. Chem. Soc, 1948, 70, 1839] в диол 8-2, который далее реагирует с этилбромацетатом с получением 8-3. Соединение 8-3 гидролизуют с получением II-11. Альтернативно, бис(4-хлорбутиловый эфир) обрабатывают дианионом гидроксиуксусной кислоты с получением соединения II-11 с помощью автоклава или высоких температур.

[0562] В частности, диацетат 8-1 обрабатывают карбонатом калия в метаноле аналогично методу, описанному у Kliem, A., Schniepp, L.E. J. Am. Chem. Soc, 1948, 70, 1839, и неочищенное соединение 8-2 необязательно очищают колоночной хроматографией. Диол 8-2 депротонируют гидридом натрия (95% или 60% в минеральном масле) в ТГФ в течение от около 2 ч до около 4 ч, а затем его вводят в реакцию с этилбромацетатом с получением сложного диэфира 8-3. Последнюю стадию, гидролиз 8-3, проводят с помощью KOH в этиловом спирте в течение от около 2 до около 8 ч. Продукт затем подвергают обработке, включая подкисление водной HCl с последующей экстракцией метиленхлоридом с получением неочищенного соединения II-11. Неочищенное соединение II-11 необязательно очищают градиентной колоночной хроматографией на силикагеле, используя растворители, такие как EtOAc и гексаны, а также их смеси.

[0563] Пример 9. Синтез 5,5'-(1,4-фенилен)бис(2,2-диметилпентановой кислоты) (соединение I-78)

[0564] Сложный метиловый эфир (4-метоксикарбонилметилфенил)-уксусной кислоты (A2)

[0565] Концентрированную серную кислоту (40 мл) добавляли к фенилендиуксусной кислоте (A1) (25,0 г, 0,129 моль) в MeOH (300 мл). Реакционную смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение ночи. Большую часть MeOH выпаривали в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc (300 мл) и водой (300 мл). Водный раствор отделяли и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (100 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (2×100 мл) и солевым раствором (100 мл) и сушили над MgSO₄. Растворитель выпаривали с получением сложного метилового эфира (4-метоксикарбонилметилфенил)-уксусной кислоты (27,1 г, 95%, 92,3% по данным ВЭЖХ) в виде твердого вещества белого цвета. Тпл. 59-60°C (51-54°C, Dynamit Nobel, патент Великобритании 1495472, заявка №9008/75, поданная 4 марта 1975). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ=7,25 (с, 4H), 3,70 (с, 6H), 3,60 (с, 4H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ=174,0, 132,5, 129,0, 52,0, 40,5.

[0566] 2-[4-(2-гидроксиэтил)-фенил]-этанол (A3)

[0567] Сложный метиловый эфир (4-метоксикарбонилметилфенил)-уксусной кислоты (A2) (26,5 г, 0,12 моль) в ТГФ (100 мл) добавляли к раствору LiAlH₄ (11,0 г, 0,29 моль) в ТГФ (300 мл) при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч. Воду (100 мл) осторожно добавляли с последующим добавлением разбавленной водной HCl (75 мл конц. HCl в 100 мл воды). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (100 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (150 мл) и солевым раствором (100 мл) и сушили над MgSO₄. Растворитель выпаривали с получением 2-[4-(2-гидроксиэтил)-фенил]-этанола (18,68 г, 94%, 93,5% чистоты по данным ВЭЖХ) в виде твердого вещества белого цвета. Тпл. 89-90°C (87-88°C, Reynolds et al. US 2789970, заявка №397037, поданная 8 декабря 1953). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ=7,17 (с, 4H), 3,78 (т, J=6,6 Гц, 4H), 2,81 (т, J=6,6 Гц, 4H), 2,30 (шир. с, 2H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ=136,9, 129,4, 63,8, 39,0.

[0568] 1,4-бис-(2-бромэтил)-бензол (A4)

[0569] Концентрированную серную кислоту (30,0 г) по каплям добавляли в течение 1 ч в кипящую смесь 2-[4-(2-гидроксиэтил)-фенил]-этанола (A3) (18,29 г, 0,11 моль), NaBr (40,0 г, 0,39 моль) и воды (50 мл). Реакционную смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли дополнительные порции серной кислоты (10 мл) и NaBr (16,0 г, 0,16 моль) и нагревание до кипячения с обратным холодильником продолжали в течение 1,5 ч. Воду (100 мл) добавляли к охлажденной смеси и продукт экстрагировали метиленхлоридом (3×100 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл) и сушили над MgSO₄. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, EtOAc:гексаны, 1:1). Твердый продукт перекристаллизовывали из гексанов с получением 1,4-бис-(2-бромэтил)-бензола (22,27 г, 69%, 99,8% чистоты по данным ВЭЖХ) в виде твердого вещества белого цвета. Тпл. 71-72°C (70-71°C, Longone, D.T.; Küsefoglu, S.H.; Gladysz, J.A. J. Org. Chem. 1977, 42, 2787-2788. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ=7,18 (с, 4H), 3,57 (т, J=2,2 Гц, 4H), 3,16 (т, J=7,8 Гц, 4H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ=138,6, 130,0, 40,1, 34,0.

[0570] 4-[4-(3-карбокси-3-метилбутил)-фенил]-2,2-диметилмасляная кислота

[0571] Раствор диизопропиламида лития (89 мл, 0,16 моль, 1,8 M в гептане/ТГФ/EtPh) по каплям добавляли к раствору этилизобутирата (18,0 г, 155 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и медленно добавляли раствор 1,4-бис-(2-бромэтил)-бензола (A4) (20,0 г, 68,5 ммоль) в ТГФ (50 мл) с последующим добавлением DMPU (10 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч и перемешивали в течение 1 ч при 40-50°C. Добавляли воду (200 мл), а водный раствор отделяли и экстрагировали EtOAc (3×80 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл). После концентрации при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, EtOAc:гептан, 1:10) с получением сложного этилового эфира 4-[4-(3-этоксикарбонил-3-метилбутил)-фенил]-2,2-диметилмасляной кислоты (24,0 г). Это промежуточное соединение (24,0 г, 66,2 ммоль) растворяли в EtOH (300 мл) и добавляли воду (50 мл), KOH (85%, 15,0 г, 227 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в воде (150 мл) и экстрагировали MTBE (2×30 мл). Водный раствор подкисляли водной HCl до pH 1-2. Осадок фильтровали, перекристаллизовывали из CHCl₃/EtOH (1:1) и сушили в вакууме с получением 4-[4-(3-карбокси-3-метилбутил)-фенил]-2,2-диметилмасляной кислоты (13,6 г, 64%, 94,8% чистоты по данным ВЭЖХ) в виде кристаллов белого цвета (соединение I-78). Тпл. 214-215°C. Элементный анализ (C₁₈H₂₆O₄): рассчитано для C, 70,56; H, 8,55, найдено: C, 70,78; H, 8,64. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ=7,06 (с, 4H), 4,90 (с, 2H), 2,54-2,48 (м, 4H), 1,80-1,74 (м, 4H), 1,22 (м, 12H). ¹³C ЯМР (CD₃OD): δ=181,5, 140,9, 129,2, 44,3, 43,2, 32,3, 25,8. МСВР рассчитано для C₁₈H₂₆O₄ (M⁺): 306,1831, найдено: 306,1831.

[0572] Пример 10. Синтез 6,6'-(1,4-фенилен)бис(2,2-диметилгексановой кислоты) (соединение I-1)

[0573] Сложный метиловый эфир 4-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-фенил]-масляной кислоты (B1)

[0574] Соединение получали с помощью метода, модифицированного из того, который описан у Cram, D.J.; Allinger, N.L.; Steinberg, H. J. Amer. Chem. Soc. 1954, 76, 6132.

[0575] В атмосфере N₂ натрий (3,5 г, 0,152 моль) растворяли в EtOH (200 мл) и к теплому раствору добавляли этилмалонат (50,0 г, 0,31 моль). Реакционную смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 5 мин и по каплям добавляли раствор 1,4-бис-(2-бромэтил)-бензола (A4) (22,02 г, 75,4 ммоль) в этилмалонате (50 мл) при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 0,5 ч. После добавления воды (150 мл) и EtOAc (200 мл) растворители выпаривали и остаток растворяли в EtOAc (200 мл). Раствор промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток сушили в условиях высокого вакуума при 80-100°C (масляная баня). Полученный неочищенный сложный диэтиловый эфир 2-{2-[4-(3,3-бис-этоксикарбонилпропил)-фенил]-этил}малоновой кислоты растворяли в водном EtOH (80%, 200 мл) и добавляли KOH (85%, 35,0 г, 0,53 моль). Реакционную смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель частично выпаривали и добавляли EtOAc (150 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические растворы промывали солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO₄ и концентрировали. Неочищенную 2-{2-[4-(3,3-бис-карбоксипропил)-фенил]-этил}малоновую кислоту (28,0 г) нагревали на масляной бане при 200-210°C в течение 1,5 ч. Полученную неочищенную 4-[4-(3-карбоксипропил)-фенил]-масляную кислоту (16,3 г) растворяли в MeOH (100 мл) и добавляли концентрированную серную кислоту (40 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. MeOH частично выпаривали, остаток растворяли в EtOAc (150 мл), промывали водой (150 мл) и солевым раствором (150 мл) и сушили над MgSO₄. Растворитель выпаривали с получением неочищенного сложного метилового эфира 4-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-фенил]-масляной кислоты (B1) (17,9 г, 85%) в виде масла желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ=7,10 (с, 4H), 3,67 (с, 6H), 2,59 (т, J=7,4 Гц, 4H), 2,33 (т, J=7,4 Гц, 4H), 1,95-1,90 (м, 4H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ=174,0, 138,9, 128,4, 51,5, 34,6, 33,3, 26,5.

[0576] 4-[4-(4-гидроксибутил)-фенил]-бутан-1-ол (B2)

[0577] Соединение получают в соответствии с Cram, D. J.; Allinger, N. L.; Steinberg, H. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6132-6141). Раствор сложного метилового эфира 4-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-фенил]-масляной кислоты (17,7 г, 63,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли к суспензии LiAlH₄ (7,2 г, 0,19 моль) в ТГФ (300 мл) при перемешивании при 0°C. Реакционную смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли воду (100 мл) и водную HCl (10%, 200 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические растворы промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, ETOAc:гексаны, 1:1) с получением 4-[4-(4-гидроксибутил)-фенил]-бутан-1-ола (7,5 г, 53%, 96,2% чистоты по данным ВЭЖХ) в виде кристаллов белого цвета. Тпл. 60-62°C (60,5-62,4°C, Cram, D. J.; Allinger, N. L.; Steinberg, H. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6132-6141). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ=7,10 (с, 4H), 3,63 (т, J=6,4 Гц, 4H), 2,61 (т, J=7,1 Гц, 4H), 2,12 (шир. с, 2H), 1,71-1,57 (м, 8H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ=140,7, 129,4, 63,8, 36,3, 33,4, 28,67.

[0578] 1,4-бис-(4-бромбутил)-бензол (B3)

[0579] Концентрированную серную кислоту (30 мл) по каплям добавляли в кипящую смесь 4-[4-(4-гидроксибутил)-фенил]-бутан-1-ола (9,4 г, 42,3 ммоль), NaBr (17,4 г, 0,169 моль) и воды (50 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником 1 ч. Дополнительную концентрированную серную кислоту (10 мл) добавляли в течение 20 мин и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 1,5 ч. После добавления воды (300 мл) и метиленхлорида (500 мл) водный раствор отделяли и экстрагировали метиленхлоридом (2×50 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (200 мл) и солевым раствором (150 мл) и сушили над MgSO₄. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, EtOAc:гексаны, 1:20) с получением 1,4-бис-(4-бромбутил)-бензола (11,8 г, 80%, 96,1% чистоты по данным ВЭЖХ) в виде масла. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ=7,14 (с, 4H), 3,46 (т, J=6,6 Гц, 4H), 2,65 (т, J=7,5 Гц, 4H), 1,96-1,89 (м, 4H), 1,83-1,75 (м, 4H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ=139,5, 128,6, 34,7, 34,0, 32,5, 30,1. Эта процедура модифицирована на основе процедуры, описанной у Cram, D. J.; Allinger, N. L.; Steinberg, H. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6132-6141.

[0580] 6-[4-(5-карбокси-5метилгексил)-фенил]-2,2-диметилгексановая кислота

[0581] Раствор диизопропиламида лития (90 ммоль, 1,8 M в гептане/ТГФ/EtPh, 50 мл) по каплям добавляли к раствору этилизобутирата (8,97 г, 77,2 ммоль) в ТГФ (200 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, прежде чем медленно добавить раствор 1,4-бис-(4-бромбутил)-бензола (11,2 г, 32,2 ммоль) в ТГФ (50 мл) с последующим добавлением DMPU (10 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч и перемешивали в течение 1 ч при 40-50°C. Добавляли воду (200 мл), а водный раствор отделяли и экстрагировали EtOAc (3×80 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Растворитель выпаривали, а остаток растворяли в EtOH (100 мл). Добавляли воду (50 мл) и KOH (85%, 15,0 г, 227 ммоль) и реакционную смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 3 ч. После добавления воды (200 мл) и охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкисляли концентрированной HCl до pH 1 и перемешивали в течение 1 ч. Осадок фильтровали, промывали водой и растворяли в метиленхлориде (400 мл). Раствор сушили над MgSO₄ и упаривали в вакууме. Остаток растворяли при нагревании в EtOAc:гексанах (1:30, 200 мл) и охлаждали в морозильной камере. Раствор декантировали от масла и упаривали до объема 60 мл. Смесь перемешивали в течение ночи, осадок фильтровали, промывали гексанами и сушили в вакууме с получением 6-[4-(5-карбокси-5-метилгексил)-фенил]-2,2-диметилгексановой кислоты (8,02 г, 69%, 96,4% чистоты по данным ВЭЖХ) в виде твердого вещества белого цвета (соединение I-1). Тпл. 129-131°C. Элементный анализ (C₂₂H₃₄O₄): рассчитано для C, 72,89; H, 9,45. Найдено: C, 72,90; H, 9,49. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ=7,05 (с, 4H), 2,66-2,62 (м, 4H), 1,68-1,56 (м, 4H), 1,53-1,47 (м, 4H), 1,17 (с, 12H), 1,08-0,98 (м, 4H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ=185,3, 138,6, 128,5, 42,3, 41,5, 34,5, 30,6, 25,0, 23,2. МСВР рассчитано для C₂₂H₃₄O₄ (M⁺): 362,2457, найдено: 362,2453.

[0582] Пример 11. Синтез 1,4-бис(4-карбокси-4-метилпентил)бензола (соединение III-1)

[0583] 1,4-бис(2-метоксикарбонилэтил)бензол (C2)

[0584] В атмосфере Ar раствор 1,4-бис(2-карбоксиэтил)бензола (C1) (10,0 г, 45,0 ммоль) в безводном метаноле (75 мл) и концентрированной серной кислоте (5,0 г) нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, кристаллы фильтровали, промывали MeOH (30 мл) и сушили в вакууме с получением 1,4-бис(2-метоксикарбонилэтил)-бензола (11,0 г, 99%) в виде кристаллов белого цвета. Тпл. 116-117°C (116-118°C, Matsuoka, T.; Negi, T.; Otsubo, T.; Sakata, Y.; Misumi, S. Bull. Chem. Soc. Japan 1972, 45, 1825-1833). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ=7,11 (с, 4H), 3,69 (с, 6 H), 2,94 (т, J=8,1 Гц, 4H), 2,62 (т, J=8,2 Гц, 4H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ=173,3, 138,4, 128,4, 51,6, 35,6, 30,5. Это известное соединение было получено способом, отличным от способа, описанного у Matsuoka, T.; Negi, T.; Otsubo, T.; Sakata, Y.; Misumi, S. Bull. Chem. Soc. Japan 1972, 45, 1825-1833.

[0585] 1,4-бис(3-гидроксипропил)бензол (C3)

[0586] C3 было получено в соответствии с Matsuoka, T.; Negi, T.; Otsubo, T.; Sakata, Y.; Misumi, S. Bull. Chem. Soc. Japan 1972, 45, 1825-1833. В атмосфере Ar порциями добавляли алюмогидрид лития (5,2 г, 13,7 ммоль) к безводному ТГФ (300 мл). Раствор 1,4-бис(2-метоксикарбонилэтил)бензола (11,5 г, 45,9 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям в течение 1 ч, что приводило к экзотермической реакции. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем ее гидролизовали водой (100 мл) и 10% водным раствором NH₄Cl (50 мл). Органический слой отделяли, а водный раствор экстрагировали EtOAc (100 мл). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO₄ и концентрировали с получением 1,4-бис(3-гидроксипропил)бензола (9,0 г, колич.) в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ=7,10 (с, 4H), 4,43 (шир. с, 2 H), 3,41 (т, J=8,1 Гц, 4H), 2,59 (т, J=8,2 Гц, 4H), 1,71 (м, 2 H). ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆): δ=139,0, 127,0, 60,0, 34,5, 31,2.

[0587] 1,4-бис(3-бромпропил)бензол (C4)

[0588] Эмульсию 1,4-бис(3-гидроксипропил)бензола (9,0 г, 46,3 ммоль) и бромида натрия (24,0 г, 0,23 моль) в деионизированной воде (25 мл) нагревали до кипячения с обратным холодильником, по каплям добавляя при этом концентрированную серную кислоту (17 мл) в течение 1 ч. После добавления нагревание до кипячения с обратным холодильником продолжали в течение дополнительных 3,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (2×150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл), насыщенным раствором NaCl (100 мл) и сушили над MgSO₄. Растворитель выпаривали, а остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, EtOAc:гексаны, 1:40) с получением 1,4-бис(3-бромпропил)бензола (11,6 г, 78%) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ=7,15 (с, 4H), 3,41 (т, J=6,6 Гц, 4H), 2,77 (т, J=7,1 Гц, 4H), 2,18 (м, 4H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ=138,3, 128,7, 34,2, 33,4, 33,3. Это известное соединение было получено способом, отличным от способа, описанного у Matsuoka, T., Negi, T., Otsubo, T., Sakata, Y., Misumi, S. Bull. Chem. Soc., Japan, 1972, 45, 1825-1833 и Ruzicka, L.; Buijs, J. B.; Stoll, M. Helv. Chim. Acta 1932, 15, 1220.

[0589] 1,4-бис(4-этоксикарбокси-4-метилпентил)бензол (C5)

[0590] В атмосфере N₂ к раствору этилизобутирата (9,0 г, 77,5 ммоль) в безводном ТГФ (300 мл) по каплям добавляли лития диизопропиламид (1,8 M раствор в гептане/ТГФ/EtPh, 46,7 мл, 84,0 ммоль) при -78°C. Через 1 ч по каплям добавляли раствор 1,4-бис(3-бромпропил)бензола (11,6 г, 36,3 ммоль) в безводном ТГФ (70 мл) с последующим добавлением DMPU (20 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, затем охлаждали на ледяной бане и гидролизовали насыщенным раствором NH₄Cl (100 мл). Добавляли воду (100 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc:гексаны, 1:10) с получением 1,4-бис(4-этоксикарбокси-4-метилпентил)бензола (13,3 г, 94%) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ=7,09 (с, 4H), 4,11 (кв, J=7,1 Гц, 4H), 2,57 (м, 4H), 1,57 (м, 8 H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 6 H), 1,47 (с, 12 H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ=177,9, 139,6, 128,2, 60,1, 42,0, 40,2, 35,8, 26,8, 25,1, 14,2. МСВР рассчитано для C₂₄H₃₉O₄ (MH⁺): 391,2838, найдено: 391,2836.

[0591] 1,4-бис(4-карбокси-4-метилпентил)бензол

[0592] Раствор 1,4-бис(4-этоксикарбокси-4-метилпентил)бензола (13,0 г, 33,3 ммоль) и гидроксида калия (85%, 7,0 г, 106 ммоль) в этаноле (25 мл) и воде (15 мл) нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (100 мл) и подкисляли HCl (2 M раствор в воде) до pH 1. Сразу же образовывался осадок. Смесь перемешивали в течение 1 ч, осадок фильтровали и промывали водой (2×50 мл). Неочищенный осадок растворяли в метиленхлориде (700 мл) и раствор сушили над MgSO₄ в течение ночи. Растворитель выпаривали, а остаток перекристаллизовывали (метиленхлорид:гексаны, 1:1) с получением 1,4-бис(4-карбокси-4-метилпентил)бензола (9,5 г, 85%, 100% чистоты по данным ВЭЖХ) в виде кристаллов белого цвета (соединение III-1). Тпл. 131°C (125-126°C, Gleiter, R.; Krämer, R.; Irngartinger, H.; Bissinger, C. Synthesis and Properties of 4,4,9,9-Tetramethyl[12]paracyclophane-5,6,7,8-tetrone. J. Org. Chem. 1992, 57, 252-258). Элементный анализ (C₂₀H₃₀O₄): рассчитано для C, 71,82; H, 9,04; найдено: C, 71,10; H, 9,00. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ=7,07 (шир. с, 4H), 2,55 (м, 4H), 1,59 (м, 8 H), 1,18 (с, 12 H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ=184,9, 139,6, 128,1, 42,1, 40,3, 35,8, 26,8, 24,9. Это известное соединение было получено способом, отличным от способа, описанного у Gleiter, R.; Krämer, R.; Irngartinger, H.; Bissinger, C. Synthesis and Properties of 4,4,9,9-Tetramethyl[12]paracyclophane-5,6,7,8-tetrone. J. Org. Chem. 1992, 57, 252-258.

[0593] Пример 12. Синтез 5,5'-(1,3-фенилен)бис(2,2-диметилпентановой кислоты) (соединение I-31)

[0594] Диметил м-бензол-бис(2,2-диметил)пентаноат (D2)

[0595] В атмосфере Ar к раствору этилизобутирата (21,2 г, 24,4 мл, 183 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл) по каплям добавляли лития диизопропиламид (2,0 М в гептане/ТГФ/этилбензоле, 91,5 мл, 183 ммоль) при -78°C. Через 1 ч по каплям добавляли раствор м-бис(3-бромпропил)бензола (D1) (полученного в соответствии с Schimelpfenig, C. W. J. Org. Chem. 1975, 40, 1493-1494 и Effenberger, F.; Kurtz, W. Chem. Ber. 1973, 106, 511-524; 26,6 г, 83,1 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) с последующим добавлением DMPU (25 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, затем охлаждали на ледяной бане и гидролизовали насыщенным раствором NH₄Cl (100 мл). Добавляли деионизированную воду (100 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl (100 мл), 1 N соляной кислоты (2×100 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл) и насыщенным раствором NaCl (100 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, концентрировали в вакууме и сушили в условиях высокого вакуума. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гексаны/этилацетат=95/5) с получением диэтил 5,5'-(1,3-фенилен)бис(2,2-диметилпентаноата) (15,7 г, 48%) в виде масла желтоватого цвета. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ=7,17 (т, 1 H, J=7,0 Гц), 6,97 (м, 3H), 4,09 (кв, 4 H, J=7,3 Гц), 2,55 (м, 4H), 1,56 (м, 8 H), 1,22 (т, 6 H, J=7,3 Гц), 1,15 (с, 12 H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ=178,02, 142,37, 128,58, 128,32, 125,86, 60,31, 42,25, 40,52, 36,48, 27,03, 25,30, 14,39.

[0596] 5,5'-(1,3-фенилен)бис(2,2-диметилпентановая кислота)

[0597] Раствор диэтил 5,5'-(1,3-фенилен)бис(2,2-диметилпентаноата) (D2) (10,6 г, 27,14 ммоль) и гидроксида калия (85%, 6,3 г, 95,00 ммоль) в этаноле (20 мл) и воде (10 мл) нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл) и этанол удаляли при пониженном давлении. Оставшийся водный раствор экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Водный слой подкисляли конц. соляной кислотой (10 мл) до pH 1 и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушили над MgSO₄, концентрировали в вакууме и сушили в условиях высокого вакуума с получением вязкого масла (9,3 г). Это масло кристаллизовали из пентана/дихлорметана (75 мл/5 мл) при -5°C с получением 5,5'-(1,3-фенилен)бис(2,2-диметилпентановой кислоты) (4,78 г, 49%, 93,2% чистоты по данным ВЭЖХ) в виде порошка белого цвета (соединение I-31). Тпл. 79°C. Элементный анализ (C₂₀H₃₀O₄): рассчитано для C, 71,82; H, 9,04; найдено: C, 71,71; H, 9,22. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ=12,2-11,7 (м шир., 2 H), 7,17 (м, 1H), 6,98 (м, 3H), 2,52 (м, 4H), 1,49 (м, 8 H), 1,07 (с, 12 H). ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆): δ=178,86, 141,96, 128,26, 125,69, 41,21, 39,91, 35,68, 26,62, 25,06. МСВР рассчитано для C₃₀H₃₁O₃ (MH⁺): 335,2222, найдено: 335,2232.

[0598] Пример 13. Синтез 6-[3-(5-карбокси-5-метилгексил)-фенил]-2,2-диметилгексановой кислоты (соединение I-32)

[0599] [1,3-бис(5,5-диметил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-гексил]-фенилен (E2)

[0600] Раствор н-бутиллития (38,8 мл, 2,5 М в гексанах/ТГФ/EtPh, 96,9 ммоль) добавляли к смеси м-ксилола (E1) (5,0 г, 47,1 ммоль) и трет-бутоксида калия (5,4 г, 48,1 ммоль) в гексанах (100 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч. Образовался желтый осадок. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли 2-(5-бром-2,2-диметилпентилокси)-тетрагидропиран (полученный в соответствии с Dasseux et al., US6646170 и US6410802, 30,0 г, 107,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 20 ч. Добавляли воду (150 мл) и отделяли органическую фазу. Водный раствор экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над MgSO₄. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, EtOAc:гексаны, 1:30) с получением [1,3-бис(5,5-диметил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-гексил]-фенилена (14,8 г, 62%, 96,1% чистоты по данным ВЭЖХ) в виде масла. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ=7,17-7,14 (м, 1H), 7,00-6,98 (м, 3H), 4,54 (т, J=3,0 Гц, 2H), 3,78-3,86 (м, 2H), 3,50-3,45 (м, 2H), 3,47 (д, J=9,1 Гц, 2H) 2,98 (д, J=9,1 Гц, 2H), 2,59 (т, J=7,6 Гц, 4H), 1,90-1,28 (м, 24H), 0,89 (с, 12H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ=142,8, 128,5, 128,1, 125,6, 99,1, 77,5, 61,8, 39,2, 36,0, 34,2, 32,5, 30,7, 25,6, 24,6, 23,7, 19,4. МСВР рассчитано для C₃₂H₅₄O₄ (M⁺): 501,3943, найдено: 501,3943.

[0601] 6-[3-(6-гидрокси-5,5-диметилгексил)-фенил]-2,2-диметилгексан-1-ол (E3)

[0602] Концентрированную водную HCl (20 мл) добавляли к 1,3-бис(5,5-диметил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-гексил]-фенилену (18,0 г, 35,7 ммоль) в MeOH (200 мл). Реакционную смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. MeOH выпаривали в вакууме, а остаток растворяли в метиленхлориде (200 мл). Раствор промывали водой (100 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл) и солевым раствором (100 мл) и сушили над MgSO₄. Растворитель выпаривали, а остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, EtOAc:гексаны, 1:1) с получением 6-[3-(6-гидрокси-5,5-диметилгексил)-фенил]-2,2-диметилгексан-1-ола (10,41 г, 87%, 86,4% по данным ВЭЖХ) в виде масла. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ=7,21-7,19 (м, 1H), 7,02-6,99 (3H), 3,32 (с, 4H), 2,62 (т, J=7,8 Гц, 4H), 1,64-1,26 (м, 12 H), 0,89 (с, 12H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ=142,6, 128,5, 128,1, 125,6, 71,9, 38,4, 35,8, 35,0, 32,4, 23,7, 23,5. МСВР рассчитано для C₂₂H₃₈O₄ (M⁺): 335,2950, найдено: 335,2950.

[0603] 6-[3-(5-карбокси-5-метилгексил)-фенил]-2,2-диметилгексановая кислота

[0604] Дихромат пиридиния (74,85 г, 199 ммоль) добавляли к раствору 6-[3-(6-гидрокси-5,5-диметилгексил)-фенил]-2,2-диметилгексан-1-ола (8,5 г, 25,4 ммоль) в ДМФА (200 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 ч, затем нагревали до 40°C в течение 10 ч. Добавляли этилацетат (100 мл) с последующим добавлением воды (200 мл) и конц. H₂SO₄ (20 мл) при перемешивании. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (100 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл) и солевым раствором (2×100 мл) и сушили над MgSO₄. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, EtOAc:гексаны, 1:1). Полученное масло перемешивали в Et₂O:гексанах (1:10, 50 мл) в течение 3 ч и осажденный твердый продукт фильтровали (7,2 г, 78%, 96,1% по данным ВЭЖХ) (соединение I-32). Тпл. 99-101°C. Элементный анализ (C₂₂H₃₄O₄): рассчитано для C, 72,89; H, 9,45; найдено: C, 73,02; H, 9,57. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ=7,19-7,16 (м, 1H), 6,99-6,94 (м, 3H), 2,58 (т, J=7,1 Гц, 4H), 1,63-1,56 (м, 8H), 1,32-1,22 (м, 4H), 1,18 (с, 12H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ=185,5, 142,2, 128,6, 128,3, 126,0, 42,0, 40,8, 35,7, 31,0, 25,1, 24,4. МСВР рассчитано для C₂₂H₃₅O₄ (MH⁺): 363,2535, найдено: 363,2530.

[0605] Пример 14. Синтез 5,5'-(1,2-фенилен)бис(2,2-диметилпентановой кислоты) (соединение I-61)

[0606] 3-[2-(3-гидроксипропил)-фенил]-пропанол (F2)

[0607] В атмосфере Ar к перемешиваемой суспензии алюмогидрида лития (3,0 г, 78,2 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) по каплям добавляли раствор сложного этилового эфира 3-[2-(2-этоксикарбонилэтил)-фенил]-пропионовой кислоты (полученного в соответствии с Fakhri, S. A.; Behrooz, Y. H. Tetrahedron 2000, 56, 8301-8308; 14,5 г, 52,1 ммоль) в ТГФ (100 мл) в течение 50 мин при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем охлаждали на ледяной бане и осторожно гидролизовали путем добавления по каплям деионизированной воды (100 мл). Гидролиз завершали добавлением по каплям 10% серной кислоты при комнатной температуре и перемешиванием в течение ночи. Смесь экстрагировали дихлорметаном (200 мл, 2×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над MgSO₄, концентрировали в вакууме и сушили в условиях высокого вакуума с получением 3-[2-(3-гидроксипропил)-фенил]-пропанола (8,6 г, 85%, 87,9% чистоты по данным ГХ) в виде мутного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ=7,20-7,05 (м, 4H), 3,67 (т, 4 H, J=6,1 Гц), 3,50-3,20 (м шир., 2 H), 2,72 (м, 4H), 1,82 (м, 4H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ=139,98, 129,43, 126,24, 62,35, 34,36, 29,01. МСВР рассчитано для C₁₂H₁₉O₂ (MH⁺): 195,1385, найдено: 195,1388. Это известное соединение было получено способом, отличным от способа, описанного у Uenaka, M.; Kubota, B. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1936, 11, 19-26.

[0608] 1,2-бис-(3-бромпропил)-бензол (F3)

[0609] Смесь 3-[2-(3-гидроксипропил)-фенил]-пропанола (8,6 г, 44,27 ммоль), бромида натрия (18,6 г, 180,62 ммоль) и воды (16 мл) нагревали до кипячения с обратным холодильником при добавлении по каплям концентрированной серной кислоты (13,3 мл) в течение 20 мин. Раствор нагревали в течение дополнительных 75 мин при кипячении с обратным холодильником, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли деионизированной водой (200 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл) и объединенные органические слои последовательно промывали водой (100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), 10% водным раствором тиосульфата натрия (200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл). Органический слой сушили над MgSO₄, концентрировали в вакууме и сушили в условиях высокого вакуума с получением неочищенного продукта (11,2 г) в виде масла коричневого цвета. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (силикагель, гексаны, затем гексаны/этилацетат=90/10), получая 1,2-бис-(3-бромпропил)-бензол (8,25 г, 58%, 95,9% чистоты по данным ГХ) в виде вязкого масла желтого цвета. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ=7,16 (с, 4H), 3,33 (т, 4 H, J=6,3 Гц), 2,79 (м, 4H), 2,12 (м, 4H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ=138,69, 129,69, 126,66, 34,14, 33,62, 30,99. МСВР рассчитано для C₁₂H₁₆ Br ₂ (М⁺): 317,9619, найдено: 317,9624. Это известное соединение было получено способом, отличным от способа, описанного у Uenaka, M.; Kubota, B. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1936, 11, 19-26.

[0610] Сложный этиловый эфир 5-[2-(4-этоксикарбонил-4-метилпентил)-фенил]-2,2-диметилпентановой кислоты (F4)

[0611] В атмосфере Ar к раствору этилизобутирата (8,7 г, 10,0 мл, 74,98 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) по каплям добавляли в течение 15 мин раствор лития диизопропиламида (2,0 M в гептане/ТГФ/этилбензоле, 41,2 мл, 82,48 ммоль) при -78°C. Через 85 мин по каплям добавляли раствор 1,2-бис-(3-бромпропил)-бензола (8,0 г, 74,98 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл) в течение 10 мин с последующим добавлением по каплям DMPU (15 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение дополнительного часа, затем оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение следующих 2 ч и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и гидролизовали добавлением насыщенного раствора NH₄Cl (100 мл) и деионизированной воды (100 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), 1N соляной кислотой (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл). Органическую фазу затем сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (14,0 г) в виде красноватого масла. В результате очистки флэш-хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат=95/5) получали сложный этиловый эфир 5-[2-(4-этоксикарбонил-4-метилпентил)-фенил]-2,2-диметилпентановой кислоты (8,2 г, 84%, 79% чистоты по данным ГХ) в виде масла слегка желтоватого цвета. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ=7,11 (с, 4H), 4,10 (кв, 4 H, J=7,0 Гц), 2,56 (т, 4 H, J=7,6 Гц), 1,68-1,42 (м, 8 H), 1,23 (т, 6 H, J=7,0 Гц), 1,16 (с, 16 H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ=177,95, 140,01, 129,12, 126,04, 60,34, 42,26, 40,79, 33,11, 26,75, 25,29, 14,41. МСВР рассчитано для C₂₄H₃₉O₄ (MH⁺): 391,2848, найдено: 391,2846.

[0612] 5,5'-(1,2-фенилен)бис(2,2-диметилпентановая кислота) (или 5-[2-(4-карбокси-4-метилпентил)-фенил]-2,2-диметилпентановая кислота)

[0613] Раствор сложного этилового эфира 5-[2-(4-этоксикарбонил-4-метилпентил)-фенил]-2,2-диметилпентановой кислоты (8,3 г, 21,25 ммоль) и гидроксида калия (> 85%, 4,91 г, 74,38 ммоль) в этаноле (20 мл) и воде (10 мл) нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (50 мл) и концентрировали в вакууме до объема около 60 мл. Этот водный раствор экстрагировали дихлорметаном (2×30 мл), а затем подкисляли 1 N соляной кислотой (8 мл) до pH 1. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl (30 мл), сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (5,50 г) в виде белого твердого вещества/вязкого масла. Неочищенный материал кристаллизовали из гептана/дихлорметана при -5°C с получением крошечных кристаллов белого цвета, которые промывали холодным гептаном (10 мл) и сушили в условиях высокого вакуума (5,05 г, 71%, 98,3% чистоты по данным ВЭЖХ) (соединение I-61). Тпл. 108-109°C. Элементный анализ (C₂₀H₃₀O₄): рассчитано для C, 71,82; H, 9,04; найдено: C, 71,14; H, 9,06. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ=12,7-11,5 (м шир., 2 H), 7,11 (с, 4H), 2,55 (т, 4 H, J=7,3 Гц), 1,62-1,38 (м, 8 H), 1,09 (с, 12 H). ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆): δ=178,83, 139,69, 128,98, 125,89, 41,25, 40,20, 32,49, 26,57, 25,04. МСВР рассчитано для C₂₀H₃₁O₄ (MH⁺): 335,2222, найдено: 335,2232.

[0614] Биологические исследования

[0615] Пример 15. Антипролиферативные эффекты соединений I-32, I-61, I-1 и III-1 в клетках рака печени Hep3B и Hepa1-6

[0616] Человеческие клетки рака печени Hep3B и мышиные клетки рака печени Hepa1-6, соответственно, высевали при плотности 3000 клеток/лунку на 96-луночные планшеты с использованием минимальной эссенциальной среды Игла (Corning) для Hep3B или среды Игла в модификации Дульбекко (DMEM) с высоким содержанием глюкозы (Gibco) для клеток Hepa1-6, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (ФБС, Gibco) и 1% раствором антимикотического антибиотика (Thermo-Fisher Scientific). На следующий день клетки обрабатывали 0 (контроль наполнителя), 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 30, 50 или 100 мкМ соединения I-32, I-61, I-1 или III-1 (конечная концентрация ДМСО 0,1%) и оставляли расти в течение 72 часов при 37°C. На 5 день 10 мкл реагента для анализа жизнеспособности клеток PrestoBlue™ Cell Viability Reagent (Invitrogen) добавляли в каждую лунку и планшет инкубировали при 37°C в течение дополнительных 1-2 часов. После инкубации измеряли сигнал флуоресценции с использованием длины волн возбуждения/излучения 560/590 нм, используя ридер для микропланшетов SpectraMax M5 (Molecular Devices).

[0617] Эффекты соединений I-32, I-61, I-1 и III-1 на пролиферацию клеток Hepa1-6 в виде процента контроля наполнителя (ДМСО, 0,1% конечная концентрация) показаны на Фиг. 2A-2D, соответственно (n=4 параллели, один эксперимент, планка погрешностей представляет стандартное отклонение). Эффекты соединений I-32, I-61, I-1 и III-1 на пролиферацию клеток Hep3B в виде процента контроля наполнителя (ДМСО, 0,1% конечная концентрация) показаны на Фиг. 3A-3D, соответственно (n=5, один эксперимент, планка погрешностей представляет стандартное отклонение).

[0618] Пример 16. Антиклоногенные эффекты соединений I-32, I-61, I-1 и III-1 в клетках рака печени Hep3B и Hep1-6.

[0619] Линии клеток рака печени Hep3B (человеческие) и Hepa1-6 (мышиные) поддерживали в минимальной эссенциальной среде Игла (Corning) для клеток Hep3B или в DMEM с высоким содержанием глюкозы (Gibco) для клеток Hepa1-6, дополненной 10% ФБС (Gibco) и 1% раствором антимикотического антибиотика (Thermo-Fisher Scientific). Каждую линию клеток высевали в количестве 1000 клеток/лунку на 12-луночные планшеты. На следующий день среду заменяли, а клетки обрабатывали 0 (контроль наполнителя, 0,1% ДМСО), 1, 5, 10, 30, 50 или 100 мкМ соединения I-32, I-61, I-1 или III-1 (конечная концентрация ДМСО 0,1%) в течение 7 дней. На 9 день среду удаляли, а клетки фиксировали 10% формалином (500 мкл) в течение 10 мин при комнатной температуре, промывали 1X ФСБ и окрашивали кристаллическим фиолетовым. Через 10 минут избыток красителя удаляли путем трехкратного промывания водопроводной водой. Планшеты оставляли сохнуть в течение ночи, затем подсчитывали количество колоний (>50 клеток) в каждой лунке с помощью световой микроскопии, как описано ранее Villiani L.A., et al.

[0620] Эффекты соединений I-32, I-61, I-1 и III-1 на клоногенность клеток Hepa1-6 в виде процента контроля наполнителя (ДМСО, 0,1% конечная концентрация) показаны на Фиг. 4A-4D, соответственно (n=2, планки погрешностей представляют стандартное отклонение). Эффекты соединений I-32, I-61, I-1 и III-1 на клоногенность клеток Hep3B в виде процента контроля наполнителя (ДМСО, 0,1% конечная концентрация) показаны на Фиг. 5A-5D, соответственно (n=2, планки погрешностей представляют стандартное отклонение).

[0621] В таблице 1 приведены биологические результаты из примеров 15-17. «НО» означает «не определено».

[0622] Таблица 1. Эффекты иллюстративных соединений по изобретению на липогенез de novo (DNL), клоногенность и пролиферацию человеческих (h) и мышиных (m) раковых клеток (IC₅₀ или % уменьшения пролиферации, соответственно).

Анализ Клеточная линия IC₅₀(мкМ) Соединение
I-1 Соединение
I-32 Соединение
I-61 Соединение
III-1 DNL Первичные гепатоциты (m) 12,1 8,3 НО НО Клоногенность Hepa1-6 (m) 55,6 52,3 73,4 61,0 Клоногенность Hep3B (h) 53,9 41,7 57,3 55,6 % уменьшения по сравнению с контролем при 100 мкМ
Среднее (стандартное отклонение) Соединение
I-1 Соединение
I-32 Соединение
I-61 Соединение
III-1 Пролиферация раковых клеток Hepa1-6 (m) 25,9 (5,7) 18,6 (3,1) 21,8 (8,9) 15,7 (6,7) Пролиферация раковых клеток Hep3B (h) 41,8 (8,4) 30,8 (2,6) 35,7 (5,8) 29.7 (6,2)

[0623] Пример 17. Синергетический эффект иллюстративных соединений по изобретению с сорафенибом или ленватинибом.

[0624] Были проведены исследования комбинированного применения с соединениями по изобретению с целью определить потенциальную синергию сорафениба или ленватиниба в присутствии соединения I-32 или соединения I-61. В ходе отдельного эксперимента определили, что значение IC₅₀ для ингибирования пролиферации сорафенибом в отсутствие соединения по изобретению и ленватинибом в отсутствие соединения по изобретению составляет 3 мкМ и 0,5 мкМ, соответственно, в клетках Hep3B и 5 мкМ и 30 мкМ, соответственно, в клетках Hepa1-6 (данные не показано).

[0625] Клетки Hep3B (поставляемые ATCC) или Hepa1-6 (поставляемые ATCC) высевали на 96-луночные планшеты при плотности 500 клеток/лунку с полной средой. На 2 день среду в каждой лунке аспирировали и заменяли 100 мкл свежей полной среды, а клетки обрабатывали сорафенибом или ленватинибом в присутствии или в отсутствие соединений по изобретению зависимым от концентрации образом (соединение I-32 (100 мкМ) или соединение I-61 (100 мкМ) либо отдельно, либо в комбинации с сорафенибом (3 мкМ) или ленватинибом (0,5 мкМ)). Затем клетки инкубировали в инкубаторе в течение 72 ч. На 5 день 10 мкл реагента для анализа жизнеспособности клеток presto blue (Invitrogen, № по кат. A13261) добавляли в каждый 96-луночный планшет и инкубировали при 37°C в течение 1-2 ч. После инкубации измеряли флуоресценцию с использованием длины волн возбуждения/излучения 560/590 нм. Результаты были обозначены как среднее ± стандартное отклонение (СО). Все гистограммы и линейные графики были получены с использованием программного обеспечения Graph Pad Prism 8. Значения IC₅₀ пролиферации были рассчитаны с использованием нелинейной регрессионной модели в Graph pad Prism 8. Для каждого типа клеток комбинированное лечение продемонстрировало уменьшение пролиферации клеток по сравнению с лечением только сорафенибом или ленватинибом. Результаты для клеток Hep3B представлены на Фиг. 6A-6B, а результаты для клеток Hepa1-6 представлены на Фиг. 7A-7B.

[0626] Сорафениб и ленватиниб имеют следующую структуру:

[0627] Поскольку в исследованиях комбинированного применения наблюдали дополнительное ингибирование пролиферации клеток, результаты были проанализированы с использованием программного обеспечения CompuSyn (предоставленного ComboSyn Inc.), чтобы определить, имел ли место синергетический или аддитивный эффект на антипролиферативную активность. На Фиг. 8A-8D показано, что оба соединения I-32 и I-61 продемонстрировали синергетическое ингибирование в присутствии сорафениба или ленватиниба.

Группа изобретений относится к области органической химии и включает 6,6'-(1,4-фенилен)бис(2,2-диметилгексановую кислоту), ее фармацевтически приемлемые соли, композиции на ее основе, применение, способы лечения и способ ингибирования. Технический результат: 6,6'-(1,4-фенилен)бис(2,2-диметилгексановая кислота), применяемая для лечения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП), неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), цирроза и ингибирования, снижения или задержки фиброза печени. 18 н. и 4 з.п. ф-лы, 32 ил., 1 табл., 17 пр.

1. Соединение, имеющее структуру