Область техники
Изобретение относится к тиреомиметическим соединениям и к содержащим их продуктам, а также к способам их применения и получения.
Уровень техники изобретения
Тиреоидный гормон (ТГ) представляет собой ключевой сигнал для дифференциации олигодендроцитов и образования миелина в ходе развития, а также стимулирует ремиелинизацию во взрослых моделях рассеянного склероза (
L et al, Brain Res Revs 48:339-346, 2005). Тем не менее, ТГ не является приемлемым вариантом длительной терапии вследствие практического отсутствия терапевтического окна, в котором может быть достигнута ремиелинизация, избегая при этом кардиотоксичности и деминерализации костей, связанных с хроническим гипертиреозом. Некоторые аналоги тиреоидного гормона могут активировать гены, чувствительные к тиреоидным гормонам, избегая при этом сопутствующих недостатков ТГ посредством использования молекулярных и физиологических свойств рецепторов тиреоидного гормона (Malm J et al, Mini Rev Med Chem 7:79-86, 2007). Данные рецепторы экспрессируются в двух основных формах с гетерогенными распределениями и перекрыванием в тканях, но с определенными наборами генов-мишеней (Yen PM, Physiol Rev 81:1097-1142, 2001). Содержание TRα повышено в сердце, головном мозге и костях, тогда как содержание TRβ повышено в печени (O'Shea PJ et al, Nucl Recept Signal 4:e011, 2006).
Разработка селективных тиреомиметиков осложнялась высокой гомологичностью последовательности подтипов рецепторов тиреоидного гормона, а именно у форм α1 и β1 различается только один аминокислотный остаток на внутренней поверхности полости лигандсвязывающего домена. GC-1 был одним из первых эффективных аналогов, продемонстрировавших значительную TRβ-селективность in vitro (Chiellini G et al, Chem Biol 5:299-306, 1998; Yoshihara HAI et al, J Med Chem 46:3152-3161, 2003) и in vivo (Trost SU et al, Endocrinology 141:3057-3064, 2000; Grover GJ et al, Endocrinology 145:1656-1661, 2004; Baxter JD et al, Trends Endocrinol Metab 15:154-157,2004).
Несмотря на достижение определенного прогресса в данной области остается потребность в дополнительных тиреомиметических соединениях, а также в содержащих их продуктах и в способах, связанных с их применением и получением.
Краткое изложение сущности изобретения
В данном документе раскрыты соединения в соответствии с формулой (I):
или их фармацевтически приемлемый изомер, рацемат, гидрат, сольват, изотоп или соль, где X1, X2, R1 и R2 соответствуют определениям, приведенным ниже.
В одном из вариантов осуществления предложена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения, имеющего структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемого изомера, рацемата, гидрата, сольвата, изотопа или его соли в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем. В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция предназначена для применения в ходе лечения нейродегенеративного нарушения, включающего нейродегенеративные нарушения, классифицированные как демиелинизирующее заболевание, например, X-сцепленная адренолейкодистрофия или рассеянный склероз.
В одном из вариантов осуществления предложен способ лечения нейродегенеративного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или содержащей их фармацевтической композиции. В некоторых аспектах нейродегенеративное расстройство может быть классифицировано как демиелинизирующее заболевание, например X-сцепленная адренолейкодистрофия или рассеянный склероз.
Подробное описание сущности изобретения
Как упоминалось выше, изобретение относится к тиреомиметическим соединениям, к содержащим их продуктам, а также к способам их применения и синтеза. Амидные соединения по настоящему изобретению могут выступать в качестве субстратов для специфического фермента гидролазы - гидролазы амидов жирных кислот (FAAH), которая расщепляет амид, высвобождая тиреомиметик. Таким образом, превращение пролекарства в лекарство усиливается в тканях, которые экспрессируют высокие уровни FAAH, например, в центральной нервной системе.
В одном варианте осуществления предложены соединения, имеющие структуру формулы (I) или их фармацевтически приемлемый изомер, рацемат, гидрат, сольват, изотоп или соль:
где:
X1 и X2 независимо представляют собой хлор или бром;
R1 и R2 независимо представляют собой водород, -ORa, -NRaRb, алкил, алкенил, алкинил, карбоцикл, карбоцилалкил, гетероцикл или гетероциклоалкил, где каждый алкил, карбоцикл, карбоцилалкил, гетероцикл или гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более из галогена, циано, -ORa, -NRaRb, -S(O)2Ra или -S(O)2ORa; и
каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород или алкил;
при условии, что когда R1 представляет собой водород, и оба из X1 и X2 представляют собой бром или оба из X1 и X2 представляют собой хлор, R2 не является метилом.
В другом варианте осуществления предложены соединения, имеющие структуру формулы (I) или их фармацевтически приемлемый изомер, рацемат, гидрат, сольват, изотоп или соль:
где:
X1 и X2 независимо представляют собой хлор или бром;
R1 и R2 независимо представляют собой водород, -ORa, -NRaRb, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 карбоцикл, C3-C6 карбоцилалкил, 3-6-членный гетероцикл или 3-6-членный гетероциклоалкил, причем каждый C1-C6 алкил, C3-C6 карбоцикл, C3-C6 карбоцилалкил, 3-6-членный гетероцикл или 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ORa, -NRaRb, -S(O)2Ra и -S(O)2ORa; и
каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил;
при условии, что когда R1 представляет собой водород, и оба из X1 и X2 представляют собой бром или оба из X1 и X2 представляют собой хлор, R2 не является метилом.
В дополнительном варианте осуществления, включающем соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, в данном документе Ra и Rb в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C4 алкила. В другом варианте осуществления Ra и Rb в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C3 алкила.
Если конкретно не указано иное, технические термины, применяемые в данном документе, имеют свое обычное значение, понимаемое в данной области. Последующие объяснения терминов и способов представлены для лучшего описания настоящих соединений, композиций и способов, и для инструктирования специалистов в данной области при реализации настоящего изобретения на практике. Следует также понимать, что применяемая в данном раскрытии терминология предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и примеров, и не подразумевает ограничения.
Применяемые в данном документе формы единственного числа включают ссылки на формы множественного числа, если в контексте явно не указано иное. Подобным образом, слово «или» предназначено для охватывания «и», если в контексте явно не указано иное. Кроме того, применяемый в данном документе термин «содержит» означает «включает в себя». Следовательно, «содержащий A или B» означает включающий в себя A, B или A и B.
В контексте данного документа термин «алкил» означает насыщенную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью. «Низший алкил» означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 8 атомов углерода (C1-C8 алкил), в некоторых вариантах осуществления от 1 до 6 атомов углерода (C1-C6 алкил), в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 атомов углерода (C1-C3 алкил), в некоторых вариантах осуществления от 1 до 4 атомов углерода (C1-C4 алкил) и в некоторых вариантах осуществления от 1 до 2 атомов углерода (C1-C2 алкил). Примеры низших алкильных групп с прямой цепью включают, но не ограничиваются ими, метильные, этильные, н-пропильные, н-бутильные, н-пентильные, н-гексильные, н-гептильные и н-октильные группы. Примеры разветвленных низших алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, изопропильные, изобутильные, втор-бутильные, трет-бутильные, неопентильные, изопентильные и 2,2-диметилпропильные группы.
В контексте данного документа термин «алкенил» означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, за исключением того, что между двумя атомами углерода существует по меньшей мере одна двойная связь. Таким образом, алкенильные группы содержат от 2 до около 20 атомов углерода (C2-C20 алкенил) и, как правило, от 2 до 12 атомов углерода (C2-C12 алкенил) или в некоторых вариантах осуществления от 2 до 8 атомов углерода (C2-C8 алкенил), от 2 до 6 атомов углерода (C2-C6 алкенил), от 2 до 4 атомов углерода (C2-C4 алкенил) или от 2 до 3 атомов углерода (C2-C3 алкенил). Примеры включают, но не ограничиваются ими, среди прочего,-CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, винил, бутадиенил, пентадиенил и гексадиенил.
В контексте данного документа термин «алкинил» означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, за исключением того, что между двумя атомами углерода существует по меньшей мере одна тройная связь. Таким образом, алкинильные группы содержат от 2 до около 20 атомов углерода (C2-C20 алкинил) и, как правило, от 2 до 12 атомов углерода (C2-C12 алкинил) или в некоторых вариантах осуществления от 2 до 8 атомов углерода (C2-C8 алкинил), от 2 до 6 атомов углерода (C2-C6 алкинил), от 2 до 4 атомов углерода (C2-C4 алкинил) или от 2 до 3 атомов углерода (C2-C3 алкинил). Примеры включают, но не ограничиваются ими, среди прочего, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) и -CH2C≡C(CH2CH3).
Термины «карбоциклический» и «карбоцикл» обозначают кольцевую структуру, в которой атомы кольца представляют собой атомы углерода. Карбоциклы могут быть моноциклическими или полициклическими. Карбоцикл содержит как насыщенные, так и ненасыщенные кольца. Карбоцикл содержит как циклоалкильные, так и арильные группы. В некоторых вариантах осуществления карбоцикл имеет от 3 до 8 членов кольца, тогда как в других вариантах осуществления количество атомов углерода в кольце составляет 4, 5, 6 или 7. Если специально не указано иное, карбоциклическое кольцо может быть замещено любым числом N заместителей, где N представляет собой размер карбоциклического кольца с, например, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио, алкокси и галогеновой группами.
Циклоалкильные группы представляют собой алкильные группы, образующие кольцевую структуру, которая может быть замещенной или незамещенной. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные, циклогексильные, циклогептильные и циклооктильные группы. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа имеет от 3 до 8 членов кольца, тогда как в других вариантах количество атомов углерода в кольце находится в диапазоне от 3 до 5, от 3 до 6 или от 3 до 7. Циклоалкильные группы дополнительно включают полициклические циклоалкильные группы, такие как, но не ограничиваясь ими, норборнильные, адамантильные, борнильные, камфенильные, изокамфенильные и каренильные группы и конденсированные кольца, такие как, но не ограничиваясь ими, декалинил и т.п. Циклоалкильные группы также включают кольца, которые замещены алкильными группами с прямой или разветвленной цепью, как определено выше. Типичные замещенные циклоалкильные группы могут быть монозамещенными или замещенными более одного раза, например, без ограничения, 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- или 2,6-дизамещенные циклогексильные группы или моно-, ди- или тризамещенные норборнильные или циклогептильные группы, которые могут быть замещены, например, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио, алкокси и галогенными группами.
Арильные группы представляют собой циклические ароматические углеводороды, не содержащие гетероатомов. Таким образом, арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенильные, азуленильные, гепталенильные, бифенильные, индаценильные, флуоренильные, фенантренильные, трифениленильные, пиренильные, нафтаценильные, хризенильные, бифениленильные, антраценильные и нафтильные группы. В некоторых вариантах осуществления арильные группы содержат 6-14 атомов углерода в кольцевых частях групп. Фраза «арильные группы» включает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как конденсированные смешанные ароматические-алифатические кольцевые системы (например, инданил, тетрагидронафтил и тому подобное). В одном варианте осуществления «арил» выбран из фенильной и нафтильной групп.
В контексте данного документа «карбоциклоалкил» означает алкильную группу, как определено выше, в которой водородная или углеродная связь алкильной группы заменена связью с карбоциклической группой, как определено выше.
(Циклоалкил)алкильные группы, также обозначаемые как циклоалкилалкил, представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменена связью с циклоалкильной группой, как определено выше.
Аралкильные группы представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменена связью с арильной группой, как определено выше. Типичные аралкильные группы включают бензильные и фенилэтильные группы и конденсированные (циклоалкиларил)алкильные группы, такие как 4-этилинданил. Аралкильные группы также могут быть определены как -(CH2)n-фенил, где n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 и 3, а фенильная группа может быть замещена 0, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио, алкокси и галогеновых групп.
Термин «галоген» относится к F, Cl, Br или I.
В контексте данного документа «гетероциклические» или «гетероциклильные» группы включают ароматические и неароматические кольцевые соединения (гетероциклические кольца), содержащие 3 или более членов кольца, один или более из которых являются гетероатомами, такими как, но не ограничиваясь ими, N, O, S или P. Гетероциклильная группа, как определено в данном документе, может быть гетероарильной группой или частично или полностью насыщенной циклической группой, включающей по меньшей мере один кольцевой гетероатом. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильные группы включают от 3 до 20 членов кольца, тогда как другие такие группы имеют от 3 до 15 членов кольца. По меньшей мере одно кольцо содержит гетероатом, но каждое кольцо в полициклической системе не должно обязательно содержать гетероатом. Например, в контексте данного документа как диоксоланильное кольцо, так и бенздиоксоланильная кольцевая система (метилендиоксифенильная кольцевая система) являются гетероциклильными группами. Гетероциклильная группа, обозначенная как C2-гетероциклил, может представлять собой 5-членное кольцо с двумя атомами углерода и тремя гетероатомами, 6-членное кольцо с двумя атомами углерода и четырьмя гетероатомами и так далее. Аналогичным образом, C4-гетероциклил может представлять собой 5-членное кольцо с одним гетероатомом, 6-членное кольцом с двумя гетероатомами и так далее. Количество атомов углерода плюс количество гетероатомов в сумме равняется общему количеству атомов кольца. Насыщенное гетероциклическое кольцо относится к гетероциклическому кольцу, не содержащему ненасыщенных атомов углерода. В одном варианте осуществления «гетероциклические» или «гетероциклильные» группы содержат 3-6-членные кольца, в которых 0, 1 или 2 атома кольца могут представлять собой гетероатом, выбранный из O, S и N. Примеры гетероциклильных групп включают оксиранильные, оксетанильные, тетрагидрофуранильные, тетрагидропиранильные, тетрагидротиофенильные, тетрагидропиранильные, пирролидинильные, пиперидинильные, пиримидинильные, пиперазинильные, имидазолидинильные и морфолинильные группы.
Гетероарильные группы представляют собой ароматические кольцевые соединения, содержащие 5 или более членов кольца, один или более из которых являются гетероатомами, такими как, но не ограничиваясь ими, N, O и S. Гетероарильная группа, обозначенная как C2-гетероарил, может представлять собой 5-членное кольцо с двумя атомами углерода и тремя гетероатомами, 6-членное кольцо с двумя атомами углерода и четырьмя гетероатомами и так далее. Аналогичным образом, C4-гетероарил может представлять собой 5-членное кольцо с одним гетероатомом, 6-членное кольцом с двумя гетероатомами и так далее. Количество атомов углерода плюс количество гетероатомов в сумме равняется общему количеству атомов кольца. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, такие группы, как пирролильные, пиразолильные, триазолильные, тетразолильные, оксазолильные, изоксазолильные, тиазолильные, пиридинильные, тиофенильные, бензотиофенильные, бензофуранильные, индолильные, азаиндолильные, индазолильные, бензимидазолильные, азабензимидазолильные, бензоксазолильные, бензотиазолильные, бензотиадиазолильные, имидазопиридинильные, изоксазолопиридинильные, тианафталинильные, пуринильные, ксантинильные, аденинильные, гуанинильные, хинолинильные, изохинолинильные, тетрагидрохинолинильные, тетрагидроизохинолинильные, хиноксалинильные и хиназолинильные группы. Термины «гетероарил» и «гетероарильные группы» включают соединения с конденсированными кольцами, например, в которых по меньшей мере одно кольцо, но не обязательно все кольца, являются ароматическими, включая тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил и 2,3-дигидроиндолил.
В контексте данного документа «гетероциклалкил» означает алкильную группу, как определено выше, в которой водородная или углеродная связь алкильной группы заменена связью с гетероциклильной группой, как определено выше. Примеры гетероциклалкильных групп включают -(CH2)n-оксиранильные, -(CH2)n-оксетанильные, -(CH2)n-тетрагидрофуранильные, -(CH2)n-тетрагидропиранильные, -(CH2)n-тетрагидротиофенильные, -(CH2)n-тетрагидропиранильные, -(CH2)n-пирролидинильные, -(CH2)n-пиперидинильные, -(CH2)n-пиримидинильные, -(CH2)n-пиперазинильные, -(CH2)n-имидазолидинильные и -(CH2)n-морфолинильные группы, где в каждом случае «n» представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 и 3.
В контексте данного документа термин «необязательно замещенный» относится к группе (например, алкильной, алкенильной, алкинильной, карбоцикльной, карбоцилалкильной, гетероцикльной или гетероциклалкильной), имеющей 0, 1 или более заместителей, например, 0-25, 0-20, 0-10, 0-5, 0-4, 0-3 или 0-2 заместителей. Понятно, что каждый диапазон включает каждое целое число в диапазоне, например, 0-3, относится к диапазону, состоящему из 0, 1, 2 или 3 заместителей. Заместители включают, но не ограничиваются ими, галоген, циано, -ORa, -NRaRb, -S(O)2Ra или -S(O)2ORa, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой H или C1-C6 алкил.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой водород, и предложены соединения, имеющие структуру формулы (II) или их фармацевтически приемлемый изомер, рацемат, гидрат, сольват, изотоп или соль:
где:
X1 и X2 независимо представляют собой хлор или бром;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода,-ORa, -NRaRb, алкила, алкенила, алкинила, карбоцикла, карбоцилалкила, гетероцикла илиа гетероциклоалкил, где каждый алкил, карбоцикл, карбоцилалкил, гетероцикл или гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более из галогена, циано, -ORa, -NRaRb, S(O)2Ra или -S(O)2ORa; и
каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород или алкил;
при условии, что когда оба из X1 и X2 представляют собой бром или оба из X1 и X2 представляют собой хлор, R2 не является метилом.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой водород, и предложены соединения, имеющие структуру формулы (II) или их фармацевтически приемлемый изомер, рацемат, гидрат, сольват, изотоп или соль:
где:
X1 и X2 независимо представляют собой хлор или бром;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, -ORa, -NRaRb, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C3-C6 карбоцикла, C3-C6 карбоцилалкила, 3-6-членного гетероцикла или 3-6-членный гетероциклоалкила, причем каждый C1-C6 алкил, C2-C6 алкинил, C2-C6 алкенил, C3-C6 карбоцикл, C3-C6 карбоцилалкил, 3-6-членный гетероцикл или 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ORa, -NRaRb, S(O)2Ra и -S(O)2ORa; и
каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил;
при условии, что когда оба из X1 и X2 представляют собой бром или оба из X1 и X2 представляют собой хлор, R2 не является метилом.
Также предложено соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемый изомер, рацемат, гидрат, сольват, изотоп или соль:
где:
X1 и X2 независимо представляют собой хлор или бром;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, -ORa, -NRaRb, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C3-C6 карбоцикла, C3-C6 карбоцилалкила, 3-6-членного гетероцикла или 3-6-членного гетероциклоалкила, причем каждый C1-C4 алкил, C3-C6 карбоцикл, C3-C6 карбоцилалкил, 3-6-членный гетероцикл или 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ORa, -NRaRb, S(O)2Ra и -S(O)2ORa; и
каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород или C1-C4 алкил;
при условии, что когда оба из X1 и X2 представляют собой бром или оба из X1 и X2 представляют собой хлор, R2 не является метилом.
Также предложено соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемый изомер, рацемат, гидрат, сольват, изотоп или соль:
где:
X1 и X2 независимо представляют собой хлор или бром;
R2 выбран из группы, состоящей из OH, -O-(C1-C4 алкила), C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, -NH2, -NH(C1-C4 алкила), -N(C1-C4 алкила)2, -(CH2)n-C3-C6 циклоалкила, -(CH2)n-3-6-членного гетероцикла, -SO3H, -SO2-C1-C4 алкила, и
каждая из C1-C4 алкильных групп в R2 -O-(C1-C4 алкильной), C1-C4 алкильной, -NH(C1-C4 алкильной), -N(C1-C4 алкильной)2, -SO3H и -SO2-C1-C4-алкильной группах замещена 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из ОН и галогена,
n в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2 и 3; и
каждый из R3, R4 и R5 независимо выбран из водорода, галогена и ОН.
Также предложено соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемый изомер, рацемат, гидрат, сольват, изотоп или соль, где:
X1 и X2 независимо представляют собой хлор или бром;
R2 выбран из группы, состоящей из OH, -O-(C1-C3 алкила), C1-C3 алкила, C2-C3 алкенила, C2-C3 алкинила, -NH2, -NH(C1-C3 алкила), -N(C1-C3 алкила)2, -(CH2)n-C3-C6 циклоалкила, -(CH2)n-3-6-членного гетероцикла, -SO3H, -SO2-C1-C3 алкила, и
каждая из C1-C3 алкильных групп в R2 -O-(C1-C3 алкильной), C1-C3 алкильной, -NH(C1-C3 алкильной), -N(C1-C3 алкильной)2 и -SO2-C1-C3-алкильной группах замещена 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из ОН и галогена,
n в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2 и 3; и
каждый из R3, R4 и R5 независимо выбран из водорода, галогена и ОН.
Также предложено соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемый изомер, рацемат, гидрат, сольват, изотоп или соль, где:
X1 и X2 независимо представляют собой хлор или бром; и
R2 выбран из группы, состоящей из C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила и C2-C4 алкинила.
Также предложено соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемый изомер, рацемат, гидрат, сольват, изотоп или соль, где:
X1 и X2 независимо представляют собой хлор или бром; и
R2 выбран из группы, состоящей из -NH2, -NH(C1-C4 алкила) и -N(C1-C4 алкила)2.
Также предложено соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемый изомер, рацемат, гидрат, сольват, изотоп или соль, где:
X1 и X2 независимо представляют собой хлор или бром; и
R2 выбран из группы, состоящей из -(CH2)n-C3-C6 циклоалкила и -(CH2)n-3-6-членного гетероцикла.
Также предложено соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемый изомер, рацемат, гидрат, сольват, изотоп или соль, где:
X1 и X2 независимо представляют собой хлор или бром;
R2 представляет собой
n в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2 и 3; и
каждый из R3, R4 и R5 независимо выбран из водорода, галогена и ОН.
В одном варианте осуществления предложены соединения, имеющие структуру формулы (I) или формулы (II), где оба из X1 и X2 представляют собой хлор. В другом варианте осуществления оба из X1 и X2 представляют собой бром. В другом варианте осуществления X1 представляет собой хлор, а X2 представляет собой бром. В другом варианте осуществления X1 представляет собой бром, а X2 представляет собой хлор.
В одном варианте осуществления предложены соединения, имеющие структуру формулы (I) или формулы (II), где R2 представляет собой водород. В другом варианте осуществления R2 представляет собой -ORa. Каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород или алкил. В одном варианте осуществления R2 представляет собой -OH или -OMe. В другом варианте осуществления R2 представляет собой -NRaRb. Каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород или алкил. В одном варианте осуществления R2 представляет собой -NH2.
В другом варианте осуществления R2 представляет собой алкил. В одном варианте осуществления R2 представляет собой насыщенный алкил. R2 может представлять собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, разветвленный пентил, н-гексил или разветвленный гексил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой метил. В другом варианте осуществления R2 представляет собой ненасыщенный алкил. R2 может представлять собой, например, этенил, этинил, пропенил или пропинил. В одном варианте осуществления алкил замещен одним или более из галогена, циано, -ORa, -NRaRb, -S(O)2Ra или -S(O)2ORa. Каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород или алкил.
В другом варианте осуществления R2 представляет собой карбоцикл или карбоциклалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или более из галогена, циано, -ORa, -NRaRb, -S(O)2Ra или -S(O)2ORa.
В одном варианте осуществления R2 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или более из галогена, циано, -ORa, -NRaRb, -S(O)2Ra или -S(O)2ORa. В другом варианте осуществления R2 представляет собой циклоалкил, замещенный 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из галогена, циано, -ORa, -NRaRb, -S(O)2Ra и -S(O)2ORa.
В одном варианте осуществления R2 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более из галогена, циано, -ORa, -NRaRb, -S(O)2Ra или -S(O)2ORa. В другом варианте осуществления R2 представляет собой арил, замещенный 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ORa, -NRaRb, -S(O)2Ra и -S(O)2ORa.
В одном варианте осуществления R2 представляет собой карбоцилалкил, необязательно замещенный одним или более из галогена, циано, -ORa, -NRaRb, -S(O)2Ra или -S(O)2ORa. В другом варианте осуществления R2 представляет собой карбоцилалкил, замещенный 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ORa, -NRaRb, -S(O)2Ra и -S(O)2ORa.
В другом варианте осуществления R2 представляет собой гетероцикл или гетероциклалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или более из галогена, циано, -ORa, -NRaRb, -S(O)2Ra или -S(O)2ORa. Каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород или алкил. В другом варианте осуществления R2 представляет собой 3-6-членный гетероцикл или 3-6-членный гетероциклалкил, каждый из которых необязательно замещен 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из галогена, циано, -ORa, -NRaRb, -S(O)2Ra и -S(O)2ORa. Каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород или алкил.
Каждый из Ra и Rb в вышеуказанных группах независимо выбран из водорода или C1-C6 алкила; В каждой из вышеуказанных групп существует дополнительный вариант осуществления, в котором каждый из Ra и Rb независимо выбран из водорода и C1-C4 алкила. В каждой из вышеуказанных групп также существует дополнительный вариант осуществления, в котором каждый из Ra и Rb независимо выбран из водорода и C1-C3 алкила.
В другом варианте осуществления предложены соединения, имеющие структуру формулы (I), где R1 и R2 представляют собой алкил. В одном варианте осуществления оба из R1 и R2 представляют собой метил.
В дополнительном варианте осуществления, включающем соединения формулы (II) или их фармацевтически приемлемые соли, в данном документе Ra и Rb в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C4 алкила. В другом варианте осуществления внутри каждой группы Ra и Rb в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C3 алкила.
Типичные соединения формул (I) и (II), если применимо, включают соединения, перечисленные в таблице 1 ниже, а также их фармацевтически приемлемые изомеры, рацематы, гидраты, сольваты, изотопы и соли.
Таблица 1
Типичные соединения
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
Если конкретно не указана конкретная стереохимическая или изомерная форма, подразумеваются все хиральные, диастереомерные, рацемические формы структуры. Соединения, используемые в настоящем описании, могут включать обогащенные или разделенные оптические изомеры по любому или всем асимметричным атомам, как явно видно из изображениях при любой степени обогащения. Как рацемические, так и диастереомерные смеси, а также индивидуальные оптические изомеры могут быть синтезированы таким образом, чтобы они были по существу не содержали энантиомерных или диастереомерных партнеров и, чтобы все они находятся в рамках определенных вариантов осуществления данного описания.
«Гидрат» представляет собой соединение, которое существует в композиции с молекулами воды. Композиция может содержать воду в стехиометрических количествах, таких как моногидрат или дигидрат, или может содержать воду в произвольных количествах. В контексте данного документа термин «гидрат» относится к твердой форме, т. е. соединению в водном растворе, хотя оно может быть гидратированным, оно не является гидратом в соответствии со значением, применяемым в контексте данного документа.
«Сольват» представляет собой подобную композицию, за исключением того, что растворитель, отличный от воды, заменяет воду. Например, метанол или этанол могут образовывать «алкоголят», который также может быть стехиометрическим или нестехиометрическим. В контексте данного документа термин «сольват» относится к твердой форме, т. е. соединению в растворе в растворителе, хотя оно может быть сольватированным, оно не является сольватом в соответствии со значением, применяемым в контексте данного документа.
«Изотоп» соединения по изобретению представляет собой соединение, в котором один или более атомов соединения заменены изотопом такого атома. Например, изотопы включают соединения с дейтерием вместо одного или более атомов водорода соединения, такие как соединения по изобретению, в которых метильные группы изопропилового фрагмента формул (I) и (II) полностью или частично дейтерированы (например, (D3C)2CH-). Изотопные замещения, которые могут быть выполнены при образовании изотопов по настоящему изобретению, включают нерадиоактивные (стабильные) атомы, такие как дейтерий и углерод 13, а также радиоактивные (нестабильные) атомы, такие как тритий, углерод 14, иод 123, иод 125 и тому подобное.
В контексте данного документа термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, полученным традиционными способами. К ним относятся основные соли неорганических и органических кислот, таких как, без ограничения, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, яблочная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота, бензойная кислота, фенилуксусная кислота и миндальная кислота. «Фармацевтически приемлемые соли» описанных в данном документе соединений также включают соли, образованные из катионов, таких как, без ограничения, натрий, калий, алюминий, кальций, литий, магний, цинк, и из оснований, таких как аммоний, этилендиамин, N-метилглютамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N, N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан и гидроксид тетраметиламмония. Эти соли могут быть получены стандартными методами, например, реакцией свободной кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. Любое химическое соединение, приведенное в данном описании, можно альтернативно вводить в качестве его фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемые соли также включают свободную кислоту, основание и цвиттерионные формы раскрытых соединений. Описания иллюстративных фармацевтически приемлемых солей можно найти в Stahl and Wermuth, Eds., Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection и Use, Wiley VCH (2008). Если соединения, раскрытые в данном документе, включают в себя кислотную группу, такую как карбоксигруппа, то пригодные фармацевтически приемлемые катионные пары для карбоксигруппы хорошо известны специалисту в данной области и включают в себя, без ограничения, щелочные, щелочно-земельные, аммиачные катионы и катионы четвертичного аммония. Такие соли хорошо известны специалисту в данной области. Подобным образом, если соединения, раскрытые в данном документе, включают в себя основную группу, такую как аминогруппа, то пригодные фармацевтически приемлемые анионные пары для основной группы подобным образом хорошо известны и включают в себя галогенид, гидроксид, пергалогенат, галогенит, гипогалогенит, сульфат, сульфит, фосфат, фосфит, нитрат, нитрит и другие, известные специалисту в данной области. В отношении дополнительных примеров фармакологически приемлемых солей см. Berge et al, J. Pharm. Sci. 66, 1 (1977).
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем. Например, активное соединение обычно будет смешано с носителем или разбавлено носителем, или заключено в носитель, который может быть в форме ампулы, капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Когда активное соединение смешивают с носителем или когда носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который выступает в качестве носителя, наполнителя или среды для активного соединения. Активное соединение может адсорбироваться на гранулированном твердом носителе, например, содержащемся в саше. Некоторыми примерами подходящих носителей являются вода, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактоза, гипс, сахароза, декстрин, карбонат магния, сахар, циклодекстрин, амилоза, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, аравийская камедь, стеариновая кислота или низшие алкиловые эфиры целлюлозы, кремниевая кислота, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры пентаэритрита и жирных кислот, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Аналогичным образом носитель или разбавитель может содержать любой материал с замедленным высвобождением, известный в данной области, такой как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, отдельно или в смеси с воском.
Применяемый в данном документе термин «фармацевтическая композиция» относится к композиции, содержащий одно или более соединений, описанных в данном документе, или их фармацевтически приемлемую соль, составленную с фармацевтически приемлемым носителем, которая также может включать в состав другие добавки, и изготовленная или продаваемая с разрешения правительственных регуляторных органов в качестве части лечебного режима для лечения заболевания у млекопитающего. Фармацевтические композиции могут быть составлены, например, для перорального введения в единичной лекарственной форме (например, таблетке, капсуле, капсуловидной таблетке, желатиновой капсуле или сиропе); для местного применения (например, в виде крема, геля, лосьона или мази); для внутривенного введения (например, в виде стерильного раствора, не содержащего механических включений, и в виде системы растворителей, пригодных для внутривенного применения); или в любом другом составе, описанном в данном документе. Обычные процедуры выбора и приготовления подходящих составов описаны, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2005) and in The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 36 NF31), published in 2013.
Применяемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к любому ингредиенту, отличному от раскрытых соединений, или его фармацевтически приемлемому изомеру, рацемату, гидрату, сольвату, изотопу или соли (например, носитель, способный суспендировать или растворять активное соединение), и имеющему свойства не вызывать токсичности и воспалительного эффекта для пациента. Вспомогательные вещества могут включать в себя, например, следующее: антиадгезивы, антиоксиданты, связывающие вещества, покрытия, добавки для прессования, разрыхлители, красящие вещества (красители), мягчительные средства, эмульгаторы, наполнители (разбавители), пленкообразователи или покрытия, вкусоароматические добавки, ароматизаторы, вещества, способствующие скольжению (усилители сыпучести), смазывающие вещества, консерванты, печатные краски, сорбенты, суспендирующие или диспергирующие средства, подсластители или гидратационную воду. Иллюстративные вспомогательные вещества включают, без ограничения, следующие: бутилированный гидрокситолуол (BHT), карбонат кальция, фосфат кальция (двухосновный), стеарат кальция, кросскармелозу, сшитый поливинилпирролидон, лимонную кислоту, кросповидон, цистеин, этилцеллюлозу, желатин, гидроксипропилцеллюлозу гидроксипропилметилцеллюлозу, лактозу, стеарат магния, мальтит, маннит, метионин, метилцеллюлозу, метилпарабен, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, повидон, прежелатинизированный крахмал, пропилпарабен, ретинилпальмитат, шеллак, диоксид кремния, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, цитрат натрия, натрий-гликолят крахмала, сорбит, крахмал (кукурузный), стеариновую кислоту, сахарозу, тальк, диоксид титана, витамин A, витамин E, витамин C и ксилит.
Составы можно смешивать со вспомогательными веществами, которые не вступают в отрицательную реакцию с активными соединениями. Такие добавки могут включать смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, соли для воздействия на осмотическое давление, буферы и/или красящие вещества, консерванты, подсластители или ароматизаторы. При необходимости, композиции можно стерилизовать.
Путь введения может представлять собой любой путь, который эффективно транспортирует активное соединение по настоящему изобретению к подходящему или желаемому месту действия, например пероральный, назальный, легочный, буккальный, подкожный, внутрикожный, трансдермальный или парентеральный, например, ректальный, депо, подкожный, внутривенный, внутриуретральный, внутримышечный, интраназальный путь введения, введение с помощью офтальмологического раствора или мази, предпочтительным является пероральный путь введения.
Лекарственные формы можно вводить один раз в сутки или более одного раза в сутки, например, два или три раза в сутки. Альтернативно, лекарственные формы можно вводить реже, чем ежедневно, например, через день или один раз в неделю, если лечащий врач сочтет это целесообразным. Режимы дозирования включают, например, титрование дозы до степени, необходимой или полезной для показания, подлежащего лечению, что позволяет организму пациента адаптироваться к лечению и/или минимизировать или избегать нежелательных побочных эффектов, связанных с лечением. Другие лекарственные формы включают формы с отсроченным или контролируемым высвобождением. Подходящие режимы дозирования и/или лекарственные формы включают те, которые изложены, например, в последнем издании Physicians' Desk Reference, включенного в настоящий документ посредством ссылки.
В другом варианте осуществления предложены способы приготовления композиции соединения, описанного в данном документе, включая приготовление соединения по изобретению с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель подходит для перорального введения. В некоторых таких вариантах осуществления способы могут дополнительно включать стадию изготовления композиции в виде таблетки или капсулы. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель подходит для парентерального введения. В некоторых таких вариантах осуществления способы дополнительно включают стадию лиофилизации композиции с образованием лиофилизированного препарата.
В другом варианте осуществления предложен способ лечения субъекта, страдающего нейродегенеративным заболеванием, при этом способ включает введение субъекту фармацевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I) или (II), или фармацевтически приемлемого изомера, рацемата, гидрата, сольвата, изотопа или соли, или их фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой демиелинизирующее заболевание. В другом варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой Х-сцепленную адренолейкодистрофию или рассеянный склероз. В одном из вариантов осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой острый диссеминированный энцефаломиелит, острый геморрагический лейкоэнцефалит, болезнь Рефсума у взрослых, болезнь Александера, болезнь Альцгеймера, концентрический склероз Бало, болезнь Канавана, центральный понтинный миелинолиз, церебральный паралич, церебротендинозный ксантоматоз, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, диффузный миелинокластический склероз, синдром Гийена-Барре, идиопатическое воспалительное демиелинизирующее заболевание, младенческую болезнь Рефсума, болезнь Краббе, наследственную оптическую нейропатию Лебера, рассеянный склероз Марбурга, болезнь Маркиафавы-Биньями, метахроматическую лейкодистрофию, мультифокальная моторная нейропатия-меринезуропатия, мультифокальную моторную нейропатию, парапротеинемическую демиелинизирующую полинейропатию, болезнь Пелизея-Мерцбахера, перонеальную миоатрофию, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, поперечный миелит, тропический спастический парапарез, болезнь Ван дер Кнаапа, Х-сцепленную адренолейкодистрофию или синдром Цельвегера.
В другом варианте осуществления предложен способ лечения субъекта, страдающего болезнью Альцгеймера, при этом способ включает введение субъекту фармацевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I) или (II), или фармацевтически приемлемого изомера, рацемата, гидрата, сольвата, изотопа или соли, или их фармацевтической композиции.
В другом варианте осуществления способ лечения субъекта, страдающего острым диссеминированным энцефаломиелитом (ADEM), острым геморрагическим лейкоэнцефалитом (AHL или AHLE), болезнью Рефсума у взрослых, младенческой болезнью Рефсума, болезнью Александера, болезнью Альцгеймера, концентрическим склерозом Бало, болезнью Канавана, центральным понтинным миелинолизом (CPM), церебральным параличем, церебротендинозным ксантоматозом, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатией (CIDP), синдромом Девича, диффузным миелинокластическим склерозом, энцефаломиелитом, синдромом Гийена-Барре, идиопатическим воспалительным демиелинизирующим заболеванием (IIDD), болезнью Краббе, наследственной оптической невропатией Лебера, лейкодистрофией, рассеянным склерозом Марбурга, болезнью Маркиафавы-Биньями, метахроматической лейкодистрофией (MLD), мультифокальной моторной нейропатией (MMN), рассеянным склерозом (MS), парапротеинемической демиелинизирующей полинейропатией, болезнью Пелизея-Мерцбахера (PMD), прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (PML), тропическим спастическим парапарезом (TSP), Х-сцепленной адренолейкодистрофией (X-ALD, ALO или X-сцепленной ALO) или синдром Цельвегера, при этом способ включает введение субъекту фармацевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемого изомера, рацемата, гидрата, сольвата, изотопа или соли, или их фармацевтической композиции.
В другом варианте осуществления соединение, имеющее структуру формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемый изомер, рацемат, гидрат, сольват, изотоп или соль, или их фармацевтическая композиция предложены для использования при лечении нейродегенеративного заболевания. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой демиелинизирующее заболевание. В другом варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой Х-сцепленную адренолейкодистрофию или рассеянный склероз. В другом варианте нейродегенеративное заболевание представляет собой острый диссеминированный энцефаломиелит, острый геморрагический лейкоэнцефалит, болезнь Рефсума у взрослых, болезнь Александера, болезнь Альцгеймера, концентрический склероз Бало, болезнь Канавана, центральный понтинный миелинолиз, церебральный паралич, церебротендинозный ксантоматоз, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, синдром Девича, диффузный миелинокластический склероз, синдром Гийена-Барре, идиопатическое воспалительное демиелинизирующее заболевание, младенческую болезнь Рефсума, болезнь Краббе, наследственную оптическую нейропатию Лебера, рассеянный склероз Марбурга, болезнь Маркиафавы-Биньями, метахроматическую лейкодистрофию, мультифокальная моторная нейропатия-меринезуропатия, мультифокальную моторную нейропатию, парапротеинемическую демиелинизирующую полинейропатию, болезнь Пелизея-Мерцбахера, перонеальную миоатрофию, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, поперечный миелит, тропический спастический парапарез, болезнь Ван дер Кнаапа, Х-сцепленную адренолейкодистрофию или синдром Цельвегера.
В другом варианте осуществления соединение, имеющее структуру формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемый изомер, рацемат, гидрат, сольват, изотоп или соль, или их фармацевтическая композиция предложены для использования при лечении болезни Альцгеймера.
В другом варианте осуществления соединение, имеющее структуру формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемый изомер, рацемат, гидрат, сольват, изотоп или соль, или их фармацевтическая композиция предложена для использования при лечении острого диссеминированного энцефаломиелита (ADEM), острого геморрагического лейкоэнцефалита (AHL или AHLE), болезни Рефсума у взрослых, младенческой болезни Рефсума, болезни Александера, болезни Альцгеймера, концентрического склероза Бало, болезни Канавана, центрального понтинного миелинолиза (CPM), церебрального паралича, церебротендинозного ксантоматоза, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (CIDP), синдрома Девича, диффузного миелинокластического склероза, энцефаломиелита, синдрома Гийена-Барре, идиопатичесого воспалительного демиелинизирующего заболевания (IIDD), болезни Краббе, наследственной оптической невропатии Лебера, лейкодистрофии, рассеянного склероза Марбурга, болезни Маркиафавы-Биньями, метахроматической лейкодистрофии (MLD), мультифокальной моторной нейропатии (MMN), рассеянного склероза (MS), парапротеинемической демиелинизирующей полинейропатии, болезни Пелизея-Мерцбахера (PMD), прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML), тропического спастического парапареза (TSP), Х-сцепленной адренолейкодистрофии (X-ALD, ALO или X-сцепленной ALO) или синдрома Цельвегера.
Также предложены применения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого изомера, рацемата, гидрата, сольвата, изотопа или соли в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния у субъекта, такого как человек. Также предложены применения соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемого изомера, рацемата, гидрата, сольвата, изотопа или соли в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния у субъекта, такого как человек. В каждом из этих вариантов применения заболевание или состояние может быть выбрано из группы, состоящей из острого диссеминированного энцефаломиелита (ADEM), острого геморрагического лейкоэнцефалита (AHL или AHLE), болезни Рефсума у взрослых, младенческой болезни Рефсума, болезни Александера, болезни Альцгеймера, концентрического склероза Бало, болезни Канавана, центрального понтинного миелинолиза (CPM), церебрального паралича, церебротендинозного ксантоматоза, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (CIDP), синдрома Девича, диффузного миелинокластического склероза, энцефаломиелита, синдрома Гийена-Барре, идиопатичесого воспалительного демиелинизирующего заболевания (IIDD), болезни Краббе, наследственной оптической невропатии Лебера, лейкодистрофии, рассеянного склероза Марбурга, болезни Маркиафавы-Биньями, метахроматической лейкодистрофии (MLD), мультифокальной моторной нейропатии (MMN), рассеянного склероза (MS), парапротеинемической демиелинизирующей полинейропатии, болезни Пелизея-Мерцбахера (PMD), прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML), тропического спастического парапареза (TSP), Х-сцепленной адренолейкодистрофии (X-ALD, ALO или X-сцепленной ALO) и синдрома Цельвегера.
Применяемый в данном документе термин «введение» относится к предоставлению соединения, пролекарства соединения или фармацевтической композиции, содержащей соединение или пролекарство, описанные в данном документе. Соединение или композицию можно вводить субъекту при помощи другого человека, или субъект может вводить их себе самостоятельно. Неограничивающими примерами способов введения являются пероральный, парентеральный (например, внутривенный) путь введения или местное применение.
Применяемый в данном документе термин «лечение» относится к воздействию, которое облегчает признак или симптом заболевания или патологического состояния. Применяемые в данном документе термины «лечение», «лечить» и «проведение лечения» относительно заболевания, патологического состояния или симптома, также относятся к любому наблюдаемому положительному эффекту лечения. Положительный эффект может быть подтвержден, например, задержкой появления клинических симптомов заболевания у восприимчивого субъекта, снижением тяжести некоторых или всех клинических симптомов заболевания, замедленным прогрессированием заболеванием, снижением количества рецидивов заболевания, улучшением общего состояния здоровья или самочувствия субъекта, или другими, хорошо известными в данной области параметрами, которые специфичны для данного конкретного заболевания. Профилактическое лечение представляет собой лечение, которое проводят субъекту, у которого не проявляются признаки заболевания или проявляются только ранние признаки, в целях снижения риска развития патологии. Терапевтическое лечение представляет собой лечение, которое проводят субъекту после развития признаков и симптомов заболевания.
Применяемый в данном документе термин «субъект» относится к животному (например, млекопитающему, такому как человек). Субъект, подлежащий лечению в соответствии со способами, описанными в данном документе, может быть субъектом, у которого было диагностировано нейродегенеративное заболевание, включающее демиелинизацию, недостаточную миелинизацию или недостаточное развитие миелиновой оболочки, например субъект, у которого диагностирован рассеянный склероз или церебральный паралич, или субъектом с риском развития данного состояния. Диагноз может быть поставлен посредством любого способа или методики, известной в данной области. Специалисту в данной области будет понятно, что субъект, подлежащий лечению в соответствии с настоящим раскрытием, может подвергаться стандартным тестам или может быть идентифицирован без исследования, как находящийся зоне риска в связи с присутствием одного или более факторов риска, связанных с заболеванием или патогенным состоянием.
Применяемый в данном документе термин «эффективное количество» относится к количеству указанного средства, достаточного для достижения необходимого эффекта у субъекта, проходящего лечение данным средством. Теоретически, эффективное количество средства представляет собой количество, достаточное для ингибирования или лечения заболевания без оказания значительной токсичности для субъекта. Эффективное количество средства будет зависеть от субъекта, проходящего лечение, тяжести повреждения и способа введения фармацевтической композиции. Способы определения эффективного количества раскрытого соединения, достаточного для достижения необходимого эффекта у субъекта, будут понятны специалистам в данной области в свете данного раскрытия.
Применяемые в данном документе термины «острый рассеянный энцефаломиелит» и «ADEM» относятся к иммуно-опосредованному демиелинизирующему заболеванию центральной нервной системы. ADEM обычно возникает после вирусной инфекции, но также может проявляться после вакцинации или после бактериальной или паразитарной инфекции. В некоторых случаях ADEM развивается самопроизвольно. Заболевание подразумевает аутоиммунную демиелинизацию, подобную рассеянному склерозу, и следовательно считается пограничным заболеванием рассеянного склероза. При ADEM образуются множественные воспалительные поражения в головном мозге и спинном мозге, в частности в белом веществе. Поражения обычно обнаруживаются в подкорковом и центральном белом веществе и корковом соединении белого и серого вещества обоих полушарий головного мозга, мозжечке, стволе головного мозга и спинном мозге, но также могут быть поражены перивентрикулярное белое вещество и серое вещество коры головного мозга, таламус и подкорковые узлы. Если пациент страдает от более чем одного эпизода демиелинизации, то заболевание называют рецидивирующий диссеминированный энцефаломиелит или многофазный диссеминированный энцефаломиелит.
Применяемые в данном документе термины «острый геморрагический лейкоэнцефалит», «AHL» и «AHLE» относятся к сверхострой и зачастую смертельной форме ADEM. Данное заболевание также известно как острая некротизирующая энцефалопатия (ANE), острый геморрагический энцефаломиелит (AHEM), острый некротизирующий геморрагический лейкоэнцефалит (ANHLE), синдром Уэстон-Херста или болезнь Херста.
Применяемый в данном документе термин «болезнь Рефсума у взрослых» относится к аутосомно-рецессивному неврологическому заболеванию, которое связано с чрезмерным накоплением фитановой кислоты в клетках и тканях. Болезнь Рефсума у взрослых разделяется на подтипы болезни Рефсума у взрослых 1 и болезни Рефсума у взрослых 2. Лица с болезнью Рефсума сталкиваются с неврологическим повреждением, мозжечковой дегенерацией и периферической нейропатией. Манифестация заболевания зачастую происходит в детском/подростковом возрасте с прогрессирующим течением, случаются периоды стагнации или ремиссии. Симптомы также включают атаксию, чешуйчатую кожу (ихтиоз), затруднение слуха и глазные проблемы, в том числе катаракты и ночная слепота.
Применяемый в данном документе термин «болезнь Александера» относится к очень редкому врожденному демиелинизирующему заболеванию. Данное заболевание в первую очередь поражает младенцев и детей, вызывая задержки развития и изменения физических показателей. Болезнь Александера является типом лейкодистрофии.
Применяемый в данном документе термин «болезнь Альцгеймера» относится к наиболее распространенной форме деменции. Симптомы болезни Альцгеймера включают потерю памяти, спутанность сознания, раздражительность, агрессию, эмоциональную лабильность и проблемы с речью. Данное заболевание характеризуется потерей нейронов и синапсов в коре головного мозга и некоторых подкорковых областях. Данная потеря приводит к значительной атрофии пораженных областей, в том числе дегенерации в височной доле, и частей лобной коры и поясной извилины. В головном мозге тех, кто страдает этим заболеванием, с помощью микроскопии видны амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки. Причина болезни Альцгеймера неизвестна; тем не менее, существует несколько гипотез, в том числе, что заболевание вызвано возрастным резким снижением миелина в головном мозге.
Применяемый в данном документе термин «концентрический склероз Бало» относится к демиелинизирующему заболеванию, подобному стандартному рассеянному склерозу, но с тем отличием, что демиелинизированные ткани образуют концентрические слои. Пациенты с данным заболеванием могут выживать и/или иметь самопроизвольную ремиссию. Как правило, клиническое течение прежде всего является прогрессирующим, но также сообщалось о рецидивирующе-ремиттирующем течении.
Применяемый в данном документе термин «болезнь Канавана» относится к аутосомальному рецессивному дегенеративному нарушению, которое вызывает прогрессирующее повреждение нервных клеток в головном мозге. Болезнь Канавана представляет собой лейкодистрофию и являет одним из наиболее распространенных дегенеративных церебральных заболеваний младенчества. Данное заболевание также называется болезнью Канавана-ван-Богарта-Бертрана, дефицитом аспартоацилазы и дефицитом аминоацилазы 2.
Применяемые в данном документе термины «центральный понтинный миелинолиз» и «CPM» относятся к неврологическому заболеванию, вызванному тяжелым повреждением миелиновой оболочки нервных клеток в стволе мозга, более точно в области, называемой мост. Наиболее распространенной причиной является быстрая коррекция низких уровней натрия в крови (гипонатриемия). Часто наблюдаемыми симптомами при данном нарушении являются внезапный пара- или тетрапарез, дисфагия, дизартрия, диплопия и потеря сознания. Пациент может испытывать бодрствующую кому, при которой когнитивная функция является интактной, но все мышцы парализованы за исключением моргания глаз.
Применяемый в данном документе термин «церебральный паралич» относится к группе постоянных непрогрессирующих двигательных расстройств, которые вызывают физическую недееспособность. Церебральный паралич вызван повреждением центров управления движением развивающегося головного мозга и может возникать в ходе беременности, в ходе родового акта или после рождения приблизительно до возраста трех лет. Пациенты с церебральным параличом демонстрируют повреждение миелиновых оболочек.
Применяемый в данном документе термин «церебротендинозный ксантоматоз» относится к унаследованному нарушению, связанному с отложением формы холестерина (холестанол) в головном мозге и других тканях и повышенными уровнями холестерина в плазме крови, но с нормальным уровнем общего холестерина. Он характеризуется прогрессирующей мозжечковой атаксией, развивающейся после полового созревания, и юношеской катарактой, юношеским или младенческим проявлением хронической диареи, детским неврологическим дефицитом и сухожильной или туберозной ксантомой. Данное нарушение представляет собой аутосомальную рецессивную форму ксантоматоза. Оно входит в группу генетических нарушений, называемых лейкодистрофиями.
Применяемые в данном документе термины «хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия» и «CIDP» относятся к приобретенному иммунно-опосредованному воспалительному нарушению периферической нервной системы. Данное нарушение иногда называют хронической рецидивирующей полинейропатией (CRP) или хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатией (поскольку оно охватывает нервные корешки). CIDP тесно связана с синдромом Гийена-Барре и она считается хроническим аналогом данного острого заболевания. Ее симптомы также подобны прогрессирующей воспалительной нейропатии. Асимметричный вариант CIDP известен как синдром Льюиса-Самнера. Патологическим отличительным признаком данного заболевания является потеря миелиновой оболочки.
Применяемый в данном документе термин «демиелинизирующее заболевание» относится к любому заболеванию нервной системы, при котором миелин повреждается или утрачивается, или при котором нарушены рост или развитие миелиновой оболочки. Демиелинизация ингибирует проведение сигналов в пораженных нервах, вызывая ухудшение чувствительности, движения, познавательной способности или других функций, в которые вовлечены нервы. Демиелинизирующие заболевания имеют ряд различных причин и могут быть врожденными или приобретенными. В некоторых случаях демиелинизирующее заболевание вызвано возбудителем инфекции, аутоиммунной реакцией, токсическим веществом или травматическим повреждением. В других случаях причина демиелинизирующего заболевания неизвестна (идиопатическое) или развивается из комбинации факторов.
Применяемый в данном документе термин «синдром Девика» относится к аутоиммунному воспалительному нарушению, при котором иммунная система субъекта атакует зрительные нервы и спинной мозг, что приводит к воспалению зрительного нерва (неврит зрительного нерва) и спинного нерва (миелит). Поражения спинного мозга приводят к различным степеням слабости или паралича ног или рук, потере чувствительности и/или дисфункции мочевого пузыря и кишечника. Несмотря на то, что воспаление также может поражать головной мозг, данные поражения отличаются от поражений, наблюдаемых при MS. Синдром Девика подобен MS тем, что иммунная система организма атакует миелин, окружающий нервные клетки. В отличие от стандартного MS, считается, что такие атаки не опосредованы Т-клетками иммунной системы, а скорее антителами, называемыми NMO-IgG. Данные антитела нацеливаются на белок, называемый аквапорин 4, в мембранах клеток астроцитов, которые действуют в качестве канала для транспорта воды вдоль клеточной мембраны. Синдром Девика также известен как синдром Девика или нейромиелит зрительного нерва (NMO).
Применяемый в данном документе термин «диффузный миелинокластический склероз» относится к нераспространенному нейродегенеративному заболеванию, которое в клинической практике присутствует в качестве псевдоопухолевых демиелинизирующих поражений. Обычно он возникает в детстве, поражая детей в возрасте от 5 до 14 лет; тем не менее возможны случаи во взрослом возрасте. Данное заболевание считается одной из пограничных форм MS и иногда называется болезнью Шильдера.
Применяемый в данном документе термин «энцефаломиелит» относится к воспалению головного мозга и спинного мозга.
Применяемый в данном документе термин «синдромом Гийена-Барре» относится к острой полинейропатии - поражающему периферическую нервную систему нарушению. Восходящий паралич - слабость, начинающаяся в стопах и кистях рук и мигрирующая в направлении туловища, является наиболее типичным симптомом, и некоторые подтипы вызывают изменение чувствительности или боли, а также дисфункцию автономной нервной системы. Он может вызвать опасные для жизни осложнения, в частности, если поражены дыхательные мышцы или если вовлечена автономная нервная система. Данное заболевание обычно вызвано инфекцией. Острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (AIDP) представляет собой наиболее распространенный подтип данного заболевания. Другие подтипы синдрома Гийена-Барре включают синдром Миллера-Фишера, острую двигательную аксональную нейропатию (китайский паралитический синдром), острую двигательную сенсорную аксонную нейропатию, острую панавтономную нейропатию и стволовой энцефалит Бикерстаффа.
Применяемые в данном документе термины «идиопатическое воспалительное демиелинизирующее заболевание» и «IIDD» относятся к широкому спектру нарушений центральной нервной системы, которые обычно могут быть дифференцированы на основании клинических, визуализационных, лабораторных и патологических данных. Идиопатические воспалительные демиелинизирующие заболевания иногда известны как пограничные формы рассеянного склероза. IIDD обычно относится к ряду из множества заболеваний рассеянного склероза, в том числе без ограничения оптико-спинальный MS, болезнь Девика, ADEM, острый геморрагический лейкоэнцефалит, концентрический склероз Бало, болезнь Шильдера, рассеянный склероз Марбурга, опухолеподобный рассеянный склероз и солитарный склероз.
Применяемый в данном документе термин «младенческая болезнь Рефсума» относится к пероксисомальному биогенетическому расстройству, связанному с дефицитами при катаболизме жирных кислот с очень длинной цепью и жирных кислот с разветвленной цепью (например, фитановой кислоты) и биосинтезом плазмалогена. Младенческая болезнь Рефсума представляет собой редкое аутосомальное рецессивное врожденное нарушение, и одно из трех нарушений биогенеза пероксисом, которое относится к спектру Цельвегера нарушений биогенеза пероксисом.
Применяемый в данном документе термин «болезнь Краббе» относится к редкому, зачастую смертельному, дегенеративному нарушению, которое поражает миелиновую оболочку нервной системы. Она представляет собой форму сфинголипидоза, поскольку она охватывает дисфункциональный метаболизм сфинголипидов. Данное состояние наследуется в аутосомно-рецессивном паттерне. Болезнь Краббе также известна как глобоидно-клеточная лейкодистрофия или галактозилцерамидный липидоз.
Применяемый в данном документе термин «наследственная оптическая нейропатия Лебера» относится к митохондриально унаследованной (переданной от матери к потомству) дегенерации сетчаточных ганглиозных клеток (RGC) и их аксонов, которая приводит к острой или подострой потере центрального зрения; она поражает преимущественно молодых взрослых мужчин.
Применяемый в данном документе термин «лейкодистрофия» относится к группе заболеваний, которая поражает рост или развитие миелиновой оболочки.
Применяемый в данном документе термин «лейкоэнцефалопатия» относится к любому из группы заболеваний, поражающих белое вещество головного мозга; может конкретно относиться к нескольким заболеваниям, включая, например, «лейкоэнцефалопатию с исчезающим белым веществом» и «токсическую лейкоэнцефалопатию». Лейкоэнцефалопатии представляют собой подобные лейкодистрофии заболевания.
Применяемый в данном документе термин «рассеянный склероз Марбурга» относится к состоянию, при котором в отличие от стандартного рассеянного склероза центральная нервная система имеет множество демиелинизирующих поражений с атипичными характеристиками. Данное заболевание представляет собой пограничную форму рассеянного склероза и также известно как опухолеподобный рассеянный склероз или фульминантный рассеянный склероз. Оно называется опухолеподобным, поскольку поражения являются «подобными опухолям» и они клинически, радиологически и иногда патологически имитируют опухоли.
Применяемый в данном документе термин «болезнь Маркиафавы-Биньями» относится к прогрессирующему неврологическому заболеванию, характеризующемуся демиелинизацией мозолистого тела, некрозом и последующей атрофией. Как правило, оно связано хроническим алкоголизмом.
Применяемые в данном документе термины «метахроматическая лейкодистрофия» и «MLD» относятся к лизосомальной болезни накопления, которая обычно включена в семейство видов лейкодистрофии, а также в семейство видов сфинголипидоза, поскольку она поражает метаболизм сфинголипидов. MLD непосредственно вызвана дефицитом фермента арилсульфатазы A.
Применяемые в данном документе термины «многофокальная моторная нейропатия» и «MMN» относятся к прогрессирующе ухудшающемуся состоянию, при котором мышцы конечностей постепенно ослабляются. Данное нарушение, синдром двигательной нейропатии, иногда ошибочно принимается за боковой амиотрофический склероз (ALS) из-за сходства клинической картины, в частности, если присутствуют мышечные фасцикуляции. MMN, как правило, асимметрична и считается, является аутоиммунным заболеванием.
Применяемые в данном документе термины «рассеянный склероз» и «MS» относятся к медленно прогрессирующему заболеванию ЦНС, характеризующемуся диссеминированными пятнами демиелинизации в головном мозге и спинном мозге, которое в результате приводит к множественным и различным неврологическим симптомам и признакам, обычно с ремиссиями и обострением. Причина MS неизвестна, но подозревают иммунологическую патологию. Повышенная наследственная заболеваемость предполагает генетическую восприимчивость, при этом женщины страдают несколько чаще, чем мужчины. Симптомы MS включают слабость, отсутствие координации, парестезии, расстройства речи и нарушения зрения, чаще всего диплопию. Более конкретные признаки и симптомы зависят от расположения поражений и тяжести и разрушающего действия воспалительных и склеротических процессов. Рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS) представляет собой клиническое течение MS, которое характеризуется четко определенными острыми приступами с полным или частичным восстановлением и отсутствием прогрессирования заболевания между приступами. Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS) представляет собой клиническое течение MS, которое изначально является рецидивирующе-ремиттирующим, а затем становится прогрессирующим с переменной скоростью, возможно со случайным рецидивом и незначительной ремиссией. Первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS) изначально присутствует в прогрессирующей форме. Клинически изолированный синдром представляет собой первый неврологический эпизод, который вызван воспалением/демиелинизацией в одной или более областях ЦНС. Прогрессирующе-рецидивирующий рассеянный склероз (PRMS) представляет собой редкую форму MS (~5%), характеризующуюся устойчиво ухудшающимся болезненным состоянием с момента начала, с острыми рецидивами, но без ремиссий.
Применяемый в данном документе термин «миелин» относится к липидному веществу, образующему оболочку (известную как миелиновая оболочка) вокруг аксонов некоторых нервных волокон. Миелин представляет собой электроизоляционный материал, который служит для ускорения проведения нервных импульсов в нервных волокнах. «Миелинизация» (также «образование миелиновой оболочки») относится к развитию или образованию миелиновой оболочки вокруг нервного волокна. Подобным образом, «ремиелинизация» (также «восстановление миелиновой оболочки») относится к восстановлению или повторному образованию миелиновой оболочки, например после поражения, воздействия токсического вещества или воспалительной реакции, или в ходе течения демиелинизирующего заболевания.
Применяемый в данном документе термин «нейродегенеративное заболевание» относится к любому типу заболевания, которое характеризуется прогрессирующим ухудшением состояния нервной системы.
Применяемый в данном документе термин «нейропатия» относится к функциональному нарушению или патологическому изменению периферической нервной системы. Аксонная нейропатия относится к нарушению, разрушающему нормальное функционирование аксонов.
Применяемый в данном документе термин «парапротеинемическая демиелинизирующая полинейропатия» относится к типу периферической нейропатии, характеризующейся аутоиммунными антителами, направленными против связанных с миелином гликопротеинов (MAG). Антитела к MAG ингибируют выработку миелина, что приводит к нейропатии.
Применяемые в данном документе термины «болезнь Пелицеуса-Мерцбахера» и «PMD» относятся к редкому нарушению центральной нервной системы, при котором в разной степени замедляются координация, двигательные способности и познавательная функция. Заболевание входит в группу генетических нарушений, совместно известных как лейкодистрофии.
Применяемые в данном документе термины «перонеальная миоатрофия» и «PMA» относится к генетически и клинически гетерогенной группе унаследованных нарушений периферической нервной системы, характеризующихся прогрессирующей потерей мышечной ткани и ощущения касания вдоль различных частей тела. Данное заболевания также известно как болезнь Шарко-Мари-Тута (CMT), нейропатия Шарко-Мари-Тута, наследственная двигательная и сенсорная нейропатия (HMSN).
Применяемые в данном документе термины «прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия» и «PML» относятся к редкому и обычно смертельному вирусному заболеванию, которое характеризуется прогрессирующим повреждением или воспалением белого вещества головного мозга в нескольких областях. PML возникает почти исключительно у людей с тяжелой иммунной недостаточностью. Причиной PML является тип полиомавируса, называемый вирусом JC. Вирус широко распространен, при этом у 86% общей популяции присутствуют антитела, но он обычно находится в латентном состоянии, вызывая заболевание, только если иммунная система была сильно ослаблена. PML представляет собой демиелинизирующее заболевание, при котором миелиновая оболочка, покрывающая аксоны нервных клеток, постепенно разрушается, поражая передачу нервных импульсов. Заболевание может возникать у субъектов (например, людей) с тяжелой иммунной недостаточностью, например пациентов с трансплантатами, принимающих подавляющие иммунитет препараты, или субъектов, получающих некоторые типы препаратов. Например, PML был связан с введением ритуксимаба (использование вне зарегистрированных показаний при лечении рассеянного склероза). Что оказывает воздействие на белое вещество, которое в основном состоит из аксонов наиболее удаленных от центра частей головного мозга (коры головного мозга). Симптомы включают слабость или паралич, потерю зрения, расстройство речи и нарушение когнитивных функций.
Применяемый в данном документе термин «собетиром» относится к синтетическому производному диарилметана, которое было клинически исследовано в качестве потенциального терапевтического средства для лечения гиперхолестеринемии (см. патент США №5883294, который включен в данный документ посредством ссылки). Другие названия собетирома могут быть найдены в литературе, и обязательная отчетность включает QRX-431 и GC-1.
Применяемый в данном документе термин «поперечный миелит» относится к неврологическому нарушению, вызванному воспалительным процессом серого и белого вещества спинного мозга и приводящему к демиелинизации аксонов. Демиелинизация возникает идиопатически после инфекций или вакцинации, или в связи с рассеянным склерозом. Симптомы включают слабость и онемение конечностей, а также двигательную, сенсорную и сфинктерную недостаточности. У некоторых пациентов может возникать сильная боль в спине при проявлении заболевания.
Применяемые в данном документе термины «тропический спастический парапарез» и «TSP» относятся к инфекции спинного мозга Т-лимфотропным вирусом человека, которая приводит к парапарезу, слабости ног. TSP также известен как связанная с HTLV миелопатия или хроническая прогрессирующая миелопатия. Как предполагает название, данное заболевание наиболее распространено в тропических областях, в том числе странах Карибского бассейна и Африки.
Применяемый в данном документе термин «болезнь Ван дер Кнаапа» относится к форме наследственного демиелинизирующего заболевания ЦНС. Данное заболевание представляет собой тип лейкодистрофии и также известно как мегалоэнцефалическая лейкоэнцефалопатия с подкорковыми кистами (MLC).
Применяемые в данном документе термины «X-сцепленная адренолейкодистрофия», «X-ALD», «ALD» и «X-сцепленная ALD» относятся к редкому унаследованному метаболическому нарушению, которое приводит к прогрессирующему разрушению головного мозга, психическому нарушению, недостаточности надпочечников, мышечным спазмам, слепоте и в итоге к смерти. ALD является одним заболеванием из группы унаследованных нарушений, называемых лейкодистрофиями. Адренолейкодистрофия прогрессирующе разрушает миелин. Пациенты-мужчины с X-сцепленной ALD могут быть разделены на 7 фенотипов: детский церебральный (прогрессирующее нейродегенеративное ухудшение, приводящее к вегетативному состоянию), подростковый (подобна детской церебральной форме, но с более медленным прогрессированием), адреномиелонейропатия (прогрессирующая нейропатия, парапарез, может прогрессировать до вовлечения мозга), взрослый церебральный (деменция, с подобным детской церебральной форме прогрессированием), оливомостомозжечковый (с вовлечением головного мозга и ствола головного мозга), болезнь Аддисона (недостаточность надпочечников), асимптоматический (отсутствие клинического проявления, субклиническая недостаточность надпочечников или фенотип AMN). Пациенты-женщины с X-сцепленной ALD могут быть разделены на 5 фенотипов: асимптоматический (отсутствие вовлечения нервной системы или надпочечников), легкая миелопатия, миелопатия от умеренной до тяжелой (подобно мужскому фенотипу AMN), церебральный (прогрессирующая деменция и ухудшение) и надпочечниковый (первичная недостаточность надпочечников). У пациентов с X-сцепленной ALD в течение их жизни заболевание может прогрессировать от одного фенотипа до другого. ALD также известна как болезнь Аддисона-Шиллера или болезнь Симерлинга-Крейтцфельдта.
Применяемый в данном документе термин «синдром Цельвегера» относится к редкому врожденному нарушению, характеризующемуся снижением или отсутствием функциональных пероксисом в клетках субъекта. Данное заболевание классифицируется как лейкодистрофия и представляет собой одно из трех нарушений биогенеза пероксисом, которые относятся к спектру Цельвегера нарушений биогенеза пероксисом.
Соединения, имеющие структуру формулы (I) или формулы (II), могут быть синтезированы с использованием стандартных методов синтеза, известных специалистам в данной области. Например, соединения по настоящему изобретению можно синтезировать с использованием соответствующим образом модифицированных синтетических методик, представленных на схеме 1.
С этой целью описанные в данном документе реакции, процессы и методы синтеза не ограничиваются конкретными условиями, описанными в следующем экспериментальном разделе, а скорее предназначены в качестве руководства для специалистов в данной области. Например, реакции могут проводиться в любом подходящем растворителе или других реагентах для выполнения необходимого(ых) преобразования(ий). Как правило, подходящие растворители представляют собой протонные или апротонные растворители, которые по существу не вступают в реакцию с реагентами, промежуточными соединениями или продуктами при температурах, при которых проводят реакции (то есть температурах, которые могут варьироваться от температур замерзания до температур кипения). Данную реакцию можно проводить в одном растворителе или смеси более чем одного растворителя. В зависимости от конкретной реакции можно использовать подходящие растворители для конкретной обработки после реакции.
Промежуточные соединения 4-гидрокси-2,6-дигалогенбензальдегида получают путем селективного депротонирования 4-положения защищенных триметилсилиловым эфиром 3,5-дигалогенфенолов с помощью реагентов амида лития. Данные промежуточные соединения применяли в незначительно измененной версии синтеза собетирома, представленного в Placzek AT and Scanlan TS, Tetrahedron 71, 5946-5951 (2015); включенной в данный документ посредством ссылки. Промежуточные соединения 4-гидрокси-2,6-дигалогенбензальдегида не могут быть алкилированы трет-бутилхлорацетатом с использованием стандартных условий с карбонатом цезия/DMF в связи с галогеновыми замещениями, снижающими нуклеофильность фенола. Тем не менее, реакция шла до конца и с высоким выходом после преобразования алкилхлорида в алкилйодид посредством реакции Финкельштейна in situ.
Схема 1.
Реагенты и условия: (a) триэтилсилилхлорид, имидазол, DCM, 0°C, 95%; (b) (i) nBuLi, DIA/TMP, THF, -78°C (ii) DMF, 56-67%; (c) трет-хлорацетат, NaI, Cs2CO3, ацетон, 60-65°C, 84-88%; (d) NaI, NaOH, NaOCl, MeOH, H2O, 87% (e) MOMCl, TBAI, NaOH, DCM, H2O, 81%; (f) (i) iPMgCl, THF, 0°C до комнатной температуры (КТ) (ii) 4, -78°C, 54-79%; (g) TFA, триэтилсилан, DCM, 0°C до КТ, 58-69%; (h) MeOH, H2SO4, NHR1R2, 65°C до КТ.
После образования промежуточного соединения трет-бутилоксилацетата образование углерод-углеродной связи происходило по тому же механизму, что и у собетиром, путем образования арилмагния с 1G , который атаковал бензальдегид с образованием промежуточного соединения карбинола. Нуклеофил арилмагния скорее всего не будет обмениваться с арилхлоридами или бромидами при криогенных температурах и совместим с защитной группой сложного трет-бутилового эфира. Восстановление карбинола и снятие защитных групп сложного трет-бутилового эфира и защитных групп простого метоксиметилового эфира происходило одновременно с TFA и триэтилсиланом в дихлорметане.
ПРИМЕРЫ
Изобретение дополнительно поясняется следующими примерами. Примеры, приведенные ниже, не являются ограничивающими, они просто представляют различные аспекты изобретения. Сплошные и пунктирные клинья внутри структур, описанных в данном документе, иллюстрируют относительную стереохимию, причем абсолютная стереохимия изображена только в том случае, если она конкретно указана или обозначена.
ПРИГОТОВЛЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
К раствору 2-изопропилфенола (промежуточное соединение 1) (840 г, 6,17 моль, 1,0 экв.) в метаноле (10 л) добавляли NaI (924,5 г, 6,17 моль, 1,0 экв.) и NaOH (246,7 г, 6,17 моль, 1,0 экв.). Смесь охлаждали до -10°C и добавляли по каплям гипохлорит натрия (9,6 л, 6,17 моль, 15% в воде) в течение 4 ч. Смесь гасили, медленно добавляя 10% водный Na2S2O3 (5 л), и смесь подкисляли концентрированной соляной кислотой. Смесь экстрагировали EtOAc(5л* 2). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (5 л), сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с диоксидом кремния (пет. эфир/EtOAc=от 100/1 до 20/1) с получением 4-иод-2-изопропилфенола (промежуточное соединение 2) (800 г, выход 49%) в виде красноватого масла. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,08 (с, 1H), 7,85 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,64 (м, 1H), 1,64 (д, J=6,9 Гц, 6H).
К раствору промежуточное соединение 2 (283 г, 1,08 моль, 1,0 экв.) в ДМФА (3,28 л) добавляли MOMCl (258,4 г, 3,24 моль, 3,0 экв.) и Cs2CO3 (1,05 кг, 3,24 моль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение трех часов в атмосфере N2. Смесь разбавляли водой (10 л) и экстрагировали EtOAc (5 л×2). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с диоксидом кремния (пет. эфир/EtOAc=от 100/1 до 30/1) с получением 4-иод-2-изопропил-1-(метоксиметокси)бензола (промежуточное соединение 3) (250 г, выход 76%) в виде красного масла. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ7,45 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,20 (с, 2H), 3,37 (с, 3H), 3,26-3,18 (м, 1 H), 1,14 (д, J=8,0 Гц, 6 H).
К раствору 3,5-дихлорфенола (промежуточное соединение 4) (70 г, 0,43 моль, 1,0 экв.) в ДХМ (0,9 л) добавляли 2,6-лутидин (115,0 г, 1,07 моль, 2,5 экв.). Раствор охлаждали до 0°C. По каплям добавляли TIPS-OTf (171,1 г, 0,56 моль, 1,3 экв.). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Добавляли петролейный эфир (500 мл), полученный раствор промывали водой (200 мл*3) и солевым раствором (200 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного (3,5-дихлорфенокси)-триизопропилсилана (промежуточное соединение 5) (137 г, количественный выход) в виде желтого масла. Этот неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору промежуточного соединения 5 (310 г, 0,98 моль, 1,0 экв.) в ТГФ (1,3 л) при -75°C по каплям добавляли n-BuLi (0,44 л, 1,1 моль, 1,1 экв., 2,3 М в ТГФ). Эту смесь перемешивали при -70°C в течение 50 мин. По каплям добавляли безводный ДМФА (106,4 г, 1,5 моль, 1,5 экв.), поддерживая температуру реакции ниже -65°C. Реакционную смесь перемешивали при -65°C в течение 3 часов. Смесь гасили насыщенным водным NH4Cl (500 мл) и подкисляли 6 н. HCl. Смесь экстрагировали EtOAc(1000 мл* 2). Объединенную фазу EtOAc промывали солевым раствором (500 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 2,6-дихлор-4-гидроксибензальдегида (промежуточное соединение 6) (90 г, выход 49%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,44 (с, 1H), 10,24 (с, 1H), 6,93 (с, 2H).
К раствору промежуточного соединения 6 (176,0 г, 0,92 моль, 1,0 экв.) в ацетоне (3,2 л) добавляли NaI (276,2 г, 1,84 моль, 2,0 экв.) и Cs2CO3 (300 г, 0,92 моль, 1,0 экв.). По каплям добавляли трет-бутил 2-хлорацетат (277,53 г, 1,84 моль, 2,0 экв.). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь фильтровали. Фильтрат разбавляли водой (1 л), экстрагировали EtOAc (1 л*2). Объединенную фазу EtOAc промывали солевым раствором (1 л), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (пет. эфир: EtOAc=от 50:1 до 20:1) с получением трет-бутил 2-(3,5-дихлор-4-формилфенокси)ацетата (промежуточное соединение 7) (210 г, выход 75%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,27 (с, 1H), 7,21 (с, 2H), 4,90 (с, 2H), 1,42 (с, 9H).
Раствор промежуточного соединения 3 (130 г, 0,42 моль, 1,29 экв.) в ТГФ (2,4 л) охлаждали до -20°C. По каплям добавляли i-PrMgCl (0,66 моль, 330 мл, 2,0 экв., 2M в ТГФ). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь охлаждали до -68°C и по каплям добавляли промежуточное соединение 7 (100,5 г, 0,33 моль, 1,0 экв.) в ТГФ (300 мл). Раствор перемешивали при -68°C в течение 2,5 часов. Смесь гасили насыщенным водным NH4Cl (500 мл), затем водой (1 л). Смесь экстрагировали EtOAc (1,2 л*2). Объединенную фазу EtOAc промывали солевым раствором (500 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (пет. эфир: EtOAc=от 100:1 до 20:1) с получением трет-бутил-2-[3,5-дихлор-4-[гидрокси-[3-изопропил-4-(метоксиметокси)фенил]метил]фенокси]ацетата (промежуточное соединение 8) (98 г, выход 61%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,23 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=2,4, 8,5 Гц, 1H), 6,90 (с, 2H), 6,48 (с, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,88 (с, 1H), 4,51 (с, 2H), 3,48 (с, 3H), 3,35-3,28 (м, 1H), 1,50 (с, 9H), 1,18 (д, J=6,7 Гц, 6H).
К раствору промежуточного соединения 8 в ДХМ (1 л) при 0°C добавляли Et3SiH (0,5 моль, 85 мл, 5,0 экв.). По каплям добавляли ТФК (352,4 г, 3,0 моль, 30,0 экв.) в ДХМ (150 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан (200 мл) и смесь перемешивали в течение 20 минут. Смесь фильтровали и промывали пет. эфиром:EtOAc=10:1 с получением неочищенного промежуточного соединения 9 (26 г, выход 69%, чистота 85%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,15 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 7,10 (с, 2H), 6,97 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,72-6,55 (м, 2H), 4,76 (с, 2H), 4,03 (с, 2H), 3,17-3,08 (м, 1H), 1,10 (д, J=6,9 Гц, 6H).
Промежуточное соединение 10 получали согласно процедурам, описанным выше, заменяя 3,5-дибромфенол 3,5-дихлорфенолом на стадии 3.
Соответствующее промежуточное соединение, имеющее «смешанные» галогеновые заместители, может быть получено таким же образом с использованием таких же процедур; а именно, хлор и бром вместо двух атомов хлора или брома, как показано выше в промежуточных соединениях 9 и 10, соответственно. Такое смешанное промежуточное соединение может быть получено в соответствии с процедурами, описанными выше, с заменой 3-хлор-5-бромфенола на 3,5-дихлорфенол на стадии 3. Хотя следующие примеры иллюстрируют синтез соединений, имеющих два заместителя хлора или брома (с использованием промежуточных соединений 9 и 10 в процессе их синтеза), соответствующие «смешанные» соединения могут быть получены таким же способом с использованием такого «смешанного» промежуточного соединения.
ПРИМЕР 1
К раствору промежуточного соединения 9 (250 мг) в ТГФ (10 мл) добавляли этиламин (3 экв.), EDCI, HOBt и диизопропиламин (по 1,5 экв. каждого). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой (10 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл * 3). Объединенную фазу EtOAc промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ (диапазон ACN/вода от 30/70 до 85/15) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS(ES-API) m/z 396,0/398,0.
ПРИМЕР 2
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя н-пропиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 410,0/412,0.
ПРИМЕР 3
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя аллиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 408,0/410,0.
ПРИМЕР 4
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя пропаргиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 406,0/408,0.
ПРИМЕР 5
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя 2-аминоэтанол этиламином. MS(ES-API) m/z 412,0/413,9.
ПРИМЕР 6
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (R)-(-)-1-амино-2-пропанол этиламином. MS(ES-API) m/z 426,0/428,0.
ПРИМЕР 7
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (S)-(+)-1-амино-2-пропанол этиламином. MS(ES-API) m/z 426,0/428,0.
ПРИМЕР 8
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (R)-(-)-2-амино-1-пропанол этиламином. MS(ES-API) m/z 424,1/426,0.
ПРИМЕР 9
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (S)-(+)-2-амино-1-пропанол этиламином. MS(ES-API) m/z 426,0/428,1.
ПРИМЕР 10
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя 2-амино-1,3-пропандиол этиламином. MS(ES-API) m/z 442,0/444,0.
ПРИМЕР 11
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя этилендиамин этиламином. MS(ES-API) m/z 411,0/413,0.
ПРИМЕР 12
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя 2-аминоэтансульфоновую кислоту этиламином. MS(ES-API) m/z 474,0/475,9.
ПРИМЕР 13
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя 2-фторэтиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 414,0/416,0.
ПРИМЕР 14
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя 2,2-дифторэтиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 432,0/434,0.
ПРИМЕР 15
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя 2,2,2-трифторэтиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 448,0/449,9.
ПРИМЕР 16
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя циклопропиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 406,0/408,1.
ПРИМЕР 17
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя 3-аминооксетан этиламином. MS(ES-API) m/z 422,0/423,9.
ПРИМЕР 18
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя диметиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 394,0/395,9.
ПРИМЕР 19
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя 2-гидроксианилин этиламином. MS(ES-API) m/z 457,8/460,0.
ПРИМЕР 20
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя 3-гидроксианилин этиламином. MS(ES-API) m/z 458,0/460,0.
ПРИМЕР 21
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя бензиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 458,0/460,0.
ПРИМЕР 22
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя 2-фенэтиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 470,0/472,1.
ПРИМЕР 23
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя 2-(3,4-дигидрокси)фенэтиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 502,1/504,0.
ПРИМЕР 24
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя 3-фторанилин этиламином. MS(ES-API) m/z 460,0/462,0.
ПРИМЕР 25
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя гидроксиламин (в виде водного раствора) этиламином. MS(ES-API) m/z 382,0/384,0.
ПРИМЕР 26
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя гидразин (в виде водного раствора) этиламином. MS(ES-API) m/z 381,0/383,0.
ПРИМЕР 27
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя гидрохлорид метоксиламина этиламином. MS(ES-API) m/z 398,1/400,0.
ПРИМЕР 28
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя аминоацетонитрил этиламином. MS(ES-API) m/z 405,0/407,0.
ПРИМЕР 29
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя метил-(2-аминоэтил)сульфон этиламином. MS(ES-API) m/z 473,9/475,8.
ПРИМЕР 30
К раствору промежуточного соединения 10 (250 мг) в ТГФ (10 мл) добавляли этиламин (3 экв.), EDCI, HOBt и диизопропиламин (по 1,5 экв. каждого). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой (10 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл * 3). Объединенную фазу EtOAc промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ (диапазон ACN/вода от 30/70 до 85/15) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS(ES-API) m/z 486,0
ПРИМЕР 31
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя н-пропиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 499,9.
ПРИМЕР 32
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя аллиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 497,9.
ПРИМЕР 33
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя пропаргиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 495,9.
ПРИМЕР 34
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя 2-аминоэтанол этиламином. MS(ES-API) m/z 501,9.
ПРИМЕР 35
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя (R)-(-)-1-амино-2-пропанол этиламином. MS(ES-API) m/z 515,8
ПРИМЕР 36
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя (S)-(+)-1-амино-2-пропанол этиламином. MS(ES-API) m/z 515,9.
ПРИМЕР 37
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя (R)-(-)-2-амино-1-пропанол этиламином. MS(ES-API) m/z 515,9.
ПРИМЕР 38
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя (S)-(+)-2-амино-1-пропанол этиламином. MS(ES-API) m/z 515,9.
ПРИМЕР 39
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя 2-амино-1,3-пропандиол этиламином. MS(ES-API) m/z 529,8.
ПРИМЕР 40
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя этилендиамин этиламином. MS(ES-API) m/z 500,9.
ПРИМЕР 41
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя 2-аминоэтансульфоновую кислоту этиламином. MS(ES-API) m/z 563,8.
ПРИМЕР 42
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя 2-фторэтиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 503,9.
ПРИМЕР 43
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя 2,2-дифторэтиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 519,8.
ПРИМЕР 44
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя 2,2,2-трифторэтиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 537,9.
ПРИМЕР 45
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя циклопропиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 497,9.
ПРИМЕР 46
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя 3-аминооксетан этиламином. MS(ES-API) m/z 513,9.
ПРИМЕР 47
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя диметиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 485,9
ПРИМЕР 48
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя 2-гидроксианилин этиламином. MS(ES-API) m/z 547,8.
ПРИМЕР 49
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя 3-гидроксианилин этиламином. MS(ES-API) m/z 547,9.
ПРИМЕР 50
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя бензиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 547,8.
ПРИМЕР 51
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя 2-фенэтиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 559,9.
ПРИМЕР 52
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя 2-(3,4-дигидрокси)фенэтиламин этиламином. MS(ES-API) m/z 591,9.
ПРИМЕР 53
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя 3-фторанилин этиламином. MS(ES-API) m/z 549,9.
ПРИМЕР 54
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя гидроксиламин (в виде водного раствора) этиламином. MS(ES-API) m/z 471,8.
ПРИМЕР 55
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя гидразин (в виде водного раствора) этиламином. MS(ES-API) m/z 472,8.
ПРИМЕР 56
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя гидрохлорид метоксиламина этиламином. MS(ES-API) m/z 487,9.
ПРИМЕР 57
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя аминоацетонитрил этиламином. MS(ES-API) m/z 494,9.
ПРИМЕР 58
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, заменяя метил-(2-аминоэтил)сульфон этиламином. MS(ES-API) m/z 561,9.
ПРИМЕР 59
Скрининг распределения в тканях
Для исследований концентрации в тканях у самцов мышей C57/BL6 исследуемые соединения составляли в виде раствора NMP/солутола/ФБС с концентрацией 0,05 мг/мл и дозировали 2 мл/кг с целевой дозой 0,100 мг/кг путем подкожной инъекции. Взятие образцов плазмы, мозга, печени и образцов других тканей проводили через 1 час после введения дозы по три животных в каждый момент времени. Как упомянуто выше, амидные соединения по настоящему изобретению могут выступать в качестве субстратов для специфического фермента гидролазы - гидролазы амидов жирных кислот (FAAH), которая расщепляет амид, высвобождая тиреомиметик. Таким образом, превращение пролекарства в лекарство усиливается в тканях, которые экспрессируют высокие уровни FAAH, например, в центральной нервной системе. Тканевые гомогенаты и плазменные концентрации лекарственного средства (из превращенного пролекарства) определяли с помощью ЖХ-МС/МС с нижними пределами количественного определения 0,0200-0,0500 нг/мл или 0,100-0,500 нг/г. Были определены отношения концентраций ткани к плазме, которые представлены в таблице 2.
Таблица 2
Распределение типичных соединений в тканях
ПРИМЕР 60
Дополнительные анализы на животных
Анализ трансактивации.
Человеческие эпителиальные клетки почки (HEK 293) выращивали до 80% конфлюентности в модифицированной Дульбекко глюкозной среде Игла 4,5 г/л (DMEM с большим количеством глюкозы), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 50 ед./мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина. Клетки трипсинизировали с помощью 0,25% трипсина, затем разводили до 5×105 клеток/мл в DMEM с большим количеством глюкозы. Клетки добавляли в 96-луночные планшеты Costar 3917 при 5×104 клеток/лунку, затем инкубировали при 37°C в течение 24 часов. Разводили в 540 мкл OptiMEM 1,5 мкг экспрессионного вектора TR (полноразмерный TRα-CMV или TRβ-CMV), 1,5 мкг репортерной плазмиды, содержащей элемент ответа на DR4-тиреоидный гормон (TRE), прямой повтор, разделенный четырьмя нуклеотидами (AGGTCAcaggAGGTCA (SEQ ID No. 1)), клонированный перед (по ходу транскрипции) минимальным промотором тимидинкиназы, связанным с кодирующей люциферазу светлячка последовательностью, и 0,75 мкг pRL-SV40 конститутивной репортерной плазмиды с люциферазой Renilla. Разводили в 540 мкл OptiMEM 27 мкл липофектаминового реагента. Разведения плазмиды и липофектамина объединяли, затем инкубировали при КТ в течение 10 мин. Затем смесь разводили в 4,29 мл OptiMEM. Планшеты промывали с помощью 100 мкл на лунку фосфатно-солевого буферного раствора (PBS) с pH 7,2 без хлорида магния или кальция. Трансфекционные смеси добавляли по 50 мкл на лунку, затем инкубировали при 37°C в течение 4 часов. По 50 мкл на лунку добавляли модифицированную среду Хэма DME/F-12 без фенолового красного, содержащую 15 мМ HEPES и бикарбонат, 5 мМ L-глутамина, очищенную на активированном угле FBS, 50 ед./мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина, затем планшеты инкубировали при 37°C в течение 20 часов. Исходные растворы лекарственного средства готовили по 10 мМ в DMSO, затем последовательно разводили до 1X концентраций в среде Хэма DME/F-12. Планшеты промывали с помощью 100 мкл PBS (pH 7,2) на лунку. Добавляли в лунки в трех повторениях по 100 мкл каждого исходного раствора лекарственного средства, а затем планшеты инкубировали при 37°C в течение 24 часов.
Клетки анализировали в отношении активности люциферазы с использованием набора Promega DualGlo. Добавляли по 50 мкл люциферазного реагента на лунку, планшет встряхивали в течение 15 мин при КТ, а затем считывали планшет в отношении активности люциферазы светлячка. Добавляли на лунку объем 50 мкл реагента Stop & Glo, затем планшет считывали в отношении активности люциферазы Renilla. Данные, нормализированные по внутреннему контролю Renilla, анализировали с помощью GraphPad Prism v.4a с использованием сигмоидальной модели ответа на дозу для получения значений EC50 ±SEM (стандартная ошибка среднего).
Исследования на животных.
Экспериментальные протоколы соответствовали руководству Национальных Институтов здравоохранения о содержании и использовании лабораторных животных и были одобрены Институциональным комитетом по уходу за животными и их использованию Орегонского университета здоровья и науки. Самцов мышей C57BL/6J дикого типа возрастом 8-10 недель содержали в помещении с контролируемым климатом с 12-часовым циклом дня и ночи с доступом к пище и воде ad libitum.
Исследования распределения.
Мышам один раз внутрибрюшинно (вб) инъецировали GC-1 при 9,14 мкмоль/кг, а аналоги - при 0,914, 9,14 и 30,5 мкмоль/кг. Через 1 ч осуществляли эвтаназию трех мышей на дозу и собирали ткани и кровь. Ткани немедленно замораживали, а кровь сохраняли на льду в течение минимум 30 минут, а затем центрифугировали при 7500 x G в течение 15 минут. Собирали сыворотку крови (100 мкл) и хранили с тканями при -80°C до обработки образцов.
Обработка сыворотки крови.
Образцы сыворотки крови подогревали до КТ и к ним добавляли 10 мкл 2,99 мкмоль внутреннего стандарта (D6-GC-1). Добавляли ацетонитрил (500 мкл) и образец перемешивали вихревым способом в течение 20 секунд. Затем образец центрифугировали при 10 000 x G в течение 15 минут при 4°C. Далее 90% верхней надосадочной жидкости переносили в стеклянную пробирку для анализа и концентрировали с использованием Speedvac в течение 1,5 ч при 45°C. Затем высушенный образец растворяли в 400 мкл 50:50 ACN:H2O и перемешивали вихревым способом в течение 20 секунд. Полученную в результате смесь переносили в пробирку Эппендорфа и центрифугировали при 10000 x G в течение 15 минут. Надосадочную жидкость фильтровали с использованием 0,22 мкмоль центрифужных фильтров и передавали для анализа на ЖХМС/МС. Стандартную кривую получали с 100 мкл сыворотки крови от мыши возрастом 8-10 недель, которой не инъецировали T3, GC-1 или аналоги. Обработку осуществляли точно так же, за исключением того, что после фильтрования образец разделяли между 6 флаконами. Добавляли GC-1, JD-20 и JD-21 в 5 из 6 флаконов для получения конечных концентраций каждого соединения в матрице (0,1 пг/мкл, 1 пг/мкл, 10 пг/мкл, 100 пг/мкл и 1000 пг/мкл).
Обработка головного мозга.
Образцы головного мозга подогревали до КТ и переносили в пробирку гомогенизатора с 5 шариками GoldSpec размером 1/8 из хромистой стали (Applied Industrial Technologies). Полученную в результате пробирку взвешивали, а затем добавляли 1 мл H2O с последующим добавлением 10 мкл 2,99 мкмоль внутреннего стандарта (D6-собетиром). Пробирку гомогенизировали с Bead Bug в течение 30 секунд, а затем переносили в пробирку Falcon®, содержащую 3 мл ACN. Применяли объем 1 мл ACN для промывания пробирки гомогенизатора. Затем раствор переносили обратно в пробирку Falcon®. Затем образец обрабатывали с использованием того же описанного выше метода, что и для обработки сыворотки крови, за исключением того, что образец концентрировали в стеклянной пробирке с использованием Speed Vac в течение 4 ч при 45°C.
Активация гена.
Мышам один раз внутрибрюшинно (в/б) инъецировали среду (1:1 солевой раствор/DMSO), T3 при 0,305 мкмоль/кг, GC-1 при 9,14 мкмоль/кг и аналоги при 0,914, 9,14 и 30,5 мкмоль/кг. Через 2 ч осуществляли эвтаназию трех мышей на дозу и собирали ткани. Ткани головного мозга, собранные для анализа qPCR, обрабатывали в соответствии с протоколом для экстракции РНК с использованием реагента Trizol и мининабора PureLink RNA, с использованием набора Qiagen RNase-free DNase в ходе необязательной стадии обработки ДНКазой. Для синтеза кДНК посредством реакции обратной транскрипции (RT) с использованием набора Qiagen QuantiTect Reverse Transcription применяли 1 мкг экстрагированной РНК. Контролировали загрязнение ДНК путем повторности одного образца без добавления фермента RT. Экспрессию гена Hairless (Hr) измеряли посредством QPCR с использованием набора QuantiTect SYBR green PCR от Qiagen. Последовательности праймеров для Hairless (прям.: CCAAGTCTGGGCCAAGTTTG (SEQ ID NO. 2); обрат.: TGTCCTTGGTCCGATTGGAA (SEQ ID NO. 3)) были описаны ранее у Barca-Mayo19. Матричную кДНК разводили 2-кратно для сведения к минимуму влияния реагентов RT в реакции qPCR. Ген глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH) являлся конститутивным геном, применяемым для нормализации среди образцов. Данные анализа для эксперимента с единичной дозой осуществляли с использованием сравнительного метода CT для наблюдения относительных отличий в экспрессии гена Hr. Анализ данных для эксперимента «доза-ответ» осуществляли с использованием GraphPad Prism v.4a с моделью сигмоидального ответа на дозу для получения значений EC50 ± SEM.
Общие химические анализы.
Спектры 1H ЯМР получали на Bruker 400. Все спектры 1H ЯМР калибровали по эталонному пику растворителя для ЯМР (D6-ацетон, CDCl3). Безводный тетрагидрофуран (ТГФ) и диметилформамид (ДМФА) получали у Seca Solvent System. Все другие применяемые растворители приобретали в Sigma-Aldrich или Fisher. Посредством ВЭЖХ при анализе на чистоту была определена чистота конечных соединений >95%. Анализ ВЭЖХ осуществляли на ВЭЖХ Varian ProStar с колонкой Agilent Eclipse Plus C18 5 мкм (4,6×250 мм) с градиентом от 10% до 95% ацетонитрила (0,1% TFA) в течение 15 минут.
Различные варианты осуществления, описанные выше, могут быть объединены для обеспечения дополнительных вариантов осуществления. Все патенты США, публикации патентных заявок США, патентные заявки США, иностранные патенты, зарубежные патентные заявки и непатентные публикации, упомянутые в данном описании и/или перечисленные в Листе данных заявки, полностью включены в настоящий документ посредством ссылки. Аспекты вариантов осуществления при необходимости могут быть модифицированы для возможности использования концепций различных патентов, заявок и публикаций для обеспечения еще дополнительных вариантов осуществления.
Эти и другие изменения могут быть сделаны в вариантах осуществления в свете вышеприведенного подробного описания. В целом, в следующей формуле изобретения используемые термины не должны толковаться как ограничивающие требования к конкретным вариантам осуществления, раскрытым в описании и формуле изобретения, но должны толковаться как включающие все возможные варианты осуществления вместе со всеми эквивалентами, на которые распространяется такая формула изобретения. Соответственно, формула изобретения не ограничивается раскрытием.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Oregon Health & Science University
Scanlan, Thomas
<120> ПРОИЗВОДНЫЕ СОБЕТИРОМА
<130> 600098.401WO
<140> PCT/US2019/017881
<141> 2019-02-13
<150> US 62/631,442
<151> 2018-02-15
<150> US 62/630,775
<151> 2018-02-14
<160> 3
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная Последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 1
aggtcacagg aggtca 16
<210> 2
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная Последовательность
<220>
<223> Прямой праймер
<400> 2
ccaagtctgg gccaagtttg 20
<210> 3
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная Последовательность
<220>
<223> Обратный праймер
<400> 3
tgtccttggt ccgattggaa 20
<---
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИНОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ | 2014 |
|
RU2683793C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИНОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ | 2014 |
|
RU2675105C9 |
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ | 2012 |
|
RU2621148C2 |
| ТРИАЗОЛОПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ JAK И СПОСОБЫ | 2009 |
|
RU2561104C2 |
| ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ JAK И СПОСОБЫ | 2009 |
|
RU2539568C2 |
| ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ЯНУС-КИНАЗЫ 1, ИХ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2019 |
|
RU2824349C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PRMT5 | 2018 |
|
RU2797822C2 |
| Макроциклический ингибитор тирозинкиназы и его применение | 2019 |
|
RU2798231C2 |
| ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИН-2-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ BRD4 | 2016 |
|
RU2734959C2 |
| НОВЫЕ ОКСИМОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3,5-СЕКО-4-НОР-ХОЛЕСТАНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2009 |
|
RU2508289C2 |
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к терапии, и предназначена для лечения таких заболеваний, как нейродегенеративные расстройства. Представлены новые производные соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемые изомеры, рацематы или соли. В другом воплощении обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая данные соединения. Группа изобретений обеспечивает новые производные соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемые изомеры, рацематы или соли, а также фармацевтическую композицию, содержащую данные соединения, которые применяются в качестве тиреомиметиков для лечения таких нейродегенеративных заболеваний, как острый диссеминированный энцефаломиелит, острый геморрагический лейкоэнцефалит, болезнь Рефсума у взрослых, младенческая болезнь Рефсума, болезнь Александера, болезнь Альцгеймера, концентрический склероз Бало, болезнь Канавана, центральный понтинный миелинолиз, церебральный паралич, церебротендинозный ксантоматоз, хроническая воспалительную демиелинизирующая полинейропатия, синдром Девича, диффузный миелинокластический склероз, энцефаломиелит, синдром Гийена-Барре, идиопатическое воспалительное демиелинизирующее заболевание, болезнь Краббе, наследственная оптическая нейропатия Лебера, рассеянный склероз Марбурга, рассеянный склероз, болезнь Маркиафавы-Биньями, метахроматическая лейкодистрофия, лейкодистрофия, мультифокальная моторная нейропатия, парапротеинемическая демиелинизирующая полинейропатия, болезнь Пелизея-Мерцбахера, перонеальная миоатрофия, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, поперечный миелит, тропический спастический парапарез, болезнь Ван дер Кнаапа, Х-сцепленная адренолейкодистрофия или синдром Цельвегера. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл., 60 пр.
(I)
1. Соединение, имеющее структуру формулы (I)
,(I)
или его фармацевтически приемлемые изомер, рацемат или соль, где X1 и X2 независимо представляют собой хлор или бром;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой
(i) -NRaRb;
(ii) C1-C6 алкил, замещенный одним или более атомами галогена;
(iii) C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный одним или более из галогена, циано, −ORa, −NRaRb, −S(O)2Ra или −S(O)2ORa;
(iv) C6-C10 арил, необязательно замещенный одним или более из галогена, циано, −ORa, −NRaRb, −S(O)2Ra или −S(O)2ORa;
(v) C3-C6 карбоциклилалкил, необязательно замещенный одним или более из галогена, циано, −ORa, −NRaRb, −S(O)2Ra или −S(O)2ORa; или
(vi) 3-6-членный гетероциклил или 3-6-членный гетероциклилалкил, содержащие один гетероатом О, необязательно замещенный одним или более из галогена, циано, −ORa, −NRaRb, −S(O)2Ra или −S(O)2ORa; и
каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оба из X1 и X2 представляют собой хлор.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оба из X1 и X2 представляют собой бром.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что X1 представляет собой хлор, а X2 представляют собой бром.
5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что X1 представляет собой бром, а X2 представляет собой хлор.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что R2 представляет собой −NRaRb.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что R2 представляет собой алкил, замещенный одним или более из галогена.
8. Соединение по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что R2 представляет собой C3-C6 карбоцикл или C3-C6 карбоцилалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или более из галогена, циано, −ORa, −NRaRb, −S(O)2Ra или −S(O)2ORa.
9. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что R2 представляет собой C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный одним или более из галогена, циано, −ORa, −NRaRb, −S(O)2Ra или −S(O)2ORa.
10. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что R2 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более из галогена, циано, −ORa, −NRaRb, -S(O)2Ra или −S(O)2ORa.
11. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что R2 представляет собой C3-C6 карбоцилалкил, необязательно замещенный одним или более из галогена, циано, −ORa, −NRaRb, −S(O)2Ra или −S(O)2ORa.
12. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что R2 представляет собой 3-6-членный гетероцикл или 3-6-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или более из галогена, циано, −ORa, −NRaRb, −S(O)2Ra или −S(O)2ORa.
13. Соединение по п. 1, имеющее структуру
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
,
.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемые изомер, рацемат или соль, а также один или более фармацевтически приемлемых носителей, для применения в качестве тиреомиметиков для лечения нейродегенеративных заболеваний, которые представляют собой острый диссеминированный энцефаломиелит, острый геморрагический лейкоэнцефалит, болезнь Рефсума у взрослых, младенческую болезнь Рефсума, болезнь Александера, болезнь Альцгеймера, концентрический склероз Бало, болезнь Канавана, центральный понтинный миелинолиз, церебральный паралич, церебротендинозный ксантоматоз, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, синдром Девича, диффузный миелинокластический склероз, энцефаломиелит, синдром Гийена-Барре, идиопатическое воспалительное демиелинизирующее заболевание, болезнь Краббе, наследственную оптическую нейропатию Лебера, рассеянный склероз Марбурга, рассеянный склероз, болезнь Маркиафавы-Биньями, метахроматическую лейкодистрофию, лейкодистрофию, мультифокальную моторную нейропатию, парапротеинемическую демиелинизирующую полинейропатию, болезнь Пелизея-Мерцбахера, перонеальную миоатрофию, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, поперечный миелит, тропический спастический парапарез, болезнь Ван дер Кнаапа, Х-сцепленную адренолейкодистрофию или синдром Цельвегера.
| WO 2017201320 A1, 23.11.2017 | |||
| WO 2017015360 A1, 26.01.2017 | |||
| US 9701650 B2, 11.07.2017 | |||
| RICHARD J.BASTIN et al | |||
| Salt selection and Optimisation Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities | |||
| ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, 2000, Vol | |||
| Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды | 1921 |
|
SU4A1 |
| Кипятильник для воды | 1921 |
|
SU5A1 |
| Способ уравновешивания движущихся масс поршневых машин | 1925 |
|
SU427A1 |
| RU 2007148927 A, 10.07.2009. | |||
