Способ оценки эффективности терапии лимфомы Ходжкина у мальчиков пубертатного возраста Российский патент 2025 года по МПК G01N33/49 G01N33/50 G01N33/574 

Изобретение относится к медицине, а именно к детской онкологии-гематологии, и может быть использовано при лечении мальчиков пубертатного возраста с лимфомой Ходжкина.

Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ) составляет 90-95% всех случаев лимфомы Ходжкина (ЛХ) (см. Swerdlow S.H, Campo E, Harris N.L, Yaffa E.S, Pileri S.A, Stein H., Thiele J. WHO classification of tumours of the hematopoietic and lymphoid tissues (revised 4th ed.). IARC Publications. 2017). Является распространённой злокачественной лимфомой у детей старше 12 лет. Пик заболеваемости приходится на подростковый возраст детей (см. Brice P., de Kerviler E., Friedberg J.W. Classical Hodgkin lymphoma. Lancet. 2021; 398 (10310): 1518-1527. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32207-8 [Google Scholar] [PubMed]).

По морфологической классификации, классическая лимфома Ходжкина подразделяется на 4 гистологических подтипа. По локализации, чаще всего поражает шейно-надключичные, подмышечные, а также внутригрудные лимфатические узлы. В 50-60% случаях, диагноз выставляют на ранних (I или II) стадиях (см. Zhang W., Zhang J., Zeng H., Zhou X.H., Zhou H.B. Nomograms for predicting overall and cancer-specific survival of patients with classical Hodgkin lymphoma: a SEER-based study. Oncotarget. 2017; 8 (54): 92978-88 DOI: 10.18632/oncotarget.21722).

В настоящее время подходы к лечению детей и подростков отличаются от взрослых. Разработаны различные прогностические шкалы, которые основаны на полученных данных при анализе ПЭТ-КТ в дебюте заболевания и по завершению инициального этапа (OEPA № 2) терапии. Современные способы прогнозирования и ведения пациентов с классической лимфомой Ходжкина позволили достичь высокую 5-летнюю бессобытийную выживаемость (Kelly K.M., Hodgson D., Appel B., Chen L., Cole P.D., Horton T., Keller F.G. COG Hodgkin Lymphoma Committee. Children's Oncology Group 2013 research plan: Hodgkin lymphoma. Pediatric Blood Cancer. 2013; 60 (6): 972-8. DOI: 10.1002/pbc.24423 [Google Scholar] [PubMed]).

В настоящее время с целью стандартизации лечения лимфомы Ходжкина во всех европейских странах используют исследования протокольной группы EuroNet-PHL. Данный протокол разработан для обеспечения снижения токсического воздействия химиолучевой терапии с сохранением эффективности терапии. На основании визуальных данных полученных при помощи аппарата ПЭТ-КТ оценивается риск возникновения рецидива.

Лучевая терапия применяется только пациентам, у которых зафиксирован неадекватный ответ на инициальный курс (OEPA №2) полихимиотерапии. 3 фаза исследования EuroNET-PHL-C1 с участием детей продемонстрировала 88,0% (95% доверительный интервал [ДИ] от 84,3 до 91,8) 5-летнюю бессобытийную выживаемость при применении только химиотерапии у пациентов со стадией IIBE, IIIAE, IIIBE, IIIB или IV с полным метаболическим ответом инициальный этап (OEPA №2), блок включал в себя препараты: винкристин, этопозид, доксорубицин, преднизолон, однако при не полном метаболическом ответе на инициальный курс с последующей лучевой терапией общая бессобытийная выживаемость составила 85,9% (95% ДИ от 83,0 до 88,9) (см. Mauz-Korholz C., Landman-Parker J., Balwierz W., Ammann R.A., Anderson R.A., Attarbaschi A., Bartelt J.M., Beishuizen A., Boudjemaa S., Cepelova M., Claviez A., Daw S., Dieckmann K., Fernández-Teijeiro A., Fossa A., Gattenlohner S., Georgi T., Hjalgrim L.L., Hraskova A., Karlen J., Kluge R., Kurch L., Leblanc T., Mann G., Montravers F., Pears J., Pelz T., Rajic V., Ramsay A.D., Stoevesandt D., Uyttebroeck A., Vordermark D., Korholz D., Hasenclever D., Wallace W.H. Response-adapted omission of radiotherapy and comparison of consolidation chemotherapy in children and adolescents with intermediate-stage and advanced-stage classical Hodgkin lymphoma (EuroNet-PHL-C1): a titration study with an open-label, embedded, multinational, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2022; 23 (1): 125-137. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00470-8 [Google Scholar] [PubMed]).

Несмотря на улучшение контроля заболевания с помощью педиатрических подходов, примерно у 10-15% пациентов наблюдается рефрактерное течение заболевания, которое либо не поддается первоначальной терапии, либо прогрессирует после первоначального частичного ответа на лечение; более того, рецидив может возникнуть у 10-15% пациентов с благоприятным прогнозом, на ранних стадиях (I или II) и у 15-30% пациентов с более поздними стадиями (см. Gordon L.I., Hong F., Fisher R.I., Bartlett N.L., Connors J.M., Gascoigne R.D., Wagner H., Stiff P.J., Cheson B.D., Gospodarovich M., Advani R., Kahl B.S., Friedberg J.W. A randomized phase III trial of ABVD versus Stanford protocol V with or without radiation therapy for localized and advanced Hodgkin lymphoma: an Eastern Cooperative Oncology Group-coordinated intergroup study (E2496). J Clin Oncol. 2013; 31: 684–91. DOI: 0.1200/JCO.2012.43.4803 [Google Scholar] [PubMed]).

Первичное рефрактерное течение определяется прогрессированием заболевания во время проведения химиолучевой терапии или в течение 3 месяцев после окончания первой линии терапии (см. Brice P., de Kerwiler E., Friedberg J.W. Classical Hodgkin lymphoma. Lancet. 2021; 398: 151827. DOI:10.1016/S0140-6736(20)32207-8 [Google Scholar] [PubMed]).

Лечение рефрактерной, рецидивирующей и прогрессирующей классической лимфомы Ходжкина включает в себя использование химиотерапевтических препаратов 2-й и последующей линий терапии, включающих в себя иммунологические препараты, такие как ниволумаб, пембролизумаб и др. и брентуксимаб-ведотин (см. Desai S.H., Spinner M.A., David K.A., Bachanova V., Goyal G., Azzi J., Dorritie K., Kenkre V.P., Chang C., Arai S., Fusco B., Sumransub N., Hactic H., Ibrahim U., Harris E., Maurer M.J., Rappazzo K.C., Orellana-Noia V.M., Diefenbach C.S., Raya S., Nowakowski G.S., Advani R., Micallef I.N. Novel salvage regimens lead to better response and survival in relapsed refractory classic Hodgkin lymphoma after autologous stem cell transplant. Blood. 2021. 138: 878. DOI:10.1182/blood-2021-149880 [Google Scholar] [PubMed].

При постановке диагноза у детей с лимфомой Ходжкина применяют шкалу для определения терапевтической группы (риска) для пациентов до 18 лет, включающей в себя показатели: стадия (Ann-Arbor), наличие или отсутствие симптомов интоксикации, уровень СОЭ, объем медиастинального поражения, экстранадальное поражение и уровень ответа на инициальную терапию (OEPA №2) по данным ПЭТ-КТ (см. Yadgarov M.Y., Dunaykin M.M., Shestopalov G.I., Kailash C., Kireeva E.D., Myakova N.V., Likar Y.N. Prognostic value of baseline and interim [18F] FDG PET metabolic parameters in pediatric Hodgkin’s lymphoma. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2024: 1-10. DOI: 10.1007/s00259-024-06643-8 [Google Scholar] [PubMed]).

Детский международный прогностический индекс (Childhood Hodgkin International Prognostic Score, CHIPS), включается в себя факторы риска: 4-я стадия заболевания, объемное образование в средостении, низкий уровень альбумина (<3,5), лихорадка при постановке диагноза, каждый фактор имеет вес в 1 балл. Четырёхлетняя общая выживаемость зависит от суммы баллов (от 0 до 4 балл) и составляет 93,1%, 88,5%, 77,6% и 69,2% соответственно (см. Schwartz C.L., Chen L., McCarten K., Wolden S., Constine L.S., Hutchison R.E., Friedman D.L. Childhood Hodgkin International Prognostic Score (CHIPS) predicts event‐free survival in Hodgkin lymphoma: a report from the Children's Oncology Group. Pediatric blood & cancer. 2017; 64 (1): e26278. DOI: 10.1016/j.beha.2023.101445 [Google Scholar] [PubMed]).

В последние годы наблюдается рост интереса к применению различных биологических индексов как маркер прогнозирования течения и исхода заболевания. Одним из таких маркеров является индекс системного иммунного воспаления (Systemic immune-inflammation index, SII), полученный на основе показателей нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов. Индекс системного иммунного воспаления за последние пять лет зарекомендовал себя как один из ключевых биомаркеров воспалительной активности и прогноза онкологических заболеваний. В исследованиях подчёркивается, что повышенный уровень SII коррелируют с неблагоприятными клиническими исходами, включая снижение общей выживаемости, повышение риска рецидивов и метастазирования, а также с ухудшением ответа на терапию (см. Zhang H., Lin J., Huang Y., Chen Y. The Systemic Immune-Inflammation Index as an Independent Predictor of Survival in Patients with Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma Undergoing Neoadjuvant Radiotherapy. J Inflamm Res. 2024; 17: 4575-4586. DOI: 10.2147/JIR.S463163 [Google Scholar] [PubMed]).

Этот индекс отражает комплексную реакцию системы иммунного воспаления, характеризующуюся дисбалансом между противовоспалительными и провоспалительными компонентами, что особенно важно в контексте онкологии, где воспаление играет решающую роль в прогрессии опухоли и развитии метастазов.

Клинические исследования показывают, что SII является независимым прогностическим фактором у пациентов с различными видами злокачественных новообразований, таких как рак молочной железы, легких, желудка и колоректальный рак (см. Pang J., Ding N., Yin N., Xiao Z. Systemic immune-inflammation index as a prognostic marker in HER2-positive breast cancer patients undergoing trastuzumab therapy. Sci Rep. 2024; 14 (1): 6578. DOI: 10.1038/s41598-024-57343-0 [Google Scholar] [PubMed]; Lan J., Lin W., Lai Y., Zhang J. Predictive value of pre-operative prognostic nutritional index and systemic immune-inflammation index for efficacy and survival in patients with non-small cell lung cancer undergoing neoadjuvant chemotherapy. Am J Transl Res. 15; 16 (5): 2024-2033. DOI: 10.62347/RRVR5429 [Google Scholar] [PubMed]).

Высокие уровни индекса указывают на активацию воспалительных путей, которые способствуют ангиогенезу, инвазии опухолевых клеток и подавлению иммунного ответа, что объясняет его связь с ухудшением исходов. Например, в одном из исследований у пациентов с колоректальным раком высокий уровень индекса иммунного системного воспаления был ассоциирован с более короткой без рецидивной выживаемостью и повышенным риском метастазирования (см. Menyhart O., Fekete J.T., Győrffy B. Inflammation and Colorectal Cancer: A Meta-Analysis of the Prognostic Significance of the Systemic Immune-Inflammation Index (SII) and the Systemic Inflammation Response Index (SIRI). Int J Mol Sci. 2024; 25 (15): 8441. DOI: 10.3390/ijms25158441 [Google Scholar] [PubMed]).

Кроме того, SII становится всё более востребованным в рамках концепции иммуноонкологии. В условиях, когда системное воспаление играет важную роль в эволюции опухоли и взаимодействии с микроокружением, SII может использоваться как чувствительный маркер для оценки эффективности противоопухолевой терапии, в том числе иммунотерапии, и для прогнозирования ответа на лечение (Monteiro F.S.M., Fiala O., Massari F., Myint Z.W., Kopecky J., Kucharz J., Büttner T., Grande E., Bourlon M.T., Molina-Cerrillo J., Pichler R., Buchler T., Seront E., Ansari J., Bamias A., Bhuva D., Vau N., Porta C., Fay A.P., Santoni M. Systemic Immune-Inflammation Index in Patients Treated With First-Line Immune Combinations for Metastatic Renal Cell Carcinoma: Insights From the ARON-1 Study. Clin Genitourin Cancer. 2024; 22 (2): 305-314.e3. DOI: 10.1016/j.clgc.2023.11.013 Google Scholar] [PubMed]).

Таким образом, индекс системного иммунного воспаления является важным инструментом для оценки прогноза онкологических пациентов и играет ключевую роль в развитии персонализированной медицины. Введение данного индекса в клиническую практику позволяет проводить более точную стратификацию риска, своевременно корректировать терапевтические подходы и улучшать качество жизни пациентов за счёт раннего выявления неблагоприятных тенденций.

В настоящее время происходит непрерывный поиск прогностических маркеров плохого течения злокачественных новообразований и подбор вариантов противоопухолевого лечения. Индекс системного иммунного воспаления как маркер эффективности терапии лимфомы Ходжкина у мальчиков в настоящее время не использовался.

Техническим результатом настоящего изобретения является разработка способа, направленного на оценку эффективности лимфомы Ходжкина у мальчиков пубертатного возраста, что позволит своевременно скорректировать диагностику и лечение онкологического заболевания.

Технический результат достигается тем, что в периферической крови спустя 2 недели после каждого курса противоопухолевой терапии методом общеклинического анализа определяют содержание элементов красной и белой крови, рассчитывают индекс системного иммунного воспаления - Systemic immune-inflammation index - SII, и при значении SII ≤ 550 у.е. считают терапию эффективной, при значении SII > 550 у.е. считают терапию неэффективной.

Новизой способа является то, что расчёт индекса системного иммунного воспаления позволит своевременно корректировать диагностику и лечение онкологического заболевания.

Способ осуществляется следующим способом:

В периферической крови больных спустя 2 недели после каждого курса противоопухолевой терапии определяют показатели белой и красной крови. Кровь для исследования клинического анализа крови может быть капиллярной или венозной. Рекомендовано забор крови осуществлять натощак. Накануне следует исключить употребление жирной, сладкой, острой и соленой пищи. Подсчет показателей общего анализа крови допустим автоматическим и ручным методами. По показателям из общего анализа крови, рассчитывают индекс системного иммунного воспаления (Systemic immune-inflammation index, SII), при значении SII ≤ 550 у.е. считают терапию эффективной, при значении при значении SII > 550 у.е. считают терапию неэффективной, что в дальнейшем может проявиться в прогрессии заболевания, данному пациенту рекомендовано выполнить визуализирующие методы диагностики: УЗИ, КТ, ПЭТ-КТ, которые позволят своевременно выявить прогрессии онкологического процесса.

Предложенным способом был рассчитан ответ на проводимую терапию у 40 мальчиков пубертатного возраста с классической лимфомой Ходжкина. 34 ребенка составили группу с хорошим ответом на каждый блок проводимой терапии, а 6 детей с прогрессией заболевания.

При использовании нашего метода индекса системного иммунного воспаления (Systemic immune-inflammation index, SII), благоприятный исход предполагали только у 34 пациентов данной группы, у 6 предполагали развитие прогрессию заболевания на одном из этапов лечения или по завершению всей терапии в течение 3 месяцев. В результате наблюдения на данный момент у 5 из обозначенных пациентов, входящих в группу риска установлено возникновение прогрессии заболевания на одном из этапов терапии.

Результаты прогнозирования методом подсчета индекса системного иммунного воспаления, показывают высокую чувствительность и специфичность данного метода. Чувствительность метода составила 100% при специфичности 92%.

Приводим клинические примеры применения способа.

Пример №1

Больной О., 16.11.2010 г.р. (13 лет) поступил в отделение с диагнозом лимфома Ходжкина, нодулярный склероз, с поражением шейных, надключичных, подключичных с двух сторон, внутригрудных лимфоузлов узлов. St. II B.

Жалобы: общая слабость, кашель, субфебрильная температура тела в вечернее время суток (37,5-38,0°С) в течение 1 месяца, увеличение шейно-надключичных лимфатических узлов с двух сторон.

Анамнез заболевания: со слов матери, ребенок заболел 3 месяца, когда появились жалобы на боли в горле, кашель, заложенность носа, повышение температуры тела до 38 градусов. Самостоятельно обратились к педиатру по месту жительства. Назначена антибактериальная терапия, ингаляции с беродуалом, флуимуцилом - без положительной динамики.

Самостоятельно выполнили:

1. РГ ОГК (по месту жительства) Заключение: гиперплазия л/у средостения до 6 см слева.

Самостоятельно обратились на прием к детскому онкологу в ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, выполнено исследование:

1. КТ ОГК Результат: лимфоузлы шеи с обеих сторон до 1,2 см надключичный узел слева до 2,1 см, внутригрудные лимфоузлы: все группы сливаются в конгломерат до 8 × 9 см. Заключение: системное лимфопролиферативное заболевание.

2. УЗИ ОБП + почки Заключение: в проекции исследуемых органов патологические новообразований не определяются.

3. УЗИ периферических лимфоузлов Результат: шейные лимфоузлы: справа 2,2 см, слева 1,0-1,6 см. Надключичные лимфоузлы: справа 0,5-2,0 см, слева 0,7-3,3 см, Подключичные лимфоузлы: справа 0,3-1,7 см, слева 1,1-3,4 см. Заключение: гиперплазия шейно-надключичных, подключичных лимфоузлов с двух сторон.

Выполнена биопсия лимфатического узла надключичной области справа.

1. Протокол ПАО Заключение: морфологическая картина характерна для лимфомы Ходжкина, нодулярный склероз, NS II.

2. Протокол ИГХ Заключение: морфологическая картина и иммунофенотип опухолевых клеток в ткани лимфатического узла (CD30+, PAX-5+(невыраженный градиент), СD20-, EBER-) характерны для лимфомы Ходжкина, нодулярный склероз, NS II.

Выполнено ПЭТ-КТ исследование. Результат: средние, нижние яремные лимфоузлы бокового треугольника шеи, надключичные лимфоузлы билатерально до 24 × 13 мм с SUV max = 8,3 (контроль в надключичном л/узле слева); конгломераты лимфоузлов средостения размером до 56 × 63 мм с SUV maх = 11,3 (контроль в конгломерате субкаринарных л/узлов); слева в переднем средостении мягкотканный конгломерат 70 × 74 мм с SUV max =11,4; Заключение: ПЭТ/КТ картина аденопатии указанных шейных, средостенных л/узлов с высокой метаболической активностью, мягкотканного конгломерата переднего средостения с высокой метаболической активностью.

Установлен диагноз: лимфома Ходжкина, нодулярный склероз с поражением шейных, надключичных, подключичных с двух сторон, внутригрудных лимфоузлов узлов. St. II B

Прогностические показатели

1. Общий анализ крови: лейкоциты - 11,88 × 10⁹/л, тромбоциты - 397 × 10⁹/л, гемоглобин - 122 г/л, эритроциты - 5,17 × 10¹²/л, нейтрофилы – 8,49 × 10⁹/л (палочкоядерные - 8%, сегментоядерные - 58%), эозинофилы - 0,2 × 10⁹/л, базофилы - 0,03 × 10⁹/л, моноциты - 1,44 × 10⁹/л, лимфоциты - 1,65 × 10⁹/л (лимфоциты - 16%).

Индекс системного иммунного воспаления (SII) = 2042 у.е.

2. Определение терапевтических групп (риска) для пациентов до 18 лет.

II стадия, E-поражение, объем медиастинального поражения > 200 мл: - терапевтическая группа - 2 (TL-2).

3. Детский международный прогностический индекс (Childhood Hodgkin International Prognostic Score, CHIPS):

Показатель Значение Баллы Стадия Стадия II 0 Массивная опухоль в средостении (>0,33 диаметра грудной клетки) Да 1 Альбумин менее 35 г/л Нет 0 Лихорадка Да 1 ВСЕГО: 2

*0 баллов - четырехлетний EFS составил 93,1%, 1 балл - четырехлетний EFS составил 88,5%, 2 балла - четырехлетний EFS составил 77,6%, 3-4 балла - четырехлетний EFS составил 69,2%.

Всего 2 балла, следует прогнозировать промежуточный риск развития рефрактерного течения или рецидива.

Проведен 1-й курс ПХТ по схеме OEPA: преднизолон 60 мг/м² с 1 по 15 день; винкристин 1,5 мг/м² - 1, 8, 15 день; доксорубицин 40 мг/м² - 1,15 день, этопозид 125 мг/м² - с 1 по 5 день.

• Общий анализ крови (после 1 курса): лейкоциты - 4,78 × 10⁹/л, тромбоциты - 243 × 10⁹/л, гемоглобин - 126 г/л, эритроциты - 4,95 × 10¹²/л, нейтрофилы - 1,85 × 10⁹/л (палочкоядерные - 4%, сегментоядерные - 34%), эозинофилы - 0,47 × 10⁹/л, базофилы - 0,06 × 10⁹/л, моноциты- 0,66 × 10⁹/л, лимфоциты - 1,72 × 10⁹/л (лимфоциты - 37%).

Индекс системного иммунного воспаления (SII) = 261 у.е., что ниже 550 - считают терапию эффективной.

Проведен 2-й курс ПХТ по схеме OEPA: преднизолон 60 мг/м² с 1 по 15 день; винкристин 1,5 мг/м² - 1, 8, 15 день; доксорубицин 40 мг/м² - 1,15 день, этопозид 125 мг/м² - с 1 по 5 день.

• Общий анализ крови (после 2 курса): лейкоциты - 3,57 × 10⁹/л, тромбоциты - 408 × 10⁹/л, гемоглобин - 132 г/л, эритроциты - 5,1 × 10¹²/л, нейтрофилы - 1,32 × 10⁹/л (палочкоядерные - 4%, сегментоядерные - 42%), эозинофилы - 0,12 × 10⁹/л, базофилы - 0,04 × 10⁹/л, моноциты - 0,6 × 10⁹/л, лимфоциты - 1,47 × 10⁹/л (лимфоциты - 28%).

Индекс системного иммунного воспаления (SII) = 366 у.е., что ниже 550 - считают терапию эффективной.

• ПЭТ-КТ (после 2 блоков ПХТ) Заключение: полный метаболический ответ в первично пораженных участках.

Проведен 3-й курс ПХТ по схеме COPDAC: преднизолон 40 мг/м² с 1 по 15 день; винкристин 1,5 мг/м² - 1, 8 день; дакарбазин 250 мг/м² - 1, 2, 3 день, циклофосфамид 500 мг/м² - 1, 8 день.

• Общий анализ крови (после 3 курса): лейкоциты - 3,3 × 10⁹/л, тромбоциты - 291 × 10⁹/л, гемоглобин - 134 г/л, эритроциты - 5,17 × 10¹²/л, нейтрофилы - 1,26 × 10⁹/л (палочкоядерные - 7%, сегментоядерные - 35%), эозинофилы - 0,12 × 10⁹/л, базофилы - 0,04 × 10⁹/л, моноциты- 0,55 × 10⁹/л, лимфоциты - 1,33 × 10⁹/л (лимфоциты - 39%).

Индекс системного иммунного воспаления (SII) = 275 у.е., что ниже 550 - считают терапию эффективной.

Проведен 4-й курс ПХТ по схеме COPDAC: преднизолон 40 мг/м² с 1 по 15 день; винкристин 1,5 мг/м² - 1, 8 день; дакарбазин 250 мг/м² - 1, 2, 3 день, циклофосфамид 500 мг/м² - 1, 8 день

• Общий анализ крови (после 4 курса): лейкоциты - 3,87 × 10⁹/л, тромбоциты - 162 × 10⁹/л, гемоглобин - 114 г/л, эритроциты - 3,88 × 10¹²/л, нейтрофилы - 1,77 × 10⁹/л (палочкоядерные - 5%, сегментоядерные - 38%), эозинофилы - 0,23 × 10⁹/л, базофилы - 0,03 × 10⁹/л, моноциты- 0,68 × 10⁹/л, лимфоциты - 1,15 × 10⁹/л (лимфоциты - 30%).

Индекс системного иммунного воспаления (SII) = 249 у.е., что ниже 550 - считают терапию эффективной.

• ПЭТ-КТ (после 4 блоков ПХТ) заключение: при сравнении с ПЭТ/КТ после 2 блока, сохраняется накопление РФЛП (не превышающее накопление в печени) в вовлеченных л/у (D/S=3); 2) появился мягкотканый компонент в верхнем и переднем средостении с накоплением РФЛП - вероятнее всего соответствует физиологическому накоплению в ткани тимуса и его ножках (иммунологическая реконструкция); 3) очаговое накопление РФЛП в области вертлужной впадины в зоне соединения подвздошных и седалищных костей - может быть неспецифического характера. Заключение: полный метаболический ответ.

Эффект терапии: положительный (достигнута полная ремиссия, общая и безрецидивная выживаемость - 8 месяцев).

На данном примере вы видим, что до лечения по общепринятым прогностическим шкалам мальчик относится к промежуточному риску развития рефрактерного течения или рецидива заболевания, ожидался удовлетворительный ответ на проводимую терапию. После 1 курса полихимиотерапии, индекс системного иммунного воспаления (SII) = 261 у.е., что ниже 550 и соответствует эффективной терапии. В дальнейшем, все курсы полихимиотерапии у мальчика индекс системного иммунного воспаления держался до 550 у.е., что коррелировало с эффектом проводимой терапии.

За счет первой линии терапии достигнута полная метаболическая ремиссия. С учетом достигнутой полной метаболической ремиссии после инициального курса (OEPA №2) полихимиотерапии, лучевая терапия не применялась.

Лечение он закончил со значением индекса системного иммунного воспаления = 249 у.е., что ниже 550 и соответствует хорошему ответу на проводимую терапию.

Пример №2

Р., 18.05.2012 г.р. (12 лет) поступил в отделение с диагнозом Лимфома Ходжкина, нодулярный склероз, с затылочных, шейно- надключичных, подключичных, аксиллярных, внутригрудных лимфоузлов, селезенки. Остеолитическое поражение тела левой подвздошной кости. St. IVВ.

Жалобы: на увеличение шейных, надключичных лимфоузлов с 2 сторон, снижение аппетита, слабость, повышение температуры тела до 37,2°С.

Анамнез заболевания: со слов отца, заболел полгода назад, когда появились жалобы: на увеличение шейных, надключичных лимфоузлов, кожный зуд. Самостоятельно обратились к врачу по месту жительства. Консервативное лечение без эффекта.

Самостоятельно обратились на прием к детскому онкологу в КДО ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

Выполнено исследование:

1. УЗИ ОБП + почки Результат: селезенка: размеры 11,2 × 4,4 см, увеличена, структура паренхимы диффузно не однородная, гипоэхогенное образование 0,7 × 1,3 см. Забрюшинные лимфоузлы: в эпи-/мезогастрии 0,9-2,4 см. Заключение: Спленомегалия. Очаговое образование селезенки. Гиперплазия забрюшинных л/у.

2. УЗИ периферических лимфоузлов Результат: подкрыльцовые: справа 0,7-1,8 см, слева 0,7-2,7 см. Шейно-надключичные справа 0,5-2,2 см, слева 0,6-3,0 см. Подчелюстные: справа 0,7 см, слева 0,9 см. Паховые не увеличены с двух сторон. Заключение: Гиперплазия шейно-надключичных, подчелюстных л/у.

3. КТ ОГК, ОБП, органов малого таза Результат: надключичные лимфоузлы слева до 3,1 см, справа до 1,6 см. Аксилярные лимфоузлы с обеих сторон до 1,6 см. Внутригрудные лимфоузлы: верхнего средостения до 3,3 см, предаортальные до 6,7 см, ретрокавальыне 1,9 см, аортального окна 2,7 см, бифуркационные 2,6 см, левого корня 2,3 см, правого корня 2,5 см, заднего средостения до 1,7 см. Участок деструкции в теле левой подвздошной кости.

Заключение: системное лимфопролиферативное заболевание. Остеолитическое поражение тела левой подвздошной кости.

Выполнена биопсия шейного лимфатического узла слева.

1. Протокол ПАО Заключение: морфологическая картина в ткани лимфатических узлов характерна для лимфомы Ходжкина, нодулярный склероз.

2. Протокол ИГХ Заключение: морфологическая картина и иммунофенотип опухолевых клеток в ткани лимфатического узла (CD30+, CD20-, PAX-5+(градиент), MuM1+) характерны для лимфомы Ходжкина, вариант нодулярного склероза, NS I, неассоциированной вирусом Эпштейн-Барр.

Установлен диагноз: Лимфома Ходжкина, нодулярный склероз, с затылочных, шейно-надключичных, подключичных, аксиллярных, внутригрудных лимфоузлов, селезенки. Остеолитическое поражение тела левой подвздошной кости. St. IVВ.

Прогностические показатели

1. Общий анализ крови: лейкоциты - 15,17 × 10⁹/л, тромбоциты - 578 × 10⁹/л, гемоглобин - 107 г/л, эритроциты - 5,2 × 10¹²/л, нейтрофилы - 11,72 × 10⁹/л (палочкоядерные - 10%, сегментоядерные - 64%), эозинофилы - 0,26 × 10⁹/л, базофилы - 0,05 × 10⁹/л, моноциты - 0,96 × 10⁹/л, лимфоциты - 2,12 × 10⁹/л (лимфоциты - 20%).

Индекс системного иммунного воспаления (SII) = 3195 у.е.

2. Определение терапевтических групп (риска) для пациентов до 18 лет.

IV стадия, Е-поражение, медиастинального поражения >200 мл: - терапевтическая группа -3 (TL-3).

3. Детский международный прогностический индекс (Childhood Hodgkin International Prognostic Score, CHIPS).

Показатель Значение Баллы Стадия Стадия IV 1 Массивная опухоль в средостении (>0,33 диаметра грудной клетки) Да 1 Альбумин менее 35 г/л Нет 0 Лихорадка Да 1 ВСЕГО: 3

*0 баллов - четырехлетний EFS составил 93,1%, 1 балл - четырехлетний EFS составил 88,5%, 2 балла - четырехлетний EFS составил 77,6%, 3-4 балла - четырехлетний EFS составил 69,2%.

Всего 3 балла, следует прогнозировать высокий риск развития рефрактерного течения или рецидива.

Проведен 1-й курс ПХТ по схеме OEPA: преднизолон 60 мг/м² с 1 по 15 день; винкристин 1,5 мг/м² - 1, 8, 15 день; доксорубицин 40 мг/м² - 1,15 день, этопозид 125 мг/м² - с 1 по 5 день.

• Общий анализ крови (после 1 курса): лейкоциты - 6,23 × 10⁹/л, тромбоциты - 266 × 10⁹/л, гемоглобин - 114 г/л, эритроциты - 4,03 × 10¹²/л, нейтрофилы - 2,42 × 10⁹/л (палочкоядерные - 8%, сегментоядерные - 32%), эозинофилы - 0,72 × 10⁹/л, базофилы - 0,06 × 10⁹/л, моноциты - 0,71 × 10⁹/л, лимфоциты - 2,29 × 10⁹/л (лимфоциты - 34%).

Индекс системного иммунного воспаления (SII) = 281 у.е., что ниже 550 - считают терапию эффективной.

Проведен 2-й курс ПХТ по схеме OEPA: преднизолон 60 мг/м² с 1 по 15 день; винкристин 1,5 мг/м² - 1, 8, 15 день; доксорубицин 40 мг/м² - 1,15 день, этопозид 125 мг/м² - с 1 по 5 день.

• Общий анализ крови (после 2 курса): лейкоциты - 3,47 × 10⁹/л, тромбоциты - 352 × 10⁹/л, гемоглобин - 103 г/л, эритроциты - 4,45 × 10¹²/л, нейтрофилы - 1,16 × 10⁹/л (палочкоядерные - 4%, сегментоядерные - 37%), эозинофилы - 0,08 × 10⁹/л, базофилы - 0,12 × 10⁹/л, моноциты - 0,58 × 10⁹/л, лимфоциты - 1,52 × 10⁹/л (лимфоциты - 40%).

Индекс системного иммунного воспаления (SII) = 268 у.е., что ниже 550 - считают терапию эффективной.

• КТ ОГК, ОБП, органов малого таза Результат: надключичные лимфоузлы слева до 1,4 см. Внутригрудные лимфоузлы: переднего средостения 2,2 см, ретрокавальные, в обоих корнях до 1 см. Заключение: гиперплазия н/ключичных л/у слева, в/грудная лимфаденопатия.

• УЗИ периферических лимфоузлов (после 2 блоков ПХТ) Результат: подчелюстные л/у: справа 1,2-1,3 см, слева до 1,6 см. Шейные л/у: справа 0,6-1,1 см, слева 0,8-1,0 см. Надключичные справа 0,3-0,5 см, слева до 1,2 см. Заключение: Умеренно выраженная гиперплазия подчелюстных и шейно-надключичных лимфоузлов, наиболее выраженная слева.

• УЗИ ОБП + почки (после 2-х блоков ПХТ) Результат: селезенка размеры 9,1 × 4,0 см, не увеличены, структура паренхимы однородная, без очаговых изменений. Заключение: в брюшной полости - без патологических особенностей.

Проведен 3-й курс ПХТ по схеме COPDAC: преднизолон 40 мг/м² с 1 по 15 день; винкристин 1,5 мг/м² - 1, 8 день; дакарбазин 250 мг/м² - 1, 2, 3 день, циклофосфамид 500 мг/м² - 1, 8 день.

• Общий анализ крови (после 3 курса): лейкоциты - 5,58 × 10⁹/л, тромбоциты - 304 × 10⁹/л, гемоглобин - 111 г/л, эритроциты - 4 × 10¹²/л, нейтрофилы - 2,72 × 10⁹/л (палочкоядерные - 5%, сегментоядерные - 52%), эозинофилы - 0,27 × 10⁹/л, базофилы - 0,03 × 10⁹/л, моноциты - 0,65 × 10⁹/л, лимфоциты - 1,87 × 10⁹/л (лимфоциты - 30%).

Индекс системного иммунного воспаления (SII) = 442 у.е., что ниже 550 - считают терапию эффективной.

Проведен 4-й курс ПХТ по схеме COPDAC: преднизолон 40 мг/м² с 1 по 15 день; винкристин 1,5 мг/м² - 1, 8 день; дакарбазин 250 мг/м² - 1, 2, 3 день, циклофосфамид 500 мг/м² - 1, 8 день.

• Общий анализ крови (после 4 курса): лейкоциты - 3,66 × 10⁹/л, тромбоциты - 269 × 10⁹/л, гемоглобин - 115 г/л, эритроциты - 4,81 × 10¹²/л, нейтрофилы - 1,63 × 10⁹/л (палочкоядерные - 5%, сегментоядерные - 46%), эозинофилы - 0,23 × 10⁹/л, базофилы - 0,04 × 10⁹/л, моноциты - 0,37 × 10⁹/л, лимфоциты - 1,39 × 10⁹/л (лимфоциты - 33%).

Индекс системного иммунного воспаления (SII) = 315 у.е., что ниже 550 - считают терапию эффективной.

• КТ ОГК, ОБП, органов малого таза Результат: предаортальные до 2,3 см, бифуркационные до 2 см, ретрокавальные 1,2 см. Заключение: в/грудная лимфаденопатия.

• УЗИ периферических лимфоузлов (после 4 блоков ПХТ) Результат: шейные лимфоузлы: с двух сторон 0,5-1,5 см. Заключение: умеренно выраженная гиперплазия шейных лимфоузлов с двух сторон.

• УЗИ ОБП + почки (после 4 блоков ПХТ) Результат: селезенка размеры 10,8 × 4,8 см, умеренно увеличены, структура паренхимы однородная, без очаговых изменений. Заключение: умеренно выраженная спленомегалия.

Проведен 5-й курс ПХТ по схеме COPDAC: преднизолон 40 мг/м² с 1 по 15 день; винкристин 1,5 мг/м² - 1, 8 день; дакарбазин 250 мг/м² - 1, 2, 3 день, циклофосфамид 500 мг/м² - 1, 8 день.

• Общий анализ крови (после 5 курса): лейкоциты - 4,84 × 10⁹/л, тромбоциты - 288 × 10⁹/л, гемоглобин - 127 г/л, эритроциты - 5,22 × 10¹²/л, нейтрофилы - 2,68 × 10⁹/л (палочкоядерные - 6%, сегментоядерные - 56%), эозинофилы - 0,09 × 10⁹/л, базофилы - 0,06 × 10⁹/л, моноциты - 0,57 × 10⁹/л, лимфоциты - 1,43 × 10⁹/л (лимфоциты - 24%).

Индекс системного иммунного воспаления (SII) = 539 у.е., что ниже 550 - считают терапию эффективной.

Проведен 6-й курс ПХТ по схеме COPDAC: преднизолон 40 мг/м² с 1 по 15 день; винкристин 1,5 мг/м² - 1, 8 день; дакарбазин 250 мг/м² - 1, 2, 3 день, циклофосфамид 500 мг/м² - 1, 8 день.

• Общий анализ крови (после 5 курса): лейкоциты - 8,85 × 10⁹/л, тромбоциты - 299 × 10⁹/л, гемоглобин - 115 г/л, эритроциты - 4,53 × 10¹²/л, нейтрофилы - 6,53 × 10⁹/л (палочкоядерные - 12%, сегментоядерные - 61%), эозинофилы - 0,23 × 10⁹/л, базофилы - 0,03 × 10⁹/л, моноциты - 0,68 × 10⁹/л, лимфоциты - 1,36 × 10⁹/л (лимфоциты - 17%).

Индекс системного иммунного воспаления (SII) = 1435 у.е., что выше 550 - считают терапию неэффективной.

• ПЭТ КТ Заключение: получены данные о наличии опухолевой ткани с гиперметаболической активностью 18F-ФДГ в шейно-надключичных л/у справа, в лимфоузлах в воротах селезенки и одиночном забрюшинном л/у (в отдельных и конгломерате шейно-надключичных л/у справа с SUV max 10,85 размерами 30 × 20 мм. Отдельный л/у (задне-шейный) до 9 мм с SUV max 8.59. В единичных л/у в воротах селезенки - не менее 4 до SUV max 6,15 размерами до 12-7 мм, в одиночном забрюшинном л/у парааортально L2 с SUV4,52 до 10 × 8 мм).

Выполнена телемедицинская консультация в ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России (НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой).

Установлен диагноз: Лимфома Ходжкина, нодулярный склероз, с затылочных, шейно-надключичных, подключичных, аксиллярных, внутригрудных лимфоузлов, селезенки. Остеолитическое поражение тела левой подвздошной кости. St. IVВ. Первая линия терапии (OEPA №1,2; COPDAC №4). Прогрессия заболевания. Вторая линия терапии.

Рекомендовано продолжить химиотерапевтическое лечение по схеме ICE.

Проведен 1-й курс второй линии ПХТ по схеме ICE: ифосфамид 5000 мг/м² - 1 день, карбоплатин AUC = 5 (максимально 800 мг) - 2 день, этопозид 100 мг/м² с 1 по 3 день.

• Общий анализ крови (после 1 курса второй линии ПХТ): лейкоциты - 13,8 × 10⁹/л, тромбоциты - 318 × 10⁹/л, гемоглобин - 120 г/л, эритроциты - 4,53 × 10¹²/л, нейтрофилы - 11,54 × 10⁹/л (палочкоядерные - 10%, сегментоядерные - 73%), эозинофилы - 0,16 × 10⁹/л, базофилы - 0,05 × 10⁹/л, моноциты - 0,96 × 10⁹/л, лимфоциты - 1,03 × 10⁹/л (лимфоциты - 10%).

Индекс системного иммунного воспаления (SII) = 3562 у.е., что выше 550 - считают терапию неэффективной.

• УЗИ периферических лимфоузлов (после 1 курса второй линии ПХТ) Результат: шейные лимфоузлы: слева до 8 мм, справа конгломератного типа до 25 мм. Подчелюстные лимфоузлы: с двух сторон до 15 мм. В надключичной области справа одиночный л/узел 11 мм. Заключение: Гиперплазия регионарных л/узлов.

• УЗИ ОБП + почки (после 1 курса второй линии ПХТ) Результат: селезенка размеры 12,5 × 6,0 см, не увеличены, структура паренхимы однородная, без очаговых изменений. Заключение: спленомегалия.

Проведен 2-й курс второй линии ПХТ по схеме ICE: ифосфамид 5000 мг/м² - 1 день, карбоплатин AUC = 5 (максимально 800 мг) - 2 день, этопозид 100 мг/м² с 1 по 3 день.

• Общий анализ крови (после 2 курса второй линии ПХТ): лейкоциты - 11,6 × 10⁹/л, тромбоциты - 318 × 10⁹/л, гемоглобин - 118 г/л, эритроциты - 4,5 × 10¹²/л, нейтрофилы - 9,25 × 10⁹/л (палочкоядерные - 9%, сегментоядерные - 72%), эозинофилы - 0,12 × 10⁹/л, базофилы - 0,05 × 10⁹/л, моноциты - 0,88 × 10⁹/л, лимфоциты - 1,45 × 10⁹/л (лимфоциты - 16%).

Индекс системного иммунного воспаления (SII) = 2028 у.е., что выше 550 - считают терапию неэффективной и коррелирует с эффектом терапии, объективно отмечается увеличение в размерах шейно-надключичных, аксилярных лимфоузлов, ребенок вялый, адинамичный, выраженные симптомы интоксикации.

Выполнена телемедицинская консультация в ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России (НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой).

Установлен диагноз: Лимфома Ходжкина, нодулярный склероз, с затылочных, шейно-надключичных, подключичных, аксиллярных, внутригрудных лимфоузлов, селезенки. Остеолитическое поражение тела левой подвздошной кости. St. IVВ. Первая линия терапии (OEPA №1,2; COPDAC №4). Прогрессия заболевания. Вторая линия терапии. Прогрессия заболевания. Третья линия терапии.

Рекомендована госпитализация в ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России (НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой) для продолжения лечения.

В настоящий момент ребёнку выполнена аутотрансплантация костного мозга. По онкологическому заболеванию находится в ремиссии 4 месяца.

На данном примере вы видим, что на этапе обследования по общепринятым прогностическим шкалам мальчик относится к высокому риску развития рефрактерного течения или рецидива заболевания, ожидался низкий ответ на первую линию терапии. После первых двух курсов химиотерапии мы наблюдаем что, индекс системного иммунного воспаления (SII) = 268 у.е., что ниже 550 считают терапию эффективной. Однако по завершении 6 курсов химиотерапии индекс системного иммунного воспаления (SII) = 1435 у.е., что выше 550 считают терапию неэффективной. По данным ПЭТ-КТ зафиксирована прогрессия онкологического заболевания. Консилиумом врачей с учетом мнения другого федерального центра, принято решение о переводе пациента на вторую линию терапии. После 2 блока второй линии терапии, Индекс системного иммунного воспаления (SII) = 2028 у.е., что выше 550 - считают терапию неэффективной и это коррелирует с эффектом терапии, объективно отмечается увеличение в размерах шейно-надключичных, аксилярных лимфоузлов, ребенок вялый, адинамичный, выраженные симптомы интоксикации. Проведена телемедицинская консультация, установлена прогрессия заболевания, рекомендована госпитализация в ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России (НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой) для продолжения лечения.

Предложенный способ позволяет выделить больных мальчиков с классической лимфомой Ходжкина с низким ответом на проводимую терапию, что позволит своевременно скорректировать тактику диагностики и лечения онкологического заболевания.

Технико-экономическая эффективность способа заключается в том, что он является более простым и экономичным, за счет использования минимального количества исследуемого материала и отсутствия необходимости проводить дополнительный забор крови в период выхода больного из лейкопении.

Изобретение относится к медицине, а именно к детской онкологии-гематологии, и может быть использовано для оценки эффективности терапии лимфомы Ходжкина у мальчиков пубертатного возраста. В периферической крови спустя 2 недели после каждого курса противоопухолевой терапии методом общеклинического анализа определяют содержание элементов красной и белой крови. Рассчитывают индекс системного иммунного воспаления - Systemic immune-inflammation index - SII. При значении SII ≤ 550 у.е. считают терапию эффективной. При значении SII > 550 у.е. считают терапию неэффективной. Способ обеспечивает возможность простой и экономичной оценки эффективности терапии лимфомы Ходжкина у мальчиков пубертатного возраста за счет определения индекса системного иммунного воспаления - Systemic immune-inflammation index - SII, полученного на основе показателей нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов крови, использования минимального количества исследуемого материала и отсутствия необходимости проводить дополнительный забор крови в период выхода больного из лейкопении, что позволит своевременно скорректировать диагностику и лечение онкологического заболевания. 2 табл., 2 пр.

Способ оценки эффективности терапии лимфомы Ходжкина у мальчиков пубертатного возраста, заключающийся в том, что в периферической крови спустя 2 недели после каждого курса противоопухолевой терапии методом общеклинического анализа определяют содержание элементов красной и белой крови, рассчитывают индекс системного иммунного воспаления - Systemic immune-inflammation index - SII, и при значении SII ≤ 550 у.е. считают терапию эффективной, при значении SII > 550 у.е. считают терапию неэффективной.