СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С РЕФРАКТЕРНЫМ И РЕЦИДИВНЫМ ТЕЧЕНИЕМ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА Российский патент 2013 года по МПК A61M1/36 A61K38/20 A61K38/21 A61P35/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и гематологии, и может быть использовано при лечении больных с рефрактерным и рецидивным течением лимфомы Ходжкина.

Известен «Способ лечения больных с рецидивами и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина с помощью высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией гемопоэтических стволовых клеток» (см. «Высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией предшественников гемопоэза из периферической крови у больных с рецидивом и рефрактерным течением лимфогранулематоза», В.В.Птушкин, Е.А.Демина, Д.Ш.Османов и соавт., Российский онкологический журнал, №5, 2002 г.). Показано, что данный метод лечения является эффективным у данной категории больных (75% полных ремиссий, вероятность 5-летней безрецидивной, бессобытийной и общей выживаемости 63, 44 и 75% соответственно). Однако метод имеет ряд противопоказаний, требует большого материально-технического обеспечения, и его применение ограничено.

Известен «Способ лечения рефрактерных форм рецидивов лимфомы Ходжкина с помощью локальной гипертермии» (см. «Локальная гипертермия в химиолучевом лечении рефрактерных форм рецидивов лимфомы Ходжкина», O.K.Курпешев, В.В.Павлов, Российский онкологический журнал, №6, 2007 г.). Рецидивы у больных с лимфомой Ходжкина протекают на фоне развития химио- и радиорезистентности, одним из способов преодоления которой является локальная гипертермия, которую проводят непосредственно перед облучением больных. В дальнейшем больные продолжают получать курсы полихимиотерапии. Средняя продолжительность жизни пролеченных больных составила 16,8±3,2 мес.

Известен «Способ лечения неходжкинских лимфом с помощью аутогемоиммунохимиотерапии»». Этот способ выбран нами в качестве прототипа (см. «Способ лечения неходжкинских лимфом», Ю.С.Сидоренко, К.Г.Айрапетов и соавт., патент №2180594 от 20.03.2002 г., заявка 2000118485/14 от 11.07.2000 г.). Авторами предложено сочетание введения химиопрепаратов на аутокрови и иммунотерапии (введение интерферона-α2b (Интрон А), инкубированного с аутокровью), что позволило улучшить клиническую эффективность лечения больных, снизить частоту токсических осложнений. Метод также обладает иммунорегуляторным и иммуностимулирующим действием на организм.

Целью изобретения является активация собственного противоопухолевого иммунитета больного, преодоление лекарственной устойчивости, усиление эффекта противоопухолевой терапии у больных с рефрактерным и рецидивным течением лимфомы Ходжкина.

Поставленная цель достигается тем, что за 24 часа до процедуры лейкоцитафереза больному вводят гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, затем проводят сеанс лейкоцитафереза с использованием сепаратора крови MCS «Haemonetics», полученную лейкомассу делят на 4 порции, которые собирают в стерильные контейнеры и инкубируют в течение 180 минут при температуре 37°С: 1 и 3 порции с рекомбинантным интерлейкином-2 в дозе 5 тыс. МЕ/мл, 2 и 4 порции с интерфероном-α-2b в дозе 10 тыс. МЕ/мл, реинфузию лейкомассы проводят внутривенно, капельно перед проведением курса полихимиотерапии: 1 и 2 порции в день процедуры, 3 и 4 порции лейкомассы хранят в холодильнике при температуре от 0 до 8°С в течение 24 часов, затем инкубируют с иммунопрепаратами в указанном режиме и вводят больному; после завершения курса полихимиотерапии процедуру выполняют повторно; иммунотерапию проводят в 4,6 циклы полихимиотерапии рефрактерной лимфомы Ходжкина и 2,4 циклы полихимиотерапии рецидива лимфомы Ходжкина вне зависимости от ответа на терапию.

Изобретение «Способ лечения больных с рефрактерным и рецидивным течением лимфомы Ходжкина» является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины при лечении больных лимфомой Ходжкина с первично-резистентной к лечению формой заболевания или его рецидивом.

Новизна изобретения заключается в том, что для преодоления лекарственной устойчивости, усиления эффекта противоопухолевой химиотерапии и активации собственного противоопухолевого иммунитета больного применяется метод экстракорпоральной иммунотерапии на аутолейкоцитах, что позволяет получить клинический эффект при лечении больных с рецидивом и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина.

При включении в комплексное лечение экстракорпоральной иммунотерапии с применением аутолейкоцитов также улучшается переносимость больными химиотерапии, снижается количество инфекционных осложнений.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении в медицинских учреждениях, научно-исследовательских онкологических институтах при включении в комплексное лечение больных с рецидивным и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина экстракорпоральной иммунотерапии с применением аутолейкоцитов.

«Способ лечения больных с рецидивным и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина» выполняется следующим образом. Пример клинического выполнения способа.

Пример 1. Больная К., 1978 г.р., поступила в РНИОИ 12.09.2011 г. с диагнозом Лимфома Ходжкина, нодулярный склероз, с поражением надключичных лимфоузлов слева, внутригрудных лимфоузлов, ст. II Б, клиническая группа 2. Неполная ремиссия. Состояние после 6 курсов ПХТ, ДГТ в 2010 году. Рецидив с поражением внутригрудных лимфоузлов, ст. II А, клиническая группа 2.

При поступлении предъявляла жалобы на общую слабость, повышение температуры тела до субфебрильных цифр в течение месяца, кашель.

Из анамнеза: наблюдается в РНИОИ с 2009 года по поводу лимфомы Ходжкина, ГА №77457-58/09 лимфома Ходжкина, нодулярный склероз. При СРКТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза выявлено увеличение надключичных лимфоузлов до 2,2 см, внутригрудных до 4 см. С 18.12.2009 по 8.04.2010 проведено 4 курса ПХТ ABVD. После 4 курсов ПХТ конгломерат внутригрудных лимфоузлов 5,7*4,1 см. С 13.05.2010 по 05.06.2010 проведено 2 курса ПХТ MIV. По данным СРКТ конгломерат лимфоузлов в верхнем средостении 6*3,8 см с участками распада. С 30.06.2010 по 10.08.2010 ДГТ на шейнонадключичные лимфоузлы СОД 36 Гр, внутригрудные лимфоузлы СОД 40 Гр. При СРКТ органов грудной клетки от 21.10.10 лимфоузлы в средостении до 4,3 см, от 17.01.2011 и 11.04.2011 не увеличены. При СРКТ органов грудной клетки от 2.09.2011 лимфоузлы в верхнем средостении 3,3*3,0 см. Состояние расценено как рецидив лимфомы, госпитализирована в отделение гематологии РНИОИ для продолжения лечения.

Объективно: общее состояние средней тяжести. Соматический статус без особенностей, периферические лимфоузлы четко не пальпируются.

С 9.09.2011 по 20.09.2011 проведен 1 противорецидивный курс ПХТ СЕМР: цисплатин 50 мг 1-3 день, этопозид 300 мг, митоксантрон 16 мг, преднизолон 60 мг 1-4 день. Лечение перенесла удовлетворительно.

С 10.10.2011 по 21.10.2011 проведен 2 противорецидивный курс ПХТ СЕМР. Больной также проводилась экстракорпоральная иммунотерапия по следующей методике: после предварительного введения за 24 часа до процедуры гранулоцитарного колониестимулирующего фактора проводился сеанс лейкоцитафереза с использованием сепаратора крови «Haemonetics» (протокол TLR), затем полученная лейкомасса была разделена на 4 порции, собрана в стерильные контейнеры «Гемакон» и инкубирована при температуре 37°С с ронколейкином в дозе 5 тыс. МЕ/мл (1 и 3 порции) и лайффероном - 10 тыс. МЕ/мл (2 и 4 порции) в течение 180 минут. Реинфузия лейкомассы выполнялась внутривенно капельно, проводилась в день проведения процедуры и через 24 часа после ее завершения - перед курсом ПХТ. По завершению химиотерапии сеанс экстракорпоральной иммунотерапии повторялся. Больная перенесла лечение удовлетворительно, отметила улучшение общего самочувствия.

11.11.2011 выполнена СРКТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза: внутригрудные лимфоузлы верхнего средостения слева 0,8 см.

С 14.11.2011 по 21.11.2011 - 3 сеанс противорецидивной ПХТ по схеме СЕМР (цисплатин, этопозид, преднизолон, митоксантрон).

С 12.12.2011 по 22.12.2011 - 4 сеанс противорецидивной ПХТ по схеме СЕМР (цисплатин, этопозид, преднизолон, митоксантрон) с включением в комплекс лечения экстракорпоральной иммунотерапии с применением аутолейкоцитов по вышеописанной методике.

На СРКТ от 11.01.2012 г. - лимфоузлы в средостении не увеличены. Диагностирована ремиссия заболевания. Больной рекомендовано наблюдение у онколога, гематолога, повторная явка через 3 месяца.

Пример 2. Больная К., 1959 г.р., поступила в РНИОИ с диагнозом: Лимфома Ходжкина, смешанно-клеточный вариант, ст III В с поражением периферических лимфоузлов (шейно-надключичных с обеих сторон и подкрыльцовых слева), медиастинальных, забрюшинных лимфоузлов. Состояние после 8 курсов ПХТ+ДГТ. Непрерывно-прогрессирующее течение с поражением ткани легких, забрюшиннных и внутригрудных лимфоузлов, правой подвздошной кости, надключичных, аксилярных лимфоузлов слева.

При поступлении предъявляла жалобы на повышение температуры тела до субфебрильных цифр, увеличение периферических лимфоузлов. Объективно: состояние больной средней тяжести. Кожные покровы обычной окраски, пальпируются увеличенные лимфоузлы: надключичные слева до 2 см, справа до 1,0 см. Дыхание везикулярное, слева ослаблено ниже угла лопатки, ЧДД 22 в мин. АД 110/70 мм рт.ст., пульс 90 в мин, ритмичный. Тоны сердца ритмичные, акцент 2 тона над аортой. Язык влажный, живот правильной формы, участвует в акте дыхания, мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги, селезенка не пальпируется, стул, диурез в норме.

Из анамнеза: Больна с августа 2010 года, когда увеличились лимфоузлы на шее слева, в июле - фебрильная лихорадка. Лечилась антибактериальными препаратами по месту жительства без эффекта. Обратилась в РНИОИ, 22.09.2010 на СРКТ ОГК - увеличение внутригрудных лимфоузлов до 3 см, 23.09.2010 СРКТ ОБП - увеличение паракавальных, парааортальных лимфоузлов 1-4 см. Биопсия лимфоузла шеи слева 24.09.2010 - ГА №6330 - 34/10 Лимфома Ходжкина, смешанно-клеточный вариант. Проведено 4 курса по схеме ВЕАСОРР, на фоне которых состояние больной ухудшилось (появилась одышка, сохранялась выраженная общая слабость, лихорадка), на СРКТ - увеличение паракавальных, парааортальных лимфоузлов до 2 см, аксилярные лимфоузлы слева 4 см, в легких множественные фокусы инфильтрации до 1 см. Проведено 1 курс ПХТ по схеме DHAP, на фоне которого больная отметила ухудшение самочувствия, усиление одышки, принято решение о смене схемы ПХТ. Проведено 2 курса ПХТ по схеме СЕМР. Лечение перенесла хорошо, лихорадка регрессировала.

С июля 2011 года - ухудшение состояния, появилась одышка, слабость, на СРКТ - в легочной ткани без очагов, паракавальные, парааортальные, забрюшинные лимфоузлы до 3 см, внутригрудные до 2,2 см. Проведен курс ДГТ на шейные и аксиллярные лимфоузлы, СОД 40 Гр, завершен 30.09.11. На СРКТ от 8.11.11 г. - в легочной ткани очаги до 0,8 см, фокусы инфильтрации, паракавальные, парааортальные, забрюшинные лимфоузлы до 3 см, подвздошные слева до 2 см, ретрокавальные 1 см, правого корня 2 см, смешанное поражение правой подвздошной кости. Поступила в РНИОИ 18.11.2011 для продолжения лечения.

Больной проведены 4, 5, 6 курсы ПХТ по схеме СЕМР с включением метода экстракорпоральной иммунотерапии с применением аутолейкоцитов по вышеописанной методике на 4 и 6 циклах. Больная удовлетворительно перенесла терапию, отметила улучшение общего самочувствия, в результате лечения регрессировала лихорадка. На СРКТ от 2.02.2012 г. - сохраняется увеличение предаортальных лимфоузлов до 1,5 см, смешанное поражение правой подвздошной кости. Состояние расценено как стабилизация процесса, в настоящий момент больная находится под наблюдением.

Технико-экономическая эффективность «Способа лечения больных с рефрактерным и рецидивным течением лимфомы Ходжкина» заключается в том, что проведение сеансов экстракорпоральной иммунотерапии в качестве дополнения к комплексному лечению больных с резистентными и рецидивными формами лимфомы Ходжкина позволяет получить хороший клинический эффект от проведения химиотерапии, улучшает переносимость больными противоопухолевого лечения, снижает количество инфекционных осложнений.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и гематологии, и может быть использовано при лечении больных с рефракторным и рецидивным течением лимфомы Ходжкина. Для этого за 24 часа до проведения процедуры лейкоцитафереза больному вводят гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Затем проводят процедуру лейкоцитафереза с использованием сепаратора крови MCS «Haemonetics» с делением полученной лейкомассы на 4 порции. Порции лейкомассы собирают в стерильные контейнеры и инкубируют в течение 180 минут при температуре 37°С: 1 и 3 порции с рекомбинантным интерлейкином-2 в дозе 5 тыс. МЕ/мл, 2 и 4 порции с интерфероном-α-2b в дозе 10 тыс. МЕ/мл. Реинфузию лейкомассы проводят внутривенно, капельно перед проведением курса полихимиотерапии: 1 и 2 порции в день проведения лейкоцитафереза, 3 и 4 порции лейкомассы хранят в холодильнике при температуре от 0 до 8°С в течение 24 часов с последующей их инкубацией с иммунопрепаратами в указанном режиме и введением больному. После завершения курса полихимиотерапии процедуру лейкацитафереза выполняют повторно. Такую терапию проводят в 4,6 циклы полихимиотерапии рефракторной лимфомы Ходжкина и 2,4 циклы полихимиотерапии рецидива лимфомы Ходжкина вне зависимости от ответа на терапию. Способ позволяет обеспечить эффективное лечение данной патологии за счет активации собственного противоопухолевого ответа. 2 пр.

Способ лечения больных с рефрактерным и рецидивным течением лимфомы Ходжкина, включающий химиотерапию и иммунотерапию, отличающийся тем, что за 24 ч до процедуры лейкоцитафереза больному вводят гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, затем проводят сеанс лейкоцитафереза с использованием сепаратора крови MCS «Haemonetics», полученную лейкомассу делят на 4 порции, которые собирают в стерильные контейнеры и инкубируют в течение 180 мин при температуре 37°С: 1 и 3 порции с рекомбинантным интерлейкином-2 в дозе 5 тыс. МЕ/мл, 2 и 4 порции с интерфероном-α-2b в дозе 10 тыс. МЕ/мл, реинфузию лейкомассы проводят внутривенно, капельно перед проведением курса полихимиотерапии: 1 и 2 порции в день процедуры, 3 и 4 порции лейкомассы хранят в холодильнике при температуре от 0 до 8°С в течение 24 ч, затем инкубируют с иммунопрепаратами в указанном режиме и вводят больному; после завершения курса полихимиотерапии процедуру выполняют повторно; иммунотерапию проводят в 4,6 циклы полихимиотерапии рефрактерной лимфомы Ходжкина и 2,4 циклы полихимиотерапии рецидива лимфомы Ходжкина вне зависимости от ответа на терапию.