Способ лечения первично-рефрактерной формы и раннего рецидива лимфомы Ходжкина у детей Российский патент 2022 года по МПК A61B6/02 A61K31/675 A61K31/7068 A61K31/573 A61K31/17 A61K39/395 A61K31/475 A61P35/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к детской онкогематологии, и может быть использовано при лечении детей с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина и ранними рецидивами заболевания.

Из уровня науки и техники известен способ лечения первично-рефрактерного течения лимфомы Ходжкина у детей и ее ранних рецидивов с помощью 4 курсов полихимиотерапии, включающих применение винорелбина в дозе 30 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, гемцитабина в дозе 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, преднизолона в дозе 30 мг/м2 в 15-й день и прокарбазина в дозе 100 мг/м2 в 1-7-й дни с последующим проведением высокодозной полихимиотерапии, трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и лучевой терапии в суммарной очаговой дозе до 20 Гр (Куличкина Н.С., Беляева Е.С., Менткевич Л.Г. и др. Лечение рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей // Клин. онкогематол. 2016; 9(1): 13-21). Способ обладает невысокой эффективностью, не превышающей 40%, и ярко выраженными нежелательными эффектами, зачастую истощающими пациентов, в виде гематологической, кардио-, гепато- и нейротоксичности, обсуловленными, в том числе, и лучевой терапией.

Также из уровня науки известен способ высокодозной химиотерапии в виде комбинации последовательных курсов химиотерапевтических лекарственных средств ифосфамида, винорелбина, гемцитабина и дексаметазона (Santoro A., Magagnoli М., Spina М. et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin's lymphoma. Haematologica. 2007; 92(1): 35-41), обладающих высокой эффективностью при лечении взрослых пациентов. При данном способе лечения терапевтический эффект последовательных курсов химиотерапии реализуется за счет подавления клеточного деления и роста посредством воздействия на такие процессы в опухолевой клетке, как синтез и репликация нуклеиновых кислот, полимеризация тубулина и образование микротрубочек, и может быть также недостаточен для достижения полной метаболической ремиссии, необходимой для последующей трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, что требует проведения последующих курсов высокодозной химиотерапии и лучевой терапии с высокой частотой нежелательных эффектов.

Также из уровня техники известна комбинация химиотерапевтического лекарственного средства бендамустина и иммунотерапевтического препарата брентуксимаба ведотина (O'Connor О.А., Kuruvilla J., Sawas A. et al. A Phase 1-2 study of brentuximab vedotin (Bv) and bendamustine (B) in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma (HL) and anaplastic large T-cell lymphoma (ALCL). Blood 2014; 124(21): 3084), обладающая высокой клинической эффективностью и безопасностью в лечении лимфомы Ходжкина у взрослых пациентов.

Технический результат заключается в достижении клинической ремиссии у ребенка с первично-рефрактерной или рецидивной формой лимфомы Ходжкина в виде исчезновения симптомов патологии: потливости, в том числе ночной, субфебрилитета, быстрой утомляемости, кожного зуда, - и полной метаболической ремиссии по данным позитронно-эмиссионной томографии / компьютерной томографии (ПЭТ КТ), без проведения лучевой терапии и усугубления частоты и глубины нежелательных эффектов терапии в виде нейро-, кардио-, гепато- и гематологической токсичности.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения первично-рефрактерной формы или раннего рецидива лимфомы Ходжкина у пациента в возрасте до 18 лет сначала проводят два курса полихимиотерапии ифосфамидом в дозе 1500-2000 мг/м2, гемцитабином в дозе 600-800 мг/м2, дексаметазоном в дозе 15-20 мг/м2, винорельбином в дозе 15-20 мг/м2, с последующим, при отсутствии полной метаболической ремиссии по данным ПЭТ КТ, введением лекарственных препаратов брентуксимаба ведотина в дозе 1,2-1,8 мг/кг, бендамустина в дозе 100-120 мг/м2 и дексаметазона в дозе 15-20 мг/м2 в виде трех последовательных курсов; после чего осуществляется аутологичная ТГСК.

Способ лечения осуществляется следующим образом. После верификации первично-рефрактерной формы или раннего рецидива лимфомы Ходжкина у пациента в возрасте до 18 лет начинается первый курс высокодозной полихимиотерапии: в 1 день курса внутривенно вводятся ифосфамид в дозе 1500-2000 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 3 часа, винорелбин в дозе 15-20 мг/м2 струйно, дексаметазон в дозе 15-20 мг/м2 струйно в 2 введения; во 2 день курса внутривенно вводятся ифосфамид в дозе 1500-2000 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 3 часа, дексаметазон в дозе 15-20 мг/м2 струйно в 2 введения; в 3 день курса внутривенно вводятся ифосфамид в дозе 1500-2000 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 3 часа, дексаметазон в дозе 15-20 мг/м2 струйно в 2 введения; в 4 день курса внутривенно вводятся ифосфамид в дозе 1500-2000 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 3 часа, гемцитабин в дозе 600-800 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 30 мин., дексаметазон в дозе 15-20 мг/м2 струйно в 2 введения. После завершения первого курса высокодозной полихимиотерапии проводят аферез периферических стволовых клеток. На 22 день от начала лечения начинают второй курс полихимиотерапии, полностью повторяющий первый курс.По завершении двух последовательных курсов полихимиотерапии при отсутствии полной метаболической ремиссии по результатам проведения ПЭТ КТ проводятся три последовательных курса лекарственной терапии по схеме: в 1 день внутривенно вводятся брентуксимаб ведотин в дозе 1,2-1,8 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 30 минут, дексаметазон в дозе 15-20 мг/м2 струйно в 2 введения; во 2 день внутривенно вводятся бендамустин в дозе 100-120 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 1 час и дексаметазон в дозе 20 мг/м2 струйно в 2 введения; в 3 день внутривенно вводятся бендамустин в дозе 100-120 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 1 час и дексаметазон в дозе 15-20 мг/м2 струйно в 2 введения. После завершения фармакотерапии при условии полной метаболической ремиссии проводится аутологичная ТГСК.

Описываемый результат подтверждается следующим примером.

Клинический пример. Больной Ч., 15 лет, (история болезни №2021/3813), впервые поступил в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России 28.01.2021 г. по направлению врача-онколога с диагнозом: лимфома Ходжкина с поражением надключичных лимфоузлов, внутригрудных лимфоузлов, печени, селезенки, IVB стадия, вариант нодулярный склероз, первично рефракторное течение.

Из анамнеза: болеет с конца 2018 г., когда стали ежемесячно появляться эпизоды фебрильной лихорадки, слабость, потливость по ночам, сыпь с зудом в паховой области; ребенок похудел на 18 кг. Увеличенные лимфоузлы мать заметила 02.08.2019 г. В августе 2019 года после стационарного обследования по месту жительства был направлен в Детскую республиканскую больницу с подозрением на лимфому Ходжкина. Диагноз заболевания верифицирован гистологическим исследованием биоптатов надключичного лимфатического узла с последующим иммунофенотипированием опухоли. С августа 2019 по январь 2020 гг.были проведены 6 курсов полихимиотерапии по программе GPOH-HD-2003 с последующей лучевой терапией на области поражения. По результатам ПЭТ КТ от 11.12.2019 г. полной метаболической ремиссии достичь не удалось, а по данным исследования от 22.07.2020 г. - установлена отрицательная динамика поражения в виде появления новых очагов гиперфиксации радиофармпрепарата. 07.12.2020 г. проведена биопсия новообразования грудной стенки слева с пересмотром гистологических препаратов в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Подтвержден диагноз: классическая лимфома Ходжкина, первично рефрактерное течение, нодулярный склероз.

В подростковом отделении ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России начат первый курс высокодозной полихимиотерапии: в 1 день курса внутривенно введены ифосфамид в дозе 2000 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 3 часа, винорелбин в дозе 20 мг/м2 струйно, дексаметазон в дозе 20 мг/м2 струйно в 2 введения; во 2 день курса внутривенно введены ифосфамид в дозе 2000 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 3 часа, дексаметазон в дозе 20 мг/м2 струйно в 2 введения; в 3 день курса внутривенно введены ифосфамид в дозе 2000 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 3 часа, дексаметазон в дозе 20 мг/м2 струйно в 2 введения; в 4 день курса внутривенно введены ифосфамид в дозе 2000 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 3 часа, гемцитабин в дозе 800 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 30 мин., дексаметазон в дозе 20 мг/м2 струйно в 2 введения. Переносимость курса удовлетворительная.

Проведен аферез периферических стволовых клеток, собрано: NC - 14,986х108/кг, CD34+ - 3,164х106/кг.

Проведен второй курс полихимиотерапии: в 1 день курса внутривенно введены ифосфамид в дозе 2000 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 3 часа, винорелбин в дозе 20 мг/м2 струйно, дексаметазон в дозе 20 мг/м2 струйно в 2 введения; во 2 день курса внутривенно введены ифосфамид в дозе 2000 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 3 часа, дексаметазон в дозе 20 мг/м2 струйно в 2 введения; в 3 день курса внутривенно введены ифосфамид в дозе 2000 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 3 часа, дексаметазон в дозе 20 мг/м2 струйно в 2 введения; в 4 день курса внутривенно введены ифосфамид в дозе 2000 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 3 часа, гемцитабин в дозе 800 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 30 мин., дексаметазон в дозе 20 мг/м2 струйно в 2 введения. Переносимость второго курса удовлетворительная; нежелательные действия: гематологическая токсичность 1 степени.

Пациент госпитализирован в отделение стационара кратковременного пребывания ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Состояние ребенка при поступлении тяжелое по основному заболеванию. Сознание ясное. Самочувствие не нарушено. Ребенок правильного телосложения, нормального питания. Очаговой симптоматики нет. Кожные покровы чистые, бледные. Видимые слизистые оболочки бледные, в зеве чисто. Геморрагический синдром не выражен. С обеих сторон пальпируются множественные увеличенные до 1 см в диаметре шейные лимфоузлы. Дефигурация надключичной области справа за счет конгломератов лимфоузлов до 3 см в диаметре, грудная клетка в парастернальной области справа деформирована за счет мягкотканого образования. Суставы внешне не изменены, движения в полном объеме. Носовое дыхание свободное. При аускультации легких дыхание везикулярное во всех отделах, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца ясные, ритмичные. Живот правильной формы, при пальпации мягкий, безболезненный. Печень пальпируется выступающей на 1 см ниже края реберной дуги, селезенка пальпируется на 2 см ниже края реберной дуги. Стул оформлен. Диурез адекватный.

При лабораторно-инструментальном обследовании.

Гемограмма от 29.01.2021 г.: лейкоциты - 2,85x109/л, гемоглобин - 108 г/л, тромбоциты - 270х109/л, нейтрофилы - 1,58х109/л. СОЭ венозной крови по Вестергрену - 110 мм/час.Биохимический анализ крови от 29.01.2021 г.: альбумин - 49,1 г/л, гамма-глутамилтрансфераза - 41 Ед/л. Тироксин свободный (Т4 свободный) от 04.02.2021 г. - 1,14 нг/дл, трийодтиронин свободный (Т3 свободный) от 04.02.2021 г. - 3,19 пг/мл; тиреотропный гормон (ТТГ) от 04.02.2021 г. - 2,95 мкМЕд/мл.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек от 11.02.2021 г. Заключение: Эхо-признаки гепатомегалии.

ПЭТ КТ всего тела от 04.02.2021 г. Заключение: при сравнении с предыдущим исследованием динамика положительная в виде уменьшения объема и интенсивности накопления в ранее выявленных очагах, однако сохраняется патологическая метаболическая активность в мягкотканных компонентах (лимфоузлы), расположенных ретропекторально и парастернально слева, в прекадиальной и наддиафрагмальной области с распространением в мягкие ткани и подкожную жировую клетчатку передней грудной стенки справа (DS=5).

Определение количества гемопоэтических клеток предшественников (CD34+) от 24.02.2021 г.: CD34: 0,0005×10⁶/мл; CD34: 0,4818 клеток/мкл.

Определение количества гемопоэтических клеток предшественников (CD34+) от 25.02.2021 г.: CD34, 10⁶/мл: 0,0027×10⁶/мл; CD34: 2,7423 клеток/мкл.

Выставлен клинический диагноз: лимфома Ходжкина с поражением правых надключичных лимфоузлов, внутригрудных лимфоузлов, печени, селезенки, IVB стадия, вариант нодулярный склероз, первично-рефрактерное течение.

Ввиду того, что по данным ПЭТ КТ полной метаболической ремиссии после проведения двух последовательных курсов высокодозной полихимиотерапии достичь не удалось, назначены три последовательных курса лекарственной терапии по следующей схеме: 1 курс с 28.02.2021 г. по 02.03.2021 г., 2 курс с 22.03.2021 г. по 24.03.2021 г., 3 курс с 13.04.2021 г. по 15.04.2021 г.; каждый последующий курс начинался на 22 день от начала предыдущего. В 1 день внутривенно введены брентуксимаб ведотин в дозе 1,8 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 30 минут, дексаметазон в дозе 20 мг/м2 струйно в 2 введения; во 2 день внутривенно введены бендамустин в дозе 120 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 1 час и дексаметазон в дозе 20 мг/м2 струйно в 2 введения; в 3 день внутривенно введены бендамустин в дозе 120 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 1 час и дексаметазон в дозе 20 мг/м2 струйно в 2 введения. Переносимость курса удовлетворительная.

При лабораторно-инструментальном обследовании после лечения.

Гемограмма от 21.05.2021 г.: лейкоциты - 2,39x109/л, гемоглобин - 116 г/л, тромбоциты - 182x109/л, нейтрофилы - 1,58x109/л. СОЭ венозной крови по Вестергрену - 22 мм/час.Биохимический анализ крови от 21.05.2021 г.: альбумин - 48,1 г/л, лактатдегидрогеназа - 282 Ед/л; мочевина - 2,5 ммоль/л; С-реактивный белок - 2,7 мг/л; креатинин - 67,1 мкмоль/л; глюкоза - 5,48 ммоль/л; гамма-глутамилтрансфераза - 2 Ед/л; аспартатаминотрансфераза -34 Ед/л; аланинаминотрансфераза - 28 Ед/л.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастным усилением от 20.05.2021 г. Заключение: единичный очаг кистозного характера в правом таламусе, возможно, постгеморрагического характера - без динамики от 04.03.2021 г.

Эхокардиография от 13.05.2021 г. Заключение: Эхо-метрические показатели в пределах возрастной нормы. Сократительная способность миокарда левого желудочка не нарушена.

Мультиспиральная КТ грудной клетки и брюшной полости с контрастным усилением от 12.05.2021 г. Заключение: объемных образований переднего средостения, патологии органов брюшной полости, забрюшинного пространства живота и таза; увеличенных лимфатических узлов при настоящем исследовании не выявлено.

Денситометрия поясничного отдела позвоночника от 11.05.2021 г. Заключение: при стандартизации по росту и фактической длине дефицит костной массы отсутствует.

ПЭТ КТ всего тела от 06.05.2021 г. Заключение: при сравнении с ПЭТ/КТ от 04.02.2021 г. динамика положительная в виде уменьшения объема и интенсивности накопления в ранее выявленных очагах; в верхне-переднем средостении определяются гетерогенные компоненты и лимфоузлы, накопления радиофармпрепарата в которых не превышает пул крови. (DS=2). Полная метаболическая ремиссия.

На фоне проведенного лечения отмечена положительная динамика в виде отсутствия метаболический активности на ПЭТ КТ; достигнута полная метаболическая ремиссия.

02.06.2021 г. ребенку проведена ТГСК в виде миелоинфузии периферических стволовых клеток крови 270 мл внутривенно в течение 1,5 часов без нежелательных эффектов.

Исследование проведено в соответствии с действующими нормативными-правовыми и этическими требованиями, предъявляемыми к клиническим исследованиям с участием детей (Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 г. №323-ФЗ в действующей редакции, Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. №200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики») и одобрены Независимым этическим комитетом.

Таким образом, в данном клиническом примере благодаря применению трех последовательных курсов, состоящих из комбинации химиотерапевтического и иммунотерапевтического лекарственных средств, после двух курсов высокодозной полихимиотерапии удалось добиться полной метаболической ремиссии, позволившей провести аутологичную ТГСК с достижением полной клинической ремиссии, без проведения лучевой терапии. Сочетание полихимиотерапии и направленной иммунотерапии у детей с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина или рецидивной формой заболевания позволяет достичь высокой эффективности и повысить безопасность лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к детской онкогематологии, и может быть использовано при лечении детей с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина или ранними рецидивами заболевания. Способ включает проведение у пациента в возрасте до 18 лет двух курсов полихимиотерапии ифосфамидом в дозе 1500-2000 мг/м², гемцитабином в дозе 600-800 мг/м², дексаметазоном в дозе 15-20 мг/м², винорельбином в дозе 15-20 мг/м² с аферезом периферических стволовых клеток после завершения первого курса. При отсутствии полной метаболической ремиссии по данным ПЭТ КТ вводят брентуксимаб ведотин в дозе 1,2-1,8 мг/кг, бендамустин в дозе 100-120 мг/м² и дексаметазон в дозе 15-20 мг/м² в виде трех последовательных курсов. При достижении полной метаболической ремиссии осуществляется аутологичная транслантация гемопоэтических стволовых клеток. Использование изобретения позволяет достичь клинической и метаболической ремиссии без проведения лучевой терапии и усугубления частоты и глубины нежелательных эффектов терапии в виде нейро-, кардио-, гепато- и гематологической токсичности. 1 пр.

Способ лечения первично-рефрактерной формы и раннего рецидива лимфомы Ходжкина у детей, заключающийся в том, что у пациента в возрасте до 18 лет сначала проводят два курса полихимиотерапии ифосфамидом в дозе 1500-2000 мг/м², гемцитабином в дозе 600-800 мг/м², дексаметазоном в дозе 15-20 мг/м², винорельбином в дозе 15-20 мг/м² с аферезом периферических стволовых клеток после завершения первого курса, с последующим, при отсутствии полной метаболической ремиссии по данным ПЭТ КТ, введением лекарственных препаратов брентуксимаба ведотина в дозе 1,2-1,8 мг/кг, бендамустина в дозе 100-120 мг/м² и дексаметазона в дозе 15-20 мг/м² в виде трех последовательных курсов, после чего, при достижении полной метаболической ремиссии, осуществляется аутологичная транслантация гемопоэтических стволовых клеток.