КОМПОЗИЦИЯ КСАНТОФИЛЛОВ, СОДЕРЖАЩАЯ ЛЮТЕИН И ЗЕКСАНТИН С ПОВЫШЕННОЙ БИОДОСТУПНОСТЬЮ Российский патент 2025 года по МПК A61K31/47 A61K31/07 A61K36/28 A61K36/81 A61K47/22 A61K47/44 A61P3/02 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение в целом относится к композиции ксантофиллов, содержащей селективные изомеры лютеина и зеаксантина с фармацевтически и/или нутрицевтически приемлемыми вспомогательными веществами и усилителями растворимости, антиоксиданты с биостимулирующими агентами, повышающими биодоступность активных веществ. Более конкретно, настоящее изобретение относится к композиции ксантофиллов, содержащей селективный транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин и по меньшей мере один повышающий биодоступность агент, усилитель растворимости и антиоксидант. Настоящее изобретение дополнительно относится к композиции ксантофиллов, содержащей более 80% ксантофиллов, состоящих из селективных изомеров, таких как транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин. Еще более конкретно, настоящее изобретение относится к композиции ксантофиллов, содержащей по меньшей мере 80 мас.% транс-R,R-лютеина и по меньшей мере 15 мас.% транс-R,R-зеаксантина, которую получают путем экстракции из двух разных источников растительного происхождения с помощью промышленно осуществимого способа. Настоящее изобретение также относится к повышению биодоступности композиции ксантофиллов, содержащей транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин, путем комбинирования процесса микронизации для получения селективного диапазона размеров частиц в предпочтительном масле в качестве несущей среды/носителя и селективного усилителя растворимости, антиоксиданта и биостимулирующего агента. Указанное неожиданное повышение биодоступности обусловлено комбинированным эффектом процесса микронизации для получения селективного диапазона размеров частиц в предпочтительном масле в качестве несущей среды и селективного улучшающего биологические свойства агента с усилителем растворимости и антиоксидантом, который неожиданно вызывает повышение биодоступности. Настоящее изобретение также относится к композиции ксантофиллов, содержащей транс-R,R-изомеры лютеина и зеаксантина в определенном соотношении, которой могут быть дополнительно приданы различные препаративные формы, такие как зерна, порошки, масляные суспензии, гранулы, капсулы, таблетки, пленки или какие-либо иные лекарственные формы, пригодные для перорального, парентерального или местного применения, с использованием фармацевтически или нутрицевтически приемлемых вспомогательных веществ или носителей либо их смесей. Настоящее изобретение дополнительно относится к композиции ксантофиллов, которая по существу не содержит R,S-зеаксантина и пригодна для приема внутрь людьми при различных видах оздоровления глаз и мозга.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Природные ксантофиллы в большом количестве присутствуют в различных источниках растительного и животного происхождения, из которых их получаю. Благотворное влияние природных ксантофиллов на здоровье и их антиоксидантная природа широко отражены в научной литературе. Единственным препятствием для эффективного использования данных свойств организмом является низкая биодоступность и высокая окисляемость указанных питательных веществ. Понимание давно ощущаемой потребности в биодоступности способствует оптимизации доз оздоровительных добавок и лекарственных средств.

Пероральная биодоступность многих питательных веществ ксантофиллов ограничена в силу физико-химических и физиологических процессов, таких как низкая растворимость в жидкостях желудочно-кишечного тракта; молекулярные структуры, метаболизирующие ферменты, вызывающие химические превращения в желудочно-кишечном тракте; низкая проницаемость клеток эпителия, мембранные переносчики, взаимодействие с микробиотой кишечника и т.п. Биодоступность указанных агентов может быть улучшена целенаправленной разработкой композиций, которые контролируют их высвобождение, солюбилизацию, транспортировку, метаболизм и всасывание в желудочно-кишечном тракте. Для решения данных проблем низкой биодоступности макулярных питательных веществ с целью применения их в форме нутрицевтических продуктов для человека или ветеринарии использовали различные подходы, однако существует острая потребность в улучшении биодоступности. Данные подходы включают обеспечение композиции, содержащей транс-R,R-зеаксантин вместе с транс-R,R-лютеином в определенных массовых долях, которую получают из экстрактов двух разных источников растительного происхождения с помощью пищевых растворителей и промышленно осуществимого способа экстракции, обработки щелочью, нейтрализации, очистки и последующее придание препаративной формы с селективным размером частиц путем микронизации, и предпочтительный носитель или несущую среду с повышающим биодоступность агентом, который обеспечивает комбинированный эффект, в результате чего достигается повышение биодоступности.

В US 6075058 A содержится информация о композициях, используемых для повышения биодоступности каротиноидов. В этом патенте США речь идет о смеси из 200 мкг каротиноида лютеина и 125 мкг каротиноида зеаксантина, а также 10 мг холестерина, 100 мг оливкового масла, 20 мг фосфолипида яичного желтка, 250 мкг альфа-токоферола и 0,375 мл 0,15 М водного раствора хлорида натрия.

WO 1999/047001 относится к способу повышения абсорбции каротиноидов и, более конкретно, к повышению абсорбции и биодоступности лютеина и зеаксантина у людей и домашней птицы за счет использования лизолецитина и лецитина.

IN 201821036199 относится к очищенной композиции ксантофиллов, содержащей (транс-RR)-лютеин и (транс-R,R)-зеаксантин, в состав которой входят более 80% от общего количества ксантофиллов, а также к способу ее получения. В состав очищенной композиции ксантофиллов входят селективные изомеры, а именно, по меньшей мере 85 мас.% (транс-R,R)-лютеина и по меньшей мере 15 мас.% (транс-R,R)-зеаксантина. Данную композицию получают методом экстракции. Это промышленно осуществимый метод, в котором очистка производится с помощью полярных и неполярных пищевых растворителей. В настоящем изобретении говорится главным образом о способе получения композиции и полностью умалчивается о составе композиции.

Авторы настоящего изобретения провели детальные эксперименты по получению композиции ксантофиллов, которая содержит селективные изомеры транс-R,R-зеаксантина и транс-R,R-лютеина, и которую получают путем экстракции из двух разных источников растительного происхождения и обработки экстрактов с высоким содержанием сложных эфиров ксантофиллов спиртовой щелочью. Затем полученную реакционную смесь подвергают экстракции, выделению и очистке с помощью полярных и неполярных пищевых растворителей для селективного получения не менее 15 мас.% транс-R,R-изомера зеаксантина в комбинации с не менее 80 мас.% транс-R,R-лютеина в композиции ксантофиллов.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что повышение биодоступности композиции ксантофиллов, содержащей транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин, обусловлено комбинированным эффектом процесса микронизации для получения селективного диапазона размеров частиц в предпочтительном масле в качестве несущей среды, селективного агента, улучшающего биологические свойства, усилителя растворимости и антиоксиданта, который неожиданно вызвал улучшение биодоступности.

ЦЕЛИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Основная задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить композицию ксантофиллов, селективно содержащую транс-R,R-зеаксантин совместно с транс-R,R-лютеином в определенных массовых долях, которую получают из экстрактов двух разных источников растительного происхождения с помощью пищевых растворителей и промышленно осуществимого способа, и изготовление препарата с фармацевтически и/или нутрицевтически приемлемыми вспомогательными веществами, обеспечивающего повышение биодоступности.

Дополнительной основной задачей настоящего изобретения является повышение биодоступности композиции ксантофиллов, содержащей транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин, за счет комбинированного эффекта процесса микронизации для получения селективного диапазона размеров частиц в предпочтительном масле в качестве несущей среды с селективным улучшающим биологические свойства агентом, усилителем растворимости и антиоксидантом, который неожиданно вызывает улучшение биодоступности.

Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение композиции ксантофиллов, содержащей транс-R,R-изомеры лютеина и транс-R,R-изомеры зеаксантина в определенном соотношении, которой дополнительно приданы различные препаративные формы, такие как зерна, порошки, масляные суспензии, гранулы, капсулы, таблетки, пленки или какие-либо иные лекарственные формы, пригодные для перорального, парентерального или местного применения, с применением фармацевтически или нутрицевтически приемлемых вспомогательных веществ и/или носителей.

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение композиции ксантофиллов транс-R,-зеаксантина совместно с транс-R,R-лютеином и селективным биоусилителем, демонстрирующей повышенную биодоступность с доверительным интервалом 90% для испытуемого состава, который является более статистически достоверным, т.е. его критерий биоэквивалентности составляет более 80-125%, демонстрируя более высокую биодоступность по сравнению с контрольным составом.

Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение композиции ксантофиллов, содержащей по меньшей мере 80% от общего количества ксантофиллов, которая дополнительно содержит по меньшей мере 80 мас.% транс-R,R-лютеина и по меньшей мере 15 мас.% транс-R,R-зеаксантина.

Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение композиции с высоким содержанием ксантофиллов, состоящей из селективных изомеров, таких как транс-R,R-зеаксантин и транс-R,R-лютеин, которая по существу не содержит R,S- и S,S-зеаксантин.

Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение композиции, которую получают из экстрактов двух разных источников растительного происхождения, содержащих сложные эфиры ксантофиллов, которые получают обработкой пищевым растворителем в определенных пропорциях с использованием особых условий протекания реакции с отдельными операциями.

Еще одной важной задачей настоящего изобретения является обеспечение композиции с высоким содержанием ксантофиллов, которую получают из экстрактов двух разных источников растительного происхождения, таких как бархатцы и стручковый перец.

Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение способа получения композиции ксантофиллов, которую получают путем смешивания двух экстрактов с высоким содержанием сложных эфиров ксантофиллов в определенной пропорции и обработки данной реакционной смеси спиртовой щелочью с последующим выделением нейтрализацией и процессом очистки для получения композиции ксантофиллов желаемой чистоты.

Еще одна задачей настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить выбор размера частиц путем микронизации и последующего добавления подходящего масла в качестве несущей среды с селективным биоусилителем, усилителем растворимости, антиоксидантом и, необязательно, ароматизатором, и смешивания с получением композиции ксантофиллов в форме масляной суспензии.

Еще одной задачей настоящего изобретения является предложение композиции ксантофиллов, селективно содержащей транс-R,R-зеаксантин и транс-R,R-лютеин вместе с по меньшей мере одним фармацевтически и/или нутрицевтически приемлемым вспомогательным веществом для формирования зерен.

Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение композиции ксантофиллов, которая по существу не содержит R,S- и S,S-зеаксантин и пригодна для приема внутрь людьми при различных видах оздоровления глаз и мозга.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предложена композиция ксантофиллов, содержащая:

i) транс-R,R-лютеин в диапазоне 65-85 мас.%;

ii) транс-R,R-зеаксантин в диапазоне 10-30 мас.%;

iii) один или более носителей и/или несущих сред в диапазоне 10-80 мас.%;

iv) один или более усилителей растворимости в диапазоне 1-10 мас.%

v) один или более ароматизаторов в диапазоне 1-5 мас.%;

vi) один или более повышающих биодоступность агентов в диапазоне 1-10 мас.%; и

vii)один или более антиоксидантных агентов в диапазоне 1-10 мас.%.

в которой транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин экстрагированы из масляного экстракта бархатцев и стручкового перца и присутствуют в соотношении от 4:1 до 6:1, предпочтительно 5:1, и указанная композиция по существу не содержит R,S- и S,S-зеаксантин.

Настоящее изобретение также распространяется на способ изготовления препарата в форме масляной суспензии и зерен.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СОПРОВОДИТЕЛЬНЫХ ФИГУР

На фигурах 1-8 графики, обозначенные как Продукт A (Micro OS R+), означают композицию транс-R,R-лютеина и транс-R,R-зеаксантина. Контролем является продукт В.

На Фиг. 1 показана сравнительная линейная диаграмма средних значений с поправкой на исходный уровень ± SD (стандартное отклонение) концентрации TpaHC-RR-лютеина в сыворотке во временной динамике у Micro OS R+ и Контроля. На Фиг. 1 показано, что в период с 2 до 72 часов после введения дозы значения концентрации транс-R,R-лютеина в сыворотке с поправкой на исходный уровень у группы Micro OS R+ были значительно выше (Р<0,05) по сравнению с контрольной группой.

На Фиг. 2 и 3 показаны фармакокинетические параметры транс-R,R-лютеина - Cmax, AUC0-72 и AUC0-T:

Micro OS R+ по сравнению с контролем. На Фиг. 2 и 3 показано, что группа Micro OS R+ продемонстрировала значительно более высокую абсорбцию транс-R,R-лютеина по сравнению с контрольной группой, о чем свидетельствует то, что уровень Cmax в 2,5 раза, AUC0-72 - в 2,9 раза, a AUC0-T - в 3,2 раза выше.

На Фиг. 4 показана сравнительная линейная диаграмма средних значений с поправкой на исходный уровень ± SD концентрации транс-R,R-зеаксантина в сыворотке во временной динамике у Micro OS R+ и Контроля. На Фиг. 4 показано, что в период с 4 до 72 часов после введения дозы значения концентрации транс-R,R-зеаксантина в сыворотке с поправкой на исходный уровень у группы Micro OS R+ были значительно выше (Р<0,05) по сравнению с контрольной группой.

На Фиг. 5 и Фиг. 6 показаны фармакокинетические параметры транс-R,R-зеаксантина Cmax, AUC0-72 и AUC0-T:

Micro OS R+ по сравнению с контролем. На Фиг. 5 и 6 показано, что группа Micro OS R+продемонстрировала значительно более высокую абсорбцию транс-R,R-зеаксантина по сравнению с контрольной группой, о чем свидетельствует то, что уровень Cmax в 1,7 раз, а AUC0-72 и AUC0-T - в 2,2 раза выше.

На Фиг. 7 показан размер частиц транс-R,R-лютеина и транс-R,R-зеаксантина перед приготовлением масляной суспензии.

На Фиг. 8 показан размер частиц транс-R,R-лютеина и транс-R,R-зеаксантина после приготовления масляной суспензии.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композиции ксантофиллов, содержащей селективные изомеры, такие как транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин, и способу ее получения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к композиции ксантофиллов, в состав которой входят более 80% от общего количества ксантофиллов, которая дополнительно содержит по меньшей мере 80 мас.% транс-R,R-лютеина и по меньшей мере 15 мас.% транс-R,R-зеаксантина. Указанный способ включает смешивание экстрактов, содержащих сложные эфиры ксантофиллов, полученные из двух разных источников растительного происхождения, в определенной пропорции, и последующую обработку для получения композиции ксантофиллов, селективно состоящей из транс-R,R-лютеина и транс-R,R-зеаксантина в желаемых процентных долях. Повышение биодоступности композиции ксантофиллов, содержащей транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин, обусловлено комбинированным эффектом процесса микронизации для получения селективного диапазона размеров частиц в предпочтительном масле в качестве несущей среды и селективного биоусилителя, усилителя растворимости, и антиоксиданта с ароматизатором, который неожиданно повышает биодоступность в 1,5-4 раза по сравнению с контролем.

Далее указанной композиции ксантофиллов, состоящей из транс-R,R-изомеров лютеина и транс-R,R-изомеров зеаксантина в определенном соотношении от 4:1 до 6:1, придаются различные препаративные формы, такие как зерна, порошки, масляные суспензии, гранулы, капсулы, таблетки, пленки или какие-либо иные лекарственные формы, пригодные для перорального, парентерального или местного применения с использованием фармацевтически или нутрицевтически приемлемых вспомогательных веществ и/или носителей. Композиция ксантофиллов, которая по существу не содержит R,S- и S,S-зеаксантин и пригодна для приема внутрь людьми при различных видах оздоровления глаз и мозга.

В соответствии с вариантом реализации настоящего изобретения композиция ксантофиллов, селективно состоящая из транс-R,R-лютеина и транс-R,R-зеаксантина в определенных массовых долях, которую получают из экстрактов двух разных источников растительного происхождения с помощью пищевых растворителей и промышленно осуществимого способа обработки щелочью, нейтрализации, выделения, очистки с последующем приданием ей препаративной формы с фармацевтически и/или нутрицевтически приемлемыми вспомогательными веществами, в результате чего достигается повышение биодоступности.

В контексте настоящего раскрытия термин «композиция ксантофиллов» означает композицию, состоящую из ксантофиллов, таких как селективные изомеры лютеина и зеаксантина, которую получают из двух разных источников растительного происхождения и очищают с помощью пищевых растворителей, в результате чего композиция селективно содержит транс-R,R-лютеина и транс-R,R- зеаксантин. Более важно то, что композиция по существу не содержит R,S- и S,S-изомеро зеаксантина.

В соответствии с главным вариантом реализации настоящего изобретения композиция ксантофиллов селективно содержит по меньшей мере 80% от общего количества ксантофиллов, из которых по меньшей мере 65-85 мас.% составляет транс-R,R-лютеин и по меньшей мере 10-30 мас.% составляет транс-R,R-зеаксантин, который полезен для питания и здоровья.

В соответствии с важным вариантом реализации настоящего изобретения растительный материал, используемый для экстракции, может быть выбран из различных источников, включая (но не ограничиваясь ими) фрукты, цветы и овощи, такие как киви, виноград, шпинат, апельсиновый сок, цуккини (или кабачки), а также различные виды тыквы, стручковый перец, другие темно-зеленые листовые овощи, петрушку, капусту, яичный желток, кукурузу и т.п.

В соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения растительный материал, выбранный для получения композиции, представляет собой цветок бархатцев (Tagetes erecta) и гибридные виды стручкового перца. В частности, экстракт с высоким содержанием сложного эфира лютеина получают из цветков бархатцев, а экстракт с высоким содержанием сложного эфира зеаксантина получают из особого сорта стручкового перца.

В соответствии с еще одним вариантом реализации настоящего изобретения цветки бархатцев, содержащие определенную процентную долю ксантофиллов, отбирают и обрабатывают для получения пеллетов, которые экстрагируют с помощью пищевых растворителей в определенных условиях. Экстракт, содержащий около 14-17 мас.% сложных эфиров лютеина, получают для дальнейшей переработки.

В соответствии с еще одним вариантом реализации настоящего изобретения свежие плоды стручкового перца с содержанием R,R-зеаксантина около 0,04-0,08 мас.% отбирают и сушат до определенного уровня влажности и содержания транс-R,R-зеаксантина. Сушеный перец чили (стручковый перец) нарезают на мелкие кусочки для получения порошка, который затем обрабатывают пищевым растворителем(ями) для получения экстракта, содержащего 3-4 мас.% сложных эфиров R,R-зеаксантина.

Цветы бархатцев (научное название - Tagetes erecta, семейство Астровые (Asteraceae) представляют собой вид рода Tagetes родом из Мексики. Он выращивается в Азии, Африке и Южной Америке. Бархатцы также выращивают в районах Карнатаки, особенно на территории Хасана, Чикамангалуру, Майсура, Чамраджнагара, Давангере. Для дальнейшей обработки цветы бархатцев доставляют на предприятия, расположенные в Хасане (Карнатака) и Кангаяме (Тамилнаду) в Индии. Экстракция производится вручную с целью получить композицию с высоким содержанием ксантофиллов, селективно содержащую изомер транс-R,R-зеаксантина наряду с транс-R,R-лютеином в определенных массовых долях, которая заметно отличается от естественного состава цветков бархатцев, следовательно, она является обогащенной и безопасной для приема внутрь людьми.

Другим источником, используемым в настоящем изобретении, является стручковый перец (Capsicum annuum), который представляет собой вид растения рода Capsicum (перец) родом из южной части Северной Америки и северной части Южной Америки. Данный вид является наиболее распространенным и широко возделываемым из пяти окультуренных перцев. В рамках настоящего изобретения сырье может быть закуплено за пределами Индии, либо выращено в штате Карнатака как Capsicum annuum.

В состав композиции ксантофиллов входят по меньшей мере 80% от общего количества ксантофиллов, из которых по меньшей мере 65 мас.% составляет транс-R,R-лютеин и по меньшей мере 10 мас.% - транс-R,R-зеаксантин. В соответствии с предпочтительным вариантом реализации композиция по существу не содержит R,S- и S,S-зеаксантин.

В одном варианте реализации композиция ксантофиллов состоит из транс-R,R-лютеина и транс-R,R-зеаксантина в соотношении от 4:1 до 6:1.

В одном варианте реализации композиция ксантофилла состоит из транс-R,R-лютеина и транс-R,R-зеаксантина в соотношении 5:1.

В одном варианте реализации композиция ксантофиллов состоит из 10-15 мг транс-R,R-лютеина и 2-3 мг транс-R,R-зеаксантина.

В одном варианте реализации размер частиц композиции ксантофиллов, содержащей транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин, составляет в диапазоне 0,1-10 микрон.

В одном варианте реализации полученная композиция в форме масляной суспензии в соответствии с примером 1 имеет размер частиц в диапазоне 0,1-10 микрон.

В одном варианте реализации биодоступность композиции ксантофиллов в 1,5-4 раза выше по сравнению с контролем (Продукт В).

В соответствии с еще одним вариантом реализации настоящего изобретения композиции ксантофиллов, описанной в настоящей заявке, может быть придана препаративная форма с использованием по меньшей мере одного фармацевтического, нутрицевтического или пищевого вспомогательного вещества или их комбинации. Вспомогательное вещество, выбранное из повышающего биодоступность агента, носителя/несущей среды, гранулирующего агента, инертного ядра, покрывающего агента, растворителя, разбавителя, связывающего вещества, смазывающего вещества, разрыхлителя, антиоксиданта, масла, поверхностно-активного вещества, солюбилизатора, эмульгатора или какого-либо иного вспомогательного вещества, известного специалисту в данной области в качестве вспомогательного вещества, необходимого для приготовления приятной на вкус лекарственной формы, приемлемой для субъекта.

В соответствии с еще одним вариантом реализации настоящего изобретения повышающий биодоступность агент может быть выбран из следующего: чернушка посевная (масло черного тмина), масло тмина обыкновенного (Carum carvi), фосфатидилхолин (лецитин), октенилсукцинат натрия крахмала, ягоды пименты лекарственной, янтарная эссенция, семена аниса, арника, перуанский бальзам, базилик, лавровый лист, бензоиновая камедь, бергамот, розовое дерево (палисандр), каепут, календула (ноготки), белая камфора, семена тмина, кардамон, семена моркови, кедр, сельдерей, немецкая или венгерская ромашка, римская или английская ромашка, корица, цитронелла, мускатный шалфей, бутоны гвоздичного дерева, кориандр, тмин, кипарис, эвкалипт, фенхель, хвоя сибирской пихты, ладан (масло ладанного дерева), чеснок, розовая герань, имбирь, грейпфрут, иссоп, абсолют жасмина, жожоба, ягоды можжевельника, лаванда, лимон, лимонное сорго, лайм, сладкий майоран, полынь, цветы коровяка, мирровая камедь, померанец, нероли, мускатный орех, горький апельсин, сладкий апельсин, орегано, пачули, болотная мята, черный перец, перечная мята, петигрен, сосновая хвоя, корень лаконоса, абсолют розы, семена шиповника, розмарин, далматинский шалфей, масло сандалового дерева, сассафрас, мята колосистая, аралия, ель (болиголов), мандарин, чайное дерево, туя (лист кедра), тимьян, экстракт ванили, ветивер, гаултерия, экстракт гамамелиса (гамамелии) или экстракт иланга (кананги) или их комбинация.

В соответствии с предпочтительным вариантом реализации настоящего изобретения повышающий биодоступность агент выбран из нигеллы (масла черного тмина), масла тмина обыкновенного (Carum carvi), фосфатидилхолина (лецитина).

В соответствии с еще одним вариантом реализации повышающий биодоступность агент присутствует в количестве от 1 до 10 мас.% композиции.

В соответствии с еще одним вариантом реализации повышающий биодоступность агент присутствует в количестве от 1 до 5 мас.% композиции.

В соответствии с еще одним вариантом реализации повышающий биодоступность агент присутствует в количестве 1-3 мас.% композиции.

В соответствии с предпочтительным вариантом реализации настоящего изобретения усилитель растворимости может быть выбран из тимьянового масла, оливкового масла, льняного масла (масла льна обыкновенного) или их смеси.

В соответствии с еще одним вариантом реализации усилитель растворимости присутствует в диапазоне 1-10 мас.% композиции.

В соответствии с еще одним вариантом реализации усилитель растворимости присутствует в диапазоне 1-5 мас.% композиции.

В соответствии с еще одним вариантом реализации настоящего изобретения антиоксидант может быть выбран из (не ограничиваясь ими) бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола, аскорбиновой кислоты, аскорбилпальмитата, аскорбата натрия, смешанного токоферола, альфа-токоферола, бета-токоферола, гамма-токоферола, дельта-токоферола, искусственных рацемических токоферолов и сложных эфиров токоферола или их комбинаци.

В соответствии с еще одним вариантом реализации диапазон содержания антиоксиданта составляет 1-10 мас.% композиции.

В соответствии с еще одним вариантом реализации антиоксидант присутствует в диапазоне от 1 до 10 мас.% композиции.

В соответствии с еще одним вариантом реализации антиоксидант присутствует в диапазоне от 1 до 5 мас.% композиции.

В соответствии с еще одним вариантом антиоксидант присутствует в диапазоне 1-3 мас.% композиции.

В соответствии с еще одним вариантом реализации настоящего изобретения носитель/несущая среда может быть выбран(а) из (не ограничиваясь ими) подсолнечного масла, кокосового масла, кукурузного масла, хлопкового масла, масла канолы, оливкового масла, пальмового масла, арахисового масла, сафлорового масла, кунжутного масла, соевого масла, рапсового масла и масла среднецепочечных триглицеридов (МСТ) или их комбинации.

В соответствии с еще одним вариантом реализации настоящего изобретения гидрофильный носитель может быть выбран из (не ограничиваясь ими) целлюлоз, таких как алкилцеллюлоза (метилцеллюлоза), гидроксиалкилцеллюлоза (например, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза), карбоксиалкилцеллюлоза (например, карбоксиметилцеллюлоза и ее соли щелочных металлов, такие как соли натрия), карбоксиалкилалкилцеллюлоза (например, карбоксиметилэтилцеллюлоза), сложный эфир карбоксиалкилцеллюлозы (например, бутират карбоксиметилцеллюлозы, пропионат карбоксиметилцеллюлозы, бутират ацетата карбоксиметилцеллюлозы и пропионат ацетата карбоксиметилцеллюлозы) или их комбинация.

Полиакрилаты, такие как полиметакрилат, сополимер метакрилата (например, сополимер метилметакрилата метакриловой кислоты, сополимер диметиламиноэтилметакрилат-бутилметакрилат-метилметакрилата и сополимер метилметакрилата диэтиламиноэтилметакриловой кислоты) и сополимер этакрилата (например, сополимер этакрилата метакриловой кислоты) или их комбинация; повидоны, такие как поливинилпирролидон, сложный эфир поливинилацетата (например, поливинилацетатфталат (PVAP) и сополимер полиэтиленгликоля и поливинилацетат (например, сополимер полиэтиленгликоль-поливинилкапролактам-поливинилацетата) или их комбинация.

Крахмал и производные крахмала, такие как модифицированный крахмал, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал, декстрины, кислотно-окисленный крахмал, алкилированный крахмал, отбеленный крахмал, окисленный крахмал, ферментированный, монокрахмальный фосфат, дикрахмальный фосфат, фосфатный дикрахмальный фосфат, ацетилированный дикрахмальный фосфат, ацетат крахмала, ацетилированный дикрахмальный адипат, гидроксипропиловый крахмал, гидроксипропиловый дикрахмальный фосфат, гидроксипропиловый дикрахмальный глицерин, крахмальный октенилсукцинат натрия, ацетилированный окисленный крахмал и мальтодекстрин или их комбинация.

Камеди, такие как альгинат пектина, каррагинановый агар, аравийская камедь, трагакантовая камедь, камедь карайи, камедь гхатти, гуаровая камедь, камедь рожкового дерева, камедь тары, ксантановая камедь, геллановая камедь и велановая камедь или их комбинация; сахара, такие как фруктаны, сахароза, глюкоза и фруктоза или их комбинация.

В соответствии с предпочтительным вариантом реализации носитель представляет собой масло МСТ (среднецепочечных триглицеридов).

В соответствии с еще одним вариантом реализации масло МСТ присутствует в диапазоне 20-80 мас.% композиции.

В соответствии с еще одним вариантом реализации масло МСТ присутствует в диапазоне 50-70 мас.% композиции.

В соответствии с предпочтительным вариантом реализации носитель представляет собой модифицированный крахмал.

В соответствии с еще одним вариантом реализации крахмал присутствует в диапазоне 10-40 мас.% композиции.

В соответствии с еще одним вариантом реализации крахмал присутствует в диапазоне 10-30 мас.% композиции.

В соответствии с еще одним вариантом реализации крахмал присутствует в диапазоне 10-20 мас.% композиции.

В соответствии с одним вариантом реализации, композиции ксантофиллов, содержащей транс-обогащенные транс-R,R-изомеры лютеина и зеаксантина в определенном соотношении, дополнительно могут быть приданы различные препаративные формы, такие как зерна, порошки, масляные суспензии, гранулы, капсулы, таблетки, пленки или какие-либо иные лекарственные формы, пригодные для перорального, парентерального или местного применения с использованием фармацевтически или нутрицевтически приемлемых вспомогательных веществ и/или носителей, однако предпочтительными являются масляная суспензия и зерна.

В соответствии с одним вариантом реализации настоящего изобретения способ изготовления зерен включает распыление каротиноидной эмульсии в квадратной камере и помещение ее в холодный матричный слой, при этом квадратная камера постоянно вращается и обеспечивает постоянную циркуляцию холодной воды через сосуд с рубашкой.

В соответствии с одним вариантом реализации настоящего изобретения способ получения каротиноидной эмульсии включает фазу растворителя и водную фазу, и смешивание двух фаз при перемешивании в определенных условиях для получения эмульсии.

В соответствии с описанием в настоящей заявке фазу растворителя получают путем растворения активного вещества в фазе растворителя, состоящей из органического растворителя, антиоксиданта и по меньшей мере еще одного маслянистого вспомогательного вещества, в определенных условиях и фильтрования для удаления какого-либо нерастворимого остатка.

В соответствии с описанием в настоящей заявке водную фазу получают путем растворения гидрофильного носителя и антиоксиданта в воде.

В соответствии с одним вариантом реализации настоящего изобретения фазу растворителя добавляют к водной фазе при перемешивании для получения эмульсии и гомогенизируют в гомогенизаторе высокого давления. Затем данную гомогенизированную эмульсию подвергают выпариванию в вакууме для получения каротиноидной эмульсии, не содержащей растворителя.

В соответствии с одним важным вариантом реализации настоящего изобретения способ изготовления каротиноидных зерен включает распыление каротиноидной эмульсии в квадратной камере, которую помещают в холодный матричный слой и выдерживают до затвердевания с образованием зерен.

В соответствии с еще одним вариантом реализации настоящего изобретения процесс изготовления каротиноидных зерен происходит в квадратной камере, имеющей два входных отверстия сверху для форсунки, распыляющей эмульсию и для гидрофильной матрицы. Квадратная камера также имеет два выходных отверстия в нижней части камеры для сбора зерен и неиспользованного матричного слоя.

В соответствии с еще одним важным вариантом реализации настоящего изобретения квадратная камера постоянно вращается и обеспечивает постоянную циркуляцию холодной воды через сосуд с рубашкой для поддержания внутренней температуры ниже 20°С.

В соответствии с главным вариантом реализации настоящего изобретения процесс изготовления каротиноидных зерен включает загрузку матричного слоя через одно входное отверстие в верхней части квадратной камеры и поддержание в ней холода с помощью циркулирующей холодной воды. Эмульсия распыляется через распылительную форсунку вращающейся квадратной камеры, и капли впитываются в частицы холодного матричного слоя, образуя зерна. Зерна, образованные описанным выше способом, отбирают через выходное отверстие на дне квадратной камеры и подвергают сушке до достижения желаемого уровня влажности.

В соответствии с еще одним вариантом реализации настоящего изобретения матричный слой, который загружают в квадратную распылительную камеру, выбран из (не ограничиваясь ими) производных крахмала, таких как модифицированный крахмал восковидной кукурузы, крахмалы и модифицированные крахмалы в комбинации с тальком, кремниевой кислотой, гидрогенизированными жирами, солью высшей жирной кислоты и металла, такой как стеарат кальция, алюмосиликат щелочного/щелочноземельного металла, алюмосиликат натрия или кальция, оксид алюминия, силикат кальция, порошкообразный силикагель, карбонат магния и оксид магния или их комбинация.

В соответствии с предпочтительным вариантом реализации настоящего изобретения способ получения композиции ксантофиллов в форме масляной суспензии включает получение транс-R,R-лютеина и транс-R,R-зеаксантина с селективным соотношением от 4:1 до 6:1 путем экстракции из масляного экстракта бархатцев и стручкового перца. Бархатцы и стручковый перец, из которых извлекают экстракт для получения транс-R,R-лютеина и транс-R,R-зеаксантина, называемый концентратом, который далее подвергается микронизации с помощью воздухоструйной мельницы для получения частиц размером в диапазоне 0,1-10 микрон. Полученные микронизированные транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин с селективным соотношением и с предпочтительным размером частиц смешивают путем добавления повышающего биодоступность агента, усилителя растворимости, антиоксиданта, масла в качестве носителя и, необязательно, ароматизатора с помощью шаровой мельницы при комнатной температуре. Полученная композиция в форме масляной суспензии имеет размер частиц в диапазоне 0,1-10 микрон.

Размер частиц транс-R,R-лютеина и транс-R,R-зеаксантина составляет в диапазоне 0,1-10 микрон.

Другое вспомогательное вещество, такое как масло в качестве носителя/несущей среды, повышающий биодоступность агент, усилитель растворимости, стабилизатор и антиоксидант, добавляют в шаровую мельницу.

Размер частиц полученной композиции в форме масляной суспензии в соответствии с примером 1 составляет в диапазоне 0,1-10 микрон.

В соответствии с еще одним вариантом реализации композиция ксантофиллов в форме масляной суспензии содержит ксантофилл и фармацевтически и/или нутрицевтически приемлемое вспомогательное вещество, имеющее повышенную биодоступность.

Перед началом нижеследующего описания следует понимать, что нижеследующее описание иллюстрирует всего лишь частный случай настоящего изобретения. Однако такой частный случай является всего лишь вариантом реализации, приводимым в качестве примера, и не предназначен для использования в ограничительных целях, подразумевающего какое-либо ограничение объема настоящего изобретения.

Пример 01:

В соответствии с предпочтительными вариантами реализации мы использовали партии различного размера от малого до крупного для подтверждения промышленной осуществимости способа.

Получение композиции в форме масляной суспензии; Размер партии 500 г

Навеска масляного экстракта бархатцев (33,5 кг), содержащая 16,6% ксантофилла (по данным спектрофотометрического метода) и 13,6% лютеина (по данным ВЭЖХ). Масляный экстракт стручкового перца (16,5 кг), содержащий 5,7% ксантофилла (по данным спектрофотометрического метода) и 3,5% зеаксантина (по данным ВЭЖХ).

Каждый масляный экстракт добавляли в реактор с водно-спиртовым раствором щелочи (10 кг гидроксида калия в 15 л воды и 62,5 л этанола). Данную смесь нагревали в реакторе при перемешивании при 80°С в течение 4 часов. Степень гидролиза контролировали с помощью ВЭЖХ во время реакции, и реакцию остановили добавлением 250 л воды. Реакционную массу гомогенизировали при комнатной температуре и в реактор добавили этилацетат (300 л) для осуществления жидкостно-жидкостной экстракции и повторяли данную процедуру 3-5 раз. Слой этилацетата отделили и промывали водой (1:1) при комнатной температуре. Затем промытый водой этилацетат отобрали для концентрирования и получили концентрированный материал. Концентрированный материал выделяли с помощью гексана для удаления примесей и получения полуочищенных кристаллов (22,5 кг) композиции ксантофиллов. Полученные полуочищенные кристаллы очищали 5-кратной обработкой этанолом при комнатной температуре с последующей фильтрацией (7,8 кг). Полученные кристаллы сушили в вакууме при температуре примерно от 50 до 55°С в течение 36 часов. Выход высушенных кристаллов ксантофилла составил 9,6 кг (9,6%). Содержание ксантофиллов составило 87,2 мас.% (по данным УФ/видимой спектрофотометрии), из которых содержание транс-R,R-лютеина и транс-R,R-зеаксантина составило 70,3% и 14,4%, а % площади транс-R,R-лютеина и транс-R,R-зеаксантина составили 80,6% и 16,5% соответственно согласно данным ВЭЖХ-анализа с нормальной фазой.

Полученный концентрат (2,5 кг) с содержанием ксантофилла 87,2% (по данным спектрофотометрического метода) был отобран для микронизации. Микронизация концентрата экстракта стручкового перца и бархатцев, содержащего частицы размером 1690 мкм (DV90) производилась с помощью воздухоструйной мельницы. Полученные микронизированные кристаллы (2,2 кг) с размером частиц (DV50) 1,61 мкм и (DV90) 3,24 мкм (Фиг. 8) и содержание ксантофиллов составило 89,09 мас.% (УФ/видимая спектрофотометрия), из которых содержание транс-R,R-лютеина и транс-R,R-зеаксантина составило 71,62% и 14,75%, а % площади транс-R,R-лютеина и транс-R,R-зеаксантина составляло 80,39% и 16,56% соответственно согласно данным ВЭЖХ-анализа с нормальной фазой.

Микронизированный концентрат экстракта бархатцев и стручкового перца (170 г), содержащий 87,2% ксантофилла (по данным спектрофотометрии и ВЭЖХ), использовали для приготовления состава в виде масляных суспензий. Микронизированный концентрат экстракта бархатцев и стручкового перца смешивали, добавляя масло (260 г) среднецепочечных триглицеридов (МСТ) с 14% (70 г) других ингредиентов, таких как оливковое масло, тимьяновое масло, льняное масло (масло льна обыкновенного), D-лимонен, лецитин (фосфатидилхолин)(полученный из подсолнечника), смешанный токоферол с помощью шаровой мельницы при комнатной температуре. Данную смесь просеяли, выгрузили (500 г) и анализировали на содержание частиц размером (DV50) 1,04 мкм и (DV90) 2,66 мкм (Фиг. 7), и содержание ксантофиллов составило 28,05 мас.% (УФ/видимая спектрофотометрия), из которых содержание транс-R,R-лютеина и транс-R,R-зеаксантина составило 22,64% и 4,63%, а % площади транс-R,R-лютеина и транс-R,R-зеаксантина составили 80,72% и 16,49% соответственно согласно данным ВЭЖХ-анализа с нормальной фазой.

Пример 02:

Получение масляной суспензии; Размер партии 18 кг

Навеску микронизированного концентрата экстракта бархатцев и стручкового перца (6,28 кг), содержащего 80,97% ксантофиллов (по данным спектрофотометрии и ВЭЖХ), использовали для приготовления состава в виде масляных суспензий. Микронизированный концентрат экстракта календулы и паприки смешивали, добавляя масло (9,2 кг) среднецепочечных триглицеридов (МСТ) с 14% (2,52 кг) других ингредиентов, таких как оливковое масло, тимьяновое масло, льняное масло (масло льна обыкновенного), D-лимонен, лецитин (фосфатидилхолин) (полученный из подсолнечника), смешанный токоферол с помощью шаровой мельницы при комнатной температуре. Данную смесь просеяли, выгрузили (18 кг) и анализировали на содержание частиц размером (DV90) 2,62 мкм, и содержание ксантофиллов составило 28,23 мас.% (УФ/видимая спектрофотометрия), из которых содержание транс-R,R-лютеина и транс-R,R-зеаксантина составило 22,6% и 4,71%, а % площади транс-R,R-лютеина и транс-R,R-зеаксантина составил 80,16% и 16,68% соответственно согласно данным ВЭЖХ-анализа с нормальной фазой.

Пример 03:

Препарат в зернах (15%); Размер партии 24,2 кг

Порядок выполнения:

A. Микронизированный концентрат экстракта бархатцев и стручкового перца растворили в метилендихлориде с последующим добавлением токоферола при перемешивании. Раствор нагревали в течение 30 минут при 40-45°С до прозрачности и затем охладили до комнатной температуры. Раствор профильтровали до получения прозрачного раствора коричневатого цвета.

B. Модифицированный крахмал растворили в воде и нагревали до 50-55°С при перемешивании до получения прозрачного раствора. Водную систему охладили до комнатной температуры.

C. Раствор, полученный на этапе А, смешали с раствором, полученным на этапе В, при перемешивании и к смеси добавили аскорбат натрия.

D. Раствор, полученный на этапе С, гомогенизировали при 15000-20000 об/мин в течение 5 минут.

E. Раствор, полученный на этапе D, поместили в роторный испаритель и удаляли метилендихлорид при 60°С на водяной бане при вращении со скоростью 4 об/мин в вакууме и охладили до комнатной температуры.

F. 3,5 кг крахмала, первоначально высушенного при 105°С в течение 4 часов, поместили в распылительную ванну, а в камеру добавили сухой лед для снижения температуры до 2°С. Распыление раствора, поулченного на этапе Е, начинали на сухой крахмал при флюидизации.

G. Зерна макулярного каротиноида с покрытием собирали путем просеивания материала, полученного на этапе F, затем зерна сушили в печи с противнями при 35°С-40°С и просеивали высушенные зерна через решета с размером отверстий 60 и 40.

Пример 04:

Препарат в зернах (20%); Размер партии 31,7 кг

Порядок выполнения:

A. Микронизированный концентрат экстракта бархатцев и стручкового перца растворили в дихлорметане с последующим добавлением токоферола при перемешивании. Раствор нагревали в течение 30 минут при 40-45°С до прозрачности и затем охладили до комнатной температуры. Раствор профильтровали с получением прозрачного раствора коричневатого цвета.

B. Модифицированный крахмал растворили в воде и нагревали до 50-55°С при перемешивании до получения прозрачного раствора. Водную систему охладили до комнатной температуры.

C. Раствор, полученный на этапе А, смешали с раствором, полученным на этапе В, при перемешивании и к смеси добавили аскорбат натрия.

D. Раствор, полученный на этапе С, гомогенизировали при 15000-20000 об/мин в течение 5 минут.

E. Раствор, полученный на этапе D, поместили в роторный испаритель и удаляли дихлорметан при 60°С на водяной бане при вращении 4 об/мин в вакууме и охладили до комнатной температуры.

F. 3,5 кг крахмала, первоначально высушенного при 105°С в течение 4 часов, поместили в распылительную ванну, а в камеру добавили сухой лед для снижения температуры до 2°С. Распыление раствора, полученного на этапе Е, начинали на сухой крахмал при флюидизации.

G. Зерна макулярного каротиноида с покрытием собирали путем просеивания материала, полученного на этапе F, затем зерна сушили в печи с противнями при 35°С-40°С и просеивали высушенные зерна через решета с размером отверстий 60 и 40.

Пример 05:

Препарат в зернах (10%); Размер партии 19,5 кг

Порядок выполнения:

A. Связывающий агент из модифицированного крахмала и аскорбата натрия диспергировали в теплой воде (50-55°С) при перемешивании до получения прозрачного раствора.

B. В дисперсию, полученную на этапе А, добавили микронизированный концентрат экстракта бархатцев и стручкового перца и токоферол при перемешивании в течение 15 минут с получением раствора.

C. Раствор, полученный на этапе В, обрабатывали мешалкой с высоким усилием сдвига Polytron для равномерного смешивания твердой массы с раствором связывающего агента при 5000-12000 об/мин в течение 15 минут, контролируя температуру раствора и текучесть.

D. Во входное отверстие горизонтальной мельницы влили раствор, полученный на этапе С, и обрабатывали в несколько проходов для уменьшения размера и надлежащего эмульгирования раствора, используя следующие технологические параметры.

E. После обработки в ATFE (роторном тонкопленочном испарителе) производили улавливание раствора на флюидизированном крахмале №200 при желаемых технологических параметрах.

F. Зерна сушили в печи при 55°С до достижения потери в массе при высушивании ниже 5%.

План исследования биодоступности композиции ксантофиллов, содержащей транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин в форме масляной суспензии, осуществляли как Исследование 1, описанное ниже:

Исследование 1:

Для простоты понимания условное обозначение образцов следующее: продукт А - Micro OS R+, продукт В - Контрольный образец. Кроме того, в примерах везде, где упоминаются лютеин и зеаксантин, их следует рассматривать как транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин.

Цель:

Сравнить биодоступность 10 мг транс-R,R-лютеина и 2 мг транс-R,R-зеаксантина единичной пероральной дозы (масляная суспензия), представляющей собой Продукт А (Micro OS R+), с составом Продукта В (Контроль) (10 мг транс-R,R-лютеина и 2 мг транс-R,R-зеаксантина на одну капсулу) на здоровых взрослых людях в условиях приема пищи. Продукт В представляет собой доступный на рынке продукт Florglo® (транс-R,R-лютеин) и Optisharp™ (транс-R,R-зеаксантин).

План исследования: Двойное слепое, сбалансированное, рандомизированное, с двумя схемами лечения, одноэтапное, однодозовое, параллельное исследование

Подготовка:

Образец Micro OS R+: приготовлен в соответствии с примером 01 в соотношении 5:1. Продукт В: доступный на рынке продукт Florglo и Optisharp (FloraGLO® Лютеин 20% SAF и OPTISHARP™ Natural (Зеаксантин) с 14% сафлорового масла были рассчитаны и смешаны с соблюдением соотношения 5:1, где содержание транс-R,R-лютеина составляло 10 мг, a транс-R,R-зеаксантина - 2 мг на капсулу).

Количество добровольцев: 90 здоровых добровольцев (по 45 добровольцев на группу) Содержание добровольцев: Содержание в течение 7 дней до и после исследования с целью проконтролировать, чтобы рацион был с минимальным количеством лютеина и зеаксантина

Оценка фармакокинетических (ФК) параметров:

Значение концентрации транс-R,R-лютеина и транс-R,R-зеаксантина в сыворотке с поправкой на исходный уровень измеряли в разные моменты времени: Временные точки (часы): -48, -24, 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 48 и 72 часа

• Фармакокинетические параметры (Ln(Cmax), Ln(AUC0-72), Ln(AUC0-T and Tmax))

• ДИ (доверительный интервал) 90%, отношение испытуемый препарат/контроль

Методика биологического анализа:

Лютеин и зеаксантин (лютеин, содержащий транс-R,R-лютеин, и зеаксантин, содержащий транс-R,R-зеаксантин) оценивали в сыворотке с помощью валидированного метода ВЭЖХ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПО ТРАНС-R,R-ЛЮТЕИНУ И ТРАНС-R,R-ЗЕКСАНТИНУ

• Значения концентрации транс-R,R-лютеина в сыворотке с поправкой на исходный уровень у группы Micro OS R+ были значительно выше (Р<0,05) по сравнению с контрольной группой во всех временных точках (от 2 до 72 часов) после введения дозы. (Фиг. 1)

• Значения концентрации транс-R,R-лютеина в сыворотке с поправкой на исходный уровень у группы Micro OS R+ демонстрировали абсорбцию более чем в 2 раза выше во всех временных точках и абсорбцию в 3 раза выше при Tmax (20 часов) по сравнению с контрольной группой.

• Группа Micro OS R+ продемонстрировала значительно более высокую абсорбцию транс-R,R-лютеина по сравнению с контрольной группой, о чем свидетельствуют значительно более высокие (Р<0,05) логарифмически преобразованные значения Cmax, AUC0-72 и AUC0-T с поправкой на исходный уровень.

• Группа Micro OS R+ достигла наивысшей концентрации транс-R,R-лютеина в сыворотке (Tmax) на отметке в 20 часов, тогда как контрольная группа достигла наивысшей концентрации транс-R,R-лютеина в сыворотке на отметке в 16 часов.

• Доверительный интервал 90% у параметров Cmax (максимальная концетрация) и AUC (площадь под кривой) был значительно выше, чем критерии биоэквивалентности 80-125%, что свидетельствует о значительно более высокой биодоступности группы Micro OS R+ по сравнению с контрольной группой.

• Группа Micro OS R+продемонстрировала значительно более высокую абсорбцию транс-R,R-лютеина по сравнению с контрольной группой, о чем свидетельствует то, что уровень Cmax в 2,5 раза, AUC0-72 - в 2,9 раза, a AUC0-T - в 3,2 раза выше (Фиг. 2 и Фиг. 3).

РЕЗУЛЬТАТЫ ПО ТРАНС-R,R-ЗАКСАНТИНУ

• Значения концентрации транс-R,R-зеаксантина в сыворотке с поправкой на исходный уровень у группы Micro OS R+ были значительно выше (Р<0,05) по сравнению с контрольной группой в период с 4 до 72 часов после введения дозы. (Фиг. 4)

• Значения концентрации транс-R,R-зеаксантина в сыворотке с поправкой на исходный уровень у группы Micro OS R+ демонстрировали абсорбцию более чем в 1,5 раза выше во всех временных точках и абсорбцию в 2,9 раза выше при Tmax (20 часов) по сравнению с контрольной группой.

• Группа Micro OS R+ продемонстрировала значительно более высокую абсорбцию транс-R,R-зеаксантина по сравнению с контрольной группой, о чем свидетельствуют значительно более высокие (Р<0,05) логарифмически преобразованные значения Cmax, AUC0-72 и AUC0-T с поправкой на исходный уровень.

• Группа Micro OS R+ достигла наивысшей концентрации транс-R,R-зеаксантина в сыворотке (Tmax) на отметке в 20 часов, тогда как контрольная группа достигла наивысшей концентрации в сыворотке на отметке в 24 часа.

• Доверительный интервал 90% у параметров Cmax (максимальная концетрация) и AUC (площадь под кривой) был значительно выше, чем критерии биоэквивалентности 80-125%, что свидетельствует о значительно более высокой биодоступности транс-R,R-зеаксантина группы Micro OS R+ по сравнению с контрольной группой.

• Группа Micro OS R+ продемонстрировала значительно более высокую абсорбцию транс-R,R-зеаксантина по сравнению с контрольной группой, о чем свидетельствует то, что уровень Cmax в 1,7 раз, a AUC0-72 и AUC0-T - в 2,2 раза выше.

Заключение по исследованию композиции в форме масляной суспензии (Micro OS R+; Продукт А):

Композиция Micro OS R+ (Продукт А) продемонстрировала значительно более высокую абсорбцию транс-R,R-лютеина - от 2,9 до 3,2 раз выше и транс-R,R-зеаксантина - в 2,2 раза выше по сравнению с контрольной композицией (Продукт В) в плане достижения более высокой концентрации в сыворотке во множестве временных точек при измерении после введения дозы; более высокая абсорбция и доверительный интервал 90% у Cmax, и все параметры AUC были значительно выше, чем критерии биоэквивалентности 80-125%, что свидетельствует о значительно более высокой биодоступности группы Micro OS R+ по сравнению с контрольной группой.

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ:

Группа изобретений относится к фармацевтической или нутрицевтической промышленности, а именно к композиции ксантофиллов. Фармацевтическая композиция ксантофиллов, содержащая: a) транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин в количестве 35 мас.% от общей массы композиции; b) носитель и/или несущую среду в количестве 51 мас.%, где указанный носитель и/или несущая среда представляет собой масло среднецепочечных триглицеридов; c) усилитель растворимости в количестве 8 мас.%, где указанный усилитель растворимости представляет собой смесь из 5 мас.% оливкового масла, 1 мас. % тимьянового масла и 2 мас.% льняного масла; d) ароматизатор в количестве 2 мас.%, где указанный ароматизатор представляет собой D-лимонен; e) повышающий биодоступность агент в количестве 2 мас.%, где указанный повышающий биодоступность агент представляет собой фосфатидилхолин; и f) антиоксидант в количестве 2 мас.%, где указанный антиоксидант представляет собой смешанный токоферол; в которой транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин экстрагированы из масляных экстрактов бархатцев и стручкового перца, соответственно, и присутствуют в соотношении 5:1. Нутрицевтическая композиция ксантофиллов, содержащая: a) транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин в количестве 35 мас.% от общей массы композиции; b) носитель и/или несущую среду в количестве 51 мас.%, где указанный носитель и/или несущая среда представляет собой масло среднецепочечных триглицеридов; c) усилитель растворимости в количестве 8 мас.%, где указанный усилитель растворимости представляет собой смесь из 5 мас.% оливкового масла, 1 мас. % тимьянового масла и 2 мас.% льняного масла; d) ароматизатор в количестве 2 мас.%, где указанный ароматизатор представляет собой D-лимонен; e) повышающий биодоступность агент в количестве 2 мас.%, где указанный повышающий биодоступность агент представляет собой фосфатидилхолин; и f) антиоксидант в количестве 2 мас.%, где указанный антиоксидант представляет собой смешанный токоферол; в которой транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин экстрагированы из масляных экстрактов бархатцев и стручкового перца и присутствуют в соотношении 5:1. Вышеописанные композиции ксантофиллов обладают повышенной биодоступностью. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 8 ил., 5 пр.

1. Фармацевтическая композиция ксантофиллов, содержащая:

a) транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин в количестве 35 мас.% от общей массы композиции;

b) носитель и/или несущую среду в количестве 51 мас.%, где указанный носитель и/или несущая среда представляет собой масло среднецепочечных триглицеридов;

c) усилитель растворимости в количестве 8 мас.%, где указанный усилитель растворимости представляет собой смесь из 5 мас.% оливкового масла, 1 мас.% тимьянового масла и 2 мас.% льняного масла;

d) ароматизатор в количестве 2 мас.%, где указанный ароматизатор представляет собой D-лимонен;

e) повышающий биодоступность агент в количестве 2 мас.%, где указанный повышающий биодоступность агент представляет собой фосфатидилхолин; и

f) антиоксидант в количестве 2 мас.%, где указанный антиоксидант представляет собой смешанный токоферол;

в которой транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин экстрагированы из масляных экстрактов бархатцев и стручкового перца, соответственно, и присутствуют в соотношении 5:1.

2. Композиция ксантофиллов по п. 1, отличающаяся тем, что размер частиц транс-R,R-лютеина и транс-R,R-зеаксантина составляет в диапазоне 0,1-10 микрон.

3. Композиция ксантофиллов по п. 1, отличающаяся тем, что размер частиц полученной композиции составляет в диапазоне 0,1-10 микрон.

4. Композиция ксантофиллов по п. 1, отличающаяся тем, что биодоступность композиции в 1,5-4 раза выше по сравнению с композицией сравнения.

5. Композиция ксантофиллов по п. 1, отличающаяся тем, что концентрации композиции в сыворотке в 2-4 раза выше по сравнению с композицией сравнения.

6. Композиция ксантофиллов по п. 1, отличающаяся тем, что препарат имеет форму зерен, порошков, масляной суспензии, гранул, капсул, таблеток, пленок.

7. Композиция ксантофиллов по п. 1, отличающаяся тем, что композиция имеет форму масляной суспензии.

8. Композиция ксантофиллов по п. 6, отличающаяся тем, что масляную суспензию получают способом, включающим следующие этапы:

a) транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин получают из масляных экстрактов бархатцев и стручкового перца с выбранным соотношением 5:1;

b) транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин, полученный на этапе (а), микронизируют с помощью воздухоструйной мельницы для получения частиц размером в диапазоне 0,1-10 микрон;

c) микронизированные транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин, полученные на этапе (b), смешивают с указанными носителем и/или несущей средой;

d) после этапа (с) добавляют указанные усилитель растворимости с ароматизатором;

e) после этапа (d) добавляют указанные повышающий биодоступность агент и антиоксидантный агент с получением суспензии;

f) полученную на этапе (е) суспензию смешивают с помощью шаровой мельницы для получения однородной масляной суспензии; и

g) полученную на этапе (f) смесь просеивают с получением окончательного размера частиц масляной суспензии.

9. Композиция ксантофиллов по п. 6, отличающаяся тем, что зерна получают способом, включающим следующие этапы:

a) транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин получают из масляных экстрактов бархатцев и стручкового перца с выбранным соотношением 5:1;

b) транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин, полученные на этапе (а), микронизируют с помощью воздухоструйной мельницы с получением частиц размером в диапазоне 0,1-10 микрон;

c) микронизированные транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин растворяют в метилендихлориде с последующим добавлением указанного антиоксиданта и, необязательно, указанного повышающего биодоступность агента; раствор нагревают, затем охлаждают и фильтруют с получением прозрачного раствора коричневатого цвета;

d) модифицированный крахмал растворяют в воде и нагревают до получения прозрачного раствора, затем охлаждают до комнатной температуры;

e) раствор, полученный на этапе (c), смешивают с раствором, полученным на этапе (d), при перемешивании и к смеси добавляют аскорбат натрия при гомогенизации;

f) раствор, полученный на этапе (e), помещают в роторный испаритель для удаления метилендихлорида в вакууме и охлаждения;

g) раствор, полученный на этапе (f), напыляют на сухой крахмал при флюидизации; и

h) макулярные каротиноидные зерна с покрытием собирают и высушивают с получением окончательных зёрен.

10. Композиция ксантофиллов по п. 6, отличающаяся тем, что зерна получают способом, включающим следующие этапы:

a) транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин получают из масляных экстрактов бархатцев и стручкового перца с выбранным соотношением 5:1;

b) транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин, полученные на этапе (а), микронизируют с помощью воздухоструйной мельницы для получения частиц размером в диапазоне 0,1-10 микрон;

c) модифицированный крахмал и аскорбат натрия разводят в теплой воде до получения прозрачного раствора;

d) в дисперсию, полученную на этапе (с), добавляют микронизированный токоферол; и

e) обрабатывают в мешалке с высоким усилием сдвига Polytron для смешивания до однородной массы и пропускают через горизонтальную мельницу для измельчения с получением окончательных зёрен.

11. Нутрицевтическая композиция ксантофиллов, содержащая:

a) транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин в количестве 35 мас.% от общей массы композиции;

b) носитель и/или несущую среду в количестве 51 мас.%, где указанный носитель и/или несущая среда представляет собой масло среднецепочечных триглицеридов;

c) усилитель растворимости в количестве 8 мас.%, где указанный усилитель растворимости представляет собой смесь из 5 мас.% оливкового масла, 1 мас.% тимьянового масла и 2 мас.% льняного масла;

d) ароматизатор в количестве 2 мас.%, где указанный ароматизатор представляет собой D-лимонен;

e) повышающий биодоступность агент в количестве 2 мас.%, где указанный повышающий биодоступность агент представляет собой фосфатидилхолин; и

f) антиоксидант в количестве 2 мас.%, где указанный антиоксидант представляет собой смешанный токоферол;

в которой транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин экстрагированы из масляных экстрактов бархатцев и стручкового перца и присутствуют в соотношении 5:1.

12. Нутрицевтическая композиция ксантофиллов по п. 11, отличающаяся тем, что размер частиц транс-R,R-лютеина и транс-R,R-зеаксантина составляет в диапазоне 0,1-10 микрон.

13. Нутрицевтическая композиция ксантофиллов по п. 11, отличающаяся тем, что размер частиц полученной композиции составляет в диапазоне 0,1-10 микрон.

14. Нутрицевтическая композиция ксантофиллов по п. 11, отличающаяся тем, что биодоступность композиции в 1,5-4 раза выше по сравнению с контролем.

15. Нутрицевтическая композиция ксантофиллов по п. 11, отличающаяся тем, что концентрации композиции в сыворотке в 2-4 раза выше по сравнению с контролем.

16. Нутрицевтическая композиция ксантофиллов по п. 11, отличающаяся тем, что препарат имеет форму зерен, порошков, масляной суспензии, гранул, капсул, таблеток, пленок.

17. Нутрицевтическая композиция ксантофиллов по п. 11, отличающаяся тем, что композиция имеет форму масляной суспензии.

18. Нутрицевтическая композиция ксантофиллов по п. 16, отличающаяся тем, что масляную суспензию получают способом, включающим следующие этапы:

а) транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин получают из масляных экстрактов бархатцев и стручкового перца с выбранным соотношением 5:1;

b) транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин, полученный на этапе (а), микронизируют с помощью воздухоструйной мельницы для получения частиц размером в диапазоне 0,1-10 микрон;

c) микронизированные транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин, полученные на этапе (b), смешивают с указанными носителем и/или несущей средой;

d) после этапа (с) добавляют указанные усилитель растворимости с ароматизатором;

е) после этапа (d) добавляют указанный повышающий биодоступность агент и антиоксидантный агент с получением суспензии;

f) полученную на этапе (е) суспензию смешивают с помощью шаровой мельницы для получения однородной масляной суспензии; и

g) полученную на этапе (f) смесь просеивают с получением окончательного размера частиц масляной суспензии.

19. Нутрицевтическая композиция ксантофиллов по п. 16, отличающаяся тем, что зерна получают способом, включающим следующие этапы:

a) транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин получают из масляных экстрактов бархатцев и стручкового перца с выбранным соотношением 5:1;

b) транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин, полученные на этапе (а), микронизируют с помощью воздухоструйной мельницы с получением частиц размером в диапазоне 0,1-10 микрон;

c) микронизированные транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин растворяют в метилендихлориде с последующим добавлением антиоксиданта и, необязательно, повышающего биодоступность агента; раствор нагревают, затем охлаждают и фильтруют с получением прозрачного раствора коричневатого цвета;

d) модифицированный крахмал растворяют в воде и нагревают до получения прозрачного раствора, затем охлаждают до комнатной температуры;

e) раствор, полученный на этапе (c), смешивают с раствором, полученным на этапе (d), при перемешивании и к смеси добавляют аскорбат натрия при гомогенизации;

f) раствор, полученный на этапе (e), помещают в роторный испаритель для удаления метилендихлорида в вакууме и охлаждения;

g) раствор, полученный на этапе (f), напыляют на сухой крахмал при флюидизации; и

h) макулярные каротиноидные зерна с покрытием собирают и высушивают с получением окончательных зёрен.

20. Нутрицевтическая композиция ксантофиллов по п. 16, отличающаяся тем, что зерна получают способом, включающим следующие этапы:

a) транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин получают из масляных экстрактов бархатцев и стручкового перца с выбранным соотношением 5:1;

b) транс-R,R-лютеин и транс-R,R-зеаксантин, полученные на этапе (а), микронизируют с помощью воздухоструйной мельницы для получения частиц размером в диапазоне 0,1-10 микрон;

c) модифицированный крахмал и аскорбат натрия разводят в теплой воде до получения прозрачного раствора;

d) в дисперсию, полученную на этапе (с), добавляют микронизированный токоферол; и

e) обрабатывают в мешалке с высоким усилием сдвига Polytron для смешивания до однородной массы и пропускают через горизонтальную мельницу для измельчения с получением окончательных зёрен.