СИНЕРГЕТИЧЕСКИЕ КОМБИНАЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРТОНИИ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/01 A61K36/81 A61P9/12 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к области композиций, содержащих каротиноиды, и их применению для лечения, предупреждения и снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и ассоциированных с ними состояний. Композиции являются особенно применимыми для снижения артериального давления.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Каротиноиды представляют собой природные пигменты, обнаруживаемые в определенных растениях и водорослях. Например, красный цвет помидоров и желтый цвет кукурузы происходят от каротиноидов. Животные неспособны синтезировать каротиноиды de novo и должны получать их через пищу. Было показано, что высокое потребление каротиноидов с пищей ассоциировано со сниженной частотой определенного типа рака, сердечно-сосудистых заболеваний и гипертонии. Кожный фотопротективный эффект также ассоциирован с высоким пищевым потреблением каротиноидов. Ликопен, бета-каротин, фитофлуен, фитоен, астаксантин и катаксантин находятся среди каротиноидов, которые были обнаружены как демонстрирующие целебные эффекты на состояние здоровья человека, особенно на сосудистую систему.

Новые доказательства предполагают, что полученные через пищу антиоксиданты, в частности каротиноиды, могут играть роль в предупреждении сердечно-сосудистых заболеваний путем уменьшения окислительного повреждения эндотелиальных клеток [1-3]. Помидоры и их продукты представляют собой основной источник различных классов соединений с антиоксидантными свойствами, таких как каротиноиды, аскорбиновая кислота и α-токоферол. Более того, вследствие их высокого потребления помидоры представляют собой основной источник каротиноидов в западном питании. Каротиноиды снижают экспрессию молекул адгезии на поверхности клеток и связывание моноцитов с эндотелиальными клетками [4]. Кроме того, были продемонстрированы обратные взаимоотношения между каротиноидами, витамином С и воспалительными маркерами; растворимыми ICAM, С-реактивным белком и лейкоцитами [5]. Авторы настоящего изобретения ранее показали, что капсулы, содержащие экстракт томатного сока (Lyc-O-Mato®), значительно снижали систолическое и диастолическое артериальное давление у пациентов, страдающих от эссенциальной гипертонии, которым не требовалось медикаментозного лечения [6]. Авторы дополнительно продемонстрировали, что добавление Lyc-O-Mato® умеренным гипертоникам, получающим лечение, приводило к существенному снижению их артериального давления в соответствии с повышенной концентрацией ликопена и уровнем нитритов, производных NO, в крови [7]. Однако точное место антиоксидантного эффекта эссенции томатного сока и механизм его свойства снижать артериальное давление неизвестен.

US 5705526 (Fujiwara, et al.) относится к способу лечения гиперхолестеринемии путем введения указанному пациенту средства для лечения гиперхолестеринемии, содержащего в качестве эффективного ингредиента ликопен, где указанный ликопен вводят указанному пациенту в количестве в диапазоне от 1 до 25 мг в сутки взрослому. PCT/IL98/00286 (WO 98/57622), Lycored Natural Industries Ltd., описывает применение синергетической смеси ликопена и витамина Е для ингибирования окисления ЛПНП в крови человека и таким образом эффективного ингибирования прогрессирования атеросклероза.

Гипертония, которая поражает большое количество популяции, увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Следовательно, существует значительный интерес в способах снижения артериального давления.

Существуют, по меньшей мере, три известные категории методов снижения артериального давления у млекопитающих.

1) Категория 1: Длительная терапия липидного профиля крови - Лечение атеросклероза с целью увеличения площади поперечного сечения кровеносного сосуда. Указанное лечение обычно происходит посредством снижения концентрации ЛПНП и модификации соотношения ЛПНП/ЛПВП в крови и предупреждения/ингибирования окисления ЛПНП в крови.

2) Категория 2: Лечение физических свойств крови (например, снижение вязкости и ингибирование/предупреждение агрегации тромбоцитов.

3) Категория 3: Лечение физических/механических свойств кровеносных сосудов (например, гибкости артериальной стенки и сосудорасширяющего ответа).

Эффект лечения категории 1 у пациентов обычно заметен после более длительных периодов лечения (например, более чем 2 недели), тогда как лечение категорий 2 и 3 дает эффект в течение более коротких периодов времени (например от 2 дней до 3 недель).

Гиперхолестеринемию и атеросклероз, которые могут вызывать гипертонию, лечат в соответствии с категорией 1. Терапевтические методы в рамках категорий 2 и 3 используют лекарственные средства, такие как аспирин, и сосудорасширяющие лекарственные средства, такие как нифедипин. Существуют нежелательные побочные эффекты, ассоциированные с применением указанных лекарственных средств.

В Galley et al., Clinical Science (1997) 92, 361-365 описана синергетическая комбинация пероральных антиоксидантов, включающая бета-каротин, витамин Е, витамин С и другие антиоксиданты, как эффективная для снижения артериального давления.

В PCT/IL02/00054 (WO 02/058683), Lycored Natural Industries Ltd., описаны композиции и способы снижения артериального давления, включающие эффективное количество каротиноидов, выбираемых из ликопена, фитофлуена, фитоена, астаксантина и кантаксантина или их смесей.

Существует необходимость в способе снижения артериального давления, который соответствует категориям 2 и 3, который не имеет указанных побочных эффектов и основан на природных продуктах.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам и композициям, эффективным для предупреждения, снижения риска развития или лечения сердечно-сосудистых заболеваний и состояний. Как продемонстрировано в настоящем описании, комбинация экстракта помидоров (Lyc-O-Mato®), который является смесью каротиноида и α-токоферола, с лютеином в околофизиологических концентрациях, снижала первую фазу воспалительного процесса: адгезию нейтрофилов к эндотелию. Такие результаты предполагают, что комбинация ликопена и лютеина является эффективной при снижении сосудистого воспаления, вследствие лечения высокого артериального давления и лечения и предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний. Композиции включают в качестве активных ингредиентов эффективное количество комбинации ликопена и, по меньшей мере, одного каротиноида, например, лютеина. В предпочтительном варианте осуществления изобретения ликопен и лютеин вместе обеспечивают синергетический терапевтический эффект снижения артериального давления. Композиции могут дополнительно включать дополнительные компоненты, такие как каротиноиды и другие фитохимические соединения, обнаруженные в томатной олеосмоле.

Неожиданно было обнаружено, что комбинация ликопена или смеси, содержащей ликопен, как описано в настоящем описании, и каротиноида, такого как лютеин, может обеспечить терапевтически эффективные антигипертензивные эффекты (т.е. снижение артериального давления). В некоторых вариантах осуществления изобретения эффект является синергетическим, т.е. ликопен и лютеин дают существенно лучший терапевтический эффект, чем аддитивный эффект, достигаемый каждым отдельным составляющим, при введении отдельно в терапевтической дозе. Предпочтительно, общий эффект комбинированной терапии после курса лечения будет существенно лучше, чем эффекты, достигнутые курсом каждого из терапевтических средств отдельно. Из-за их синергетических антигипертензивных эффектов композиции по изобретению являются особенно применимыми для химиопредупреждения сердечно-сосудистых заболеваний, которые ассоциированы с или вызваны высоким артериальным давлением. В предпочтительном варианте осуществления изобретения ликопен и лютен обеспечивают в соотношении от около 1:10 до около 10:1, более предпочтительно от около 1:5 до около 5:1 и еще более предпочтительно около 1:1. Примерные композиции включают от около 1 мг до около 100 мг каждого из ликопена и лютеина, предпочтительно от около 1 мг до около 20 мг каждого из ликопена и лютеина и еще более предпочтительно около 20 мг лютеина и около 15 мг ликопена.

Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает в одном варианте осуществления изобретения способ снижения артериального давления у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного для снижения артериального давления количества композиции, включающей ликопен и каротиноид, например, лютеин. В другом варианте осуществления изобретения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для снижения артериального давления у пациента, включающую снижающее артериальное давление количество композиции, включающей ликопен и лютеин в соотношении 1:1.

В еще одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение относится к применению композиции, включающей ликопен и каротиноид, например лютеин, для получения лекарственного средства для снижения артериального давления.

В другом варианте осуществления изобретения настоящее изобретение относится к способу уменьшения у пациента сосудистого воспаления путем введения пациенту эффективного против воспаления количества композиции, включающей ликопен и каротиноиды, например, лютеин.

В одном варианте осуществления изобретения ликопен и лютеин вместе обеспечивают синергетический терапевтический эффект. Термин «синергетический» и его различные грамматические варианты обозначают наблюдаемый эффект (например, снижения артериального давления) выше, чем сумма отдельных эффектов каждого компонента, вводимых отдельно. В одном варианте осуществления изобретения наблюдаемый комбинированный эффект средств является существенно более высоким, чем сумма отдельных эффектов. Термин «значительный» обозначает, что наблюдаемое р<0,05.

Ликопен может быть синтетически получен или экстрагирован из природных источников. Предпочтительно, ликопен обеспечивают в композиции как природное соединение. В некоторых вариантах осуществления изобретения ликопен обеспечивают в виде экстракта томатной олеосмолы, такого как Lyc-O-Mato®. В некоторых вариантах осуществления изобретения олеосмола дополнительно включает, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из токоферолов, бета-каротина, фитоена, фитофлуена, фитостеринов, томатного масла и фосфолипидов.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции могут дополнительно включать одно или больше дополнительных фитохимических соединений, таких как зеаксантин, астаксантин и кантаксантин, фитостерины и адъюванты, такие как фитоен, фитофлуен и карнозиновая кислота или ее производные (например, карнозол, 6,7-дегидрокарнозиновая кислота или 7-кетокарнозиновая кислота). При наличии такие фитохимические соединения независимо друг от друга могут быть добавлены к композиции отдельно или они могут присутствовать как часть природного экстракта, например, экстракта ликопена. В некоторых вариантах осуществления изобретения фитохимические соединения являются синтетически полученными.

В одном варианте осуществления изобретения композицию по изобретению вводят в сочетании с обычным антигипертензивным средством. Аспирин и сосудорасширяющие средства, такие как нифедипин, представляют собой неограничивающие примеры «обычных антигипертензивных лекарственных средств».

В соответствии с другим аспектом композиции по изобретению изготавливают для перорального применения в форме, выбранной из таблетки, каплеты, капсулы, микрокапсулы, подушечки, пилюли, порошка, сиропа, геля, густой суспензии, гранулы, суспензии, дисперсии, эмульсии, жидкости, раствора, драже, шариков и мелких шариков и подобного. Мелкая гранула представляет собой полисахаридный комплекс в форме шарика, в который загружены небольшие капли, содержащие активное вещество. В определенных вариантах осуществления изобретения композицию изготавливают в виде мягкой желатиновой капсулы или твердой желатиновой капсулы. В других вариантах осуществления изобретения композицию изготавливают в виде мелких шариков, основанных на альгинатах, желатине или других природных или синтетических полимерах.

В еще одном дополнительном аспекте изобретения ликопен и лютеин, отдельно или в комбинации с другими каротиноидами или адъювантами, как описано в настоящем описании, добавляют к продуктам здорового питания, диетическим добавкам или напиткам с целью снижения артериального давления. Композиции также могут быть представлены в виде сухой композиции, например, в виде порошка, гранул, микрокапсул или капсул, для восстановления в виде жидкости, эмульсии или суспензии.

Дополнительные варианты осуществления и полный спектр применения настоящего изобретения станет очевидным из подробного описания, представленного далее. Однако необходимо понимать, что подробное описание и специфические примеры, указывая на предпочтительные варианты осуществления изобретения, даны только с целью иллюстрации, тогда как различные изменения и модификации в сущности и рамках изобретения будут очевидны специалисту в области техники из этого подробного описания.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 - Эффект комбинации лютеина и олеосмолы (масло) или лютеина и ликопена 610 (lyc) на ингибирование адгезии нейтрофилов к ЕА.hy 926.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следующее описание является иллюстрацией вариантов осуществления изобретения. Следующее описание не должно рассматриваться как ограничивающее, понимают, что специалист может осуществлять множество очевидных вариантов изобретения.

Настоящее изобретение относится к способам и композициям, эффективным для лечения и предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний, например, путем снижения артериального давления. Известно, что гипертония, или высокое артериальное давление, повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Следовательно, композиции по изобретению являются применимыми для лечения и предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, страдающих от высокого артериального давления, которые имеют риск развития связанных сердечно-сосудистых состояний. Композиции по настоящему изобретению также являются эффективными для уменьшения сосудистого воспаления.

Композиции включают, в качестве активных ингредиентов, эффективное количество комбинации ликопена и каротиноида, предпочтительно лютеина. В предпочтительном варианте осуществления изобретения ликопен и лютеин вместе обеспечивают синергетический терапевтический эффект снижения артериального давления. Композиции могут дополнительно включать дополнительные компоненты, такие как каротиноиды и другие фитохимические соединения, обнаруживаемые в томатной олеосмоле. Неожиданно было обнаружено, что комбинация ликопена или смеси, содержащей ликопен, как описано в настоящем описании, и лютеин, может обеспечивать терапевтически эффективный антигипертензивный эффект (т.е. эффект снижения артериального давления). В некоторых вариантах осуществления изобретения эффект является синергетическим, т.е. ликопен и лютеин дают существенно лучший терапевтический эффект, чем аддитивные эффекты, достигнутые каждым отдельным составляющим при введении отдельно в терапевтической дозе.

Ликопен

Ликопен является главным каротиноидом, присутствующим в пище, и обеспечивает обычный красный цвет томатных продуктов. Более чем 80% пищевого потребления ликопена получают из томатных источников, таких как кетчуп, томатный сок, соус для спагетти, томатный суп и соус для пиццы. Ликопен может быть получен синтетически или может быть получен в виде натурального томатного экстракта. Например, ликопен получают под названием Lyc-O-Mato® (LycoRed, Israel) в виде полностью натуральной антиоксидантной формулы, содержащей ликопен томатов, токоферолы, бета-каротин, фитоен, фитофлуен, фитостерины, томатное масло, фосфолипиды и другие важные биоактивные фитохимические соединения, натурально присутствующие в томатной олеосмоле.

В соответствии с одним примерным вариантом осуществления изобретения ликопен обеспечивают в настоящей композиции в диапазоне концентраций от около 0,025% масс./масс. до около 5% масс./масс. Диапазон от около 0,25% масс./масс. до около 2,5% масс./масс. является предпочтительным и концентрация около 1,5% масс./масс. является более предпочтительной.

Лютеин

Лютеин и его стереоизомер зеаксантин принадлежат к семейству каротиноидов ксантофиллам. Зеленолистные овощи являются наилучшим пищевым источником лютеина, обеспечивающим наряду со шпинатом, капустой и петрушкой его высокий уровень. Очищенный кристаллический лютеин в общем был классифицирован как безопасный и может быть добавлен к пище и напиткам. Чистый лютеин также может быть выделен из определенных растений, как описано, например, в патенте США №5382714 и патенте США №5648564.

В одном примерном варианте осуществления изобретения композиции по изобретению включают лютеин. В некоторых вариантах осуществления изобретения лютеин присутствует в композиции в диапазоне концентраций от около 0,025% масс./масс. до около 5% масс./масс. Диапазон от около 0,25% масс./масс. до около 2,5% масс./масс. является предпочтительным и концентрация около 2% масс./масс. является более предпочтительной. В некоторых вариантах осуществления изобретения лютеин получают синтетически. В других вариантах осуществления изобретения лютеин выделяют и очищают из природного источника.

В соответствии с одним примерным вариантом осуществления изобретения каждый из ликопена и лютеина обеспечивают в настоящей композиции в диапазоне концентрации от около 0,025% масс./масс. до около 5% масс./масс. Диапазон от около 0,25% масс./масс. до около 2,5% масс./масс. является предпочтительным и концентрация около 1,5% или 2% масс./масс. является более предпочтительной.

В соответствии с определенным вариантом осуществления способа по настоящему изобретению от около 0,1 до 100 мг в сутки каждого из ликопена и лютеина вводят пациенту, нуждающемуся в снижении артериального давления. С целью иллюстрации и не для ограничения, каждый из ликопена и лютеина может быть представлен в количестве около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 мг. В предпочтительном варианте осуществления изобретения ликопен и лютеин обеспечивают в соотношении от около 1:10 до около 10:1, более предпочтительно от около 1:5 до около 5:1, более предпочтительно от около 1:2 до около 2:1, и еще более предпочтительно около 1:1 на основании соотношения масса/масса. В другом варианте осуществления изобретения ликопен присутствует в количестве около 15 мг и лютеин присутствует в количестве около 20 мг.

Введением предпочтительно является пероральное введение, однако, все формы введения, которые достигают концентрации в крови, эффективной для снижения артериального давления, например около 0,3-0,8 мкМ каждого из ликопена и лютеина, подходят для целей настоящего изобретения. Введение может осуществляться посредством разовой суточной дозы или нескольких доз.

В соответствии с определенным вариантом осуществления способа по настоящему изобретению всего около 0,1-50 мг в сутки комбинации ликопена и лютеина вводят пациенту, нуждающемуся в снижении артериального давления. Введение предпочтительно осуществляют пероральным путем, однако, все формы введения, которые дают концентрацию в крови, эффективную для снижения артериального давления, например около 0,3-0,8 мкМ каждого из ликопена и лютеина, подходят для целей настоящего изобретения. Введение может осуществляться разовой суточной дозой или несколькими дозами.

Каротиноиды

В одном в настоящее время предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция дополнительно включает, по меньшей мере, один каротиноид, иной чем ликопен и лютеин. Каротиноиды, применимые в композициях и способах по настоящему изобретению, могут быть природными каротиноидами, обнаруживаемыми в, например, томатных продуктах (например, помидоры, томатный соус, кетчуп и подобные), продуктах брожения, дыне, гуаве, грейпфруте и других фруктах и овощах, содержащих такие каротиноиды. Каротиноиды могут быть получены путем экстракции каротиноидов из природного источника с использованием методик экстракции, известных специалисту в области техники, или они могут быть синтетически получены с использованием любого полного или полусинтеза, известного специалисту в области техники. Также предусматриваются каротиноиды, полученные из генетически модифицированных организмов.

Примеры каротиноидов включают, но не ограничиваются, α-каротин, β-каротин, зета-каротин, α-криптоксантин, β-криптоксантин, фитоен, фитофлуен, зеаксантин, астаксантин, кантаксантин и их комбинации.

Если есть, такие каротиноиды могут, независимо друг от друга, быть отдельно добавлены к композиции или они могут присутствовать как часть натуральных экстрактов, например, экстракта ликопена. В некоторых вариантах осуществления изобретения каротиноиды получают синтетически.

В другом примерном варианте осуществления изобретения композиции по изобретению включают зеаксантин, стереоизомер лютеина. В одном примерном варианте осуществления изобретения зеаксантин присутствует в композиции в диапазоне концентраций от около 0,001% масс./масс. до около 2% масс./масс. Диапазон от около 0,025% масс./масс. до около 1% масс./масс. является предпочтительным, и концентрация около 0,5% масс./масс. является более предпочтительной. В некоторых вариантах осуществления изобретения зеаксантин получают синтетически. В других вариантах осуществления изобретения зеаксантин выделяют и очищают из природного источника.

В других вариантах осуществления изобретения зеаксантин содержится во фракции лютеина. В соответствии с такими вариантами осуществления изобретения общая концентрация лютеина и зеаксантина составляет от около 0,035% до около 7% масс./масс., предпочтительно в диапазоне от около 1,5% до около 2,5% масс./масс., более предпочтительно от около 2% до около 2,2% масс./масс. всего лютеина и зеаксантина.

Природные источники, содержащие каротиноиды, включают различные фрукты и овощи, а также различные животные продукты. Ликопен, фитоен и фитофлуен обнаруживают в томатах. Бета-каротин (провитамин А) является каротиноидом, который придает моркови ее оранжевый цвет и преобразуется в витамин А в стенке тонкой кишки (слизистая оболочка кишечника) в реакции, катализируемой ферментом бета-каротин диоксигеназой. Альфа-каротин также обнаруживают в моркови и различных овощах. Бета-криптоксантин, также известный как криптоксантин, криптоксантол и гидрокси-бета-каротин, принадлежит к ксантофилловому классу каротиноидов, и также расценивается провитамином А, так как в человеческом организме он может быть преобразован в витамин А. Бета-криптоксантин может быть обнаружен во множестве овощей и фруктов, преимущественно в папайе, манго, персиках, апельсинах, мандаринах, перце горошком, кукурузе и дыне. Бета-криптоксантин также обнаруживают в некоторых животных продуктах желтого цвета, таких как яичный желток и масло. Астаксантин обнаруживают в оранжевых овощах и темнолистовой зелени. Также он может быть обнаружен в морепродуктах, таких как лосось, форель, красный морской лещ, креветка, лобстер и икра. Кантаксантин известен преимущественно как естественный пигмент оранжево-желтых грибов Chanterelle, но также существует в различных низших животных, некоторых ракообразных, насекомых, рыбах и птицах. Шпинат, капуста, листовая капуста, румынский латук, лук-порей, груши и яичные желтки являются хорошими источниками лютеина. Источники зеаксантина включают кукурузу, шпинат, салаты, апельсины и другие цитрусовые продукты, латук, груши, бобы, брокколи, сельдерей, персики и морковь.

Отдельно каротиноиды, а также их комбинации и смеси могут вводиться в способах по настоящему изобретению. Соответственно, каротиноидные смеси ликопена и фитоена; ликопена и фитофлуена; и ликопена, фитоена и фитофлуена могут вводиться в настоящих заявленных методах и композициях.

Вспомогательные средства

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции могут дополнительно включать вспомогательные средства (адъюванты), такие как фитоен, фитофлуен и карнозиновая кислота или их производные. Карнозиновая кислота представляет собой антиоксидант, экстрагированный из розмарина (Rosemarinus spp.) и других трав, про который было показано, что он ингибирует окисление ЛПНП образом, синергетическим с ликопеном. Фитоен и фитофлуен представляют собой каротиноиды, обнаруживаемые в томатах, и могут быть обнаружены в томатной олеосмоле.

Если есть, такие фитохимические соединения(е) могут независимо друг от друга быть отдельно добавлены к композиции или они могут присутствовать в виде части натурального экстракта, например, ликопенового экстракта. В некоторых вариантах осуществления изобретения фитохимические соединения получают синтетически. В других вариантах осуществления изобретения фитохимические соединения очищают из природного источника.

В одном варианте осуществления изобретения фитоен и фитофлуен обеспечивают в качестве адъювантов в настоящей композиции. В примерном варианте осуществления изобретения фитоен и фитофлуен присутствуют в количестве около 10% концентрации ликопена. В другом примерном варианте осуществления изобретения каждый из фитоена и фитофлуена обеспечивают в диапазоне концентрации от около 0,0025% масс./масс. до около 1,25% масс./масс. Диапазон от около 0,025% масс./масс. до около 0,25% масс./масс. каждого фитохимического соединения является предпочтительным, и концентрация 0,15% масс./масс. всего и фитоена и фитофлуена, соответствующая около 10% содержания ликопена, является более предпочтительной.

В других вариантах осуществления изобретения карнозиновую кислоту или ее производные (например, карнозол, 6,7-дегидрокарнозиновая кислота или 7-кетокарнозиновая кислота) также обеспечивают в качестве адъюванта в настоящих композициях. Карнозиновая кислота или ее производные предпочтительно обеспечивают в диапазоне концентраций от около 0,025% масс./масс. до около 2,5% масс./масс. Диапазон от около 0,25% масс./масс. до около 2% масс./масс. является предпочтительным, и концентрация 1% масс./масс. является более предпочтительной.

Дополнительные компоненты

Дополнительные компоненты, включая минералы, витамины и другие микроэлементы, могут необязательно быть включены в композиции по настоящему изобретению.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция дополнительно включает источник цинка, которым может быть оксид цинка или соль цинка. Любая соль цинка является приемлемой. Примеры солей цинка включают, но без ограничения, хлорид цинка, ацетат цинка, глюконат цинка, карбонат цинка, сульфат цинка, борат цинка, нитрат цинка и силикат цинка. В некоторых вариантах осуществления изобретения обеспечивают концентрацию от около 0,25% до около 15% масс./масс. цинка. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения обеспечивают концентрацию около 7,5% масс./масс. цинка; предпочтительно в форме глюконата цинка.

В определенных вариантах осуществления изобретения в настоящей композиции обеспечивают источник меди. В некоторых вариантах осуществления изобретения оксид меди является предпочтительным. В некоторых вариантах осуществления изобретения медь обеспечивают в концентрации от около 0,01% до около 5% масс./масс.; предпочтительно в концентрации около 0,25% масс./масс.

Определенные предпочтительные витамины включают витамин А, витамин С и витамин Е. Витамины могут быть представлены в виде натуральных или синтетически полученных соединений. Производные, включая провитамины предпочтительных витаминов, являются приемлемыми. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения витамин А обеспечивают в виде провитамина А, особенно β-каротина. В некоторых вариантах осуществления изобретения в композицию включают комбинации вышеуказанных витаминов. Добавление витамина Е, витамина С и β-каротина является предпочтительным. Витамин Е и витамин С каждый могут быть включены в настоящую композицию в концентрации от около 0,25% до около 25% масс./масс. Предпочтительные концентрации витамина Е и витамина С составляют около 12,5%. β-каротин может быть включен в настоящую композицию в концентрации от около 0,025% до 2,5% масс./масс. Предпочтительные концентрации β-каротина составляют около 0,75% масс./масс.

Терапевтическое применение

Высокое артериальное давление, называемое «гипертония», представляет собой состояние, которое поражает почти 1 миллион людей во всем мире и является основной причиной заболеваемости и смертности. Более чем 20% американцев страдают гипертонией, одна треть этих американцев даже не знает, что у них гипертония. Такое заболевание обычно является бессимптомным до развития повреждающих эффектов гипертонии (таких как удар, инфаркт миокарда, нарушение функции почек, проблемы со зрением и др.). Данные наблюдательных исследований, включающих более чем 1 миллион пациентов, показали, что смерть от ишемической болезни сердца и удара увеличивается прогрессивно и линейно с уровня артериального давления 115 мм рт.ст. систолическое и 75 мм рт.ст. диастолическое во всех возрастных группах. Для каждого увеличения на 20 мм рт.ст. систолического и на 10 мм рт.ст. диастолического артериального давления имеет место удвоение смертности. Однако, с целью упрощения подходов к диагностике и лечению в ежедневной практике, было определено пороговое значение 140/90. Последние руководства (JNC 7 2003 и 2007 руководства ESH и ESC) подчеркивают важность изолированной систолической ГТ в противоположность диастолическим значениям, которые расценивали более важными в прошлом. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что контроль отдельно систолической гипертензии снижает общую смертность, СС смертность, удар и сердечную недостаточность.

Большинство популяционных исследований подтвердили, что даже умеренное повышение артериального давления до высоких нормальных значений увеличивает риск для пациента различных сердечно-сосудистых последствий приблизительно в два-три раза. Следовательно, термин «прегипертония» (JNC7) и высокий добавленный риск (ESH/ESC) были введены как новая цель для лечения и предупреждения гипертонии и ее последствий.

Как предусматривается в настоящем описании, настоящее изобретение обеспечивает эффективные методы для снижения артериального давления у пациента путем введения комбинации ликопена (или отдельно или в виде части экстракта, матрицы или композиции) и каротиноида, такого как лютеин. Средства предпочтительно обеспечивают комбинацию, которая обеспечивает синергетический терапевтический эффект в лечении артериального давления. Путем снижения артериального давления композиции по изобретению являются применимыми в химиопредупреждении и лечении сердечно-сосудистых заболеваний и состояний.

Фармацевтические композиции

Хотя активные средства ликопен и каротиноиды (например, лютеин), необязательно в комбинации с другими каротиноидами, адъювантами и/или дополнительными средствами, могут вводиться отдельно, предусматривается, что такие соединения вводят в фармацевтической композиции, содержащей активные ингредиенты вместе с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

Следовательно, дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме, применимая для снижения артериального давления, композиции, включающие лютеин и ликопен; и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. Необязательно, композиция дополнительно включает, по меньшей мере, один каротиноид, такой как зеаксантин, по меньшей мере, один адъювант, такой как фитоен, фитофлуен и карнозиновая кислота или их производные. Композиции также могут включать минералы, такие как цинк и медь, и/или витамины, такие как витамин А (например, бета-каротин), витамин С и витамин Е.

Ликопен, лютеин и дополнительное средство(а), если есть, могут вводиться отдельно или вместе. Понимают, что когда соединения вводят отдельно, введение может быть одновременным или последовательным, в любом порядке. Например, ликопен можно вводить с последующим лютеином. Альтернативно, лютеин можно вводить перед ликопеном. Альтернативно, различные компоненты комбинации могут вводиться вместе, но в отдельных лекарственных формах. Альтернативно, различные соединения можно вводить вместе в одной и той же фармацевтической композиции. Дополнительно, если вводят более чем один из вышеуказанных классов соединений, каждый компонент можно вводить вместе или отдельно друг от друга. Например, если вводят два или более каротиноидов, их можно вводить в отдельных лекарственных формах, одновременно или последовательно, в любом порядке, или они могут быть представлены в одной фармацевтической композиции для одновременного введения.

Фармацевтические композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением могут быть изготовлены обычным образом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, включающих вспомогательные вещества и добавки, которые облегчают обработку активных соединений в препараты, которые могут быть использованы фармацевтически. Активные средства изготавливают в виде фармацевтических композиций и вводят пациентам-млекопитающим, таким как люди, во множестве форм, таких как жидкость, твердое вещество и полутвердое вещество. Фармацевтические композиции могут вводиться пациенту любым способом, известным специалисту в области техники, таким как пероральный, местный, парентеральный, параканцеральный путь, через слизистые оболочки, чрескожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, подкожный, интраперитонеальный, интравентрикулярный, интракраниальный путь или введение в опухоль.

Для перорального введения соединения могут быть изготовлены путем комбинации активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, известными в области техники. Композиции могут быть изготовлены в любой твердой или жидкой лекарственной форме, известной в области техники, включая, но не ограничиваясь, таблетки, каплеты, капсулы, микрокапсулы, подушечки, пилюли, порошки, сироп, гель, густую суспензию, гранулы, суспензию, дисперсию, эмульсию, жидкость, раствор, драже, шарики и мелкие шарики. Пероральные композиции могут быть изготовлены в виде композиций немедленного высвобождения или в виде композиций контролируемого или непрерывного высвобождения, позволяя длительное высвобождение активного ингредиента(ов) в течение заранее определенного периода времени. Другие подходящие композиции представляют собой таковые, описанные в патенте №6086915, Zeligs et al., содержание которого предусмотрительно включено в виде ссылки в настоящее описание.

Подходящие вспомогательные вещества для твердых композиций включают, но не ограничиваются, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; вспомогательные вещества на основе крахмала, такие как маисовый крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал и подобные, желатин, трагакантовую камедь, вспомогательные вещества на основе целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и подобные. Полимеры, такие как поливинилпирролидон (PVP) и сшитый PVP, также могут быть использованы. Кроме того, композиции могут дополнительно включать вяжущие вещества (например, гуммиарабик, кукурузный крахмал, желатин, карбомер, этилцеллюлоза, гуаровая камедь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, повидон), дезинтегрирующие средства (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота, диоксид кремния, кроскармелоза натрия, кросповидон, гуаровая камедь, натрий-крахмалгликолят), поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия) и смазывающие средства (например, стеариновая кислота, стеарат магния, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия).

Для жидких композиций фармацевтически приемлемые носители могут быть водными или неводными растворами, суспензиями, эмульсиями или маслами. Примерами неводных растворителей является пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и инъекционные органические сложные эфиры. Водные носители включают воду, спиртовые/водные растворы, эмульсии или суспензии, включая солевой раствор и буферную среду. Примеры масел включают, но не ограничиваются, керосин, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и рыбий жир.

Предпочтительные пероральные фармацевтические композиции включают капсулы, полученные из желатина, а также мягкие, герметичные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. В определенных предпочтительных вариантах осуществления изобретения капсулы не включают компоненты животного происхождения и подходят для вегетарианцев и веганов.

Мягкие желатиновые капсулы и способы их получения известны в области техники. Неограничивающие примеры могут быть обнаружены в патентах США №6217902; 6258380; 5916591 и 4891229, все из которых включены в настоящее описание в виде ссылки.

Другие приемлемые вспомогательные вещества и добавки, известные специалисту в области техники, могут быть включены в композиции по настоящему изобретению, например, стабилизаторы, растворители, агенты, усиливающие тонус, буферные вещества, консерванты, загустители, комплексообразующие средства и другие вспомогательные вещества, а также дополнительные терапевтические средства.

Растворителем может быть, например, тилоксапол, сложные эфиры полиэтиленгликоля глицерина и жирных кислот, сложные эфиры полиэтилена и жирных кислот, полиэтиленгликоли, простые эфиры глицерина или смеси таких соединений. Специфическим примером растворителя является полиоксиэтилированное касторовое масло, например, коммерческие продукты Cremophor® или Cremophor®RH40. Другим примером растворителя является тилоксапол. Используемые концентрации зависят в особенности от концентрации активного ингредиента. Добавленное количество обычно достаточно для растворения активного ингредиента. Например, концентрация растворителя составляет от 0,1 до 5000 раз концентрации активного ингредиента.

Примерами буферных веществ являются ацетатный, аскорбатный, боратный, гидрокарбонатный/карбонатный, цитратный, глюконатный, лактатный, фосфатный, пропионатный и TRIS (трометаминовый) буферы. Добавленное количество буферного вещества является, например, таким, которое необходимо для обеспечения и поддержания физиологически переносимого диапазона рН. Диапазон рН обычно находится в диапазоне от 5 до 9, предпочтительно от 5,2 до 8,5.

Средства, усиливающие тонус, выбирают из ионных и неионных веществ. Например, ионные соединения включают галогениды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как, например, CaCl₂, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr или NaCl или борная кислота. Неионные средства, усиливающие тонус, представляют собой, например, мочевину, глицерин, сорбит, маннит, пропиленгликоль или декстрозу. Например, достаточно средства, усиливающего тонус, добавляют для придания готовой к использованию офтальмологической композиции осмолярности приблизительно от 50 до 1000 мОсмоль.

Примерами консервантов являются четвертичные соли аммония, такие как хлорид бензалкония, хлорид бензоксония или полимерные четвертичные соли аммония, алкил-ртутные соли тиосалициловой кислоты, такие как, например, тиомерсал, нитрат фенилртути, ацетат фенилртути или борат фенилртути, парабены, такие как, например, метилпарабен или пропилпарабен, спирты, такие как, например, хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтанол, производные гуанидина, такие как, например, хлоргексидин или бигуанидин полигексаметилена или сорбиновая кислота. Когда необходимо, достаточное количество консерванта добавляют к офтальмологической композиции для обеспечения защиты от вторичной контаминации, вызванной микробами при использовании.

Композиции по настоящему изобретению могут включать дополнительные нетоксические вспомогательные вещества, такие как, например, эмульгаторы, увлажняющие средства или наполнители, такие как, например, полиэтиленгликоли (PEG200, 300, 400 и 600) или Carbowax® (Carbowax1000, 1500, 4000, 6000 и 10000). Другие вспомогательные вещества, которые при желании могут быть использованы, перечислены ниже, но они не предназначены для ограничения каким-либо образом рамок возможных вспомогательных веществ. Они могут быть комплексообразующими средствами, такими как ЭДТА-динатрия или ЭДТА, антиоксидантами, такими как аскорбиновая кислота, ацетилцистеин, цистеин, кислый сульфат натрия, бутил-гидроксианизол, бутил-гидрокситолуол; стабилизаторами, как тиомочевина, тиосорбит, диоктилсульфосукцинат натрия или монотиоглицерин; или другими вспомогательными веществами, такими как, например, сложный эфир сорбита и лауриловой кислоты, олеат триэтаноламина или сложный эфир пальмитиновой кислоты.

Необязательно суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или средства, которые увеличивают растворимость соединений, для возможности получения концентрированных растворов. Например, патент США №5576311, содержание которого включено в виде ссылки в настоящее описание, описывает стабильную водную суспензию лекарственных средств, включающую суспендирующий агент типа циклодекстрина. Другие применимые композиции включают субмикронные глазные эмульсии, например, носитель для введения лекарственного средства в глаза, как описано в патенте США №5496811, содержание которого включено в виде ссылки, как полностью указано в настоящем описании.

Количество и тип добавляемого вспомогательного вещества находится в соответствии с определенными требованиями и обычно находится в диапазоне от приблизительно 0,0001 до приблизительно 90 масс.

Вводимое количество композиции будет, конечно, зависеть от множества факторов, включая пациента, получающего лечение, тяжесть поражения, способ введения и мнение назначающего врача. Однако, используемая доза будет обычно зависеть от ряда факторов, включая возраст и пол пациента и тяжесть заболевания, подвергаемого лечению.

Предпочтительно препараты находятся в стандартной лекарственной форме, предназначенной для перорального введения. В такой форме препарат дополнительно делят на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активных компонентов. Стандартная лекарственная форма может быть упакованным препаратом, упаковкой, содержащей отдельные количества препарата, например, таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Стандартная лекарственная форма также может быть капсулой, облаткой или таблеткой как таковой, или она может быть соответствующим количеством любого из них в упакованной форме.

Схема приема композиций по настоящему изобретению может варьироваться в соответствии с определенным применением и силой активных ингредиентов. Определение соответствующей дозировки находится в рамках области техники. Для удобства, предпочтительной является разовая суточная доза. Альтернативно, общая суточная доза может быть разделена и вводиться частями в течение дня, например, два раза в сутки, три раза в сутки и подобным образом. Также предусматривается введение два раза в неделю, еженедельно, два раза в месяц и ежемесячно.

Следующие примеры представлены с целью более полной иллюстрации определенных вариантов осуществления изобретения. Они не должны каким-либо образом, однако, рассматриваться как ограничивающие широкий спектр изобретения. Специалист в области техники может легко разработать множество вариаций и модификаций принципов, описанных в настоящем описании, без отклонения от рамок изобретения.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ

Пример 1: Эффект ликопена и лютеина на адгезию нейтрофилов к эндотелиальным клеткам

Повышенная адгезия нейтрофилов является одной из первых стадий процесса внутрисосудистого воспаления. Нейтрофилы и высокое содержание в них NAD(P)H оксидазы играет основную роль в продукции сосудистых ROS (реактивные формы кислорода). Такие свободные радикалы кислорода взаимодействуют с сосудистым NO и снижают его уровень и эффект как основного сосудорасширяющего вещества в сосудистой стенке. Сосудистый окислительный стресс был продемонстрирован у животных со спонтанной и экспериментальной гипертонией. В клинических исследованиях была продемонстрирована повышенная продукция ROS у пациентов с эссенциальной гипертонией и сниженный уровень NO. Более того, любое вмешательство, которое уменьшает окислительный стресс или повышает биодоступность NO, снижает уровень АД у пациентов с гипертонией.

Авторы настоящего изобретения показали, что ликопен, лютеин и 7% Lyc-O-Mato® могут улучшать эндотелиальную функцию путем снижения в сходной степени (60±15%) адгезии нейтрофилов к цитокин-индуцированной эндотелиальной клеточной линии (EA.hy 926). Однако такие эффекты наблюдали с высокими концентрациями таких соединений: лютеин 4-5 мкМ, ликопен 610 2-3 мкМ и Lyc-O-Mato® 1-2 мкМ ликопена. Так как концентрация каротиноидов в сыворотке составляет <1 мкМ, авторы исследовали гипотезу, что комбинация физиологической концентрации таких соединений будет синергетически ингибировать адгезию нейтрофилов к эндотелиальной клеточной линии EA.hy 926.

Ликопен 610 и олеосмолу разводили 1:12 раз и лютеин 1:8 раз, что давало ~0,125 мкМ олеосмолы и ~0,6 мкМ лютеина.

Ингибирование адгезии с помощью более низкой концентрации лютеина и олеосмолы составило 56±15% и -12±30% соответственно, и их комбинация приводила к синергетическому эффекту 91±9% (фиг.1А). Однако ингибирование более низкими концентрациями ликопена составило 40±22%, и комбинация с лютеином давала только аддитивное ингибирование (91±21% - фиг.1В).

Адгезию нейтрофилов к клеткам EA.hy 926 оценивали после того, как эндотелиальные клетки индуцировали THFα, что приводило к увеличению адгезии на 60±10% от их комбинации, что рассчитывали как процент адгезии, индуцированной THFα.

Результаты демонстрируют, что комбинация томатного экстракта (Lyc-O-Mato®), который представляет собой смесь каротиноидов и α-токоферола с лютеином, в околофизиологических концентрациях, снижала первую фазу воспалительного процесса: адгезию нейтрофилов к эндотелию.

Такие результаты предполагают, что комбинации ликопена и лютеина являются эффективными в лечении высокого артериального давления и для лечения и предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний.

Тогда как определенные варианты осуществления изобретения были проиллюстрированы и описаны, очевидно, что изобретение не ограничивается вариантами осуществления изобретения, описанными в настоящем описании. Множество модификаций, изменений, вариантов, замен и эквивалентов очевидны специалисту в области техники без отклонения от сущности и рамок настоящего изобретения, как описано формулой изобретения, которая следует.

ССЫЛКИ

Изобретение относится к области фармацевтики. Композиция для снижения артериального давления включает в качестве активных ингредиентов эффективное количество ликопена и лютеина, которые в сочетании обеспечивают синергетический терапевтический эффект. Способ снижения артериального давления включает стадию введения пациенту эффективного количества композиции. Использование заявленного изобретения позволяет повысить эффективность снижения артериального давления. 3 н. и 27 з.п.ф-лы, 1 пр., 1 ил.

1. Способ снижения артериального давления у пациентов, включающий стадию введения пациенту эффективного для снижения артериального давления количества композиции, включающей ликопен и лютеин.

2. Способ по п.1, где ликопен в сочетании с лютеином обеспечивают синергетический терапевтический эффект.

3. Способ по п.2, где синергетическое сочетание ликопена и лютеина улучшает эндотелиальную функцию путем снижения адгезии нейтрофилов к цитокин-индуцированным эндотелиальным клеткам.

4. Способ по п.1, где ликопен обеспечивают в виде натурального томатного экстракта.

5. Способ по п.4, где ликопен экстрагируют из томатной олеосмолы.

6. Способ по п.4, где олеосмола дополнительно включает, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из токоферола, бета-каротина, фитоена, фитофлуена, фитостеринов, томатного масла и фосфолипидов.

7. Способ по п.1, где композиция дополнительно включает, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из фитоена, фитофлуена, фитостеринов, зеаксантина, астаксантина, кантаксантина и карнозиновой кислоты или их производных.

8. Способ по п.1, где композицию вводят в комбинации с обычным антигипертензивным средством.

9. Способ по п.1, где композицию вводят перорально.

10. Способ по п.9, где композиция находится в форме, выбранной из таблеток, каплет, капсул, микрокапсул, подушечек, пилюль, порошка, сиропа, геля, густой суспензии, гранул, суспензии, дисперсии, эмульсии, жидкости, раствора, драже, шариков и мелких шариков.

11. Способ по п.10, где композиция находится в форме мягкой желатиновой капсулы.

12. Способ по п.1, где соотношение ликопена к лютеину составляет от около 1:10 до около 10:1.

13. Способ по п.12, где соотношение ликопена к лютеину составляет около 1:1.

14. Способ по п.1, где количество каждого из ликопена и лютеина составляет от около 1 мг до около 100 мг.

15. Способ по п.14, где количество ликопена и лютеина составляет около 15 мг и 20 мг, соответственно.

16. Фармацевтическая композиция для снижения артериального давления у пациента, включающая эффективное для снижения артериального давления количество ликопена и лютеина, где соотношение ликопена к лютеину составляет от около 1:10 до около 10:1.

17. Композиция по п.16, где соотношение ликопена к лютеину составляет около 1:1.

18. Композиция по п.16, где количество каждого из ликопена и лютеина составляет от около 1 мг до около 100 мг.

19. Композиция по п.18, где количество ликопена и лютеина составляет около 15 мг и 20 мг, соответственно.

20. Композиция по п.16, где ликопен и лютеин вместе обеспечивают синергетический терапевтический эффект.

21. Композиция по п.20, где синергетическая комбинация ликопена и лютеина улучшает эндотелиальную функцию путем снижения адгезии нейтрофилов к цитокин-индуцированным эндотелиальным клеткам.

22. Композиция по п.16, где ликопен обеспечивают в виде натурального томатного экстракта.

23. Композиция по п.22, где ликопен экстрагируют из томатной олеосмолы.

24. Композиция по п.23, где олеосмола дополнительно включает, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из токоферолов, бета-каротина, фитоена, фитофлуена, фитостеринов, томатного масла и фосфолипидов.

25. Композиция по п.16, дополнительно включающая, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из фитоена, фитофлуена, фитостеринов, зеаксантина, астаксантина, кантаксантина и карнозиновой кислоты или их производных.

26. Композиция по п.16, дополнительно включающая одно или более обычных антигипертензивных средств.

27. Композиция по п.16, изготовленная для перорального введения.

28. Композиция по п.27, где композиция находится в форме, выбранной из таблеток, каплет, капсул, микрокапсул, подушечек, пилюль, порошков, сиропа, геля, густой суспензии, гранул, суспензии, дисперсии, эмульсии, жидкости, раствора, драже, шариков или мелких шариков.

29. Композиция по п.27 в форме мягкой желатиновой капсулы.

30. Применение композиции по пп.16-29 для получения лекарственного средства для снижения артериального давления.