выбранным из водорода и ме . тила, у - карбонил, метилен, замещенный окси, или метилен, замещенный окси и алки2 лом У - ковалентная связь или линей ный или разветвленный алкилен, необязательно замещенный у углерода, соседнего с У, одной или двумя группами, каидал из которых может быть С.}-С -алкилом ил .р-циклическим радикалом У - водород, оксигруппа, С -С циклический радикал фенил, бензил, фенокси- или бензил оксигруппа, причем фенил, бензил, фе,нокси- и бензилоксигруппа могут быть замещ ны в бензольном кольце фени лом или бензилоксигруппой, . или У является связью .СН2,или -СН,.: у, У взятые совместно, йбразуют С.,-С циклоалкил или бициклоалкил, замещенный оксигруппой, которая предпочтительно содержит три атома углерода, отделяющие ее от гидантоинового кольца, при условии, что или а) X или Х является или включает оксаГруппу, или один из X, X и X означает или включает тиагруппу, или значения X, X и Х иные, чем определено в а, тогда по меньшей мере один из У и У является или включает циклический радикал, определенный, как указано выше, или другой чем незамещенный С -С -циклоалкил или незамещенный. С4 С 0-ёициклоалкил, или У, У, У,взятые совместно, образуют оксизамещенную бициклоалкиль ную группу} или У включает бензольное кольцо, замещенное бензилоксигруп которого циклический радикал , означает одновалентный радикал, полученный за счет ytpaты кольцевого атома водорода из монбциклического или полициклического соединения, имеющего бт 3 до 12 кольцевых атомов, выбираемых среди углерода, кислорода или серы, причем это соединение может быть насыщенным или ненасыщенным и может быть дополнительно замещено одной или большим числом алкильных групп, однако исключая фенил, соединение формулы , 2., где один из У и У означает Z-NG-CO, где G - водород, карбоксил или реакционноспособное его производное, при условии, что поменьшей мере один из G и У или один из G и У означает ;, водород; 2, имеют вышеуказанные.| значеподвергают циклизации с выделением чистого продукта, преимущественно в кислой среде, например в хлористоводородной кислоте, в присутствии цианата калия, в среде спирта, такого как этанол. Гидантоины формулы () представляют собой ценные с точки зрения фармакологических свойств соединения, так как они связаны со свойствами природных простагландинов. Так,например, Гидантоины имитируют ;,и противодействуют биологинеск1Гм эффектам членов ряда простагландина (PG) А, В, С, Е и F Например, было обнаружено, что Гидантоины формулы ( I ) имитируют антиагрегационный эффект PGE на тромбоциты крови и препятствуют сокращению, вызванному PGE2 или PGF, гладкой мускулатуры, полученной из желудка крысы, ободочной кишки крысы прямой кишки цыпленка и трахеи морской свинки. Как наблюдалось, антагонистические свойства, в противоположность имитируюи(им свойствам, проявляются при использовании больших доз гидантоинов, фармакологический фофиль, под которым подразумевают относительные активности - имитирующие или антагонизирующие (по сравнению с природными простагландинами), зависит от конкретного рассматриваемого гидантоина. Гак как свойства гидантоинов формулы (1). близки к свойствам простагландина , эти Гидантоины применимы при фармакологическом определении и дифференцировании биологических активностей природных простагландинов и их рецепторов. Гидантоины формулы (I) представляют также ценность как терапевтичес кие агенты. В частности, гидантоины, обладающие сильным антиагрегационным действием на тромбоциты крови, бывают необходимы, когда нужно ингибировать агрегацию тромбоцитов или понизить склеивающую способность тромбоцитов, их можно использовать для лечения или предотвращения тромбов у млекопитающих, включая человека. Так, например, эти соединения являются полезными при лечении и предотвращении инфарктов миокарда, при лечении или предотвращении тромбозов, для промотирования раскрытого состоя ния пересаженных сосудов после операции , и при лечении осложнений ате росклерозов и таких .состояний, как атеросклероз, свертывание крови, обусловленное липемией и другими клиническими состояниями, основная этиология которых связана с дисбалансом липидов или гиперлипидемией. Эти соединения могут быть использованы в качестве добавок к крови и другим жидкостям, применяемым во внешних искусственных системах крово обращения и при перфузии изолирован ных частей тела. Наиболее ценными в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов являются соединения формулы (1), в которых Z - водород, Z - карбоксиалкил, в котором алкиленовый фрагмент содержит от 3 до 9 йтомов углерода, и Z - группа -(.OH.y .У гд У является связью или разветвленным алкиленом, содержащим четвертинный атом углерода, прилегающий к углероду, замещенному гидроксилом, а. уЗ имеет значения, определенные для формулы (.1). В этой группе соединений наиболее активными соединениями являются те, в которь4х Z - карбоксигексил, а У циклоалкил, содержащий от ij до 7 атомов углерода. Гидантоины формулы (Г вызывают также релаксацию гладкой мускулатуры сосудов таким же образом, как и члены .рядов простагландинов А и Е. Те соединения, которые расслаб ляют гладкую мускулатуру сосудов, способны вызывать расширение сосудов и поэтому обладают антигипертен зивными свойствами и полезны для снижения кровяного давления у млеко итающих, включая человека, и их ожно использовать либо отдельно, ибо в сочетании с fb-адреноцепторным блокирующим агентом или другим антигипертензивным веществом для лечения всехвидов гипертензии, вклочая первичную, злокачественную и вторичную гипертензию. . Соединения формулы (1) имитируют также действие PGE, заключающееся в подавлении гистамина, вызванного бронхоспазмом. Отличающиеся этим свойством соединения формулы (I)можно использовать при лечении и профилактике бронхиальной- астмы и бронхитов для снятия б|&онхоспазма. Гидантоины формулы (I), которые ингибируют секрецию желудочной .кислоты, вызванную пентагастрином, и снижающие образование поражений желудка, вызванных аспирином, у крыс, являются полезными для снижения избыточной желудочной секреции, . жения или предупреждения яавенных образований в желудочно-кишечном тракте и ускорения заживления язв, уже присутствующих в желудочно-кйшечном тракте, если такие язвы возникают спонтанно или как составная часть плюригландулярного аденомног6 синдрома. Внутривенное введение гидантоинов формулы (I) собакам вызывает увеличение объема мочи, что указывает на потенциальную возможность использования таких соединений 8 качестве диуретических агентов, применяемых при лечении отеков, например, связанных с се()дечной, печеночной или почечной недостаточностью у человека или других млекопитающих. Гидантоины формулы (I), которые, имитируют действие РБЕ и ма гладкую мускулатуру матки, можно использовать как препараты против беременности, в частности как плодогонные средства. Кроме того, соединения формулы (I) можно использовать при лечении, пролиферативных кожных заболеваний, например,заболеваний, связанных с избыточным делением клеток эпидермиса или кожи, которое может сопровождаться неполным дифференцированием клеток {псориаз, поверхностные дерматиты, неспецифические дерматиты, дерматиты, вызванные первичным контак том, аллергические контактные дерматиты, клеточные карциномы кожи, пластинчатый ихтиоз, эпидермический гипредзлокачественный кеперкератоз,. ратоз, вызванный солнечными ожогами, доброкачественный кератоз, сыпь и себорретические дерматиты у человека и поверхностные дерматиты и парша у /домашних животных,с Для лечения этих заболеваний соединения желательно пр менять, нанося на поверхность пораженногоучастка кожи, а таюкеих можно вводить подкожно или внутримышечно непосредственно в пораженныеучастки кожиили вокружающие ткани. Композиции для инъекций обычно должны содержать от 0,1 до 0,5 вес.об.% активного ингредиента. Количество соединения формулы CO необходимое для достижения желательного биологического эффекта, зависит от целого ряда факторов/например от конкретного выбранного соединения, области предполагаемого применения, типа приема и пациента. Предположительно днев1 ая доза находится в интер вале 1 мкг - 20 мг на 1 кг Аивого веса. Например, внутривенная доза 5 мкг - 1 мг/кг. Такая доза обычно вводится в виде со скоро стью 0,01-50 мкг/кг в минуту. Жидкос ти для вливания, подходящие для этих целей, могут содержать 0,001-100, на пример 0,01 - 10 мкг/мл. Единичная доза может содержать от 10 мкг до 100 мг соединения формулы Ц), например ампулы для инъекций могут содержать от 0,01 до 1 мг, а единичная доза для орального применения в виде таблеток или капсул может содержать 0,1-50, например от 2 до 20 мг. При использовании соединения формулы ц) для ингибирования агрегации тромбоцитов его обычно доводят до , концентрации в соответствующей жидкости, либо в крови пациента, либо в в жидкости для вливания, 1 мкг -10 мг например 10 мкг - 1 мг на литр жидкости . Вышеуказанные дозы относятся к ки слотам, амидам, сложным эфирам, спир там и тетразолам формулы ( I) , если используют соль, to ее количество должно быть взято в расчете на соответсгвующий анион. Для лечения и профилактики состояний, о которых говорилось выше, гидантоиновые сЪединения можно использовать в чистом виде, однако жел тельно использовать их в виде фарма1088 цевтических композиций. Носитель должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не должен оказывать вредного воздействия на пациента. Носитель может быть твердым или жидким и предпочтительно смешивается с. гидантоиновым соедингнием в виде единичной дозы, например в видетаблетки, котораяможет содержатьот 0,05-95% по весу гидантоинового соединения. Как указывалось выше, композиции настоящего изобретения могут также содержать другие фармакологические активные вещества. Гидантоиновые соединения можно вводить в композиции либо в виде кислот или их солей, или их сложных эфиров Композиции можно приготавливать по любому из известных в фармакологии способов. Композиции готовят для орального, ректальногонаружного, парэнтерального применения ( способ приема в каждом конкретном случае зависит от природы и степени серьезности заболевания. подлежащего лечению и от конкретного гидантоинового соединения). Композиции для орального приема могут бь|ть в виде дискретных дозировок, таких как капсулы, облатки, лепешки или таблетки, каждая из которых содержит точно определенное количество гидантоинового соединения , в виде порошков или гранул; в виде растворов или суспензий в водных или в неводных жидкостях; в виде эмульсий типа масло в воде, или в виде жидких эмульсий типа вода в масле. Такие композиции можно получить -по любому из способов, известных в фармакологии, однако все способы включают стадию смешивания гидантоинового соединения с носителем, содержащим один (или более) дополнительный ингредиент. Крмпозиции приготаКивают, смешивая равномерно и тщательно гидантоиновое соединение с жидким или тонко измельченным твердым носителем или и тем, и другим, а затем, в случае необходимости, оформляют полученный продукт в нужном виде. Так, например, таблетки можно получить, прессуя или расплавляя порошок или гранулм гидантоинового соединения, не обязательно с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессование таблеток можно осуществлять в подходящей пресс-форме, причем гидантоиновое соединение (порошок или гранулы) необязательно смешивать со связукмдим, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом (агентами. Таблетки из расплава можно получить, расплавляя в подходящем приспособлении порошкообразное гидантоиновое соединение, увлажненное инертным жидким разбавителем Лепешки для приема через рот (под язык), содержат гидантоиновое соединение во вкусовом наполнителе, обычно в сахаре, акации или tragaeauth; пастилки, содержат гидантоиновое соединение в инертном основании, например желатине и глицерине, или в сахаре и акации. Композиции для-наружного нанесения на кожу предпочтительно делают в виде мазей, кремов, лосьонов, паст гелеи, жидкостей для пульверизации, аэрозолей или масел. Носителями, пригодными для использования, являют ,. ся вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, сЛирты и их сочетания. Активный ингредиент обычно присутствует в концентрации 0,1-15 вес/об композиции, например 0,52. Композиции для парэнтерального введения могут быть в виде стерильны водных препаратов гидантоинового сое динения, причем эти препараты предпо тительно являются изотоничными по отношению к крови предполагаемого па циента. Такие препараты вводят предпочтительно внутривенно, их можно та же вводить подкожной внутримышечно. Эти препараты обыч;но получают, смеши вая гидантоиновое соединение с водой стерилизуя продукт и делая его изотоничным по отношению к крови. Композиции, пригодные для ректаль ного введения, приготавливают обычно в виде суппозиториев, содержащих еди ничную дозу вещества. А. Диэтил-2-аминононандиоат. | Диэтиламинамидомалонат (1б,7 г) и этил-7-бромгептаноат (16,6 г) раст воряют в этанольном этилате, полученном из 1 ,51 г натрия, 30 мл абсолютированного этанола, и смесь кипятят с.обратным холодильником в течение 27 ч. Охлажденный раствор выливают в ледяную воду, полученный продукт экстрагируют простым эфиром, а высушенный экстракт выпаривают, в . результате чего получают сырой диэтил-ацетамидо-(6-этоксикарбонилгек100ил)малонат в виде бледно-желтого асла, 2,2 (ЗН, синглет, -СОСН), ,17 (6Н, мультиплет, Зх-ОСН -СНз). , олученный таким образом амид киятят с обратным холодильником с концентрированной соляной кислотой в течение 5 1/2 ч, охлажденный раствор промывают простым эфиром и водный . слой обесцвечивают активированным древесным углем и выпаривают досуха в вакууме. Оставшийся бесцветный стеклообразный продукт растворяют в минимальном количестве абсолютного этанола и по каплям добавляют при перемешивании к охлажденной {-10 С) смеси абсолютного этанола (125 мл) ихлористого тионила ( г). Полученный раствор оставляют при комнатной температуре на 1ч, потом кипятят с обратным холодильником 1 1/2 ч, охлаждают и выливают в смесь воды со льдом, доводя рН до 9 водной гидроокисью натрия. Полученную смесь экстрагируют простым эфиром, а высушенные экстракты концентрируют и разгоняют., в результате чего получают 2-аминононандиоат( 55 выход в виде бесцветного масла, т.кип, 11 -115С при 0,020,03 мм рт.ст. В. Дйэтил-2 Oi4 ,Ц-димeтил-3-oкco-фeнилпeнтил) амино нонандиоат. К 5,18 г 2-аминононандиоата по каплям добавляют А, -диметил-5-фенилпект-1-ён-З-он (3,95 г) при охлаждении и Полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 21 ч, в результате чего получают диэтил-2- fC, -диметил-3-.оксо-5-фенилпентил) аминоЗнонандиоат. С. Диэтил-2-(3-гидрокси-4, -диметил-5-фенилпентил)амино нонандиоат Предшествующий неочищенный кетон (5,1 г) растворяют в абсолютном этаноле (70 мл) и полученный раствор перемешивают в ледяной бане в течение постепенного добавления боргидрида натрия (38,0 мг). Полученный раствор перемешивают в ледяной бане еще 10 мин, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение 5ч, при этом большая часть спирта испаряется, затем добавляют воду и полученный раствор подкисляют до рН 6. Нерастворимое масло экстрагируют простым эфиром, а эфирный раствор высушивают и выпаривают, в результате чего получают диэтил-2- (3-гидрокси-,-диме10тил-5-фенилпентил)амино нонандиоат в виде бледно-желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки, выход . D. 5(6-Этоксикарбоиил-гексил)-1-(3-гидоокси-,Диметил-5-фенилпентил)гидантоин и согэтветствующая кисл та. Раствор вышеуказанного спирта (8,45 г в 37,6 мл этанола) и 2н. соляную кислоту (18,8 мл) перемешивают и охлаисдают на льду, одновременно добавляя по каплям раствор цианат калия (3,05 г) в воде (5,6 мл). Полу ченную смесь выдерживают при комнатной температуря в течение 18 ч, зате спирт выпаривают, добавляют воду и нерастворимое масло экстрагируют про стым эфиром. Высушенный эфирный рас вор выпаривают до вязкого масла, кот рое нагревают на паровой бане, в результате чего через 6 ч получают 5 -(6-этокси-карбонилгексил)-1 -(З-гидрокси-4,-диметил-5-фенилпентил)-гид антоин в виде вязкого бледно-желтого масла. Этот сложный эфир добавляют к см си 2 н. гидроокиси натрия (25 мл) и воды (60 мл) и полученный мутный рас вор оставляют при комнатной температуре на 2ч. Полученный раствор промывают простым эфиром и прозрачный , щелочной раствор подкисляют 2н. соля ной кислотой, а осевшее масло экстра гируют простым эфиром. После выпарив ния и сушки эфирного раствора получают вязкое масло (6,8.г) которое хроматографируют на колонке с силикагелем. в результате чего получают 5(6-карбоксигексил)-1 -(З-гидрокси-, -диметил-5,5 ф€;нилпентил) гидантоин в виде бесцветного вязкого, масла, которое отверждают (т.пл. ), осаждая из смесидиастереомеров с т.пл..Пйсле небднократной 1ерекристаллизации из смеси этилацетата и Иетролейного эфира (т.кип, 60-8ос) получают один из диастереомеров в виде мат„пл. ТЗБ-ТЗУ С. ленью х иголок. Аналогично вышеописанному получают:1а) диэтил-2-(3-оксо-3-) -тетрагидропиранил(пропил)аминб нонандиоат 2а) диэтил-2-(3-оксо-транс- -метилци клог ексилп ропил)ами но -нона ндиоат 8 За) диэтил-2- (3-оксо-3)1-адамантил й1ропил)амино)нонандиоат, , ka} диэтил-2- (3-оксо-3-)2-тиенил (пропил)амин нонандиоат, 5а) диэтил-2-(З-оксо-З)циклопент-3-енил(пропил)амино нонандиоат, 6а) диэтил-2-t(Hop6opaH)-2-он-З-ил(метил)аминоЗнонандиоат 7а) диэтил-2-(3-оксо-3-)3,3-диметилци клобутил(пропил)ами но -нонандиоат. За) диэтил-2-(3-оксо-3-)2,2,3,3-тетраметилциклопропил(пропил)амиHoJнонандиоат, 9а) диэтил-2-(3 оксо-3-)1-метилциклогексил(пропил)амино -нонандиоат, 10а) диэтил-2-(З-оксо-3-транс-|-метилциклогексилпропил) амино}-нон-4-ендиоат. Па-) этил-2-(З-оксо-3-фенилпропил)амино}-4-(этоксикарбонил)-метилтиогексанбат. 12а) этил-2- (З-оксо-3-циклогексилпропил)амино} -5-этоксикарбонилметилтиопентаноат, 13а). этил-2- (3-оксо-3 циклогексилпропил)амино -6-этоксикарбонилметилтиогекс-4-аноат , 1ta) этил-2- (З-оксо-3-циклогексилПропил)амино б-этоксикарбонилметилтиогекс- Е-аноат, 15а) этил-2-(3-оксо-3-циклогексилпропил)амино -3-(3-этоксикарбонилпропилтио)пропионат, . 1ба) этил-2-(З-оксооктиламино)3(Зэтоксикарбонилпропилтио/пропионат, 1 7а) этил-2- (3-оксо-3-циклопентилпропил) амино 3 (t-этоксикарбонилбутилтио)пропионат, 1 За) диэтил-2- (З-оксо-З-)-бензилоксифенил(пропил)аминоЗ нонандиоат, 19а). этил-2-(3-оксо-3 циклогексилпропил)аминоД-5- (2-этоксикарбонилэтилтио)пентаноат,. которые превращают в: 1Ь) диэтил-2-С(3 гидрокси-3-) -тетрагидропиранил(пропил)амино -нонандиоат , 2Ь) диэтил-2-(ЗГидрокси-З-транс- -мет1 лци клогексилпропил) ами но - нонандиоат, ЗЬ) диэтил-2-(3-гидрокси-3-)1-адамантил(пропил)амиHOJнонандиоат, Ь) диэтйл-2-(3-гидрокси-3-)2-тиенил(пропил)амино нонандиоат, 5Ь) диэтил-2-(3-г.идрокси-3-)циклопент-3-енил(пропил)амино нонандиоат, 1310 6b) диэтил-2-(норборан-2-гидрокси-3 илметил)аминоЗ-нЬнандиоат, 7b) диэтил-2- (3-гидрокси-.3-)3|3-диметилциклобутил(пропил)-aMMHoJ-HOнандиоат, 8Ь) диэтил-2-(3-гидрокси-3-)1, 2,3,3,-тетраметилциклопропил(пропил)-аминоЗнонандиоат, 9Ь) диэтил-2-(3-гидрокси-3-)1-метилциклогексил(пропил)амино нонандиоат;1ОЬ) диэтил-2-(З-гидрокси-З-тран - -метилциклогексил(пропил)амино -нон-4-ендиоат, lib) этил-2-(3-гидрокси-3 циклогексилпропил)амино -5-этоксикарбонилметилтиопентаноат, 13Ь) этил-2-(3-гидрокси-3 Циклогексилпропил)аминр -6-этоксикарбонил метилтиогекс-4-аноат, 1tb) этил-2-(3-гидрокси-3-Циклогексйлпропил)амино -6-этоксикарбонилметилтиогекс- Е-аноат, 15Ь)этил-2-f (З-ГИДРОКСИ-З-ЦИКЛОгексилпропил)амино -3-(3-этоксикарбо нилпропилтио)пропионат, 16Ь) этил-2- (З-гидроксиоктиллми|1о) -3- (3-этоксик;арбонилпропилтио -пропионат, ) этил-2-L(3-гидpoкcи-3-циклoпeнтилпpoпил)aминo -3-( -этоксикарбонилбутилтио)пропионат, i3b) диэтил-2-(З-ГИДРОКСИ-З-)-бензйлоксифенил(пропил)амино нонандиоат, 19Ь) этил-2-Е(3-гидрокси-3 циклогексилпропил)аминоЗ-5(2-этоксикарбо нилэтилтио)пентаноат, из которых получают нижеследующие гидантоины, которые там, где указано, разделяют до получения индивидуальных диастере изомеров, с указанными характеристиками: . .. / 1с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-гид рокси-3-)|-тетрагидропиранил-(пропил) гидантоин, тоб-тоб с, ют-юз с, выход 25%; 2с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-гиА рокси-3-транс- -метилциклогексилпропил)гидантоии, 87-89С, 99-10l C. вы ход 65%; 3с) А-(6-карбрксигексил)-1-(3-гид рокси-3-)1 -адамантил(пропил)гидантоин, 155-157°С, выход kk%i kc). 5-(6-карбок ;игексил)-1 -(З-гид рокси-3-)2-тиенил(пропил)гидантоин, 78-80 С, вых(д 58%о 5с) 5-((-карСоксигексил)--(3- i гидрокси-3-)циклопент-3-енил(проил )гидантоин, вб-вУ С, выход 50%J 6с) 5- 6-карбоксигексил)-1-(2гидроксинорборан-3-илметил)гидантои, 103-107 С, выход 7с) 5-(7-карбоксигексил)-1-(3гидрокси-3-)3,3 диметилциклобутил(пропил)гидантоин, JISZ C, 10809 С, выход 73% 8с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-гидокси-3-)2,2,3,3-тетраметилцикло(пропил)гидантоин, 93-95 С, 135 . 37С, выход 9с) 3-(карбоксигексил)-2-(3гидрокси-3-)1 -метилциклогексил(проил) гидантоин, 100г102С, 131-U2 C, ыход 57%, 10с) 5-(6-карбоксигекс-2-енил)-1(з-гидрокси-3-транс- -метилциклоексилпропил)гидантоин, 63-65 С, 879 С, выход 60%; 11с) 5-(6-карбоксиметилтиобуил)-1-(3-гидрокси-3-0енилпропил)гидантоин, 101-102,, выход 28%, 1 2с) 5(3-карбоксиметилтиопропил)1 -(З-гидрокси-3-ЦИКлогексилпропил)гидантоин,93-96 С, выход , 13с) 5-( -карбоксиметилтиобут-2-енил)-1г.(3-гидрокси-3-циклогексил (пропил) гидантоин, 117-118,, 116-117,, выход kk%, Гю) 5-( -карбоксиметилтиобут-2Е-енил)-1-(3-циклoгeкcил-3-гидpoкcипpoпил)гидaнтoин, выход.5б%. Найдено, %: С 5б,, Н 7,3, N7,3. WiOffS С 56,V-, Н 7,3i Вычислено, N 7,3. (Г() 2,67(2И, т, СНСН,), 3,05(2Н, S, SCH,) 3,20 (2Н, bd, СН), Ц,19 (1Н, т, COCHN), 5,7 (2Н, m ), 5,93 (2Н, b SOHt ), 9,7 bs, Н).. Получают также: l5c) 5-(3-карбоксипропилтиометил)-1 -(З-гидрокси-3-циклогексилпропил) гидантоин, 131-133 С, 108-ПОС, выход 25%, 16с) 5-(З-карбоксипропилтиометил)-1-(З-гидроксиоктил)гидантоин, два диастереоизомера, т.пл, kk-kJ C, 57-60 0, выход 35%-, 17с) 5-(-карбоксибутилтиометил)(3-гидрокеи-3-циклопентилпропил)-гидантрин, 80-82 С, 91-93С, выход 30%.
18с) 5-(6-кар6оксигексил)-1-(if-бензилоксифенилпропил)гидантоин, yO/fC, 1 30-130,, выход .
1 9с) (-К рбоксиэтилтио)пропил -1-(3 гидрокси-3-циклогексилпро пил гидсзнтоии, 100,5-102,, 9637, выход 48.
Пример 1. Ингибирование агрегации тромбоцитов.
Записывают агрегацию тромбоцитов в 1 мл свежей человеческой плазмы, богатой тромбоцитами (PRP), наагрегометре Берна.
Подлежащее испытанию соединение добавляют к плазме в нужной концентрации, и полученную смесь инкубируют при .в течение 1 мин, после чего стимулируют агрегацию тромбоцитов, добавляя аденозиндифосфат (ЛДФ до концентрации 5 мкМ.
Антиагрегационный эффект оценивают для конкретного соединёния, измеряя процент ингибирования агрегации тромбоцитов в присутствии этого соединения.
Каждый из простагландинов EI и 5 - (Л-карбоксиметилтиобутил) -1 - (3 -ци кяогексил-3-гидроксипропил)гидантоинбыли испытаны таким образом и было найдено, что соответствующий гидантрин в 20 раз сильнее PGF .
Пример2. Изготовлениё таблеток, содержащих 5-( -карбоксиметилтибутил)-1 -(З-циклoгeкcил-3-гидpoкcипpoпил)гидaнтoин (соединение) при следующем соотношении ингредиентов,мг
Соединение 5,0 Лактоза В„Р. 82
Крахмал В,Р„ 10
Повидон В„Р.С. 2,0
Стеарат магния 1,0
Смешивают вместе соединение, лактозу и крахмал. Для гранулирования порошков используют раствор повидона в дистиллированной воде. Сушат гранулы, добавляют стеарат магния и прессуют таблетки по 100 мг
П р и м е р 3 Изготовление капсул, содержащих соединение по примеру 2 при следующем соотношении ингредиентов, мг:
Соединение 10
Лактоза79
Крахмал10
Стеарат магния 1
Смешивают порошки в смесителе для порошков, заполняют твердые желатиновые капсулы (100 мг на капсулу)
Пример. Приготовление раствора для инъекций, содержащего сое- динение по примеру 2,
Соединение, мкг 100 Вода для инъекций , млДо 100 Растворяют соединение в воде для инъекций. Стерилизуют полученный раствор, фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм, собирают фильтрат в стерильные приемники § асептических условиях заполняют раствором стерильные стеклянные ампулы по 1 мл на ампулу, запаивают, расплавляя стекло (содержание соединения 1 мкг/мл).
П р и м е р ,5. Приготовление раствора для инъекций, содержащего соединение по примеру 2, Соединение, мг 1 Этиловый спирт, мг 10 Пропиленгликоль, мг30
Вода для инъекций, МЛДо 100
Растворяют соединение в этиловом спирте, добавляют пропиленгликоль и разбавляют, до нужного объема водой для инъекций. Стерилизуют раствор, фильтруя его через мембранный фильтр с размерами пор 0,22 мкм, собирают фильтрат в стерильный сосуд. В асептических условиях заполняют раствором стерильные стеклянные ампулы по 10 мл в ампулу. Закрывают стерильными резиновыми пробками и герметизируют алюминиевыми колпачками (содержание соединения 10 мкг/мл)
Формула изобретения
Способ получения производных гидантбина общей формулы t
О
2Z-N 1
о
где Z - водород или алкил,
один из Z и Z представлен группо
-X-X-X -Х,
где X - метилен, X -цис-или трансСН СН- или , где каждый из Q независимо оди от другого выбирают среди водорода и С -С -алкила, 17 ковалентная связь или линейный или разветвленный алкилен, Х выбирают среди карбоксила, карбамоила, оксиметилена и алкоксикарбонила, одна среди любой из метиленоО Л вых. групп X, X и X может быть заменена окса или тиагруппой при условии, что по меньшей мере один атом углерода отделен любой окса- или тиагруппой от любой -СН СНили -СО-группы или от азота в гидантоиновом кольце, другой из Z и Z представляет группу У-У -У -У где У означает -CR-iCH, у которой каждый из R независимо один от другого выбирают среди водорода и метила;У- карбонил, метилен, замещенный окси, или метилен, замещенный „ окси и С|-С -алкилом, У - ковалентная связь или линейныи или разветвленный алкилен, необязательно замещенный у углерода, смежного с одной или двумя группами, каждал из которых может быть С. килом, или С,-С цикли ческим радикалом; водород, оксигруппа цик лический радикал, фенил, бензил, фенокси- или бензилоксигруппа, причем фенил, бензил, фенокси-.или бензилоксигруппа могут быть замещены в бензоль ном кольце фенилом или бензил оксигруппой, или У означает или , у связь, и У, взятые совместно, об разуют С,-С -циклоалкил или Ci-C -бициклоалкил, замещенный оксигруппой, которая пред почтительно содержит 3 атома углерода, отделяющих ее от . гидантоинового кольца, при ус ловии , что или а) X или Х является или включает окса группу, или один из X, Х и X означает или включает тиагруппу; или б) если значения X, Х и Х иные, чем определено в а, тогда по меньшей мере один из У и У является или включает циклический радикал, определенный как указано выше, или другой, чем незамещенный (рЦиклоалкил, или незамещенный . бициклоалкил) или У, У, У, взятые совместно, об100С -С-уазуют оксизамещенную бициклоалкильую группу, или У вклюмает бензольое кольцо, замещенное бензилоксигрупой, где циклический радикал ознаает одновалентный радикал, полученый за счет утраты кольцевого атома одорода из моноциклического или поициклического соединения, имеющего т 3 до 12 кольцевых атомов, выбирамых среди углерода, кислорода или еры, причем это соединение может ыть насыщенным или ненасыщенным и моет быть дополнительно замещено одой или большим числом алкильных групп. днако, исключая фенил, тличающийся тем, что, содинение формулу И - z где один из У и У означает Z-NG-COгде G - водород, карбоксил или реакционноспособное его производное при условии, что по меньшей мере один из G и У или один среди G и У означает водород;имеют вышеуказанные значения, подвергают циклизации с выделением целевого продукта. 2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что циклизацию проводят в кислой среде. 3.Способ по пп. 1 или 2, о.т л ичающийся тем, что циклизацию проводят в присутствии хлористоводородной кислоты, . Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что циклизацию проводят в присутствии цианата калия, 5. Способ по любому из пп, 1-, отличающийся тем, что циклизацию проводят в среде спирта, такого как этанол. Приоритет по признакам: , I - -., - 05.09.77 X - метилен; X - цисили транс-СН СН- или ., у которой каждый Q независимо один от другого, выбирают среди водорода и : алкила, Х - ковалентная связь или линейный или разветвленный С -С -алкилен, X выбирают среди карбоксила, карбамоила, оксиметилена и алкоксикарбонила , и одну из метиленовых групп
