Натриевые соли @ -( @ -йодбензоиламино)-алифатических карбоновых кислот,меченных радиоизотопами йода,в качестве радиоактивных средств изучения процессов окисления жирных кислот в организме Советский патент 1983 года по МПК A61K51/04 C07C233/81 A61K101/02 A61K123/00 

4

Изобретение относится к новым меченным химическим соединениям, а именно к натриевым солям GJ -(о-иодбензоиламино)-алифатических кислот, меченных радиоизотопами иода

Таблица

ООЪГа где п 5,10 и 14. Указанные соединения могут найти применение в качестве средств изучения процессов окисления жирных ки лот в организме. Изучение процессов окисления жир ных кислот в организме является ва ной задачей, поскольку их нарушение служит причиной целого ряда заболеваний и патологических явлений. Известно использование меченных С-алифатических карбоновых кислот для изучения процессов окисления в эксперименте на животных Щ . Недостатком известных соединений является невозможность проведения с их помощью динамических исследований процессов окисления в живых организмах и проведения прямой наружной радиометрии органов, посколь ку радиоизотоп с распадается с излучением только бета-частиц низко энергии (158 кэв), целиком поглощаемых тканью органа, в котором находи ся данный изотоп. Цель изобретения - расширение ассортимента средств изучения проце сов окисления жирных кислот в живых организмах, даквдих возможность прово дить динамические исследования путем прямой наружной радиометрии органов содержащих радиоактивное вещество. Поставленная цель достигается нат риевшчи солями CJ -(о-иодбензоиламино) -алифатических кислот, меченных радиоизотопами иода общей формулы 1, содержащими в своем составе гаммаизлучатель - ращиоизотоп иода, прочш связанный с ароматической частью молекулы. Соединения общей формулы 2 получают проведением реакции изотопного обмена.радиоиодида натрия с -(o-йoд бензоиламино) -алифатической кислотой в этиловом спирте в присутствии одновалентной меди. Изотопный обмен проводят нагреванием смеси реагентов при бО-ВО С в течение 10-60 мин Радиохимический выход 80-90%. В табл.1 приведены данные по ; радиохимическому выходу и радиохимической чистоте целевых продуктов. Пример. В медицинский флакон емкостью 10-15 мл помещают 50 мг 11-(о -иодбензоиламино) -ундекановой кислоты, 0,4 мл раствора иодида натрия(З) без носителя общей активностью 100 мкКи, 2 мл этилового спирта и 5 мг свежеприготовленной однохлористой меди. Флакон закрывают пробкой, завальЦОВЫВ6ЦОТ алюминиевым колпачком, помещают в водяную баню и выдерживают 1 ч при 60 С. Флакон охлаждают, вскрывают и содержимое выливают в 10 мл 0,1 н NaOH. Раствор отфильтровывают от осадка гидроокиси меди, подкисляют 1 н. НС выпавшую меченую кислоту отфильтровывают и промывают дистиллированной водой 3 раза по 3 мл. Продукт растворяют в, эквивалентном количестве 0,1 н. гидроокиси натрия и разбавляют водой или изотоническим раствором хлористого натрия до требуемой радиоактивной концентрации. Идентификацию полученных соединений проводят дистанционно -методами УФ-спектрофотометрии и гамма-спектрометрии. Максимум поглощения в УФ-спектре всех полученных натриевых солей W -(о иодбензоиламино) - алифатических/ кислот, меченных радиоизотопами иода, находится в области 225-230 нм: 6-{о -иодбензоиламино) -капроновой кислоты 227,5 нм; 11-(0-иодбензоиламиыо)-ундекановой кислоты 226 нм; 15- 0-иодбензоиламино)-пентадекановой кислоты 225 нм. Спектр гамма-излучения соединений, измеренный с помощью сцинтилляционного или другого гамма-спектрометра, аналогичен спектру образцового радиоактивного раствора 0 или J . Наиболее интенсивная составляющая гаммаизлучения J имеет энергию 0,364 МэВ, ) 0,027 МэВ. При внутривенном введении животным какого-либо из соединений общей формулы его жирнокислотный фрагмент подвергается окислению как и соответствующая жирная кислота и

продукты катаболизма, содержащие радиоактивный иод, с высокой скоростью выводятся из организма через почки с мочой. При ингибировании процессов окисления жирных кислот в организме животных путем предварительного введения, например, коричной кислоты наблюдается резкое снижение скорости катаболизма соединений общей формулы 1 (табл.2).

Производные алифатических карбоновых кислот общей формулы .1 могут быть использованы для исследования процессов окисления жирных кислот в организме животных и в первую очередь интенсивности их окисления в норме и при различных патологических состояниях как при статических, так и при динамических исследованиях В отличие от применяемых для исследований на животных жирных кислот, меченных С , их использование дает возможность изучать процессы окислениялмршлх кислот п VIVO путем наружной регистрации гамма-излучения радиоизотопов иода с помощью стандартной выпускаемой промышленностью аппаратуры, применяемой в медицине и в биологии .

Методика исследования проста и заключается в сравнительном измерении активности в моче и в эталоне

(или в организме в целом:)посредством прямой радиометрии, которая может быть выполнена с помощью простейшего пересчетного прибора. Кроме того, новые соединения могут найти применение- при аналогичных исследованиях на человеке, так как они содержат радиоизотопы иода, применяемые в практической медицине.

Пример 2. Крысам с целью ингибирования процессов J -окисления жирных кислот внутрибрюшинно вводят коричную кислоту из расчета 300 мг/кг веса животных. Через 2 ч одной группе крыс внутривенно вводят по 0,1 мл 0,1%-ного водного раствора натриевой соли 11-{о-иодбензоиламино)-ундекановой кислоты, меченной D общей активностью 20 мкКи. Другой группе крыс вводят по 0/1 мл 0,1%-ного водного раствора натриевой соли 6-(0-иодбензоиламино)-капроновой кислоты, меченной 3общей активностью 20 мкКи. Для сравнения одной группе интактных крыс вводят то же количество натриевой соли 11-(о-иодбензоиламино -ундекановой кислоты, меченной , :другой группе интактных крыс - то же количество натриевой соли 6-(о -иодбензоиламино)-капроновой кислоты, меченной 3. Через 15 мин собирают мочу и подвергают ее и эталон, содержащий активность равной введенному количеству , радиометрии

Результаты приведены в табл.2.

Таблица

10

Примерз. Интактным кроликам и кроликам с ингибированным про0цессом окисления жирных кислот внутрибркшинно вводят коричную кислоту из расчета 300 мг/кг веса,затем внутривенно вводят 0,-3 мл 0,3%-ного водного раствора натриевой соли 11-(0 -иодбензоиламино) т-ундекановой кислоты, меченной. . Скорость выведения активности с мочой (ее, накопление в мочевом пузыре) регистрируют с помощью гамма-камеры и компью0тера. Определяют соотношение активности (по. счету импульсов.) , нац областью мочевого пузыря и в организме в целом. Через 20 мин у интактных животных в мочевом пузыре содержится 39,2 i 2,8% к общему содержа5нию в организме, у животных с .ингибированным процессом окисления жирных кислот 18,3-2,3%.

П р и м е р 4. Кроликам внутривенно вводят 0,3 мл 0,05%-ного раство-

0 ра в 5%-ном водном альбумине натриевой соли 14-(о-иодбензоиламино)-пентадекановой кислоты, меченной Л общей активностью 50 мкКи/мл. Через 20 мин с помощью счетчика всего

5 тела проводят прямую радиометрию всего животного и животного с экранированной областью мочевого пузыря и рассчитывают процентное содержание активиости, содержащейся в мочевом

0 пузыре по отношению к содержанию активности во всем животном.Это содержание составляет 46,4-4,3%.

Исследование острой токсичности новых соединений показывает что

5 для мышей при внутривенном введении

1051064

натриевьис солей иолбенэоиламинокапро-вании этих соединений с целью изуновой, иодбвизоиламиноундекановойчения процессов окисления жирных

и нодбензоиламикопентадекановой кис-кислот в организме превышает 100.

лот составляет 0,58 (0,1б-0,9)г/кг,Указанные соединения не обладают

0,87 (0,55-1,5) г/кг; 0,78 (0,63-гомолитическим действием на эритро-1,4/ г/кг массы соответственно. Коэф-5циты человека при исследовании в

фициент безопасности при использо-10-кратно завышенных дозах.

Натриевые соли О -(o-иoдбeнзq; иламинб .-гшифатических кислот, меченных радиоизотопами иода, общей формулы (ёНг|