Способ получения 2-метил-7-этилундецил-4-сульфата натрия Советский патент 1983 года по МПК C07C303/32 A61K31/185 A61P9/14 C07C309/04 

о ел

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТИЛ-7-ЭТИЛУНДЕЦИЛ- -СУЛЬФАТА НАТРИЯ, включающий сульфатирование 2-метил-7-этилундеканола- хлорсульфоновой кислотой в органическом растворителе при 10-15с с последующей нейтрализацией едким натром, отличающийся тем, что, с целью повышения качества целевого продукта и удешевления процесса, 2-метилгексанол подвергают последовательной обработке при температуре кипения с отгонкой образующейся воды сначала едким натром, взятым ft мольном соотношении г: О,1-0,2, а затем 2-метилпентанолом, взятым в мольном соотношении к 2-метилгексанолу 1,1-1,5:1, и стеаратом цинка с последующим сульфатирова нием образовавшегося 2-метил-7-этилундеканола- с использованием в качестве органического растворителя диэтилового эфира, хлороформа, дихлорэтана или хлористого метилена, (Л J нейтрализацией и обработкой карбонатом натрия.

3

Изобретение относится к способам получения 2-метил-7-этилундецил-4-сульфата натрия, который может быть использован в качестве детергента и лекарственного препарата при лечеНИИ варикозного расширения вен. Известен способ получения 2-метил -7Этилундецил- -сульфата натрия, заключающийся в том, что 2-этилгексаналь подвергают конденсации с метилизобутилкетоном 8 метаноле в присутствии щелочи с последующей дегидратацией полученного соединения под д ействием серной кислоты. Затем полученный 2-метил-7-Этил ;ндецен- -он- гидрированием на никелевом катализаторе при 100-125 С и давлении 100 атм превращают в 2-метил-7-этилундеканол-, который обрабатывают концентрированной серной кисгютой в уксусном ангидриде при 0-10 С с последую1цей нейтрализацией едким натром ГО Данный способ получения 2-метил-7-этилундецил-4-суль(})ата натрия при годен для производства технического детергента, но не момет быть использован при получении химико-фармацевтического препарата, отличакедегося высокой чистотой, отсутствием окраски и стабильностью при хранении. В известном способе уже на первой ст дии синтеза образуется сложная смесь продуктов, выделить из которой целевой спирт с достаточной степенью чистоты и приемлемым выходом практически невозможно. Существенным недостатком этой стадии синтеза является также использование высокого давления при гидрировании. Кроме того, на стадии сульфатирования полученного 2-метил-7-этиДундеканола- серной кислотой в уксусном ангидриде образуется примесь уксуснокислого эфира. Наиболее близким к предлагаемому является способ получения.2-мetил7 этилундецил-4-сульфата натрия, заключающийся в том, что 2-метил-7-этилундеканол- подвергают взаимодействию с сухим серным ангидридом или хлорсульфоновой кислотой в среде высококипящего галоидзамещенного низшего диалкилового эфира при 0-60 Затем образовавшийся хлористый водород удаляют в токе инертного газа, реакционную смесь нейтрализуют водны раствором едкого натра, отделяют от слоя галоидзамещенного диалкилового эфира и эфирный раствор упаривают досуха при давлении 10-100 мм рт.ст., остаток обрабатывают метанолом, полученный раствор фильтруют, растворитель отгоняют при давлении 10200 мм рт.ст 2 . Недостатками известного способа являются использование относительно дефицитных и дорогостоящих галоидзамещенных диалкиловых эфиров в качестве растворителей, а также относительно невысокое качество целевого продукта, которое исключает возможность применения его как лекарствен- « ного препарата, позволяя использовать его только в качестве детергента. Цель изобретения - удешевление процесса и повышение качества целевого продукта с целью использования его в качестве фармацевтического препарата. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 2-ме тил-7-этилундецил- -сульфата натрия 2-метилгексанол подвергают последовательной обработке при температуре ки|Пения с отгонкой образующейся воды сначала едким натром, взятым в мольном отношении 1:(0,1-0,2), затем 2- 4eтилпeнтaнoлpм, взятым в мольном отношении к 2-метилгексан6лу (1,11,, и стеаратом цинка с последующим сульфатированием образовавшегося 2-метил-7-этилундеканола- -с использованием в качестве органического растворителя диэтилового эфира, хлороформа, дихлорэтана или хлористого метилена, нейтрализацией и обработкой карбонатом натрия. Для обеспечения чистоты целевого продукта большое значение имеет on- . ределенная последовательность обработки раствора 2-метил-7-этилундецил-4-сульфата надрия в органическом растворителе после проведения сульфатирования, которая обусловлена высокой поверхностной и солюбилизирующей активностью препарата, затрудняющей его очистку. При эУом обеспечивается стабильное низкое содержание неорганических солей в препарате, отсут твие органич« ской прнмеси и оптимальное для хранения значение рН (рН водного раствора в пределах 7,5-8,5). Неорганические соли МаСЕ и Nag504, образующиеся при нейтрализации реакционной массы и частично попадающие в органический спой, содержащий целевой продукт, могут быть

31

удалены только в два приема: во время сушки раствора 2-метил-7-этилундецил-+-сульфата натрия в органическом растворителе и затем путем фильтрации .осадка неорганических солей, выпадающего при растворении в 9б%-ном этиловом спирте упаренного раствора целевого продукта, В результате этих операций получают стабильное содержание неорганических солей 9 препарате, %: хлоридов не более 2,3, сульфатов не более 0,7.

Высокие поверхностно-активные свойства растворов целевого продукта обуславливают и специфические приемы полной нейтрализации реакционной массы после проведения реакции сульфатирования. Необходимо дополнительно добавлять . (или NafjCOa) к раствору 2-метил-7 этилуНдецил-ч-сульфата натрия при его сушке, так как без этой операции после нейтрализации реакционной массы водным раствором NaOH до рН 8,5-10,0 и сушки органического раствора выделенный продукт имеет рН 1 -ного водного раствора ниже . Вследствие этого препарат не выдерживает длительного хранения, так как присутствие следов кислоты катализирует гидролиз продукта.

Пример 1. 2-Метил-7-этилундеканол-.

Смесь 12,6 г (0,3 моль) едкого натра и 388 мл (2,5 моль) 2-этилгексанола кипятят при до от деления 5,3 мл воды (0,29 моль) в насадке Дина-Старка, после чего реакционную массу охлаждают до 100 С, добавляют 2 г стеарата цинка, приливают 30 мл 2-метилпентанола-4, нагревают смесь до кипения (температура около 18ос) и ведут процесс при постоянном кипег НИИ реакционной массы. После появления воды в насадке Дина-Старка начинают медленно приливать 2-метилпентаНОЛ с такой скоростью, чтобы темпера:тура реакционной массы поднялась до 196 С в течение 2 ч. Затем ведут добавление 2-метилпентанола- с такой скоростью, чтобы т.кип. реакционной смеси находилась в пределах 194-200 Всего добавляют 370 мл (2,8 моль) в течение 5,5 ч. О реакции судят по объему выделившейся воды. Который должен составить «6 мл. Реакционнуюмассу охлаждают до , добавляют к ней tO.I мл 30% пе емешивают и перегоняют под вакуумом

67 4

Получают бесцветную жидкость с т. кип. П8-125 С/5 мм рт.ст. (п 1, djet, 0,819 г/см): Выод 310 г (65,2%, считая на 2-этилгексанол).

Пример 2. 2-Метил-7-этилундецил- -сульфат натрия.

К охлажденному до раствору мл (1 моль) полученного спирта 8 ifOO сухого эфира (содержание влаги не более 0,5) медленно приливают 209,2 мл заранее приготовленного раствора 122,2 г (1,05 моль) хлорсульфоновой кислоты в 98 г сухого эфира. Температуру реакционной массы во время смешения реагентов поддеривают не выше 15 С, После прибавления всей хлорсульфоновой кислоты реакционную массу выдерживают при перемешивании и 10-15 0 1ч,

После окончания реакции смесь меденно при интенсивном перемешивании выливают на охлажденный 10%-ный раствор едкого натра, поддерживая температуру не выше 20°С. Величина. рН реакционной массы после нейтрализации должна быть в пределах 8,5-10,0. После отстаивания отделяют нижний водный слой, содержащий неорганические соли. Эфирньй раствор сушат при перемешивании 50 г сульфата натрия с добавкой 8 г кальцинированной-соды в течение 6ч. Затем неорганические соли отфильтровывают, раствор упаривают под вакуумом (при температуре не выше 60°С) до 1/3 первоначального бъема. Остаток растворяют в 650 мл 9б -ного этигювого спирта, отфильтровывают осадок неоргинических солеи

54 в спиртовый раствор добавляют 220 мл воды. Примеси экстрагируют петролейным эфиром (5 раз по 60 мл), водно-спиртовый раствор при необходимости осветляют активированным углем и фильтруют. Растворители отгоняют в вакууме при температуре не выше 65С. Остаток - вязкую подвижную однородную массу - сушат в.вакууме до содержания влаги не выше .

&ЫХОД 210,9 г продукта (62,5).

2-Метил-7-этилундеканол-4-белое воскообразное вещество со слабым специфическим запахом. Не имеет температуры плавления. Содержание основного eeutecTea не ниже 93,0, рН 1 -ного водного раствора 7,5-8,5.

Предлагаемый метод обеспечивает высокое качество целевого продукта.

s 1051067

соответствующее всем требованиям(не выше 2,3%), сульфатов (не выше

медицинской практики: отсутствие ок-0,7%), влаги (не выше l,Q%). Срок

раски и органических примесей, низ-годности препарата при хранении не

кое и стабильное содержание хлоридовменее 2 лет.