СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 17α -ГИДРОКСИ-3-ОКСОАНДРОСТ-4-ЕН- 17β -КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ Советский патент 1995 года по МПК C07J3/00 C07J1/00 A61K31/56 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения известных производных 17 α-гидрокси-3-оксоандрост- 4-ен-17 β-карбоновой кислоты общей формулы I
где R¹, R² - атомы водорода (Iа), или R¹, R² - вместе означают оксогруппу (Iб).

Соединения общей формулы I обладают противовоспалительной активностью при местном применении и, кроме того, могут известными способами превращены в 17 α-гидроксиандростан-17 β-карбоновой кислоты, замещенные в положениях 6, 9, 11, 16, которые обладают высокой противовоспалительной активностью и сильным тимолитическим действием.

Целью изобретения является упрощение процесса за счет сокращения числа стадий и повышение выхода целевых продуктов.

Выход для соединения Ia составляет 66%, считая на соединение IIа, а соединения Iб - 70%, считая на соединение IIб.

Исходные соединения 17 α-гидрокси-17 β -цианоандрост-4-ен-3-он(IIa) и 17 α -гидрокси-17 β-цианоандрост-4- ен-3,11-дион(IIб) являются доступными, их получают в одну стадию с выходом 85-90% из продуктов микробиологического окисления ситостерина.

П р и м е р 1. Получение 17 α-гидрокси-3-оксоандрост- 4-ен-17 β-карбоновой кислоты (Iа) (с выделением натриевой соли Ia).

5 г (0,016 моль) 17 α-гидрокси-17 β -цианандрост-4-ен- 3-она(IIa) кипятят в 300 мл смеси конц.соляной и уксусной (Х4) кислот (1:1) по объему в течение 12-14 ч. Раствор упаривают до 25 мл, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют 30 мл хлороформа, промывают водой до нейтральной реакции. Экстракт обрабатывают углем, уголь отфильтровывают и к экстракту при перемешивании прибавляют 10 мл 10% раствора соды. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 10 мл хлороформа, сушат.

Получают 4,05 г (71,7%) натриевой соли 17 α-гидрокси-3- оксоандрост-4-ен-17 β -карбоновой кислоты в виде белого кристаллического порошка, растворимого в воде при нагревании, нерастворимого в органических растворителях хлороформе, бензоле, эфире т.пл. > 300^оС.

По данным ТСХ содержит 1,5% посторонних стероидов.

ИК-спектр, см^-1: 3500-3300, 1690-1650.

4,05 г натриевой соли кислоты Iа растворяют в 50 мл воды при нагревании (70-80^оС), добавляют 10 мл соляной кислоты (рН 2), выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной среды, сушат и растирают с 10 мл эфира.

Получают 3,5 г (92,5%) 17 α-гидрокси-3-оксоандрост-4- ен-17 β -карбоновой кислоты; т. пл. 233-235^оС (по литературным данным; т.пл. 233-234^оС.).

По данным ТСХ содержит 1% андрост-4-ен-3,17-диона и 2% 3-оксоандроста-4,16-диен-17 β -карбоновой кислоты.

М⁺ 332.

ИК-спектр, см^-1: 3490, 3260, 1710, 1640.

ПМР-спектр, м.д.: 0,83,1,2,3,5,5,76, 7,27.

Данные ИК, ПМР, масс-спектров в литературе не приведены.

Выход Ia, считая на исходный IIa, составляет 66%.

П р и м е р 2. Получение 17 α-гидрокси-3-оксоандрост-4- ен-17 β -карбоновой кислоты (Iа) (без выделения натриевой соли Iа).

2 г (0,006 моль) 17 α-гидрокси-17 β -цианоандрост-4-ен-3- она(IIа) кипятят в 120 мл смеси соляной и уксусной кислот (1:1) по объему в течение 12-14 ч. Раствор упаривают до 10 мл, разбавляют 20 мл воды, экстрагируют 10 мл хлороформа. Экстракт промывают водой до нейтральной среды, обрабатывают углем, уголь отфильтровывают и раствор экстрагируют 10%-ным раствором соды (50 мл х 3) при 40^оС. К охлажденному раствору прибавляют 3 мл соляной кислоты и обрабатывают, как указано в примере 1.

Получают 1,4 г (66,5%) 17 α-гидрокси-3-оксоандрост-4 -ен-17 β -карбоновой кислоты (Iа); т. пл. 232-234^оС.

П р и м е р 3. Получение 17 α-гидрокси-3,11-диоксоандрост -4-ен-17 β -карбоновой кислоты (Iб).

1 г (0,003 моль) 17 α-гидрокси-17 β -цианоандрост-4-ен-3,11-диона (IIб) кипятят 14 ч в 40 мл смеси соляной и уксусной кислот (1:1) по объему, упаривают раствор до 5 мл и экстрагируют 10 мл хлороформа. Экстракт промывают водой до нейтральной среды, экстрагируют 10%-ным водным раствором воды (10 мл х 3). Содовый раствор подкисляют соляной кислотой до рН 2, экстрагируют хлороформом (2 х 10 мл) и упаривают досуха.

Получают 0,83 г (79%) соединения формулы Iб, считая на IIб, который по данным ТСХ содержит 1,5% посторонних стероидов, из них 0,5е% исходного IIб. Осадок растирают с 5 мл эфира, отфильтровывают, промывают 3 мл эфира.

Получают 0,74 г 17 α-гидрокси-3,11-диоксоандрост-4-ен-17 β-карбоновой кислоты (по данным ТСХ 0,5% посторонних стероидов); т.пл. 271-273^оС (по литературным данным 273-277^оС).

Масс-спектр: М⁺ 346.

ИК-спектр, см^-1: 3480, 1730, 1705, 1640.

ПМР-спектр, м.д.: 0,71, 1,43, 2,15, 3,3, 5,71.

Данные ИК, ПМР, масс-спектров в литературе не приведены.

Выход 70,4%, считая на исходное IIб.

П р и м е р 4. Получение 17 α-гидрокси-3-оксоандрост-4-ен-17 β-карбоновой кислоты (Iа).

1,35 г (0,004 моль) амида 17 α-гидрокси-3-оксоандрост-4-ен-17 β-карбоновой кислоты кипятят 6 ч в 80 мл смеси соляной и уксусной кислот (1:1) по объему и далее обрабатывают, как в примере 1.

Получают 1,32 г натриевой соли кислоты (Iа) с выходом 91,5%, считая на исходный амид.

Кислоту (Iа) получают согласно примеру 1.

Получают 1,12 г кислоты (Iа), т.пл. 232-234^оС. Выход составляет 83%, считая на амид.

П р и м е р 5. Объемное соотношение НСl:CH₃COOH 0,5:1.

1 г (0,003 моль) 17 α-гидрокси-17 β -цианандрост-4-ен-3-она (IIа) кипятят в 45 мл смеси концентрированной соляной и уксусной кислот (1:2) в течение 12 ч. После обработки, описанной в примере 1, получают 0,65 г (57,5%) натриевой соли 17α -гидрокси-3-оксоандрост- 4-ен-17 β-карбоновой кислоты, из которой указанным способом получают 0,64 г кислоты (53%), от теор., считая на IIа).

П р и м е р 6. Объемное соотношение НСl:CH₃COOH 1,2:1.

0,55 г (0,00165 моль) 17 α-гидрокси-17 β-цианандрост-4-ен-3-она (IIа) кипятят в 11 мл смеси концентрированной соляной и уксусной кислот (1,2:1) в течение 10 ч.

После обработки описанной в примере 1, получают 0,38 г (61,5%) натриевой соли Iа и из нее 0,34 г (56,8% от теор. в пересчете на IIа) 17 α-гидрокси-3-оксоандрост-4-ен-17 β-карбоновой кислоты (Iа).

Изобретение относится к стероидным соединениям, в частности к производным 17α -гидрокси-3-оксоандрост-4-ен- 17β -карбоновых кислот формулы 1 (см. рисунок), где R₁ и R₂ - водород, или вместе означают оксогруппу, применяющихся в медицине как противовоспалительные средства. Для упрощения процесса и повышения выхода 1 в способе используют другое исходное, которое превращают в целевой продукт. Синтез ведут из 17α -гидрокси- 17β -циано-3-оксоандрост-4-ена обработкой смесью концентрированных HCl и CH₃ COOH, взятых в объемном соотношении, равном (0,5 - 1,2) : 1 при кипячении реакционной массы с последующим выделением 1 в виде натриевой соли. Способ обеспечивает повышение выхода 1 до 66 - 70% и сокращение стадий процесса с 5 до 2.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 17α -ГИДРОКСИ-3-ОКСОАНДРОСТ-4-ЕН- 17β -КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ общей формулы 1

где R¹, R² - атомы водорода (1а) или вместе означают оксогруппу (1б), исходя из 17α - гидрокси- 17β -циано-3-оксоандрост-4-ена общей формулы II

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения,
отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевых продуктов, соединенные общей формулы II обрабатывают смесью концентрированной соляной и уксусной кислот, взятых в объемном соотношении (0,5-1,2) : 1, при кипячении реакционной массы и целевой продукт выделяют через соответствующую натриевую соль.