СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ О-АРИЛГЛИКОЛЕВЫХ КИСЛОТ Российский патент 2003 года по МПК C07C59/54 C07J1/00 

Изобретение относится к области органической химии - способу получения о-арилгликолевых кислот [1].

Известен способ получения о-арилгликолевых кислот (I) путем конденсации эфира галоидуксусной кислоты с фенолами под действием основания (этилат натрия, углекислый калий, иодид натрия и т.п.), с последующим выделением синтезированных эфиров о-арилгликолевых кислот (II) и омылением их до о-арилгликолевых кислот (I) с помощью избытка водного раствора щелочи при нагревании в водно-спиртовой среде (схема 1) [1, 2], (приведена в конце описания).

Таким образом, например, синтезируют о-арилгликолевую кислоту (Iа) исходя из эстрадиола (III) [1].

Однако распространить этот метод на получение о-арилгликолевой кислоты (Iб), содержащей оксиацетиленовую группировку, затруднительно.

Известно, что соединения, содержащие подобную группировку, легко гидролизуются в присутствии водных растворов оснований, а в присутствии спиртов присоединяют их по тройной связи (схема 2) [3] (приведена в конце описания).

С целью устранения указанных недостатков нами был разработан новый способ получения о-арилгликолевых кислот (I), отличающийся тем, что о-арилгликолевые кислоты получают в одну стадию и омыление образующихся в процессе реакции эфиров о-арилгликолевых кислот (II) проводят при 10-30^oС в среде апротонного биполярного растворителя эквивалентным количеством водного раствора щелочи, доводя постепенно рН смеси по окончании реакции до 9-10 единиц.

По существу процесс омыления эфиров о-арилгликолевых кислот (II) сводится к процессу их титрования при комнатной температуре.

Высокая скорость гидролиза эфиров о-арилгликолевых кислот (II) обусловлена применением высокополярных растворителей и значительно более высокой степенью диссоциации о-арилгликолевых кислот (I) по сравнению с соответствующими бензойными кислотами.

Подобранные мягкие условия омыления эфиров (II) позволяют получить о-арилгликолевую кислоту (Iб), содержащую лабильную оксиацетиленовую группировку, с высоким выходом.

Используя разработанный метод омыления эфиров (II), удается заменить двухстадийный метод получения о-арилгликолевых кислот (I) одностадийным. Новый способ получения о-арилгликолевых кислот (I) отличается тем, что конденсацию эфиров галоидуксусных кислот с фенолами и последующее превращение эфиров о-арилгликолевых кислот (II) в целевой продукт осуществляют в одну стадию.

Так, о-арилгликолевую кислоту (Iа) получают с хорошим выходом путем обработки раствора метилового эфира хлоруксусной кислоты и эстрадиола (III) в диметилсульфоксиде эквивалентным количеством водного раствора едкого кали при 20^oС.

Предложенный способ имеет общее значение и может быть распространен на получение различных о-арилгликолевых кислот (I). Например, n-хлорфенилгликолевую кислоту (Iс) получают с выходом до 96%. Реакция идет уже при температуре 10^oС.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами
Пример 1.

Получают о-[19-нор-17α-этинил-17β-гидроксипрегна-1,3,5(10)-триен-3-ил] гликолевую кислоту (Iб)
Раствор 29,6 мг (0,1 ммоль) этинилэстрадиола (IV) в 0,4 см³ диметилсульфоксида прибавляют при перемешивании к суспензии 22 мг (0,4 ммоль) порошкообразного едкого кали в 0,4 см³ диметилсульфоксида. Через 30 минут прибавляют раствор 22 мг (0,2 ммоль) метилового эфира хлоруксусной кислоты в 0,1 см³ диметилсульфоксида, перемешивают 1 час, после чего прибавляют 0,1 см воды и продолжают перемешивание в течение 30 минут. Реакционную массу разбавляют 5 см³ холодной воды (рН 9,0-9,5), переносят в делительную воронку, подкисляют 5% соляной кислотой и экстрагируют последовательно 2, 1 и 1 см³ этилацетата. Объединенные этилацетатные вытяжки промывают 2 порциями по 5 см³ воды, встряхивают с 0,5 см³ насыщенного раствора соли, сушат над сульфатом натрия, осветляют активированным углем и упаривают в вакууме на водяной бане при 100^oС. Маслянистый остаток при охлаждении кристаллизуется.

Выделяют 297 мг (84%) о-арилгликолевой кислоты (Iб), т.пл. 180-181^oC.

ИК-спектр (КВr), см^-1: 1736с, 1215с (СООН), 1610ср(Аr), 1500ср, 1160ср, 3280с (ОН, С=СН).

ПМР-спектр (СDСl₃), м.д.: 0,88 (3H, СН₃), 2,62с (1Н, С=СН), 2,86с (2Н, СН₂), 4,65с (2Н, ОСН₂), 6,67с (1Н, Аr), 6,72д (1Н, Аr), 7,28м (1Н, Аr).

Пример 2.

Получают о-(п-хлорфенил)гликолевую кислоту (Iс).

Раствор 130 мг (1 ммоль) п-хлорфенола и 214 мг (1 ммоль) этилового эфира иодуксусной кислоты в 3 см³ диметилсульфоксида обрабатывают при охлаждении (8-10^oС) 112 мг (2 ммоль) едкого кали в 0,2 см³ воды, размешивают 2 часа при 10^oС и упаривают в вакууме. Остаток разбавляют водой, встряхивают с этилацетатом и подкисляют 10% соляной кислотой до рН 2.

Выпавшую о-(п-хлорфенил)гликолевую кислоту(Iс) отделяют фильтрованием.

Получают 67 мг (36%) кислоты (Iс), т.пл. 155-156^oС (вода-метанол). Литературные данные: т.пл. l55-156^oC [4].

Пример 3.

Получают о-(п-хлорфенил)гликолевую кислоту (Iс)
Раствор 130 мг (1 ммоль) п-хлорфенола и 428 мг (2 ммоль) этилового эфира иодуксусной кислоты в 3 см³ диметилсульфоксида обрабатывают при 8-10^oС 224 мг (4 ммоль) едкого кали в 0,4 см³ воды. Через несколько часов избыток диметилсульфоксида отгоняют в вакууме, а смесь разбавляют водой и подкисляют до рН 2.

Выход кислоты (Iс) 110 мг (59%), т.пл. 154-155^oС.

Пример 4.

Получают о-(п-хлорфенил)гликолевую кислоту (Iс).

Раствор 215 мг (1 ммоль) этилового эфира п-хлорфеноксиуксусной кислоты в 4 см³ диметилсульфоксида обрабатывают при перемешивании раствором 40 мг (1 ммоль) едкого натра в 0,3 см³ воды при температуре 30^oС, выдерживают 30 минут (рН 10) и обрабатывают так, как указано в примере 3.

Выход о-(п-хлорфенил)гликолевой кислоты (Iс) 185 мг (86%), т.пл. 155-156^oС.

Пример 5.

Получают о-[17β-гидрокси-эстра-1,3,5(10)триен-3-ил] гликолевую кислоту (Iа)
К раствору 272 мг (1 ммоль) эстрадиола (III) и 0,22 см³ (334 мг, 2 ммоль) этилового эфира бромуксусной кислоты в 8 см³ диметилсульфоксида прибавляют при интенсивном перемешивании по каплям раствор 224 мг (4 ммоль) едкого кали в 0,7 см³ воды в течение часа, выдерживают 30 минут при 20^oС (рН 9,5-10,0), разбавляют 60 см³ воды и экстрагируют 3 порциями по 15 см³ этилацетата. Дальнейшая обработка проводится так же, как указано в примере 1.

Получают о-арилгликолевую кислоту (Iа) с выходом 95%, т.пл. 186-187^oС. Литературные данные: т.пл. 187-188^oС [1].

Пример 6.

Получают о-[19-нор-17α-этинил-17β-гидроксипрегна-1,3,5(10)-триен-3-ил] гликолевую кислоту (Iб)
Раствор 382 мг (1 ммоль) этилового эфира (IIб) в 6 см³ диметилсульфоксида обрабатывают при 20^oC по каплям дважды по 220 мг 10% раствора едкого натра (1,1 ммоль) при интенсивном перемешивании. Содержимое колбы постепенно загустевает. Через два часа реакционную массу разбавляют 50 см³ холодной воды (рН 9,0-9,5) и обрабатывают, как указано в примере 1. Получают 326 мг (92%) о-арилгликолевой кислоты (Iб), т.пл. 181-182^oС (этилацетат-гексан).

Пример 7.

Получают о-[19-нор-17α-этинил-17β-гидроксипрегна-1,3,5(10)-триен-3-ил] гликолевую кислоту (Iб)
Раствор 38,2 мг (0,1 ммоль) этилового эфира (IIб) в 1 см³ диметилацетамида обрабатывают дважды 22 мг (0,11 ммоль) раствора едкого натра в 0,05 см³ воды при интенсивном перемешивании, выдерживают 1 час при 30^oС и разбавляют водой (рН 9,5-10,0). Реакционную смесь обрабатывают так же, как изложено в примере 2.

Получают 78% о-арилгликолевой кислоты (Iб), т.пл. 179-180^oС.

Пример 8.

Получают этиловый эфир о-[19-нор-17α-этинил-17β-гидрокси-прегна-1,3,5-(10)триен-3-ил]гликолевой кислоты (IIб)
Смесь 296 мг (1 ммоль) этинилэстрадиола (IV), 200 мг тонкорастертого углекислого калия, 10 мг бензилтриэтиламмоний бромида, 0,22 см³ (334 мг, 2 ммоль) этилового эфира бромуксусной кислоты и 4 см³ ацетона кипятят несколько часов на водяной бане.

Ацетон отгоняют, а маслообразный остаток растирают с 10 см³ гексана. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Выход этилового эфира (IIб) 350 мг (94%), т. пл. 95-96^oС (метанол).

ИК-спектр (КВr), см: 1760с, 1225с (COOC₂H₅), 1610cp (Аr), 3330ш, 3390 с. ш. (ОН, С≡СН).

ПМР-спектр (CDCl₃,), м.д.: 0,88с (3Н, СН₃), 1,38т (3Н, СН₃), 2,62с (1Н, С≡СН), 2,83с (2Н, СН₂Аr), 4,25кв (2Н, ОСН₂), 4,62с (2Н, OCH₂COOEt), 6,63с (1Н, Аr), 6,72д (1Н, Аr), 7,26м (1Н, Аr).

О-арилгликолевые кислоты (I) имеют большое практическое значение. Например, о-арилгликолевую кислоту (Iа), используют в качестве гаптена при получении антисывороток для определения анаболического стероида эстрадиола (III) в физиологических жидкостях и тканях животных и человека иммунохимическими методами [1].

Аналогичным образом может быть применена и о-арилгликолевая кислота(Iб) для определения анаболического стероида - этинилэстрадиола(IV), незаконно применяемого в животноводстве.

Источники информации
1. Патент США 3966744, кл. 546-125, 1976.

2. С.А. 72, р. 66698 к.

3. Волков А.Н., Скворцов Ю.М. и др. - Органическая химия, 1970, т.6, 5, с. 897-902.

4. Справочник химреактивов Аldrich, 1990, c. 311.

Изобретение относится к улучшенному способу получения о-арилгликолевых кислот формулы ArOCH₂СООН. Способ включает конденсацию эфиров галоидуксусных кислот с фенолами в присутствии оснований и омыление синтезированных эфиров о-арилгликолевых кислот в целевой продукт при 10-30^oС в среде апротонного биполярного растворителя путем обработки эквивалентным количеством водного раствора щелочи до рН 9-10. Способ позволяет совместить две стадии получения о-арилгликолевых кислот в одну. Способ позволяет осуществлять процесс в более мягких условиях с повышением выхода, а также позволяет синтезировать о-арилгликолевые кислоты, содержащие лабильные группировки. Некоторые из синтезированных о-арилгликолевых кислот могут быть использованы для получения антисывороток при разработке иммунохимических методов определения анаболических стероидов.

Способ получения о-арилгликолевых кислот общей формулы:
АrОСН₂СООН,
где Аr - замещенный фенил или стероидный радикал

где R = H или C≡CH,
путем конденсации эфиров галоидуксусных кислот с фенолами в присутствии щелочных агентов и последующего омыления выделенных эфиров о-арилгликолевых кислот водным или водно-спиртовым раствором щелочи при нагревании и подкислении, отличающийся тем, что о-арилгликолевые кислоты получают в одну стадию и омыление образующихся в процессе реакции эфиров о-арилгликолевых кислот проводят при 10-30^oС в среде апротонного биполярного растворителя эквивалентным количеством водного раствора щелочи таким образом, чтобы рН смеси по окончании реакции не превышал 9-10 единиц.