Триэтиламмоний-2,2,5-трифенил-1,3,2,5-диоксаборонатафосфоринан, обладающий антивирусной активностью Советский патент 1992 года по МПК C07F5/04 A61K31/665 A61P31/12 C07F9/50 

Изобретение относится к фосфорбо- роорганической химии, а именно к новому рифтиламмоний-2,2,5 трифенил-1,3,2,i- диоксаборонатафосфоринану формулы

eHsPx /В(СбН5)гНЫ(С2Н5) з

который обладает антивирусной активностью и может найти применение в медицине .

Целью изобретения является повышение антивирусной активности фосфорор- ганических соединений.

П р и м е р. Триэтиламмоний-2,2,5- трифенил-1,3,2,5-диоксаборонатафосфо- ринан (соединение I).

Испытание противовирусного действия соединения

вирусом гриппа А, штамм

Предлагаемое

Ph-Pc .BPh HWetj 30

Фосфорорганическое соединение.

Как видно из табл. I, летальность в группе животных, получивших предлагаемое соединение, на 8 день после заражения вирусом бьша равна 7%, в контрольной группе летальность составила 57,1%; на 14 день наблюдения JB -опытной группе летальность бьша равна 56,7%, .в контрольной Л,67,. Индекс защиты для предлагаемого со

65132

К 2,8 г (16 ммоль) ди(оксиметил) фенилфосфина прибавляют 3,9 г (16 ммоль) изобутилового эфира дифе- ц нилборной кислоты. Через 10 мим к смеси прибавляют 5 мл триэтиламина. Происходят расслоение реакционной смеси и выделение тепла. Через 30 мин к смеси приливают 15 мл ацетона. При 10 стоянии выпадают кристаллы, их фильтруют и промывают ацетоном. Выход соединения I 3,2 г (45%), т.пл. 91-96 С, - 33 м.д. (ДМФА, CH,CN, ,).

15

ИК-спектр: 2400 см (масло). Найдено, %: С 71,83; Н 7,92; 7,10; N 3,65.

СгбН„РО ВН.

200

20

единения на 8 день бып равен 87,7%, на 14 день 36,3%. Инкубационный период в опытной группе был, равен П,6 дням, а в контрольной 8,68 дня т.е. инкубационный период удлинился на 2,98 дня. В группе животных, леченных ремантадином, на 8 день гибели животных не было, летальность на 14 аень была равна 13%. В группе конт0

Вычислено, %: .С 71,72; Н 8,05; Р 7,13; N 3,22,

Противовирусную активность определяли по отношению к вирусу гриппа штамма Aichi/168 (Н32) на беспородных белых мьппах массой 16-18 г.

В работе использовали апантонс: ьп т вирус с ЛД, для белых мышей, равной , и титром гемагглютинина - I/2ПЛО

Испытания и учет результатов опытов проводили по методике, описанной В.И, Ильенко.

Мышей заражали интраназально под эфирным наркозом дозой, равной I ЛД в объеме 0,03 мл. Для определения токI в опытах на Mbmiax, зараженных Aichi/168

0,0-16,29 4,7156,7+9,2 38,7 74,7 2,9887,736,311,62,98

38,43-75,77-89,3±5,95 77,64-101,0---8,68- .

О . 3,8730,018,66 13,03-46,9 4,110061,,103,68

16,43-50,16-77,4i7,64 62,43-92,3 -.---9,42рольных животных летальность состави-

ла на 8 день 33,3%, на 14 день

6,4%. Инкубационный период у живспных, получивших ремантадин, был равен

13,1 дня, а в контрольной группе

9,42 дня, т.е. ремантадин удлинял ий-

кубационный период на 3,68 дня.

В табл. 2 приведено сравнение противовирусной активност;; нового соеди, х

, 3365184

сичности и для испытания на антивирусную активность препарат суспензировали в нефритовой ступке в 2-3 кал- g лях твина-80, а затем постепенно добавляли необходимое количество дистиллированной воды. При испытании на .антивирусную активность препарат вво- Ьили за 24 и за 1 ч до заражения ви10 русом и через 24; 48 и 72 ч после заражения вирусом. В качестве эталонного препарата брали ремантадин, а контрольную группу животных заражали только вирусом гриппа. Противовирусную ак15 тинность определяли при сравнении летальности в группе контрольных животных и в группе животных, которым вво цили препарат.

Т а блица J

нения с таковой структурного аналога 2-диметиламино-4,5-бензо 1,3,2- оксазафосфолана по отношению к вирусу гриппа А2, штамм-Ленинград 34/74. Хи миотерапевтический индекс у предлагаемого соединения равен 10 (200 мг/хЬ : 20 мг/кг), у структурного аналога он также равен 10 (3000 мг/кг : : 300 мг/кг.

Испытание протявовирусиого действия предлагаемого ооедияения W структурного аналога

Предлвгаемое

.. -

CHjO

Контроль вирусе СтруктуРчьЛ аяайог

ад1снэ г

Коятроль вирусе

30

Оценку антивирусной активности на животных согласно общепринятой методике проводят по индексу защиты

ИЗ - .100%,

где КЗ - ; оэффидиент защиты, равный детальности в контрольной группе (про цент летальности в группе животньтх, получивших препарат),

Индекс защиты для предлагаемого соединения ранен 87,7%, а для струк- VypMoro аналога 33%.

Вторым показателем является удпи- яение инкубационного периода. Для

Редактор Зо Бородкина

Составитель Л. Карунина Техред В.Кадар

Заказ 2311ТиражПодписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий Н3035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная,

Табояцс 2

100

7,0t4,74 S6,t9,2 87,7 It,62,98

57,I«9,S2 89,315,95 -8,6в

nod 40,0t9,09 83,,92 33 10,31,4

60,,1 90,015,57 -8,9

7Ц

предлагаемого соединения он равен 2,9 сут.для структурногоаналога I,4 сут,

Формула изобретения

Триэтиламмоний-2,2,5-трифенш1- 30 I,3,2,5-диоксаборонатафосфоринан фор- мулы

-.

35 РХ., CCeH5 HNCc,

обладающий антивирусной активностью.

Корректор Н, Король

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, в частности к триэтиламмоиий-2,2,5-три- фенил-1,3,2,5-диоксаборонатафосфори- нану (ДБФ), который обладает антивирусной активностью и может найти применение в медицине. Цель - создание более активных соединений указанного класса. Получение нового ДБФ ведут иэ ди(оксиметил)фенилфосфина, изобути- лового эфира дифенилборной кислоты и триэтиламйна. После расслоения реакционной смеси добавляют ацетон. При стоянии выпадает ДБФ. Выход 45%, т.пл. 91-9б С. Испытания показывают увеличение ДБФ инкубационного перио да (2,9 сут против 1,4) и индекса защиты (с 33 до 87,7%). 2 табл. &0 00 9д ;лз х