Способ получения стероидных суспензий,содержащих поверхностно-активные вещества Советский патент 1989 года по МПК A61K31/56 A61K9/10 

Изобретение относится к способу получения суспензий стероидов или их смесей для микробиологической трансформации и предназначено для получения стероидных фармацевтических средств или промежуточных продуктов, пригодных для частичного синтеза стероидных фармацевтических средств (например, контрацептивов, глюко- кортикоидов).

Получение стабильных, хорошо ферментируемых суспензий стероидов или смесей стероидов для микр биологических превращений, из-за сильна гидрофобного характера веществ этого класса связано со значительными практическими трудностями. Основные требования, предъявляемые к такого рода системам, следующие: размеры зерен, максимум которых должен быть меньще 5 мкм, стабильность при хранении и хорошая дисперсность в ферментационной среде. Было сделано немало попыток.

чтобы путем внесения стероида из растворителей, мокрого помола или микронизации субстрата, а также добавления неионоген- ных детергентов в ферментационную среду добиться таких высоких концентраций стероидов в этой среде, которые желательно получить по экономическим соображениям. В химической технологии применяют метод распылительной сушки для получения порошков или продуктов распылительного гранулирования с высокой растворяющей способностью. В этой связи было предложено описание к патенту DD 202 994 опублик. 12.10.83 кл. В 01 J 2/02) использовать в распыляемых средах алкилфенил- полигликолевый эфир, полиэтиленгликоли или сложный жирнокислотный полиглико- левый эфир в качестве поверхностно-активных веществ. Такое техническое решение было предложено с задачей направленно повлиять на свойства распыляемой среды

О)

ел

о ел

в отношении растворяющей способности при распылении, поскольку исходя из того, что условия растворимости оказывают непосредственное влияние на размеры и дисперсность капель при распылении, а следовательно, на размеры зерен в получаемом продукте распылительного гранулирования и на скорость растворения этого продукта гранулирования при дальнейшей переработке.

Техническое решение согласно описанию к патенту DD 202 994 находится вне пределов технической микробиологии.

Целью изобретения является повышение качества целевого продукта за счет увеличения содержания в нем субстрата, а также улучшения его доступности для микроорганизмов при биотрансформации.

Способ осуществляют следующим образом.

В основу изобретения положена задача представить технологически удобный способ, который позволял бы через промежуточный шаг получения смесей стероида и поверхностно-активного вещества получить такие суспензии, которые позволили бы осуществлять эффективную микробиологическую трансформацию стероидов или смесей стероидов.

Согласно изобретению стероид или смесь стероидов, предпочтительно стерол (ситосте- рол, кампестерол или холестерол) или смесь стеролов (смесь ситостерола и кампестерола или смесь ситостерола и холестерола), сначала в концентрациях 0,133-0,25 кг/г, предпочтительно 0,15 кг/л, растворяют в органическом растворителе. В качестве органического растворителя используют спирт, предпочтительно метанол или этанол, или ке- тон, предпочтительно ацетон, или углеводород, предпочтительно алифатический углеводород до Cs или галоидированный углеводород, предпочтительно метиленхлорид или хлороформ.

На следующей стадии к раствору прибавляют неионогенное поверхностно-активное вещество в концентрациях 2-10% относительно используемого стероида или смеси стероидов. В качестве поверхностно- активных веществ используют сложный эфир жирной кислоты сорбитана или сложный эфир жирной кислоты полиэтиленгли- колевого сорбитана, моноолеат или моно- пальмитат полиоксиэтиленсорбитана.

Полученный раствор стероида и поверхностно-активного вещества или раствор смеси стероидов и поверхностно-активного вещества при необходимости после его фильтрации впрыскивают или распыляют в распылительных сущилках при 60-140°С, предпочтительно при 120°С, в газовую фазу, т.е. в горячем потоке из воздуха или газа, или из пара растворителя и воздуха, или пара растворителя и газа. Распыление стероидных субстратов может осуществляться в этом случае технологически удобно и с высокой эффективностью.

Полученный порощковый продукт суспендируют в водных средах, например в ми- неральных питательных средах, в комплексных питательных средах или в водных буферных системах (фосфатный буфер серен- зена).

По предлагаемому способу могут быть получены стабильные водные стероидные суспензии с содержанием субстрата до 60%, а ферментационные культуры для целей микробиологических трансформаций стероидов, содержащие такие стероидные суспензии, обладают более высокой биодо- 5 ступностью стероида.

Полученные согласно предлагаемому сцо- собу стероидные суспензии в значительной степени свободны от остатков органического растворителя, так что опасности для ферментационной культуры не возникает, 0 а также обладают хорошей стабильностью при хранении и хорошей стерилизуемостью. Пример 1. 600 г сырого ситостерола, полученного из очистки соснового масла, при добавлении 60 г моноолеата полиокси- 5 этиленсорбитана растворяют в 4 л хлороформа. Отфильтрованный раствор распыляют в горячем потоке воздуха при 120°С, например, в лабораторной распылительной сушилке. Полученный тонко диспергированный продукт суспендируют в 1 л водной 0 питательной среды и его можно использовать после стерилизации для ферментации. Пример 2. 2 кг смеси ситостерола и кампестерола растворяют в 8 л метиленхло- рида. К раствору прибавляют 50 г моноолеата полиоксиэтиленсорбитана. Раствор 5 распыляют в горячем потоке азота в распылительной сушилке. Полученный порошковый продукт суспендируют в буферном растворе и его можно использовать после стерилизации для ферментации.

Пример 3. 4 кг ситостерола растворяют в 30 л мителенхлорида. К раствору прибавляют 400 г монопальмитата полиоксиэтиленсорбитана и распыляют раствор в горячем потоке из метиленхлорида и воздуха, который в замкнутом цикле направ- 5 ляется через конденсатор метиленхлорида. Полученный продукт суспендируют в питательной среде и его можно использовать после стерилизации для ферментации.

0

Формула изобретения

1. Способ получения стероидных суспензий, содержащих поверхностно-активные вещества, путем распылительной сущки растворов стероидов в органических растворителях с последующим внесением получен- ного порощкового продукта в водную среду, отличающийся тем, что, с целью повышения качества целевого продукта за счет увеличения содержания в нем субстрата, а также

1465051

56

улучшения доступности его для микроор-стерин или смесь его с кампестерином и стигганизмов при биотрансформации, приме-мастерином.

няют раствор стероида в концентрации2. Способ по п. 1, отличающийся тем,

0,133-0,25 кг/л растворителя, к нему до-что в качестве органического растворителя

бавляют неионогенное поверхностио-актив-5 используют метиленхлорид или хлороформ.

ное вещество в концентрации 2-10% отно-3. Способ по п. 1, отличающийся тем,

сительно количества стероида, а сушкучто в качестве поверхностно-активного веполученной смеси проводят при 120°С, пришества используют моноолеат или- моноэтом в качестве стероидов используют снто-пальмитат полиоксиметиленсорбитана.

Изобретение относится к способам получени.ч суспензий стероидов или их смесей для микробиологической трансформации. Цель - повышение качества целевого продукта за счет увеличения содержания в нем субстрата, а также улучшение его доступности для микроорганизмов при биотрансформации. Стероид (ситостерол, кампестерол холестерол) или смесь стероидов (ситостерол-ькампестерол; ситостерол+ +холестерол) растворяют в органическом растворителе, добавляют неионогенное ПАВ, полученный раствор после фильтрации впрыс кивают при 60-140°С в газовую фазу. Порошковый продукт суспендируют, например, в фосфатном буфере серензена. Целевой про дукт содержит субстрата до 60% с (0 (Л