Амидофосфорные кислоты, обладающие бактерицидной активностью Советский патент 1991 года по МПК C07F9/22 A01N57/26 

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно k новым амидофосфорным кислотам общей формулы

СН2Х I

п-Б02С6Н4СНСгШНР(0)(ОН)2

ii

где X и Х - гидроксил или хлор, обладающим бактерицидной активностьюс которые могут найти применение в медицине.

Известно использование в качестве бактерицида хлорамина.

Из фосфорорганических соединений, обладающих бактерицидными свойствами,

известны эфиры тиофосфорной кисло общей формулы

Мч II .CN

P-Q-// R2S

где R| - алкил , циклоалкил, низший алкил, замещенньй хлором или фенил; RЈ метил или этил; Y - водород или галоген, а также диалкилцианфенилфосфаты ощей формулы

RAH ,

R2S

где 1Ц - метил или этил; RЈ алкил Y - водород или галоген.

Целью изобретения является изыскание новых фосфорорганических соединений, обладающих высокой бактерицид- ной активностью.

Поставленная цель достигается предлагаемыми соединениями формулы I, обладающими бактерицидной активностью.

Предлагаемые амидофосфорные кисло- 0 ты получают из доступного и дешевого сырья - пятихлористого фосфора и продукта отхода производства при получении, левомицетина - 1-(п-нитрофенил)- -1„З-пропандиол-2-амина.

Действием пятихлористого фосфора на 1-(п-нитрофенил)-1,3-пропандиол- -2-амин получают трихлорфосфазоуглево- дороды, которые с водой, муравьиной или уксусной кислотами дают дихлор- 0 ангидриды амидофосфорных кислот, а последние с 2 моль воды в ацетоне превращаются в амидофосфорные кислоты (пример 1):

5

Изобретение касается производных амидофосфорных кислот, в частности соединений общей формулы I СН2Х n-N02C6H4CHCHNHP(p)(OH)2 где X и Х(ОН или С1, обладающих бактерицидной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией PClgc (п-нитрофенил)-1,3- пропандиол-2-амином с последующим гидролизом с муравьиной или уксусной кислотой и превращением полученных |дихлорангидридов амидофосфорных кислот с помощью обработки 2 или 3 моль воды в среде ацетона в целевой продукт. Выход, %: т,пл.вС; брутто - ф-ла: а) 69; 184-186; CqH N207P; б) 63; 155-158; С,Н С1М206Р; в) 68; 162-163; С9Н, ClgNjOjP. Новые соединения, т.е. имеющие хлор, более активны,чем соответствующая амндофос- форная кислота. Бактерицидный эффект наблюдается по отношению к золотистому стафилоккоку (80, 99,9 и 99,99% при воздействии 0,5%-ного раствора . препарата с 10, 30 и 60-минутной экспозицией воздействия). Кроме того, наблюдается выраженный антимикробный эффект по отношению к кишечной палочке. Токсичность ЛДзо выше 1000 мг/кг. 2 табл. (Л

) 2с .НАСнсюппЧсЛа,

Ја У А. / (

Удобным способом получения амидо фосфорных кислот является реакция

п-Ж)

--@те

Пример 1, Получение 1-(п-нит рофенял)™1,3-пропандиол 2 амидофосфор ной кислоты

В чашку Петри емкостью 50 мл помещают 0,01 г-моль дихлорангидрида .- амидофосфорной кислоты в 15 мл ацетона При постоянном перемешивании постепенно прибавляют 0S02 г-моль воды с. Реакционную смесь оставляют стоять

2Н20

СНоХ

трихлорфосфазоуглеводородов с 3 моль воды в ацетоне (пример 2):

5

на 24 ч при 20°С„ Выделившиеся кристаллы отсасывают9 сушат и кристаллизуют. Константы и выход продукта представлены в .

Пример 2о Получение 1-(п-нитг рофенил)-1 окси 3-хлорпропан 2-амадо- фрсфорной кислоты.

В чашку Петри емкостью 50 мл помещают 0,01 г-моль трихлорфосфазоугле-

водорода в 20 мл ацетона. При постоянном перемешивании постепенно прибавляют 0,03 г-моль воды. Реакционную смесь оставляют стоять на 24 ч при 20 С. Выделившиеся кристаллы отсасывают, сушат и кристаллизуют. Выход 63%. Константы целевого продукта и 1-(п-нитрофенил)-1,З-дихлорпропан-2- амидофосфорной кислоты, полученного аналогично, представлены в табл.1.

Испытание антимикробных свойств препаратов производят методом обеззараживания батистовых тест-объектов и суспензионным методом.

Антимикробные свойства определяют по отношению к эталонным музейным штаммам кишечной палочки (штамм 1257) и золотистого стафилоккока (штамм 906 Опыты проводят без белковой и с наличием белковой нагрузки.

В результате исследований установлено, что 1-(п-нитрофенил)-1,3-про- |пандиол-2-амидофосфорная кислота в 0,5%-ной концентрации вызывает гибель (кишечной палочки в 90,90%; 99,90% |и 99,99% случаев при 10-, 30- и , бО-минутной экспозиции соответственно При этих же воздействиях препарата на золотистый стафилококк, последний погибает в 60%, 70% и 80% случаев соответственно. Активность кислоты возрастает при замене атома водорода на атом хлора. Так, 1-(п-нитрофе- нил)-1-хлор-3 оксопропан-2-амидофос- форная кислота в 0,5%-ной концентрации при 10-минутной экспозиции вызывает гибель кишечной палочки в 99,90% случаев. При увеличении экспозиции до 30 и 60 мин воздействия препарата гибель E.coli наступает в 99,99% случаев. Бактерицидный эффект по отношению к золотистому стафилококку наблюдается в 80%, 99,90% и 99,99% случаев при 10-, 30- и 60-минутном воздействии на него 0,5%-ного раствора препарата. Наиболее выраженной антимикробной активностью обладает 1-(п-нитрофенил)-1.З-дихлорпропан-2- амидофосфорная кислота. Этот препарат в 0,5%-ной концентрации при 10-минутной экспозиции вызывает гибель кишечной палочки в 99,99% случаев, а при 30-минутной экспозиции - 100% гибель.

0

5

0

5

Бактерицидный эффект по отношению к золотистому стафилококку при 10-мин воздействия на него 0,5%-ного раствора препарата наступает в 99,99% случаев. Результаты испытании представлены в табл.

АмидофсгсЬс оные кислоты более активны по отношению к кишечной палочке, чем к стафилококку, однако по своим антимикробным свойствам они менее- эффективны, чем хлорамин (эталонный препарат), который в 0,5%-ной концентрации при 10-минутной экспозиции вызывает 100%-кую гибель кишечной палочки и 99,9 5% случаев гибели золотистого стафилококка.

Таким образом, испытанные амидо- фосфорные кислоты обладают выраженными антимикробными свойствами по отношению с кишечной палочке и золотистому стафилококку.

В остром опыте по отношению к теплокровным исследуют токсичность 1-(п-нитрофенил)-1,З-пропандиол-2- амидофосфорной кислоты. Определяют ее ЛД-50 для белых мышей при перо- ральном введении водных растворов препарата в желудок животных.

В результате проведенных испытаний препарата на токсичность по отношению к теплокровным установлено, что ЛД-50 1-(п-нитрофенил)-1,3-про- пандиол-2-амидофосфорной кислоты для белых мышей в остром опыте составляет 4960±568,67 мг на 1 кг веса животного. i

Таким образом, указанная амидофос- форная кислота по своей токсичности по отношению к белым мышам относится к разряду малотоксичных препаратов, ее ЛД-50 для теплокровных выше 1000 мг на 1 кг веса животного.

0

5

0

25 5

45 Фор мула изобретения

Амидофосфорные кислоты общей формулы

I 2Х

n-N02C6H4-CHCHNHP(0) (OH), X.

где X и Х - гидроксил или хлор, обладающие бактерицидной активностью.

Соединения

Выход, %

1„ п-ЫОгС6Н4СН(ОН)СН()ННР(0)(ОН)г 69 184-186

2, 1Г КОгСвН4СН(ОН)СН(дН гС1)ШР(0)(ОН)з, 63 155-158

(Примечание. Амидофосфорные кислоты кристаллизуются в виде призм из ацетона.

Таблица2

Соедине- Концепт- Эффективность действия препаратов,%, при экспозиции, мин ние рация, %

Кишечная палочкаЗолотистый стафилококк

10 | 30 60 10 1 30 J60

10,590,9099,90 99,99 60,070,0 80,0

20,59999099,99 99,99 80,099,90 99,99

30,599,99100,0 100,0 99,99 99,99 99,99 Хлорамин 0,5 100,0100,0 100,0 99,99 99,99 99,99 (эталон)

I/ Редактор М.ЦиткинаТехред М.МоргенталКорректор Т.Малец

Заказ 3282ТиражПодписное

ВШВДПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушсгкая наб„, д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

Т а б л и ц а 1

Найдено, Z

Брутто-формул 1

Вычислено, %

.

7 4

Чн„мео7р

С,Н,гС1Кг06Р

N 9,58 экв.2,00

С1 11,4 N 9,0 экв.2,О

С1 21,0 C12N205P C121.5

20,7 N 8,64N 8,48

8,22 Р 9,3. Р 9,42

8,97

экв.2,03экв.2,00

2,10