Способ получения производных хинолина Советский патент 1992 года по МПК C07D413/12 A61K31/4709 A61K31/5377 A61P25/00 

Цель изобретения - получение новых соединений в ряду хинолинов, по своей активности превосходящих струк турный аналог, с помощью известного способа образования npoctiix эфиров, .П р и м е-р 1. К перемешиваемой суспензии 2,4 г 2-(4-метилфенил)-5-трифторметил-4-хинолин и 1,8 г k -(2-хлорметил)-морфолина в 50 см 2-бутанона добавляют 2,2 г безводного карбоната калия. Нагревают с обратным Холодильником в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры (около 20°С), удаляют нерастворимые вещества фильтрованием, промывают 2-бутаноном, собирают органические фазы и удаляют растворитель при пони женном давлении. После рекристаллиза ции ос.татка и ацетонитрила выделяют 2,6 г 4-(2-(4-метилфенил)-5-трифтор иетил-4-хинолил)оксиацетил -морфолин который плавится при . 2-(4-Метилфенил)-Б-трифторметил- -хинолон может быть получен следующи образом. Нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч 2,8 г N-(2-ацетил-3-трифторметилф.енил)-4-метил бензамида и 1,07 г третичного бутила та калия в 30 см толуола. Охлаждают до комнатной температуры (), добавляют 0,55 см ледяной уксусной кислоты и разбавляют 30 см. воды и 15 смЗ этилового эфира. Суспензию перемешивают 30 мин, осадок отжимают промывают 2 раза этиловым.эфиром, за тем водой и сушат. Температура плавления выше 2бО°С. -N-(2-Ацетил-3 Трифторметилфенил).-t-метилбензамид получают следующим образом. При комнатной температуре (20С) в течение 45 мин перемешивают 2,39 г хлоргидрата 2-амино-6-трифтор метил-ацетофенона, 1,45 см 47метилбензоилилхлорида и 1,7 см пиридина в 20 см безводного толуола. Затем добавляют 20 см воды и 80 см этилацетата. Водную фазу декантируют, а органическую фазу промывают три раза 25 смЗ воды, сушат над сульфатом магния и в;ыпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивают в 50 см петролейного эфира, фильтруют и промывают петролейным эфиром. Эту операцию повторяют два . Таким образом выделяют 2,5 г Н-(2-ацетил-3-Трифтормётилфенил)-4-метилбензамид а, который плавится при 171°С. Хлоргидрат 2-амино-6-трифторметилацетофенона может быть получен следую щим способом. Нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч 30 мин 7 г N-(2-aцeтил-3-тpифтopмeтилфeнил)-2 ,2-диметил-пропионамида в смеси 670 см конц.ентрированной соляной кис лоты и 670 см этанола. Охлаждают до комнатной температуры (около ). Растворители выпаривают при пониженном давлении, кристаллический остаток многократно поглощают толуолом и каждый раз выпаривают, чтобы устранить остаточную воду, промывают сначала этиловым эфиром, затем петролейным эфиром 40-60° и сушат при пониженном давлении. Таким образом получают 50,4 г хлоргидрйта 2-амино-6-трифторметилацетофенона, который плавится при . N-(2-Ацетил-З-трифторметилфенил)-2 j2-димeтил-пponиoнaмид получают следующим образом. К охлажденному до раствору 36 г N-(2-(oi-гидpoкcиэтил)-3 тpифтopмeтил-фeнил}-2 ,2-диметилпропионамида в 1000 см ацетона добавляют порциями, за 20 мин, 37 г хромового ангидрида. Перемешивают в течение 15 мин при , затем порциями добавляют дополнительно 19 г хромового ангидрида. Перемешивание продолжают еще в течение 15 мин при 5 С, затем медленно вводят 120 см изопропанола, чтобы разрушить избыток хромового ангидрида. Температура поднимается до комнатной (около 20с) растворител.ь выпаривают при пониженном давлении. Остаток ббраСГлтывают 700 см воды и 1000 см этилового эфира, затем перемешивают в течение 1 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывают и промывают водой и этиловым эфиром. Водные и органические фазы объединяют, водную фазу декантируют и промывают два раза 200 см этилового эфира. Органические фазы собирают, промывают 2 раза 100 см воды, 2 раза- 100 см 5 -ного раствора бикарбоната калия и 2 раза 100 см воды, сушат над сульфатом магния и затем выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 34,3 г N-(2-ацетил-3-трифторметилфенил)-2,2-диметил-пропионамида, который плавится при 142C. N-(2-(Об-Гидроксиэтил)-3-трифторметил-фенил)-2,2-диметил-пропионамид может быть получен следующим образом к раствору 7,7 г .(8-трифторметил-фенил)-2,2-диметил-пропионамида в 0 смз сухого тетрагидрофуран, поме щенного в атмосферу азота и охлажден о ного до 10 с, добавляют в течение 15 мин 5 смЗ раствора 1,37 МН-бутил лития в гексане, перемешивают в течение 2 ч при этой температуре. Затем раствор охлаждают до -7оС и вво дят за 1 раз 17,5 см ацетальдегида, охлажденного до -78 С„ Тег пература быстро поднимается до 12 С, затем опускается. Когда реакционная смесь будет при -10°С, быстро добавляют 150 см воды. После выпаривания тетрагидрофурайа при пониженном давлении суспензию растворяют в 200 см этилового эфира и перемешивают до растворения. Водную фазу декантируют органическую фазу промывают три раза 20 см воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают 1 об см петролейного эфира и разлагают с обратным холодильником. Полученную таким способом белую суспензию охлаждают, осадок обезвоживают, переводят в пастообраз Ное состояние обработкой 2 раза с помощью петролейного эфира, промывают предварительно охлажденным до изопропиловым эфиром и высушивают при пониженном давлении. Получают 6,2 г N-(2-((xi-гидpoкcиэтил)-3-тpифтopмeтил-фeиил) -2,2-диметилпропионамида, который плавится при 172 П р и м е р 2. Проводят операции, как в примере 1, но берут 2,9 г 2-(k -хлор-фенил)-5-трифторметил- -хиноло 1,62 г (-(2-хлор-ацетил)-морфолино и 2,5 г безводного карбоната калия в 60 см 2-бутанона. После рекристалли зации в ацетонитриле выделяют 3, г 3-(2-( -хлорфенил)-5-трифторметиЛ- -хи НОЛ ил) о КС иацетил -морфолина, который плавится при . 2-(4-Хлор-фенил)-5-трифторметил- -хинолин может быть получен следую щим способом. Проводят операции, как в примере 1, для получения 2-(-Mef : тил-фенил) -5-трифторметил-4-хиноли-, на из N-(2-aцeтил-3-тpифтopмeтил-фeнил)- -хлор-бензамида (3,5 г) и третичного бутилата калия (1,24 г) в ЦО см толуола, удлинив время нагре11ва до 1 ч 30 мин. Вещество имеет температуру плавления выше 2бО С. N-(2 Ацетил-3 трифторметил-фенил)- -хлор-бензамид может быть получен следующим способом. Проводят операции, как в примере 1, для получения N- (2-ацетил-З-трифто.рметил-фенил)-4-метил-бензамида, но берут хлоргидрат 2-амино-6-трифторметия-ацетофенон {2,7 г), хлорид 4-хлор-бвнзоила (1,58 см) и 2 см пиридина в 30 см безводного толуола, удлинив время реакции до 2ч. Вещество имеет точку плавления .. Примерз. Проводят операции, как в примере 1, но исходят из 2,6 г 2-(-фтор-фенил)-5-трифторметил-4- . -хинолона, 1,53 г -(2-хлор-ацетил)-морфолина и 2,35 г безводного карбоната калия в 60 см 2-бутанона. После перекристаллизации в смеси изопропиловый эфир - ацетонитрил (37-10 по объему) получают 3,2 г 4-(2-(-фтор-фенил)-5-трифт6рметил- -хинолил)-оксиацетил -морфолина, который плавится при . 2-(t-Фторфенил)-5-трифторметил- -хинолон может быть получен следующим способом. Проводят операции, как в примере 1, для получения 2-(-метил-фенил)-5-трифторметил-4-хинолона, но исходят из N-(2-aцeтил-3-тpифтopмeтил-фeнил) -4-фтор-бензамида (8 г) и третичного бутилата калия (1,18 г) в 40 см толуола, удлинив до 2ч время реакции. Получают вещество с точкой плавления выше . N- (2-Ацетил-З- трифтарметил-фенил) - -фтор-бензамид может быть получен следующий способом. Проводят операции, как в примере 1 для получения N-(2-ацетил-3 трифторметил-фенил)- -метил-бензамида, но берут хлоргидрат 2-амино-6-трифторметил-ацето(фенона (2,7 г), хлорид t-фтор-бензои(1,49 смЗ) и 2 смЗ пиридина в смЗ безводного толуола, удлинив до 2 ч время реакции. Вещество имеет . точку плавления . I . П р и м е р 4. Проводят операции, как в примере t, но берут 2,6 г 2-(2-фтор-фенил)-5-трифторметил-4-хинолона, 1,53 г 4-(2-хлор-ацетил)-морфоина и 2,35 г безводного карбоната алия в 60 смЗ 2-бутанона, удлинив ремя реакции до 4 ч 30 мин. После ерекристаллизации в смеси изопро717

пиловой эфир - ацетонитрил (37-16 по; объему) выделяют ЗД г (2(2-фтор-; -фенил)-5-трифторметил- -хинолил)--оксиацетилЗ-морфолина, который плавится при . 2-(2-Фтор-фенил)-5-трифтормети)1-4-хинолон может быть получен следующим образом. .Проводят операции, как в примере 1 для получения 2-( -метил-фенил)5 трифторметил-t-хйнолона, но берут Ы-(2-ацетил-3 трифторметил-фенил)-2-фтор -бензамид (3,2 г) и третичный бутилат калия (1,2 г) в АО см толуола, удлинив время реакции до 2 ч. Вещество имеет температуру плавления выше , К-(2-Ацетил-3-трифторметил фенил)-2-фтор-бензамид может быть получен следующим способом. Проводят операции, как в примере 1 для получения N-(2-ацетил-З-трифторметил-фенил) - -метил-беизамида, но берут хлоргидрат 2-амино-6-трифторметил-ацетофенона (2,7 г), хлорид 2-фтор-бензоила {1,5 смз) и 2 смз пиридина в 30 см безво/г-.чого толуола. Вещество имеет точку плавления 100°С.

П р и м е р 5. Проводят операции, как в примере 1, но берут 2,9 г 2- ( -метокси-фенил)-5-трифторметил- -хинолона, 1, г 4-(2- хлор-ацетил). -морфолина и 2,50 г безводного карбоната калия в 60 см 2-бутанона. После рекристаллизации в ацетонитриле получают 3,2 г -(2-(4гметоксифенил)-5-трифторметил- -хинолил)оксиацетил -морфолина, который плавится при ,

2-(if-Метокси-фенил)-5-трифторметил- -хинолон может быть получен еледующим способом. Проводят операции, как в примере 1 для получения 2-(-метил-фенил)-5 трйфторметил-4-хинолона, но берут N-(2-ацетил-З-трифторметил-фенил) -А-метокси-бензамид (-3,3 г) и третичный бутилат калия (1,22 г) в lO смЗ толуола и удлиняют время реакции до 6 ч. Вещество имеет температуру плавления выше 260°С.

Ы-(2-Ацетил-3-три(Ьторметил-фенил)-«-метокси-бензамид может быть получен следующим способом. Проводят операции, как в примере 1 для получения N-(2-ацетил-З-трифторметил-фенил)-k -метилбензамида, но берут хлоргидрат 2-амино-6-трифторметил-ацетофенона (2,7 г), хлорид ij-метокси-бензоила

8

(1,75 см) и 2 см пиридина в 30 см безводного толуола, удлинив время реакции до 2 ч. Вещество имеет точку плавления 171°С,

П р и м е р 6. Проводят операции, как в примере 1, но берут 2,6 г 2-(4-метил-3-фтор-фенил)-5-трифторметил-t-хинолона, 1,6 г i-(2-хлор-ацетил-морфолина и 2,2 г безводного карбоната калия в 60 см 2-бутанона, После рекристаллизации в смеси изопропиловый эфир - ацетоиитрил ( по объему) получают 2,7 г А-(2-(«-метил-3-фторфенИл)-5-т рисЬторметил- -хинолил)оксиацетилЗ -морфолина, который плавится при 1б9°С.

2- (ij-Метил-З-фтор-фенил) -5-трифторметил- -хинолон может быть получен следующим образом. Проводят операции, как в примере 1 для получения 2- С -метил-фенил)-5-трифторметил-А-хинолона, но берут N-(2-ацетил-З-трифторметил-фенил)-«-метил-3-фторбе}нзамид (2,9 г) и третичный бутилат калия (1,06 г) в lO смз толуола. Вещество имеет температуру плавления выше 260°С

N-(2-Aцeтил-3-тpифтopмeтил-фeнил)--4--метил-3-фтор-бензамид может быть получен следующим способом. Проводят операции, как в примере 1 для полумения N-(2-ацетил-З-трифторметил-фенил) - -метил-бензамида , но берут хлоргидрат 2-амино-6-трифторметилацетофенона(2,7 г), хлорид t-метил-З-фтор-бензоила (2,82 г) и 2 см пиридина в 30 смЗ безводного толуола. Вещество имеет температуру плавления 6k°t.

П р и м е р 7. Проводят операции, как в примере 1, но берут 1 ,8 г 2-(3-фтор-фенил)-5-трифторметил-4-хинолона , 1 , Об г (2-хлор-ацетил)-морфолина и 1,60 г безводного карбоната калия в 36 смЗ 2-бутанона. Остаток (2,85 г) растворяют при нагревании в 25 см 40-60 петролейного эфира и твердый осадок отделяют фильтрованием и сушат. Получают 1,77 г 4-- (2- (3-фтор-фенил) -5-трифторметил- -хинолил)оксиацетил -морЛолина, который плавится при . 2-(3-Фтор-фенил)-5-трифторметил-4-хинолон может быть получен следующим образом. Проводят операции, как в примере 1 для получения 2-(4-метилфенил)-5-трифтормётил-А-хинолона, но берут N-(2-ацетил-3-трифторметил-фенил)-3-фтОр -бензомид (2,5б г.) и третичный бутилат калия (0,97 г) в 2б см толуола, реакция удлиняется до 2 ч 30 мин. Вещество имеет температуру плавления больше 2бО°С. N-(2-Aцeтил-3-тpифтopмeтил-фeнил) -3 фтop-бeнзaмид может быть получен следующим образом. Провопят операции как в примере 1 для получения N-(2-ацетил-3-трифтормвтил-фенил) -метил-бензамида, но берут хлоргидрат 2-амино-6-трифторметил-ацетофенона (2,3 г), 3-фтор-бензоилхлорид (1,68 г) и 1,7 см пиридина в 26 см безводного толуола, удлинив время реакции до 2 ч. Вещество имеет температуру плавления 150°С. П р и м е р 8. К перемешиваемой сусп ензии 10 г смеси 5-хлор-2-(-метил фенил)-А-хинолона, 7-хлор-2-(4-метил-фенил)-4-хинолона и 10,2 г безводного карбоната калия в 250 см 2-бутанона добавляют 7,3 г (2-бром ацетил)-морфолина в 50 см 2-бутанон Нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч, охлаждают до комнатной температуры (около , удаляJют нерастворимые вещества фильтрованием и выпаривают 2-бутанон при пониженном. давлении. Остаток обрабатывают 200 см воды и водную фазу экст ра гирую1Т 3 раза 100 смЗ метиленхлори да. Органическую фазу декантируют, сушат и выпаривают при пониженном давлении. После двух хрома то графий остатка на силикагеле первая смесь хлороформ - этилацетат (70-30 по объему), вторая при использовании в качестве элюента смеси хлороформ этилацетлт (80-20 по объему), полученное твердое вещество рекристаллизуют в этилацетате. Получают 2 г 4- (5-ХЛОР-2-(-метилфенил)-4-хинолйл оксиацетил -морфолина, который плавится при .. Смесь 5-ХЛОР-2-(4-метил-фенил)- хинолона и 7-хлор-2-(4-метилфенил)- -хинолона Может быть получена еледующим способом. Нагревают при в тег|ение 20 мин при помешивании 13 г 3-хлор-анилина и 1,2 г 4тметйл-бензоилацетатэтила и 40 г полифосфорйой кислоты. Затем охлаждают до , добавляют 10 смз концентрированной соляной кислоты, затем 100 см воды. Осадок обезвоживают, промывают 3 раза 100 см воды, 2 раза 50 см этилового эфира и 2 раза 50 смЗ ацетона. Получают смесь 5-хлор-2-(А-метил-фенил)-4-хинолона и 7 хлор-2-(4-метил-фенил)-4-хинрлона, которая используется для последующих синтезов. П р и м е р 9. К размешиваемой сус пензии 2,19 г 2-( -метил-фени/|)-5-метокси-Л-хинолона и 1,62 г -(i-. -хлор-ацетил)-морфолина в 76 см 2-бутанона добавляют 2,28 г безводного карбоната калия. Нагревают с обратным холодильником в течение k ч 20 мин, охлаждают до комнатной температуры (около 20°С) и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой и этилацетатом, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. -Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь хлороформ - ацетон (95 5 по объему). Полученный твердый продукт перемешивают в 50 см 40-60 петролейного эфира. Полумают 2,3 г 4- (2- (4-метилфенйл) -5-метокси- -хинолил)оксиацетилЗ-морфолина, который плавится при 132°С, 2-(4-Метил-фенил)-5-метокси-4-хинолон может быть полу-чен следующим образом. Нагревают в течение 1 м с обратным холодильником 2,27 г N-(2-ацетил-3-метокси-фенил)-4-мети,л-бензамида и 1,36 г третичного бутилата калия в 23 см толуола. Охлаждают до комнатной температуры (около 20°С), добавляют 1,5 см ледяной уксусной кислоты и разбавляют 25 см воды. Суспензию перемешивают 15 мИн, осадок обезвоживают, промывают водой, толуолом, петролейным эфиром «0-60 , затем сушат. Вещество имеет температуру плавления N-(2-Ацетил-З-метокси-фенил)- -метил-бензамид может быть получен следующим образом. Перемешивают при комнатной температуре (около 20С) в течение 1 ч 20 мин k г 2-амино-6-метокси-ацетофенона, 3,5 см -метил-бензоилхлорида и 2,15 см пиридина в 40 см безводного толуола. Затем обавляют 40 см воды и 60 см толуоа. Водную фазу декантируют, органиескую фазу промывают три раза 25 см оды, сушат над сульфатом магния и ыпаривают при пониженном давлении.

Полученный остаток перемешивают в 75 смЗ петролейного эфира ЧО-бО и 25 см этилацетата, фильтруют и промывают петролейным эфиром . Получают 2,4 г Ы-(2-Лцетил-3-метокси-фенил )-|-метил-бензамида, который плавится при А8 С.

2-Амино-6-метокси-ацетоЛенон может быть получен следующим образом. Нагре вают в течение Ц ч kG мин с обратным холодильником 18 г (2-ацетил-3-метокси-фенил)-2,2-диметил-пропионамида в смеси 90 см концентрированной Соляной кислоты и 90 см этанола. Охлаждают до комнатной температуры (около 20°С), добавляют 100 смЗ этилацетата и 250 смЗ насыщенного раствора карбоната калия. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, а органическую фазу промывают водой. Органические фазы собирают, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло используется для дальнейших синтезов.

N-(2-Ацетил-З-метокси-фенил)-2,2-диметил-пропионамид может быть получен следующим способом. К охлажденному до 0°С. раствору 35 г N-(2-(t -гидроксиэтил)-3 метокси-фенил)-2,2-диметилпропионамида в.525 см ацетата добавляют частями за ЛП мин г хромового ангидрида. Перемешивают 1 ч 51 мин при , Затем частями добавляют 21 г дополнительного хромового ангидрида. Продолжают перемешивание еще 1ч k5 мин при 0°С, затем при этой температуре медленно вводят 1бО смЗ изопропанола, чтобы разложить избыток хромового ангидрида. Температура поднимается до комнатной (около 20°С), растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 500 см этилацетата и перемешивают при комнатной температуре Твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают 350 см этилацетата Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси метиленхлорид - ацетон (99-1 п объему). Получают 7,88 г Ы(2-ацетил-3-метокси-фенил)-2,2-диметил-пропиоамида, который плавится С .

N-(2-(о -гидроксиэтил)-3-метокси-фенил)-2,2-диметил-пропионамид может быть получен следующим способом. К раствору 10 г Ы-(З-метокси-фенил)-2,2-диметил-пропионамида в 150 см

сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота, охлажденного до , добавляют за 25 мин 90,5 см 1,37М раствора Н-бутиллития в гексане и перемешивают в течение 2 ч при этой температуре. Затем раствор охлаждают до -78С и вводят за один раз 27 см ацетальдегида, охлажденного до Температура быстро возрастает до ч С, потом вновь понижается. Когда температура oпycтиtcя до -10 С, быстро добавляют 57 см воды и 200 см этилового эфира. После разделения фаз декантированием водную фазу экстрагируют этиловым эфиром, собирают органические фазы и их выпаривают. К полученному остатку добавляют 100 см изопропилового эфира, растирают остаток, который кристаллизуется, затем добавляют 100 см петролейного эфира 0-60 и перемешивают 15 мин. Такая обработка повторяется с 50 смЗ петролейного эфира tO-Go и 50 см изопропилового эфира После фильтрования и сушки получают 9,65 г N-(2- ( -гидроксиэтил)-3-метокси-фенил)-2,2-диметил-пропионамида , который плавится при 159 С.

Ы-(З-Метокси-фенил)-2,2-диметил-пропионамид может быть получен следующим образом. К перемешиваемому раствору 110,7 г 3-метоксианилина в 1100 см толуола добавляют 79,7 см пиридина, затем медленно 120,5 см пивалиоилхлорида. Перемешивают в течение 1 ч 15 мин при температуре около , затем добавляют 500 см воды. Осадок обезвоживают, промывают водой и толуолом и сушат в сушильном шкафу при 70 С при пониженном давлении в присутствии таблеток гидрата окиси натрия. Получают 137, г N-(3-метокси-фенил)-2,2-диметил-пропионамида, который плавится при 12б°С.

П р и м е р 10. Проводят операции как в примере 1, но берут 2,3 г 2-(2.-дифтор-фенил)-5 трифторметил-4-хинолина, 1,35 г (2-хлор-ацетил -морфолина и 2,3 г безводного карбоната в 70 смЗ 2-бутанона, удли нив время реакции до 5 м. После рекристаллизации в ацетонитриле получают 2,3 г k- (2-(2,4-дифтор-фенил)-5-трифторметил-А-)(инолил)оксиацетил -морфолина, который плавится при .

2-(2,-Дифтор-фенил) - -триАторметил-|-хйнолон может быть получен следующим способо1 1. Проводят операции, как в примере 1 лля получения 2- (4-метил-фенил) -Зтрифторметил- -хинолона, но берут 3, г Н-(2 ацетил-3 трифторметил-фенил)-2,А-дифтор -бензамида и 1,3 г третичного бутила та калия в АО см толуола, удлинив время реакции до 2 ч 30 мин. Вещество имеет температуру плавления больше 260С. N-(2 Ацетил-3 трифторметил-фенил) -2 ,+-дифтор-бензамид может быть получен следующим способом. Проводят операции, как в примере 1, для получения N-(2-ацетил-З-трифторметил-фенил)- -метил-бензамида, но берут 3 г хлоргидрата 2-амино-6-трифторметил-ацетофенона, который получен в примере 1, 2,29 г 2,А-дифтор-бензоилхлорида и 2,2 см пиридина в 35 см безводного толуола. Это соединение имеет R 0,61 (хроматография на сиЛикагелевой пластине, элюан циклогексан- -этилацетат, 50-50 по объему). П р и м е р 11. К перемешиваемой суспензии 11,2 г смеси 5-фтор-2-( -метил-фенил)-А-хинолона и 7-фтор-2-(А-метил-фенил)- -хинолона и 11,3 г безводного карбоната калия в 250 CM 2-бутанона добавляют 7,8 г (2-броМО-ацетил)-морфолина в 50 см 2-бутанона. Нагревают в течение 15 ч с обратным холодильником, охлаждают до Комнатной температуры (около 20 С), удаляют нерастворимые вещества фильтрованием и выпаривают 2-бутанон при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 200 см воды, водную .фазу эк страгируют 3 раза 100 см метиленхло рида. Органическую фазу декантируют, сушат и выпаривают при пониженном давлении. После хроматографии остатка на силикагеле смесью циклогексан этилацетат (7Я-30 по объему) полученное твердое вещество растирают, в 100 см петролейного эфира 40-60 . Получают 2, г (5-Атор-2-(4-метил фенил)- -хинолил)оксиаЦетил -морфолина, который плавится при k2 С Смесь 5-фтор-2-(А-метил-фенил)-t-хинолона и 7-фтор-2 (4-метил-фенил - -хинолона может быть получена следующим способом. Нагревают при 150°С в течение 30 мин при активном перемешивании 7,8 г 3-Фтор-анилина и , 2б,7 г -метил-бензоилэтилацетата в 27 г полифосфорной кислоты. Затем 111 . охлаждают до и добавляют 60 см нормальной соляной кислоты Осадок обезвоживают, промывают 3 раза 60 см воды, потом три раза 60 см этилового эфира и наконец два раза 50 см ацетона. Получают 22,9 г смеси 5-фтор-2-(А-метил-фенил)-«-хинолона, которую используют на следующем , этапе. Пример 12. Работают как в примере 1, но берут 2-(+-метил-фенил)-5-трифторметил- -хинолон и (2-хлор-ацетил)-тиоморфолин; получают -(2-(А-метил-фенил)-5-трифторметил- -xинoлил)oкcиaцeтилJ-тиoмopфoлин, плавящийся при . П р.и м е р 13. Работают как в при мере 1, но берут 2-(-метил-фенил)-5-трифторметил-4-хинолон и N-метил-(2-хлорацетил)-Н-(2-метоксиэтил)-5-трифторметил- -хинолйл)-оксиацетамид плавящийся при 11б°С. Новые продукты исследовали на фармакологическую активность. Результаты испытаний сведены в таблицу. Фармакологическую активность предлагаемых соединений сравнивали с биологической активностью соединения, отвечающего формуле R. 0-eH,-CO-NR,R, |1 1 i to где R, - водород; - морфолино; R - -метилфенил (продукт А) и R - водород, морфолино; - 4-метоксифенил (продукт В) 1. Тест на сродство к централ ьнь1м часткам рецепторов бензодиазепинов. Известная методика заключается в ом, что измеряют в присутствии иследуемого продукта специфическую иксацию лиганды рецепторов бензодицепинов - тритированного флунитразе, , Специфическая фиксация лигандь меньшается, когда продукт проявляет родство к участкам рецепторов бенодиазепинов. Эксперимент заключается в следуюем. Смешивают промытый гомогенат 2 ентрифугирования с 50.000 г всей оды головного мозга крысы-самца (СД, COBS, Charles Ruver, Франция) в буфере Tris-HCl 50 .мМол с рН 7, (конечная, концентрация О,1 мг протеина на мл), исследуемый продукт находится в различных концентрациях, конечная концёнтрация тритированного флунитразепама составляет 1,5 нМ. Неспецифическую фиксацию определяют в присутствии диазепама (Ю нМ), После 120 мин инкубации при О фильтруют каждый образец на фильтре из стекловолокна (фильтр WHATMAN GF/B) и измеряют удержанную, на фильтре радиоактивность методом жидкой сцинцилляции. Определяют величину Clg , т,е„ кон центрацию исследуемого продукта, которая ингибирует 50 специфической фиксац+1И лиганды, 2. Тест на химические конвульсии, вызванные пентетразоЛом. ИСПОЛЬЗУЮТ мышей весом 18 - 22 г. Вводят мышам подкожно фиксированную дозу пентетразола 150 мг/кг (еди ничная доза, содержащаяся а 25 мл ра створа на 1 кг мыши). Исследуемые пр дукты вводят орально за 5 мин или за 1 ч 30 мин до введения пентетразо причем единичные дозы содержатся в объеме 25 мл на 1 кг мыши. Используют 5 мышей на дозу и 3 до зы на исследуемый продукт. После введения пентразола мышей помещают в ящики, разделенные на 15 отделений длиной 15 см таким образом что каждая мышь была, изолирована в течение всего эксперимента Ящики . закрывают прозрачной пластмассовой пластиной. Контрольные мыши получают дозу пентетразола 150 мг/кг в течени не более 15 мин. У них появляются бо лее или менее сильные конвульсии, которые быстро заканчиваются смертью животного. Мышей наблюдают в течение 30 мин после введения пентетралола. Считают, что мышь защищена от конвул сии в этот период (30 мин), если у нее не наблюдается никаких конвульсий. Доза ДА§jпродукта является дозoЙJ, которая при максимальном эффект устраняет конвульсии, вызванные пентетразолом, у 50 животных. равнительные данные показывают, лагаемые соединения более активn vivo, чем-известные продукты. р мул а изобретен ия посоЬ получения производных хина формулы R 0-CH,-CO-NR,R. R4 - трифторметиловый радикал, образуют вместе с азотом, с которым они свя.заны, радикал морфолино; радикал 4-метил-фенил, А-хлор-фенил, 2,3- или -фтор-фенил, -метокси-фенил, -метил-3-фтор-фенил или 2,-дифторфенил, ли R( -- трифторметильный ради-, кал; и Rj образуют вместе С азотом с которым они связаны, радикал тиоморфолино, ли Rj метильный радикал; R, радикал 2-метокси-этил; радикал -метил-фенил; R4 ли R { хлор или фтор радикал метокси 1 3 образуют вместе с азотом с которым они связаны, радикал морфолино; R4 радикал -метил-фенил, личающийся тем, что одят реакцию хинолона формулы R, и R имеют указанные значения оизводным формулы Гал - СНг - СО - NRjjRj, 2 ъ имеют указанные значения, Гал галоген.

Изобретение касается производных хинолина, в частности получения соеди-. нений общей ф-лы NRf,R^-С(О)-СНг-0- :C=CH-CRi =N-r=(-:-CR^=CH-CH=CH, где R^ = '= CF,; NR^Rj- морфолиногруппа, R^. = = 4-ме7Илфенил, 4-хлорфенил, 2,3- или 4-фторфенил, 4-метоксифенил, или R^ = '= CFa,; NRji^R^ - тиоморфолиногруппа, или R^. -метил и .Kg = 2-метоксиэтил., R4, = '{-метилфенил, или Rr= С1 или F,' DCHj, NR2Rз,-мopфoлинoгpyппa, R^= ^- -метилфенйл, которые проявляют сродство рецепторов с бензодиазепином. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего хинолона с. га- лоидзамещенным соответствующим .амидом уксусной кислоты. Новые вещества более активны, чем известные аналоги, и имеют низкую токсичность (ЛД^о" = 900 мг/кг). 1 табл.WСИзобретение относится к синтезу новых лекарственных средств, в частности к получению производных хинолинаФОРМУЛЫ R o-CHfCO~NR.R.11 I 6 ^ 5где R. - трифторметиловый радикалу R и Rj образую-т вместе с атомом азота, с которым они связаны, радикал морфолино; R4 - радикал 4-метилфенил, ^-хлор- фенил, 2,3- или ^-фторфенил, 4-метоксифенил, 4-метил-З- -фторфенил или 2,^-дифто|э- фенил;или R( - трифторметильный радикал;Rg^ и R 5 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны радикал тиоморфолино,' или Rg - метильный радикал и Rg - радикал 2-метоксиэтИл и Rj - радикал ^-мети^гфенил; или R^ - атом хлора или фтора или радикал метокси;. R^ '^ ^В образуют вместе с ато-* мом азота, с которым они связаны, . радикал морфолино, R - : радИкал 4-метилфенил.Известен способ образования простых эфиров из карбонильных соединений и галогенпроизводных.Известен структурный аналог, об- ладающий тем же видом активности.VJО Ю Ю>& СМ