Способ получения хинолонов Советский патент 1984 года по МПК C07D215/36 A61K31/47 A61P9/12 

в результате образуется 1 ,6-flHMeffHJiЗ-метилсульфинил-4-хинолон, т.пл. 202-205 С.

П р и м е р 3. Безводный карбонат калия 16,8 г)медленно добавляется в суспензию 1,2-дигндpo-5-xлop-2,4диoкco-3, 1 -(4Н|-бензоксазина 111,7 г в сухой диметилсульфоокиси (ПО мл) и смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 20 мин. Димети сульфат(7 мл)добавляется покапельно при энергичном перемешивании при Зр-35 С в течение 12 мин и затем Смесь отстаивается. Верхний слой, жидкости сливается в смесь . ., лед/разбавленная соляная кислота (600 мл; 0,05 И.НСГ). Образующийся осадок собирается, промывается водой и сушится под вакуумом, в результате получается I,2-дигидро- -метил-5xлop-2i4-диpкco-3,1(4Н 1-бензоксазин, Т.Ш1. 199-20Т (разложение h

В соответствии с примером 1 этот бензоксазив превращается в новый илид, диметилоксосульфонио6-хлор-2-метилманобензоилметилид, Т.Ш1. (разлож. ), который взаимодействует с триметилортоформиатом, в-результате образуется 5хлор-1-метил-3-метш1сульфинил-4хинолон, т.пл. 208-21р С (разлож.)

П ри м е р 4. В соответствии с примером } известное соединени:е, 1,2-дигидро-1-метш1-6-хлор-2,4-диоксо-3,)-бензоксазии, превращается в иов| илид, диметилоксосульфо.нио-5-хлор-2-метилаиданобеизочэтметилид, т.пл. П5, который взаимодействует с тринетипортоформиатом, в результате получается 6-хлор-1метия-3 -метзщ1сульфинил-4-хинОлон, , т.пп. 236-238 С (раэлож.)

П р и м е р 5. Фосген барботируется через раствор Н-пропил-о-аминобеязойной кислоты (9,5 г )в смеси концентрированной соляной кислоты 48 мл)и воды(80 млЫри 50 в течение 2ч. Полученный осадок собирается фильтрацией, промывается водой и сушится под вакуумом, в результате получается 1,2-дигидро-1-прош1Л-2,4диоксо- 3,1 - ( 4Н) -б ензоксазин, .т. пл. 95-96 6.

В соответствии с примером I этот беизоксазин превращается в новый илид, диметилоксосульфонио2-пропш1аминобензоилметилид, т.пл. 132-134 С, который затем.взаимодействует с триметилортоформиатом, в

результате получается J-метилсульфинил-1-пропш1-4-хинолон,1Т,пл. .1 26128°с1иэ смеси ацетон: диэтиловый простой эфир I.

П р и м е р 6. 7-фтор-З-метилсульфинил-4-хинолон 5 0 г)растворяется в горячем бутаноне{250 мл), содержащем . безводный карбонат калия (3,06 г). Полученная суспензия перемешивается и обрабатывается покапельно диметилсульфатом(2,09 мл ). Смесь перемешивается и кипятится при температуре дефпегмирования в течение 1 ч и фильтруется в горячем состоянии. Фильтрату дают возможность остшть, в результате образуется крисГ.аллический продукт. Продукт собирается и сушится, в результате получается 7-фтор-1-метил-З-метилсульфинил-4хинолон, т.пл. 226-228®С.

Промежуточный продукт, 7-фтор 3метилсульфинил-4-хинолон, приготавливается следующим образом.

Раствор 2-амиио-$-фторбеиэой11ой кислоты(б2 г IB водном растворе карбоната натрия(44 г карбоната натрия в 1,6 л воды ) вводят в толуоле 1500 мл)в течение 1,5 ч. Колученная суспензия перемешивается при комнат:ной температуре в течение 24 ч. Твердый продукт собирается фильтрацией, промывается водой и сушится, 8 . результате получается 7-фтор-1,2дигвдро-3,1 -4Н-бензоксазнн-2,4г-днон т.пл. 217-219.

Смесь диметилсульфоокиси(230 мл t толуола(300 tin и 50Z(в/в)дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (20,7 х1на ревается в атмосфере азот при 65-70 течение 1 ч,затем охл1ждается до комнатной температуры в результате образуется диметилсульфоокись, аииоц, соль натрия. Полученная суспензия перемешивается в атмосфере азота и добавляется порциями указанный бензоксазин-2,4-диоя (27,5 г К Полученный раствор перемег шивается при комнатной температуре в течение 15 мин н затем сливается в простой эфир(3 л|. Получевное твердое вещество собирается фильтрацией и растворяется в воде(300 мл1, а раствор подкисляется ледяной уксусной кислотой до рН 6,0. Раствор васъгщается твердым карбонатом калия. Полученный осадок собирается, сушится и перекристаллнзовывается из смеси этанол/диэтиловый простри эфир, в результате получается новое соединение 2-амино-4-фтор-(2-метилсульфинил)ацетофенон; т.пл.,115-117 Это соединение(4 г)растворяется в триэтилортоформиате1160 в атмосфере азота. Полученный райтвор обрабатьгоается покапельнр пиперидином(7 мл). Смесь нагревается и перемешивается при 120°С в атмосфере азота в течение 30 мин; образующийся этанол отгоняется, затем смесь охлаждается до комнатно температуры. Твердый продукт собира ется., сушится и кристаллизуется из этанола с использованием древес ного угля в результате образуется новое соединение 7-фтор-3 метилсуль финил-А-хинолоН; т.пл. 265. С.. Пример 7. Аналогично 2 шу|ино 4 -хлор- (2-метилсульфинил / ацентофенон взаимодействует с триэтилортоформ-латом в присутствии пиперидина 5 в результате образуется новое соединение 5 7-хлор-З-метилсульфинил 4-хинолон5 т.пл. 247249°С, Этот продуктСбЗав г)растворя ется в водном растворе гидрата окис натрия г гидрата окиси натрия в 250 мл воды ), Раствор энергично перемешивается и обрабатьюается покапельно диметилсульфатом(30 мл ) в течение 20 мин. Смесь перемешивается при комнатной температуре еще в течение 1 ч. Твердыйпродукт собирается фильтрацией, промывается водой; сушится и кристаллизуется из этанола с использованием древесного угля, в результате получается 7-хло 3 метилсульфинил-4-хинолон, т.пл, 245--247°С, Приме р Во 7-Бром-З-метилсул финил-4-хинолон()растворяется в водном растворе гидрата окиси калия (о,3 г гидрата окиси калия в 30 мл воды ). Диметилсульфит(0,4 мл добавляется в смесь и перемешивание пря комнатной температуре продолжае ся в течение 3 ч. Добавляется еще диметилсульфат10;5 мл)и смесь подщелачивается до рН 9,0 добавлением водного раствора KOH(0,4N). Получен ная в результате смесь перемешивает ся в течение ночи. Твердый продукт собирается фильтрацией и перекриста лизовьшается из этанола, в результа получается 7-бром-1-метил-3-метилсульфинил-4-хинолон5 т.пл. 248249°С. Промежуточное соединение 7-бромЗ-метилсульфинил-4-хинолон примота ливается следующим образом. 2-АмИг10-4-бромбензойная кислота взаимодействует с фосгеном, в результате получается 7-бром-1,2дигидро-3,1-4Н-бензоксазин-2,4дион, т.пл. 260-262 (разлож.).Это соединение превращается в новое соединение,. 2 -амино-4 -бром-( 2метил-сульфинил S ацетофенон, т.пл. 152- 54с(из этанола). Это соединение взаимодействует с тризтилортоформиатом в присутствии пиперидина, в результате образуется 7-бром-Зметилсульфинил-4-хинолон, т.пл. 255-256с(разлож.), Эти реакции осуществляются по примеру 1 . П р и м е р 9. Раствор 7-хлор1-метил-З-метилсульфинил-4-хинолона(1525 г)в хлороформе(20 мл)добавляется покапельно в раствор трихлорида фосфора (1,3 мл)в хлороформе 10 мл) при 0-5 С. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем вьщерживается при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт отделяется фильтрацией, промывается хлороформом и сушится. Продукт перемегтшается с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия ПОО мл)в течение 30 мин затем собирается фильтрацией, промывается водой и сушится, Перекристаллизовывание из этанола даег 7-хлор-}метил-3-метилтио-4-хинолон5 - .пл. 173-175С, П р и м е р 10. Раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты(85%, 6,75 г) в хлороформе (,70 мл добавляется покапельно в перемешиваемый раствор 7хлор- -метил-3-метилеульфинил-4хинолона(,6 j25 г)в хлороформе (150 мл.) Полученный раствор перемешивается при комнатной температуре в течение 2 ч,, а затем два раза промывается насыщенным водным раствором карбоната натрия для удаления перекиси. Полученный раствор сушится над безводным сульфатом магния, а затем выпаривается,, Твердый остаток кристаллизуется из этанола с использованием древесного угля, Б результате получается 7-хлор- -метш1-3-метилсульфонил-4хинолон т.пл. 241-242°С. Пример 11, Диметилсульфат (2,2 мл)покапельно добавляется в перемешиваемую смесь 7-хлор-6-метокси-З-метилтио-4-хинолона(5,42 г И, содержащего некторое количество 5-хлор-изомера, безводного карбоната калия(3,2 бутанона(400 мл. Смесь кипятится при температуре дефлегмирования в течение ночи, а затем в горячем состоянии фильтруется. Горячий фильтрат охлаждается, при этом кристаллизуется 7-хлор-6метокси I-метил-З-мет.нптио-4-хинолон т.пл. 220-222 С, исходный материал для реакции получают следующим образом. Натрий(7,65 г)растворяется в безводном метаноле(450 мл)и раствор выпаривается досуха. Полученньй метилат натрия суспендируется в безводный диэтиловый простой эфир (300мл). Суспензия перемешивается при и затем в нее покапельно добавляется метилметилтиоацесат (40 г). Смесь перемешивается при в течение 1 ч, а затем обрабатывается покапельно метилформиатом( 21 г). Смесь перемешиваетеа при в течение 1 ч, а затем при комнатной тендературе перемешивание продолжается в течение ночи. Полученная в результате суспензия твердого вещества экстрагируется водой(300 мл и объем водного экстракта доводится до 333 мл добавлением воды. Водный экстракт, содержащий метш1-3-окси-2метилтцокрилат.соль натрия(0,33 моль добавляется в перемешиваемый раствор ; З-хлор-4- метоксианшшна(52 г) в смеси воды(800 мл)и 11,6N раствора соляно кислоты (33 мл )при . Смесь переме; шивается в течение 30 мин и продукт собирается фильтрацией в результате получается новое промежуточное соеди нение метил 3-(3-хлор-4-метоксианилиио)-2-метилтиокрШ1 ат, т.пл. iio-nzc. Этот акрилат(77,6 г}добавляется в дифе}шловь( простой (200 мл), который перемешивается при в атмосфере азота. После перемешивания при в течение J5 мин смесь охлаждается. Полученный осадок собирается фильтрацией, в результате получается новое промежуточное соеди нение 7-хлор-6-метокси-3-метилтио-4хииолон, т.пл. 288-290с. Исследование при помощи тонкослойной хронатогра и показало присутствие небольшо го количества соответствующего 5хлор-изокера. Пример 12. 7-Хлор-6-метокси1-метил-З-метилтио-4-хинолон (1,5 г) раство)ряется в дихлорметанё (75 мл.) и полученный раствор обрабатывается покапельво при -20С раствором 3хлорпербензойной кислоты(85%,1,203 г в дихлорметанё(75 мл). Реакционная смесь сливается в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия(300 мл) и смесь экстрагируется дихлорметаном ( мл). Органический экстракт, не содержащий перекиси, сушится и выпаривается. Полученноев результате твердое вещество перекристаллнзовывается из этилацетата метанола, в результате получается 7-хлрр-6 метокси-1-метил-3- метилсульфинил-4- хинолон, т.пл. 263-265 С. Пример12а. По методике примера 5 N -этилантраЕниловую кислоту превращают в 1,2-дигвдро-1-этил2,4-диоксо-3,1-(4н)г 5ензоксазин. По методике примера I этот бензоксазин превращают в З-метил-сульфинил-1ЭТИЛ-4-ХИНОЛОН, т.пл. 156-158 С. Пример 13. По примеру 11. соответствующие 1-незамещенные хинолоны метилируются, в результате образуются следующие соединения а-е. Соединения п получают так же но -) метилирование для соединений осуществляется в водном растворе . гидрата окиси калия при и в водном растворе гэдрата окиси натрия при комнатной температуре для соеди-: нений к- п. I -Метил-З-мет.Ллтио-7-трифтормеТИЛ-4-ХИНОЛОН, т.пл. leO-iez C (а 1; в) 7-третнчн. -бутнл-I-метнл-3метилтио-4-хинолон, т.пл. 165-168 С (из этилацетата); с) 7-хлор-1,6-димeтшI-3-мeтилтиo-4-xинoлoн, т.пл. 2П-212°С (из этанола);)1,5,7-триметил-З-метилтио-4-хннолон, т.пл. 146-147 (из этанола); е) 5,7дихлор-1-метил-З-метилтио-4-хинолонт.пл. 194-195°С; €)7-метокси-1метил-З-метилтио-4-хинолон, т.пл. 155-157 С(из этилацетата: петролейного эфира ); ЧЕ1 8-фтор-1 -метил-3метилтио-4-хинолон, т. пл. 145 Vi) 7-хлор-3-этилтиo-l-мeтил-4xинoлoн, т.пл. 146-148 с1из этанола); il 6-ацетил-1-метил-3-мётилтио4-хинолона, т пл. 183-184 С(на этилацетата: петролейного эфира); j) изомерная сме.сь 7-ацетил-1-ч етипЗ-метилтио-4-хинолона и 5-ацётип-1метйл-З-метилтно-4-хинолона, т.пл. 148-150 С. Жидкостная хроматография при высоком давлении на силикагеле, покрытом П% октадецилсиланом,. и использование в качестве элюента смесн метанол: вода 35:65 со скоростью }00 мп/кшн дает чистый 7-изомер,

т.пл. 245-246 С к ) 6-хлор-7-метокси 1-метил-3-метилтио-4-хинолон5Т.пл„ 227-229с (из бутанола); i)7-фтор-6метОкси- 1 -метил-3-метилт1 о-4-хинолон, т.пл. 210-212°С{из этанола);

гл) 1 -метил-З-метилтио-7-изопропил4-хинолон, т.пл. 14-1 15 С(нз смеси этанол: диэтиловый простой эфир); п) изомерная смесь 7-фтор- и 5-фтор1-метил-З-метилтио-4-хинолона. Изомеры разделяются при помощи жидкостной хроматографии при высоком давлении на силикагеле, Элюирование этилацетатом со скоростью 200 мл/мин дает 7-фтор-1 метил-3-метилтяо-4хинолон, т.пл. 261-263°С.

Необходимые I-H-4-хинолоны для приведенных реакций получают по

:2488610

примеру 11. Соответствующий анилин превращается в сложный эфир акрилата формулы У1, который затем подвергается циклизации, в результате образуется хинолон формулы

Таким образомполучают новые промежуточные соединения, представленные в табл. ,2 .

Таблица

11

12

1124886

ТаблиЩв2

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛОНОВ общей формулы: S(o)nR2 где : h 1 или 2; алкил с 1-6 атомами углерода, бензил, аллил пропаргил, этоксикарбонил-метил, 2-оксиэтил или 3,4-диметоксибензил; Rj- метил; iRj 5 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, метоксигруппу, метил, хлор, бром или фтор при условии, что когда Rj и R4 являючсся водородом,.; RS -водород или 7-метш1 тогда i содержит более 2 атомов углё- рода, отличающийс , что соединение формулы или соответствуюцее со едицение формулы Tfs,e,Rg имеют указанные значения. К(, - водород или алкил с ) атонани углерода; R-J - О алкип п-1 или 2 подвергают взаимодействию S с ортомуравьиньм сложным эфиром и выделяют целевой продукт, или при Rg- водород, проводят последующее алкилирование или в случав необхо ю димости окисляют полученный продукт, й когда , с выделением целевого 00 00 Од продукта. Приоритет по признакам. 23.03.79при 1 или ,-алкш1 с 1-6 атомами углерода, бензил, аплил, пропаргнл, зтоксикарбонилметил, 2-оксиэтил или З,4-днме токснбензил Rj-MeTmj,Rj-fig могут быть; pAifflfl ковыми или различными и означают водород, метоксигруппу, метил, бром или фтор при условии, что когда RJ и р4 водород,Й5-водород или 7-метил, тогда R содержит более двух атомов углерода, алкил, ., алкил; 26.03.80при R(,-водород.

Соответствующие 5-иэомеры также присутствуют. Продукт используется на следующей стадии без какого-либо разделения изомеров. Пример 14. По примеру 12, сульфиды а - к из примера 13 окисляются в следующие сульфоокиси: al| 1метил-3-метш1сульфинш1-7-трифторметил-4-хинолон, т.пл. 218-220С (из смеси циклогексан.: этил ацетат); в) 7-третичн. -бутил-I-метил-3метш1сульфинил-4-хинолон, т.пл. 257-258°С (из бутанона); с) 7-хлор1,6-диметш1-3-метилсульфинил-4-хинолон, т.пл. 257-258°С(из этанола ; d)1,5,7-триметил-3-метилсульфинил-4хинолон, Топл. 248-250°С( из этанола) с) 5,7-дихлор-1-метил-3-метнлсульфиНИЛ-4-ХИНОЛОН, т. пл. 241-242 С (из этанола 5 f ) 7-метокси-1-метил-3кря:илсульфинил-4-хинолон, т. пл. 233-235 0 (из смеси этил ацетат: петролейный эфир );)8-фтор-1-метилЗ-метилсульфинил-4-хинолон, т.пл. 161-162 С (из смеси этил ацетат: петролейный эфир ); М /-хлор-3-зтилсульфинил-1-метил-4-хинолон, т.пл. 180-182С(из смеси этил ацетат: этанол); i I 6-ацетил-1-метил-3-метилсульфинил-4-хинолон, т.пл. 254-255 мз смеси этил ацетат: метанол.); j) 7ацетил-1-метил-З-метилсульфинил-4хинолон,. T.fuiv 245-246 С. Это соединение вьщеляется зыпарива-:нием органического экстракта, в результате получается твердое вещество, которое подвергается очистке (включая удаление 5-ацетил-изомера ) при помощи жидкостной хроматографии при высоком давлении. Используется колонна (5 ,7 30 см), содержащая 420 с шикагеля, покрытого 11% октадецил силаном. Продукт элюируется методом обратной фазы смесью метанола и вод (35:65)со Скорость 100 мл/мин. 6-Хлор-7-метокси 1-метил-3-метил сульфинйл-4-хинолон, т.пл. 278-279 (из этанола ) (к ). Пример 15. Аналогично приме 1I водный раствор З-окси-2-метилтио акрилата приготавливается с использ ванием 17,5 г натрия, 91,2 метилметилтиоацетата и 54,9 г метнрформи та. Этот продукт взаимодействует с N-метил-3-этиланилином (101 г | по примеру 1 1, продукт вьщеляетс.я экстрагированием этилацетатом, в результате получается метил-2- 3этил-М-метиланилино |-1-метилтиоакрилат в виде масла. Концентрированная серная кислота (10 мл)д,обавля ется покапельно в перемешиваемый раствор этого акрилата {10 г)в уксусном ангидриде(20 мл)при комна ной температуре, в результате смесь закипает. Смесь охлаждается до комнатной температуры, сливаетс в смесь лед/вода (300 мл )и экстраги руется этилацетатом(3-200 мл) и затем дихлорметаном(2 150 мл. Соед ненные экстракты сушатся и вьшариваются, в результате получается , смесь изомеров 5 этил- 1-метил-3-мети тио-4-хинолона и 7-этил-1-метил-3метилтио-4-хинолона, которая вьщел ется-в виде маслянистого твердого вещества. Изомеры разделяются при помощи жидкосткой хроматографии пр высоком давлении с использованием гильзы(5,730 см), содержащей 325 силикагеля. Элюирование смесью дихлорметана изопропанола(96:4 )со скоростью пот 200 мл/мин дает изомеры: а) 5-этил 1-метил-3-метилтио-4-хинолон, т.пл 148-150°С, и в I 7-этил-1-метш:-3метилтио-4-хинолон, т.пл. 138-140 Продукты аи в кристаллизуются из толуола и идентифицируются с использованием ЯМР. Приводимые ниже соединения приготавливаются тем же способом без использования жидкостной хроматографии высокого давления: с) 1-метил-3-пропш1Тио-4-хинолон, т.пл. 74-76 с из смеси этил ацетат: петролейный эфирР;,;а)3метилтио-1-метил-4-хинолон, т.пл. 115-П7 С (из смеси этанол: диэтиловый простой эфир); ei) 3-нормбутилтио-1-метш1-4-хинолон, т.пл. 53-55с(из смеси этил ацетат: петролейный эфир ); ) 3-метилокси1-метш1-3-метилтио-4-хинолон, т.пл. I 33-1 35сСиз смеси этил ацетат; петролейный эфир}; )смесь изомеров 1,6,7-тpимeтил-3-мeтилтиo4-xинoлoнa и 1,5 (б-триметил-З- метилтио-4-хинолона, т.пл. 132-134 .С. Промежуточные акрилаты для хинолонов с - ввделяются в виде масел, которые циклизуются в хинолоны без очистки. Пример 16. По примеру 12 сульфиды а - из примера 15 окисляются в следующие сульфоокиси: а) 5этил-1-метш1-3-метилсульфинил-4хинолон,т.пл., 196-197, продукт очищается перекристаллизовыванием из этанола а последуняцей жидкостной хроматографией при вью оком давлении на силикагеле с элюентом метилен хлорид: изопропанол{9:I)со скоростью потока 200 мл мин; в) 7-этил- -метил3-метилсульфинш1-4-хинолон, т.пд. 227-229 С; с} -метил-3-пропклсульфииш1-4-хинолон, т.пл. 153-155 С очистка производится при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием смеси дихлорметан: этанол (95:51в ka4ecTBe элюента и экстрагирования продукта этанолом; 3 3-этилсульфинил-1-метил-4-хинолон, т.пл. 160-}63 С, очистка йроиэводится так же,как в с: е) 3-норм-бутилсуль-: финил-1-метил-4-хинолс)Н, т.пл. 105l06 Cj очистка производится в соответствии с с после кристаллизации из смеси этил ацетат: петролейньй эфир, а затем из смеси толуол; диэтиловый 17ростой эфир; ) 8-меток с и-1 -метил-3метилсульфинил-4-хинолон, т.пл. 147148 С (из смеси этил ацетат: петролейный эфир}, Продукт окисления из примера 15() выделяется экстрагированием дихлорметаном. Продукт очищается при помощи жидкостной хроматографии высокого давления на силикагеле. Элюирование смесью этил ацетат: метилен хлорид: этанол(45:45:10 ) со скоростью 200 мл/мин дает: ij)l ,5,6-триметил-З-метилсульфинил 4-хинолон, т.пл. 250-252с(из этаноflaJH , li) 1 ,, 7-триметил-3-метш1сульфиШ1П-4-ХИНОЛОН, т.пл, 253-254 0 из этанола Этим способом получают следующи новые промежуточные соединения,( ес это необходимо, кристаллизация про изводится из этанола или этилацета та ). Бензоксазины и |i-кетосуяьфоокис Т.пл. УШ Т.пл.С 234-236 6-ОСН. 125-126 256-258 95-97 известноесоединение6,7,8-(.ОСНэ)5 250-252 148-149 278-280 132-133 229-232 104-105 Т.пл. соедиХинолоны формулы X iнения,®С 255-257 6-ОСН 214-2Г5 66,7,8-tOCHs} 171-173 249-250 8-СН 8-С1238-240 7-СНз238-240 П р и м е р 18. Смесь 3-метилсульфинил-4-хинолона (1,035 г ), безводного карбоната калия (1,38 г норм.-бутилбромида(0,685 г )и сухог ацетона(50 мл)дефлегмируется в течение 24 ч. Смесь фильтруется и фильтрат вьтаривается досуха. Получе вое- в результате масло растворяетс и хлороформе(50 мл К Раствор промы вается водой, сушится и выпаривает Остаточное масло растирается В петролейном эфире, в результате получают твердьШ продукт, 1-норм.бутил-3-метш1Сульфинил-4-хин шон, т.пл. 03-105 С. Аналогично З-метилсульфиннл-4хинолон алкилируется с использованием следующих алкилирующих агентов ,-V, гдеУгВгилн С1, в результате образуются продукты 1-Я д-З-метилсульфннил-4-хинолон с т.пл., которь е приведены ниже: Т.пл. продукта, Вг 83-85 Норм-пентил Вт 77-78 Норм-гексил Btv 210-212 Бензил Вг 144-146 Аллил Вг 245 (разлож.) Пропаргил 01 229-230 CHjCOOC Hj Вг ;90-191 CHjCH OH 3,4-Диметокси151-152бензил Пример 19. По примеру 12 осуществляются следующие реакции окисления с 3-хлорпербензойной кислотой в качестве окисляющего агента: а) 7-метокси-1-метиЛ-3метилтио-4-хинолон окисляется в хлороформе при 0-5, в результате получают 7-метокси-1-метил-3метилсульфонил-4-хинолон, т.пл. 212-214 С(из смеси этилацетат : HCTiaНОЛ); б) 7-фтор-1-метил-3-метилтио4-хинолон окисляется в дихлорметане при , в результате образуетс 7-фтор-1-метил-З-метильсульфонил-4хинолон, т.пл. 231-236°С Сиз этанола CJ 1 метил-3-метилсульфинил-7-трифторметил-4-хинолон окисляется в дихлорметане при О, в результате получают -метил-3-метилсульфонил-7 трифторметил-4-хинолон, т.пл, 300-301 (из смеси метанол: этилацетат); d I З-норм.-бутилтио- -метил-4хинолон окисляется в хлороформе при 0°, в результате получается 3-норм. бутилсульфонил-I-метил-4-хинолон, т.пл. 107-107,5°С(из смеси этилацетат: этанол; е) З-этилтио-1-метил4-хинолон окисляется в дихлорметане при 20°С, в результате получают 3этштсульфонил-1 -метил-4-хинолон,. т.пл. 64-166С; f 7-третичн.бутил-I-метил-З-метилсульфинил-4хинолон окисляется в хлороформе при 20с, в результате получают 7-третичн,-бутил-1-метил-3-метилсульфонил-4-хинолон5 т.пл. 247-248 с ( из этанола ) Пример 20. Смесь 7-метокси1-метил-З-метилтио-4-хинолона 1{8,23 ледяной уксусной кислоты(75 мл)и бромистоводородной кислоты(75)мл) перемешивается и кипятится при темп ратуре дефлегмирования в течение 2сут. Смесь охлаждается и .сливается в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (500 мл1. Полученн осадок собирается фильтрацией и сушится, в результате получают 7окси-I-метил-З-метилтио-4-хинолон, т.пл.285-288°С, Смесь этого средине .ния(Ь,65 r)j карбоната калия (3,105 1-йодбутана (1 э5 г,1и сухого ацетона 150 мл дефяегмируетсяв течение ночи Горячая реакционная смесь фильтрует ся.- Фильтрат вьшаривается, в резуль тате образуется липкое твердое вещество, которое растирается в диэти ловом простом эфире, в результате образуется 7-норм.-бутокси-1-метил3-метилтио-4-хинолон, т.пл. 83-92 С Часть этого сульфида окисляется 3хлорпербензойной кислотой в хлорофо ме при -20°С по примеру 12, в результате получают 7-норм,-бутокси 1-ме тил-З-метилсульфинил-4-хинолон, т.пл. 158-150 С(из смеси этилацетат: петролейный эфир, При терапевтическом использоваНИИ активное соединение может быть применено стоматически, в прямую кишку или парентерально , в предпоч тельном варианте стоматически. В качестве приемлемых с фармацевтической точки зрения носителей для использования в таких композициях можно взять любой известный в фармакологии. Терапевтическая активность соединений общей формулы I может быть доказана при помощи испытаний на стандартных лабораторных животных. Такие испытания включают, например, а) стоматическое применение соединений к группе крыс со спонтанной гипертонией и в) внутрндуоденальное применение соединений к группе крыс с яормальным давлением, В испытании (/группы из четырех крыс изолируют на ночь и кровяное давление у них измеряется следукщим образом. Крысы помещаются в ящик, в котором пвддepш вaeтcя температура , таким образом, что их хвосты торчат из отверстия, проделанного в ящике„ Спустя 30 мин измеряется кровяное давление с использованием раздуваннцейся манжеты, которая закреплена вокруг основания хвоста. В начале в манжете создается давление, превьшающее ожидаемое кровяное давление, а затем при медленном снижении давления в манжете необходимо следить за появлением артериальных пульсаций; давление в манжете в этот момент и является искомым кровяным давлением. Крысы извлекаются из ящика и стоматическим способом им вводится доза испытываемого соединения в виде раствора при суспензии в 0,25% -ном водном растворе карбоксиметилцеллюлозы.Кровяное давление измеряется также спустя 1,5 и 5,0 ч после введения препарата. Соединение определеляется как активное, если оно дает йнижение кровяного давления на 20% или более на одном или другом из указанных интерйалов. В тесте(в 1 группы из трех крыс усыпляются н в сонную артерию вводится трубка, при зтом измеряется кровяное давление в двенадцатиперстной кишке электронным средством посредство.} датчика, соединенного с артериальной трубкой. Испытываемое соединение вводится в двенадцатиперстную кишку в виде раствора или Суспензии в 0,25%--ном водном растворе карбоксиметилцеллюлоэы. Кровяное давление измеряется перед введением